DE1617576C3 - Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes

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DE1617576C3 DE1617576A DEK0062395A DE1617576C3 DE 1617576 C3 DE1617576 C3 DE 1617576C3 DE 1617576 A DE1617576 A DE 1617576A DE K0062395 A DEK0062395 A DE K0062395A DE 1617576 C3 DE1617576 C3 DE 1617576C3
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Description

Oxytetracyclin ist bekanntlich in Wasser nur wenig löslich. Die Salze dieser Verbindung mit Mineralsäuren sind besser löslich. Die Löslichkeit des Oxytetracyclins kann auch durch bestimmte anorganische Salze, wie Magnesiumchlorid oder Calciumchlorid, beträchtlich erhöht werden; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4212.
Die Lösungen von Salzen mil Mineralsäuren (mit einem pH-Wert von 2,0 bis 3,0) sind nicht hinreichend stabil, da sie insbesondere in der Kälte zum Auskristallisieren neigen; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 73 (1951), S. 4212. Deshalb sind diese wäßrigen Lösungen für die Herstellung von Injektionspräparaten nicht besonders geeignet. Von besonderem Nachteil ist, daß die intramuskuläre Injektion solcher Lösungen recht schmerzhaft ist und oft von beträchtlichen Gewebereizungen und Nekrosen an der Injektionsstelle begleitet ist. Es wurde bereits versucht, das Auftreten von Schmerzen bei der Injektion durch Zusatz von Lokalanästhetika zu verdünnten Lösungen zu verhindern. Trotzdem werden diese Lösungen infolge der vorgenannten Nachteile nicht oft verwendet.
Beim Zusatz von Salzen wie Magnesiumchlorid werden Komplexe gebildet, deren Löslichkeit und Stabilität vom pH-Wert abhängt. Die Stabilität der Komplexe nimmt mit steigendem pH-Wert zu, während die Löslichkeit dabei abnimmt. Die Löslichkeit dieser Komplexe ist jedoch in üblichen Lösungsmitteln für Injektionspräparate ungenügend. Es war bisher nicht 'möglich, wasserlösliche Komplexe mit Calcium- oder Magnesiumsalzen von hinreichend hoher Konzentration und Stabilität und in einem physiologisch günstigen pH-Bereich herzustellen, die bei der Injektion keine Schmerzen hervorrufen, selbst wenn sie ein Lokalanästhetikum enthalten.
Entweder eine Magnesiumverbindung oder Polyvinylpyrrolidon enthaltende Oxytetracyclin-Präparate sind bekannt aus Antibiotics Annual 1953/1954, S. 137 bis 140 und Antibiotics and Chemotherapy IV, Nr. 3 (1954), S. 313 bis 318. Es handelt sich hier um wenig stabile Lösungen, die kurz vor der Verabreichung hergestellt werden müssen. Diese Präparate enthalten ein Lokalanästhetikum zur Linderung der bei der Injektion hervorgerufenen Schmerzen. Stabile konzentrierte Lösungen können erhalten werden, wenn statt Wasser ein organisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol (vgl. US-PS 30 17 323), oder eine konzentrierte Lösung gewisser Carbonsäureamide, wie Dimethylacetamid oder jS-Hydroxyäthyllactamid, verwendet wird; vgl. US-PS 29 80 584. Injektionen mit diesen hochkon
20
jo
35
40
41
y, zentrierten organischen Lösungen verursachen jedoch infolge ihres hypertonischen Charakters Schmerzen an der Injektionsstelle — ganz abgesehen von der recht unerwünschten Verabfolgung großer Mengen solcher unphysiologischer organischer Verbindungen.
