DE895453C

DE895453C - Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrosterinen, insbesondere 7-Dehydrocholesterin

Info

Publication number: DE895453C
Application number: DEN2574D
Authority: DE
Inventors: Willem Stevens; Jacob Van Der Vliet
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1943-01-28
Filing date: 1944-01-25
Publication date: 1953-11-02
Also published as: FR901551A; DE895601C; CH262671A; GB639714A; DK69054C; CH255961A; US2441091A

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrosterinen, insbesondere 7-Dehydrooholesterin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von 7-Dehydrosterinen oder deren Derivaten und ist insbesondere von Bedeutung für die Herstellung von antirachitisch wirksamen Präparaten.
Es ist bekannt, ein 7-Dehydrosterinderivat auf synthetischem Wege dadurch herzustellen, daß ein Sterinester zur 7-Oxoverbindung oxydiert, diese zur 7-Oxyverbindung reduziert, darauf die Hydroxylgruppe in 7-Stellung verestert und schließlich durch Erhitzen des erhaltenen Esters unter Abspaltung des Carbalkoxyrestes in die 7-Dehydroverbindung übergeführt wird. Dieses Herstellungsverfahren hat den Nachteil, daß es umständlich ist, weil es sich über viele Zwischenverbindungen erstreckt und eine gegenüber dem Ausgangsstoff geringe Ausbeute der 7-Dehydroverbindung gibt.
Man hat versucht, auf kürzerem Wege zum erwünschten Erzeugnis zu gelangen und eine höhere Ausbeute zu erhalten, aber diese Versuche haben nicht zum Ziel geführt. Es ist z. B. vorgeschlagen worden, 7-Dehydrocholesterin über 7-Aminocholesterin unter Abspaltung von Ammoniak herzustellen (vgl. H. J. Eckhardt, Berichte der dtsch. cherü. Ges. 1938, Bd. 71, S. 4o1). Man ist auch bestrebt gewesen, durch Bromierung von 6-Oxocholestanylacetat 3, 6-Dioxy-7-bromcholestan herzustellen, um daraus 7-Dehydrocholesterin zu gewinnen; die Bromierung führt aber nicht zum erwünschten Erzeugnis (vgl. I.M. Heilbron, E. R. H. Jones und F. S. Spring, Journal of the chemical Society, London 1937, S. 8o1).
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß auf eine einfache Weise und mit einer angemessenen Ausbeute ein 7-Dehydrosterin oder dessen Derivate durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einem 7-Halogensterin oder Sterinderivat mit Hilfe von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln hergestellt werden kann. Halogenwasserstoffabspaltende Mittel sind in Houben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, 3. Aufl., Bd. II, S. 947, beschrieben. Ein 7-Halogensterin oder Sterinderivat läßt sich dadurch herstellen, daß man ein Sterin oder dessen Derivat mit einer Halogenverbindung umsetzt, die substituierend auf Wasserstoff einwirkt, der an ein einer doppelten Kohlenstoffbindung benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine derartige Verbindung ist Bromacetamid, (Houben-Weyl: Die Methoden der organischen Chemie, 3. Aufl., Bd. III, S. r162). Weitere geeignete Verbindungen sind z. B. Dibrom-äthylurethan, Bromiminokohlensäureäthylester, Bromphthalimid, Bromsuccinimid, Bromacetylurethan (Ziegler und Mitarbeiter, Liebigs Annalen der Chemie, 1942, Bd. 551, S. 8o).
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Halogenwasserstoffabspaltung aus dem 7-Halogensterin unter Ausschluß von Sauerstoff durchgeführt, wodurch überraschenderweise eine beträchtlich höhere Au$beute an 7-Dehydrosterin erhalten wird als bei Anwesenheit von Sauerstoff. Man kann die Halogenwasserstoffabspaltung in einer indifferenten Atmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchführen. Auch eine gegebenenfalls auf die Halogenwasserstoffabspaltung folgende Verseifung wird zweckmäßig unter Ausschluß von Sauerstoff, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.
Weiter hat sich gezeigt, daß die Wahl des halogenwasserstoffabspaltenden Mittels die erhaltene Ausbeute an 7-Dehydroerzeugnis beeinflußt. Vorzugsweise wird als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel. ein tertiäres Amin, z. B. Chinolin, Dimethylanilin, Collodin, Triäthylamin, verwendet, mit dem eine wesentlich größere Ausbeute als z. B. mit alkoholischem Kali oder mit Natriumacetat in Eisessig erzielt wird: Auch das Medium, in dem die Halogenwasserstoffabspaltung durchgeführt wird, beeinflußt die Ausbeute; es empfiehlt sich nicht, Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, zu verwenden, sondern das Halogenderivat des Sterins in Abwesenheit eines Lösungsmittels mit dem tertiären Amin zu behandeln. Die Temperatur, bei der die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt, kann z. B. 8o bis 14o° betragen, und es wird so lange erhitzt, bis das gesamte Halogen abgespaltet ist.
