DE1167358B - Verfahren zur Herstellung von Acetylaminophenol - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q-32/10

Nummer: 1167 358

Aktenzeichen: A 38743 IV b / 12 q

Anmeldetag: 3. November 1961

Auslegetag: 9. April 1964

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Acetylaminophenol durch gleichzeitige katalytische Reduktion und Acetylierung von Nitrophenol zu N-Acetylaminophenol.

Aromatische Nitroverbindungen können auf ganz verschiedene Arten reduziert werden, und zwar elektrolytisch, chemisch oder katalytisch. Unter den chemischen Reduktionsverfahren erfordern die mit Metall und Säure im allgemeinen größere Mengen von Metall, um ausreichend Wasserstoff für die folgende Reduktion zu liefern. In dem Verfahren von Morse (Berichte, 11, S. 232, 1878) wird Zinn und Essigsäure verwendet, wobei aus p-Nitrophenol direkt p-Acetylaminophenol hergestellt werden kann. Dieses Verfahren besitzt verschiedene Nachteile: Zinnsalze bilden mit aromatischen Aminen einen Komplex, die Entfernung von Zinn ist ein mühsames Verfahren, unvollständige Entfernung der Zinnsalze führt zur Verunreinigung von Acetylaminophenol und macht dieses ungeeignet für pharmazeutische Zwecke. Die Zugabe von überschüssigem Metall, um die chemische Reduktion mit Zinn und einer schwachen Säure, wie Essigsäure, zu erreichen, macht ein Verfahren wie das von Morse unwirtschaftlich. Weiter wird in einem solchen System für die Entwicklung von Wasserstoff zur Reduktion Wärme benötigt.

Die Erfindung bezweckt, eine einfachere und elegante Methode für die Herstellung von Acetylaminophenol zu bringen, die katalytisch die Produkte mit hohen Ausbeuten ergibt, wobei besonderer Wert darauf gelegt wird, ein hochreines Produkt zu erhalten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Nitrophenol mit gasförmigem Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium als Katalysator und mindestens einem Äquivalent Essigsäureanhydrid reduziert und liefert Acetylaminophenol. Überraschenderweise kann die Reduktion bei Raumtemperatur und tiefen Drücken durchgeführt werden. Selbstverständlich können auch höhere Drücke und/oder Temperaturen angewandt werden. Bei der Reaktion erhält man eine Ausbeute von 75 bis 100 % Acetylaminophenol hervorragender Qualität, Reinheit, Farbe und Aussehen. Darüber hinaus läuft die gleichzeitige Reduktion und Acetylierung schnell ab und ist damit außerordentlich wirtschaftlich, insbesondere da der Palladiumkatalysator dieses Verfahrens wieder verwendbar ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt, kann aber auch zwischen etwa 10 und 60° C stattfinden. Es verläuft bei einem Wasserstoffdruck zwischen leicht Verfahren zur Herstellung von Acetylaminophenol

Anmelder:

Abbott Laboratories, North Chicago, JIl.

(V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Morris Freifelder, Waukegan, JIl. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 3. November 1960

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oberhalb Atmosphärendruck und einigen 100 Atm. gut, jedoch bieten sich keine Vorteile bei der Anwendung von höheren Drücken als etwa 3 Atm., wodurch die Durchführung in sogenannten Niederdruckanlagen möglich ist. Die Katalysatormenge — berechnet als Metall —, bezogen auf eingesetzes Nitrophenol, beträgt zwischen 0,05 und 0,5 °/o. Ausgezeichnete Ergebnisse erhält man mit feinverteiltem Palladiummetall, Palladium auf Aktivkohle, Silikagel, Tonerde, Kieselgur, Chromoxyd, Zirkonoxyd, Bentonit, Asbest u. a. mit einem Palladiumgehalt von 1 bis 50%. Der Katalysator selbst kann in Form von Plätzchen, Granalien, Pulver usw. angewandt werden, und das Metall kann auf den Träger in Form von Metall selbst oder einer Verbindung, welche in Gegenwart von Wasserstoff in situ zu Metall reduziert wird, aufgefällt werden.