Es ist schließlich bekannt, wasserlösliche Tetracycline, die sich gut zu Injektionspräparaten verarbeiten lassen, durch Umsetzen von Tetracyclin oder seinen Derivaten mit Formaldehyd und Aminen', wie Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin oder Piperidin, oder Aminosäuren, wie Lysin, herzustellen; vgl. DE-PS 10 44 806. Diese sogenannten Mannich-Basen sind in der Tat sehr gut löslich in Wasser, jedoch häufig nicht sehr stabil, so daß bei längerer Lagerung die Gefahr besteht, daß das wenig lösliche Tetracyclin oder sein Derivat wieder ausfällt. Überdies müssen diese Verbindungen, deren Eigenschaften nicht völlig identisch sind mit denen der Ausgangstetracydine, für diesen Zweck speziell hergestellt werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Injektionspräparat auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes zu schaffen, das den Arzneistoff in hoher Konzentration enthalten kann, trotzdem stabil ist und in jedem Fall bei der intramuskulären Injektion keine Schmerzen und Gewebereizungen hervorruft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Oxytetracyclin oder dessen Salz in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser suspendiert oder löst, mit der Magnesiumverbindung versetzt und den pH-Wert auf 8,0 bis 9,5 einstellt, wobei die Konzentration des Polyvinylpyrrolidon zwischen 7,5 und 25% und sein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 10 000 und 60 000 beträgt. Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich auf diese Weise praktisch schmerzfrei injizierbare Oxytetracyclinlösungen herstellen lassen, die äußerst stabil sind, sogar mit einer größeren Menge Oxytetracyclin, wobei nur eine sehr geringe Menge Polyvinylpyrrolidon zugesetzt zu werden braucht.
Versuche, Magnesiumsalze von
Tetracyclin, Chlortetracyclin,
ö-Methylenchlortetracyclin,
ö-Methylenoxytetracyclin,
7-Chlor-6-desmethyltetracyclinund
ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin
in einer Konzentration von 5% in Wasser zu lösen, das 15% Polyvinylpyrrolidon enthielt, schlugen fehl. Außerdem hat sich herausgestellt, daß es nicht möglich ist, Tetracyclin in einer Konzentration von 5% in Wasser zu lösen, das 25% Polyvinylpyrrolidon enthält. Weitere Versuche mit den Aluminium-, Calcium, Zink- und Mangansalzen von Oxytetracyclin in einer Konzentration von 5% in Wasser, das 15% Polyvinylpyrrolidon enthielt, waren ebenfalls nicht erfolgreich. Überraschenderweise war es lediglich möglich, Magnesiumsalze von Oxytetracyclin in Wasser mit einem relativ niedrigen Polyvinylpyrrolidon-Gehalt und in einer hohen Oxytetracyclinkonzentration zu lösen, so daß die erhaltenen Lösungen für eine therapeutische Verwendung geeignet sind.
Es ist überraschend, daß das erfindungsgemäß hergestellte Injektionspräparat in dem pH-Bereich von 8,0 bis 9,5 stabil ist, d. h. nicht zur Auskristallisation neigt, da in diesem pH-Bereich der Oxytetracyclin-Magnesium-Komplex weniger löslich ist. Die überraschende
Steigerung der Löslichkeit beruht auf dem Gehalt an Polyvinylpyrrolidon.
Das Injektionspräparat kann intramuskulär, intravenös oder in der Veterinärmedizin auch intramammär verabfolgt werden. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich das Injektionspräparat praktisch schmerzfrei intramuskulär injizieren läßt. Somit kann der Zusatz eines Anästhetikums entfallen. Außerdem treten keine Gewebereizungen und Nekrosen auf.
Als Magnesiumverbindung kann z. B. Magnesium- ι ο chlorid oder vorzugsweise Magnesiumoxid verwendet werden. Magnesiumoxid ist deshalb bevorzugt, weil man weniger Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung stabiler Lösungen gleicher Konzentration an Oxytetracyclin benötigt. Vorzugsweise wird der pH-Wert der Lösung r> auf 8,5 bis 9 eingestellt. Hierfür eignen sich pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Basen, wie Natriumhydroxid, Ammoniak, Äthanolamin oder Äthylendiamin.
Die erhaltenen Lösungen sind vollkommen klar. Auch Verdiinnungen solcher Lösungen mit Wasser oder Serum bleiben klar, so daß diese Lösungen hervorragend zur intravenösen Verabreichung des Antibiotikums geeignet sind. Es ist leicht möglich, Lösungen dieses Antibiotikums in Konzentrationen von z. B. 7,5 r> bis 15 Prozent herzustellen, d. h.dem Konzentrationsbereich, der besonders geeignet ist für die medizinische Anwendung. Die Lösungen sind beim Aufbewahren bei 100C jahrelang ohne Auskristallisation stabil.