Als Ausgangsstoffe verwendet man vorteilhaft ein Sterinacetat oder Sterinstearat, wodurch besonders ausgezeichnete Ausbeuten erhalten werden. Verwendet man ein Sterinformiat oder Dioxalat, so beträgt die Ausbeute an 7-Dehydrosterin bis zu etwa 6o Gewichtsprozent. Es sei noch erwähnt, daß bei der Halogenierung von Sterinbenzoat oder -stearat gemäß der Erfindung ein kristallines Halogenderivat erhalten wird, das sich leicht reinigen läßt.
Beispiel 1 5 g Cholesterinacetat wurden in ätherischer Lösung mit 2o Molprozent Unterschuß N-Bromacetamid behandelt, bis das wirksame Brom verschwunden war. Darauf wurde dem Reaktionsgemisch Chinolin zugesetzt und bis zu einer Temperatur von höchstens go° erhitzt, bis die Bromwasserstoffabspaltung beendigt ist, wobei der Äther abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit peroxydfreiem Äther verdünnt, das Chinolin durch Auswaschen mit verdünnter Säure entfernt, der Äther abdestilliert und das erhaltene Erzeugnis durch Umkristallisation gereinigt. Nach der Verseifung wurden 2,67 g Steringemisch mit einem Gehalt von 13,8 Gewichtsprozent 7-Dehydrocholesterin erhalten (auf spektrographischem Wege ermittelt).
Beispiel 2 i Millimol Cholesterinstearat wurde in 1o cm3 Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit der ein Milliäquivalent wirksames Brom enthaltenden Menge N-Bromsuccinimid gekocht, bis .das wirksame Brom verschwunden war. Nach Abkühlung und Abtrennung des dabei gebildeten Succinimids wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in Vakuum trockengedampft. Darauf wurde 5 Stunden mit 5 cm3 Dimethylanilin unter Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt. Die Flüssigkeit wurde dann in peroxydfreiemÄther aufgenommen und mit Wasser und verdünnter Säure gewaschen, um das Dimethylanilin zu entfernen. Nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum wurde durch 2ominutiges Erhitzen mit alkoholischem Kali unter Stickstoff aus dem Dampfbad verseift. Das verseifte Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit peroxydfreiem Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das digitonisierbare Sterin bestimmt und vom dem Sterindigitonid der 7-Dehydrosteringehalt spektrographisch gemessen. Dieser betrug 44 Gewichtsprozent. Die ätherische Lösung wurde in Vakuum eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Die Gesamtausbeute an 7-Dehydrocholesterin betrug 33,6 °/o, bezogen auf Cholesterinstearat.
Falls mit Collidin statt mitDimethylanilin gearbeitet wird, erhält man eine Gesamtausbeute von 36 °/o. Der Gehalt des digitonisierbaren Steringemisches betrug in diesem Fall 51 Gewichtsprozent. Falls die Bromwasserstoffabspaltung mit Dimethylanilin nicht unter Stickstoff, sondern auf gewöhnliche Weise an der Luft durchgeführt wird, so ergibt sich eine Gesamtausbeute von 22,7 °/o bei einem Gehalt von 32 Gewichtsprozent an 7-Dehydrosterin im digitonisierbaren Steringemisch. Beispiel 3 Wird Cholesterinbenzoat mitN-Dibromäthylurethan bromiert und dann aus dem erhaltenen Erzeugnis durch Erhitzen mit Dimethylanilin unter Stickstoff Bromwasserstoff abgespalten, wie im Beispiel 2 beschrieben, wobei aber das bei der Bromierung gebildete Äthylurethan, weil es im Tetrachlorkohlenstoff löslich ist, sinngemäß nicht abfiltriert wird, so ergibt sich eine Gesamtausbeute an 7-Dehydrocholesterin von z7,3 °/o bei einem Gehalt von 28 Gewichtsprozent im digitonisierbaren Steringemisch. Wird Cholesterinacetat verwendet, so beträgt die Ausbeute 24 °/o.
Beispiel q.
Wird Cholesterinacetat mit N-Bromphthalimid bromiert und aus dem erhaltenen Erzeugnis durch Erhitzen mit Dimethylanilin unter Stickstoff Bromwasserstoff abgespalten, wie im Beispiel 3 beschrieben, so ergibt sich eine Gesamtausbeute von 18,9 °/o 7-Dehydrocholesterin bei einem Gehalt von 3o Gewichtsprozent im diginotisierbaren Steringemisch.
Beispiel 5 Durch Bromierung von Cholesterinacetat mit N-Bromiminokohlensäureäthylester und Abspaltung von Bromwasserstoff mit Dimethylanilin wurde eine Gesamtausbeute von z9 °/0 7-Dehydrocholesterin bei einem Gehalt von 25 Gewichtsprozent im diginotisierbaren Steringemisch erzielt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrosterinen, insbesondere 7-Dehydrocholesterin oder deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Sterine oder deren Derivate mit geeigneten Halogenierungsmitteln, vorteilhaft Halogensäureamiden, in 7-Stellung halogeniert und aus dem 7-Halogensterin oder seinen Derivaten in hierfür geeigneter Weise, zweckmäßig mit einem tertiären Amin, Halogenwasserstoff abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenwasserstoffabspaltung unterAusschluß von Sauerstoff und gegebenenfalls in Abwesenheit einesLösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß als Sterine Sterinacetat, Sterinstearat, Sterinformiat oder Sterindioxalat verwendet werden.