Die Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens können in einem inerten Medium oder Verdünnungsmittel ablaufen. Es bietet jedoch keine Vorteile, das Volumen der Reaktionsmischung über das Erforderliche zu erhöhen. Als inertes Medium können Lösungsmittel wie Acetylacetat, thiophenfreies Benzol oder andere Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Der Begriff »inert« bedeutet, daß das Lösungsmittel nicht mit dem Ausgangsmetall, dem Zwischenprodukt Aminophenol, dem Katalysator oder dem Essigsäureanhydrid reagiert. Am meisten wird Essigsäure als Lösungsmittel verwendet, da

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diese keine ungewünschten Substanzen in die Reaktionsmischung einbringt. Die Menge an Essigsäureanhydrid, die an der Reaktion teilnimmt, beträgt zwischen 1 Äquivalent und dem gewünschten Überschuß, jedoch konnten keine Vorteile bei Verwendung eines großen Eissigsäureanhydridüberschusses festgestellt werden. Hervorragende Ergebnisse erhält man bei Anwendung von 1 bis 1,2 Äquivalent Essigsäureanhydrid je Äquivalent Nitrophenol.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann leicht kontinuierlich durchgeführt werden, wobei Wasserstoff, Nitrophenol, wenn gewünscht inertes Lösungsmittel, und Essigsäureanhydrid im Gleich- oder Gegenstrom über ein Bett von Palladiumkatalysator geleitet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von p-Acetylaminophenol

a) Eine Lösung von 13,9 g (0,1 Mol) p-Nitrophenol und 50 em* Eisessig, enthaltend 10,2 g (0,1 Mol) Essigsäureanhydrid, wurde mit 1 g Katalysator gemischt, der aus 5% Palladium auf Kohle bestand. Die Reaktionsmischung wurde in einem Schüttelgefäß, welches eine Geschwindigkeit von 270 UpM hatte, bei einem Wasserstoffdruck von 2,45 Atm. (35 psi) reduziert. Nach 30 Minuten war die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen, und es konnte abfiltriert werden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 15 cm³ eingeengt und abgekühlt, aus der Lösung kristallisierte p-Acetylaminophenol aus. Die Kristallmasse wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther behandelt, nochmals filtriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man eine Ausbeute von 12 g p-Acetylaminophenol entsprechend 79,5 °/o der Theorie. Dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 169 bis 171° C.

b) Nach einer Abwandlung obigen Verfahrens wird die gleiche Menge p-Nitrophenol unter ähnlichen Bedingungen, jedoch in Gegenwart von 0,25 g Katalysator in Form von 5°/o Palladium auf Kohle reduziert, so daß eine Gesamtmenge von 0,09% Metall, berechnet auf Nitrophenol, vorlag. Nach Beendigung der Reduktion wurde die Lösung filtriert und der Katalysator mit 10 cm³ Eisessig gewaschen. Daraufhin wurde die Lösung zu einer dicken Paste eingedickt und mit 80 cm³ Wasser behandelt. Der wäßrige Schlamm wurde im Eisbad gekühlt und abfiltriert. Man erhielt 11,0 g p-Acetylaminophenol, welches bei 169 bis 171° C schmilzt. Durch Neutralisation des Filtrats mit Natriumbicarbonat fielen noch 2,5 g p-Acetylaminophenol aus, so daß die Gesamtausbeute 89,4% der Theorie entsprach. Nach Vereinigung der beiden Produkte und Umkristallisation aus Wasser besaßen sie einen Schmelzpunkt von 170 bis 171° C. Die kristalline Substanz war weiß und geruchlos.

Analyse für C₈H₉NO₂:

Gefunden.... C 63,45%, H 5,70%, N 9,06%; berechnet.... C 63,54%, H 5,99%, N 9,26%.