Polyvinylpyrrolidon ist als Blutplasmaexpander be- jo kannt, es ist medizinisch unbedenklich, selbst wenn es in größeren Mengen verabreicht wird. Polyvinylpyrrolidon ist ein Polymerisat, das in verschiedenen Qualitäten mit unterschiedlichem Molekulargewicht im Handel erhältlich ist. Es sind z. B. Produkte mit den K-Werten j-, 12, 13, 15, 17 und 25 bekannt. Unter dem K-Wert versteht man die Eigenviskosität; er steht in enger Beziehung zum durchschnittlichen Molekulargewicht. Ein Polyvinylpyrrolidon mit dem K-Wert t7 hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 22 000, ein Produkt mit dem K-Wert 25 hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 26 000. Sowohl hochmolekulares als auch niedrigmolekulares Polyvinylpyrrolidon zeigt die unerwartet starke Löslichkeitserhöhung des Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes. 4r>
Wegen der höheren Viskosität der Lösungen von Polyvinylpyrrolidon mit hohem Molekulargewicht wird iiiedrigmolekulares Polyvinylpyrrolidon verwendet, d. h. ein Polymerisat mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 60 000. . <·,(,
Vorzugsweise hat das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 bis 20 000. 10- bis I5prozentige Lösungen dieses Polymerisats in Wasser erhöhen die Viskosität nicht wesentlich, eine Eigenschaft, die sich besonders günstig bei Injektionspräpara- τ, (en auswirkt. Infolge des noch sehr hohen Molekulargewichts beeinflußt Polyvinylpyrrolidon die Isotonizität der Injektionspräparate kaum. Der Gehalt an Polyvinylpyrrolidon in dem Injektionspräparat hängt von der gewünschten Konzentration des Oxytetracyclin-Ma- <,o gnesium-Komplexes sowie der Viskosität des fertigen Injektionspräparates ab. Das Injektionspräparat enthält /,5 bis 25 Prozent, vorzugsweise 10 bis 15 Prozent Polyvinylpyrrolidon.
Zur Herstellung des Injektionspräparates werden vorzugsweise Mengen von etwa 1 bis 1,5 Mol vlagnesiumverbindung pro 1 Mol Oxytetracyclin mgewendet. Wenn eine besonders lang dauernde Stabilität der Lösungen gesichert werden soll, ist es weiterhin vorteilhaft, wenn die Luft aus kleinen Flaschen oder Ampullen nach dem Füllen mit den Lösungen durch ein inertes Gas, vorzugsweise Stickstoff, ersetzt wird. Die Stabilität des Oxytetracyclins wird weiter günstig beeinflußt durch Zusatz einer verhältnismäßig geringen Menge eines Reduktionsmittels, wie Natriummetabisulfit, Natriumsulfit oder Natriumformaldehydsulfoxylat.
Beispiel 1
In 82,5 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird hierauf mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthanolamin auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Es entsteht eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird durch ein sterilisierendes und Pyrogene adsorbierendes Asbestfilter filtriert und anschließend in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 2
In 84 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 7,5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 25) gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und die erhaltene Suspension mit lOprozentiger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 3
In 83 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,83 g Magnesiumoxid sowie 9,2 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und die erhaltene Suspension mit Äthylendiamin auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 eingestellt. Es wird eine klare Lösung mit 83 mg Oxytetracyclin pro ml erhalten. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 4
In 80 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden nacheinander 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat, 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17), 2,5 g Magnesiumchlorid-hexahydrat und 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid gelöst. Dann wird der pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Äthanolamin auf 8,5 bis 9 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel5
In 80 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat, 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) und 2,5 g Magnesiumchlorid-hexahydrat gelöst. Sodann wird die Lösung mit 5,5 g Oxytetracyclin-dihydrat versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 6
In 78 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst und mit 0,5 g Magnesiumoxid versetzt. Hierauf wird die erhaltene Suspension mit 5,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird mit lOprozentiger Ammoniaklösung auf 8,5 bis 9 eingestellt. Die gebildete klare Lösung, die 50 mg Oxy tetracyclin pro ml enthält, wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 7
In 86 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst und mit 0,5 g Magnesiumoxid sowie 6 g Oxytetracyclin-citrat versetzt. Hierauf wird der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es bildet sich eine klare Lösung, die 50 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese • Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 8
In 73 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 15 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 1,5 g Magnesiumoxid sowie mit 16,5 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert der Flüssigkeit mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es bildet sich eine klare viskose Flüssigkeit, die etwa 150 mg Oxytetracyclin pro ml enthält und die intramammär zur Bekämpfung von Mastitis verwendet werden kann. .