In einer zweiten Charge wurde der Katalysator nochmals verwendet, in der man eine Ausbeute von 79,5 ^fl/o p-Acetylaminophenol erreichte.

c) Bei Verwendung von Palladiumoxyd als Katalysator entsprechend der Veröffentlichung B u r k halter in J. A. C.S., Bd. 70, S. 1371, 1948, erhielt man nur eine Ausbeute von 56% an p-Acetylaminophenol, wobei jedoch eine vierfache Menge an Edelmetall als Katalysator erforderlich war. Selbst nach mehrfacher Rekristallisation konnte das Produkt nicht rein und weiß für pharmazeutische Anwendungen erhalten werden.

Beispiel 2 Herstellung von o-Acetylaminophenol

ίο 13,9 g o-Nitrophenol wurden in Gegenwart von 50 cm³ Eisessig mit 10,2 g Essigsäureanhydrid und 0,5 g Katalysator, bestehend aus 5% Palladium auf Kohlenstoff, reduziert. Nachdem die Mischung 30 Minuten lang bei einem Druck von 2,52 Atm. (36 psi) hydriert worden war, wurden 500 cm³ Wasser der Masse zugefügt. Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, mit 0,5 g Aktivkohle zur Entfärbung behandelt und schließlich durch einen Heiztrichter filtriert. Nach dem Abkühlen wurde die kristalline Masse abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 82,5"% o-Acetylaminophenol mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209° C. Ohne Rekristallisation zeigte das Produkt folgende Analyse:

C₈H₉O₂N:

Gefunden .... C 63,38%, H 6,12%, N 9,25%; berechnet .... C 63,54%, H 5,99%, N 9,26%.

Daraus ergibt sich die überragende Qualität des in einem Einstufenverfahren erhaltenen o-Acetylaminophenols.

Beispiel 3 Herstellung von m-Acetylaminophenol

Die Anweisungen des Beispiels 1, a) wurden mit Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial m-Nitrophenol verwendet wurde, wiederholt. Die Hydrierung war j\ach 35 Minuten beendet. Daraufhin wurde die Lösung von dem Katalysator filtriert und unter vermindertem Druck eingedickt. Die sirupartige Masse wurde mit 100 cm³ kaltem Wasser behandelt und im Eisbad bis zur Beendigung der Abscheidung gekühlt. Die Kristallmasse wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt m-Acetylaminophenol mit 75% der theoretischen Ausbeute und einem Schmelzpunkt von 151 bis 151,5° C. Ohne Rekristallisation zeigte dieses Produkt eine Analyse von 63,4% C, 6,21% H und 9,32% N, wogegen, berechnet auf C₈H₉O₂N, 63,54 <>/o C, 5,99% H und 9,26% N zu erwarten sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft gegenüber anderen Hydrierprozessen für Nitrophenol. Es sind besonders niedere Katalysatorverhältnisse von 0,05 bis 0,5% Palladium erforderlich, gegenüber den bekannten Verfahren mit 1,5% Palladiumoxyd oder größeren Mengen selbstentzündlichem Raney-Nickel, es können Niederdruckvorrichtungen wie Kolonnen, Schüttelgefäße und ähnliche Behälter verwendet werden. Es werden hohe Ausbeuten erreicht, und die Isolierung des gewünschten Acetylaminophenols ist außerordentlich einfach. Die rohe kristalline Masse des Acetylaminophenols ist analytisch rein und eignet sich damit für pharmazeutische Zwecke.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Acetylaminophenol in einem Verfahrensschritt, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitro-

phenol mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium als Katalysator und mindestens einem Moläquivalent Essigsäureanhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei Raumtemperatur durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion bei einem Wasserstoffdruck etwas über Atmosphärendruck bis etwa 7 Atm. (100 psi) durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Palladiumkatalysator in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent, berechnet auf p-Nitrophenol, anwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Palladium als Katalysator auf einem Träger bzw. Kohle aufgebracht verwendet.

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