Beispiel 9
In 93 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,25 g Magnesiumoxid sowie 2,75 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 25 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
In 94 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird anschließend mit 0,1 g Magnesiumoxid sowie 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,0 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 10 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Diese Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11
In 96 ml destilliertem sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat und 3 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,1 g Magnesiumoxid und 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt und der pH-Wert mit Äthanolamin auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die etwa 10 mg Oxytetracyclinhydrochlorid pro ml enthält. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12
In 97 ml destilliertem, sterilem und pyrogenfreiem Wasser werden 1,5 g Polyvinylpyrrolidon (K-Wert = 17) gelöst. Die Lösung wird mit 0,092 g Magnesiumoxid und 1,1 g Oxytetracyclin-hydrochlorid versetzt. Zur Erhöhung der Stabilität des Oxytetracyclins können noch 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt werden. Mit Äthanolamin wird der pH-Wert auf 8,5 bis 9,0 eingestellt. Es wird eine klare Lösung erhalten, die 10 mg Oxytetracyclin pro ml enthält. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
Vergleichsversuch
Es werden die folgenden Lösungen verglichen:
A. Ein gemäß Beispiel 3 hergestelltes Injektionspräparat mit einem Gehalt an 250 mg Oxytetracyclin in 3 ml und 15 Gew.-% pro Volumen Polyvinylpyrrolidon.
B. Eine Lösung von 250 mg Oxytetracyclin in 2 ml Lösung mit einem Gehalt an 2,5% ω-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid-hydrochlorid, 6,2% MgCb · 6 H2O, 0,5% Natriumformaldehydsulfoxylat, 4,2% Äthanolamin, 67,2% Propylenglykol und Wasser auf 100%.
Es wurde der Blutspiegel während 24 Stunden und der Urin während einer Dauer von 0 — 8 Stunden nach der intramuskulären Injektion von 250 mg Oxytetracyclin untersucht. Gleichzeitig wurden die durch die Injektionen verursachten Schmerzen beobachtet.
Für die Untersuchungen stellten sich 8 Versuchspersonen zur Verfügung. Es wurden Dosierungsschemata A-B-A und B-A-B in einem Intervall von wenigen Tagen angewendet. Jeweils nach '/2, 1, 2, 4, 8 und 24 Stunden nach intraglutäaler Injektion wurde eine Venenpunktion vorgenommen. Der Urin wurde 0 — 8 Stunden nach der Injektion in sterilen Flaschen mit 20 ml eines Citronensäure-Phosphat-Puffers vom pH 7,05 gesammelt und während dieses Zeitraums auf 5°C abgekühlt.
Bestimmungsmethode
Es wird die Methode mit geschlossenen Schalen angewendet. Die prozentuale Normalabweichung der durchschnittlichen Bestimmungen im Blut, berechnet aus der »doppelten« Differenz, betrug 14,5% und diejenige bei den Urinbestimmungen 13,4%.
Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle und in der Figur veranschaulicht. Für eine Versuchsperson des A-B-A-Schemas wurde die Untersuchung auf A-B beschränkt. Bei dem B-A-B-Schema zeigte die Versuchsperson V. nach 4 und 8 Stunden Werte, die für A beträchtlich höher als für B waren. Diese Ergebnisse waren der Hauptgrund, daß aufgrund der statistischen Analyse das Ergebnis bei der Versuchsperson P. 0,10 war, das heißt, daß dies auf ein besseres Ergebnis mit A im Hinblick auf den 4-Stunden-Blutspiegel am 2. und 3. Tag der Prüfung hinweist.
Bei der gleichen Versuchsperson zeigt ebenfalls die Urinabsonderung eine höhere Ausbeute für A an. Hier jedoch zeigt die Gesamtübersicht bei allen Versuchspersonen keine bedeutend höhere Ausscheidung von A. Für alle anderen Blutspiegel bei den angegebenen Zeiten
.7
und allen Urinspiegeln für A und B wurden keine bedeutenden Unterschiede zwischen den beiden Präparaten gefunden (Versuchsperson P. = 0,10). Die durch die Injektionen verursachten Schmerzen hängen selbstverständlich von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. von der seelischen Einstellung der Versuchsperson, der Injektionstechnik usw. im allgemeinen wurden Schmerzen und Steifsein wenige Stunden nach der Injektion
gespürt, doch war die Toleranz für die A-Injektion besser als für die B-Injektion.
Zusammenfassung
Bei diesen Versuchspersonen wurde festgestellt, daß A keinen bedeutsamen höheren oder niedrigeren Blut- und Urinspiegel als B gibt. Eine Α-Injektion wird anscheinend besser als eine B-Injektion vertragen.
Blutspiegel
Versuchsperson B ug/ml A ;jg/ml B log/ml
Venenpunktion Venenpunktion Venenpunktion
(Stunden nach 0,94 (Stunden nach 0,65 (Stunden nach 0,56
der Injektion) 1,20 der Injektion) 0,89 der Injektion) 0,96
F 1/2 h 1,39 1/2 h 1,05 1/2 h 1,34
1 h 1,36 1 h 1,19 1 h 1,29
2 h 1,49 2h 1,47 2 h 1,30
4 h 0,69 4 h 0,94 4h 0,70
8h 0,52 8h 0,92 8h Spur
24 h 1,03 24 h 1,23 24 h 0,30
v-H. 1/2 h 1,23 1/2 h 1,58 1/2 h 0,60
1 h 1,49 1 h 2,00 lh 1,03
2h 1,72 2h 2,00 2 h 1,28
4h 0,80 4h 1,10 4h 0,71
8h 0,92 8h 0,86 8h 0,94
24 h 1,38 24 h 1,18 24 h 1,36
Bl. 1/2 h 1,37 1/2 h 1,68 1/2 h 1,44
1 h 1,55 1 h 1,95 lh 1,53
2h 1,55 2h 1,81 2h 1,88
4h 0,76 4h 0,62 4 h 0,69
8h 0,00 8h 0,36 8h Spur
24 h 0,00 24 h 0,58 24 h Spur
V 1/2 h 0,32 1/2 h 0,78 1/2 h 0,24
1 h 0,61 lh 1,18 lh 0,34
2 h 0,68 2h 1,55 2h 0,40
4h 0,38 4h 0,62 4h ■ 0,29
8h 8 h 8h
24 h 24 h 24 h
Blutspiegel
Versuchsperson A ijg/ml B (jig/ml A Hg/ml
. Venenpunktion Venenpunktion Venenpunktion
(Stunden nach 0,33 (Stunden nach 1,03 (Stunden nach 0,62
der Injektion) 0,65 der Injektion) 1,40 der Injektion) 1,14
G.T. 1/2 h 1,18 1/2 h 1,83 1/2 h 1,92
lh· 1,43 lh 1,99 lh 1,92
2h 1,79 2h 1,85 2h 1,89
4h 1,06 4h 1,00 4h 0,78
8h 8h 8h 030 115/5
24 h 24 h 24 h
9 Fortsetzung W/ml 16 17576 jg/ml ,25 ,16 10 A ;jg/ml
Versuchsperson A 0,42 1,24 ,72 ,38 Venenpunktion 0,43
Venenpunktion 0,67 B ,79 ,66 ,27 (Stunden nach
der Injektion)		 0,94
(Stunden nach
der Injektion)		 0,97 Venenpunktion 1,92 ,63 24 h 0,86 1/2 h 1,48
d.B. 1/2 h 1,55 (Stunden nach
der Injektion)		 ,93 ,53 Ih 2,14
lh 1,49 1/2 h 1,63 24 h 0,93 2h 1,21
2h 0,85 lh 24 h 0,88 1/2 h 0,51 4h 0,90
4h 0,68 2h 1/2 h 1 h 0,94 8h -
8h 0,87 4h lh 2h 24 h -
24 h 1,31 8h 2h 4h 1/2 h -
P. 1/2 h 1,39 4h 8h 1 h -
1 h 1,64 8h 2 h -
2h 0,80 4h -
4h 0,22 8h 0,73
8h 0,40 24 h 0,80
24 h 0,61 1/2 h 1,29
K. 1/2 h 1,13 lh 1,64
lh 1,31 2h 1,62
2h 1,01 4h 0,79
4h 8h
8h 24 h
24 h
Versuchsperson
A ml
[ig/ml
mg
ml
;jg/ ml
mg
A ml
;jg/ml
0-6 h 85,5 77,8 0-6 h 155,0 102,3 0-6 h 160,0 76,8
P. 910 62,0 49,3 660 195,0 51,3 220,0 68,2
K. 795 124,0 39,1 263 200,0 86,0 480 135,0 67,5
G .T. 315 145,0 59,5 430 165,0 64,4 310
de B. •410 390 500
Versuchs- B person m|
|jg/ml
mg
A ml
[jg/ ml
ml
Bl. 405 146,0 59,1 530 173,5 92,0 355 187,5 66,6
F. 390 208,0 81,1 445 123,0 54,7 440 150,0 66,0
V. 248 71,0 17,6 445 156,5 73,6 160 70,0 11,2
v.H. 430 131,0 56,3 780 101,5 79,2 730 80,0 58,4
Blutspiegel
Durchschnittswert bei 4 Versuchspersonen
A (3 Beobachtungen)
1/2 h 0,41 ijg/m\ 1 1/2 h 1,01 ,ug/ml 1 1/2 h 0,59 jjg/ml
1 h 0,65 jjig/ml 2 h 1,46 [ig/ml 2 h 0,96 (ig/ml
2 h 1,02 ug/ml h 1,64 jig/ml h 1,56 (ig/ml
Fortsetzung 1,38 ug/ml 16 1 B 4h 1/2 h 0,60 ug/ml A 1/2 h 7 576 12 1/2 h 1,90 ;ig/ml
A 1,56 [Jg/m\ 8h 1 h 0,9O1UgZmI lh 1 h 1,57 ug/ml
4h 0,93 ug/ml 24 h 2h 1,08 ug/ml 2h A (3 Beobachtungen) 2h 0,82 ug/ml
11 8h Durchschnittswert bei 4 Versuchspersonen 4h 1,25 ug/ml 4h 4h 4h
24 h B 8h l,36;jg/ml 8h 1,73 ug/ml 8h 8h
1,57 ug/ml 24 h 0,38 [ig/ml
0,92 [ig/ml 0,66 ug/ml
B 0,91 [ig/ml
1,05 ;og/ml
0,70 ug/ml 1,22 ug/ml
0,97 ug/ml
1,27 [ig/ml
1,58 [ig/ml
1,71 [ig/ml
0,66 [ig/ml 24 h
0,82 [ig/ml
24 h
0,60 [ig/ml
Durchschnittswerte der Blutspiegelbeobachtungen bei 12 Versuchspersonen
A(Il Beobachtungen) 0,57 ;ig/ml B 1/2 h 0,66 ug/ml
1/2 h 0,86 [ig/ml 1 h 1,01 ug/ml
1 h I,28ug/ml 2h 1,22 ug/ml
2h 1,62 [ig/ml 4h 1,34 (ig/ml
4h 1,61 ug/ml 8h 1,38 ug/ml
8h 0,86 ;ig/ml 24 h 0,73 ,ug/ml
24 h
Durchschnittliche Ausscheidungsmenge mit Urin bei 4 Versuchspersonen
56,43 mg
76,00 mg
70,83 mg
Durchschnittliche Ausscheidungsmenge mit Urin bei 4 Versuchspersonen
53,53 mg
74,88 mg
50,55 mg
Durchschnittswerte der Urinbeobachtungen bei 12 Versuchspersonen
A B
(11 Beobachtungen) 67,38 mg
60,03 mg
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man Oxytetracyclin oder dessen Salz in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem Wasser suspendiert oder löst, mit der Magnesiumverbindung versetzt und den pH-Wert auf 8,0 bis 9,5 einstellt, wobei die Konzentration des Polyvinylpyrrolidone zwischen 7,5 und 25% und sein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen 10 000 und 60 000 beträgt.
    15
DE1617576A 1966-05-31 1967-05-26 Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes Expired DE1617576C3 (de)

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