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Verfahren zur Herstellung von P-Oxybuttersäureamid-Derivaten Es wurde
bereits die Herstellung von neuen ß-Oxybuttersäureainiden mit narkotischen bzw.
analgetischen Eigenschaften vorgeschlagen. Insbesondere wurde bereits die Herstellung
von narkotisch wirksamen fl-Oxy-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff, Methyl- oder Äthylreste, R, Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen
aliphatischen Acylrest, R2 eine Alkoxygruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen und
R3 und R,4 je
einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit
höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorgeschlagen.
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Es wurde nun gefunden, daß man narkotisch wirksame ß-Oxybuttersäureamid-Derivate
der allgemeinen Formel
worin R Methoxy oder Äthoxy und R, den Rest einer gegebenenfalls substituierten
Dicarbonsäure bedeutet, die zur Bildung innerer Anhydride fähig ist, wobei die nicht
veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen
Base vorliegen kann, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise fl-Oxybuttersäureamid-Den'vate
der angegebenen Formel, worffi R und OR, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe
bedeuten, die phenolische Hydroxygruppe, gegebenenfalls ohne Isolierung, methyliert
oder äthyliert und den Rest R, in der ß-ständigen Hydroxygruppe mit Hilfe der üblichen
Acylierungsmethoden durch einen gegebenenfalls substituierten Dicarbonsäurerest
ersetzt, welcher der für R, angegebenen Bedeutung entspricht.
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Eine vorteilhafte Ausführungsfonn des Verfahrens gemäß der Erfindung
besteht in der Alkylierung von Verbindungen der angegebenen Formel, worin R und
R, für die Hydroxygruppe stehen, beispielsweise von ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen gelingt in an sich
bekannter Weise. So kann man z. B. 2-(m-Oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)-amin mit Diketen
- zum entsprechenden Acetessigsäureamid umsetzen, dessen Reduktion zu dem
ß-Oxybuttersäureamid führt. Die gleiche Verbindung erhält man, indem man ß-Oxybuttersäure
oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, beispielsweise Halogenide oder
Ester, deren ß-Oxygruppe gegebenenfalls acyliert sein kann, mit dem entsprechenden
Amin umsetzt. Die Umsetzung dieses Amins mit ß-Butyrolacton führt ebenfalls zu der
genannten Ausgangsverbindung.
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Die Methylierung oder Äthylierung der phenolischen Hydroxygruppe der
genannten Ausgangsstoffe wird nach allgemein üblichen Methoden durchgeführt. So
kann man beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat verwenden, wob8i man vorteilhaft
die phenolische Hydroxygruppe vorher in ein Phenolat überführt.
Die
Umsetzung gelingt beispielsweise durch Zufügen von wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen
Lösungen von Alkalihydroxyden sowie von Alkalialkoholaten oder Alkalicarbonaten
bzw. -bicarbonaten. Man kann auch in indifferenten organischen Lösungsmitteln alkylieren,
in denen man Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde suspendiert. Die Methylierung
oder Äthylierung, die durch Zufügen des entsprechenden Dialkylsulfats zur Phenolatlösung
erfolgt, gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte oder bei wenig erhöhten Temperaturen.
In Gegenwart von wäßrigen Alkahen scheidet sich im allgemeinen die methylierte oder
äthylierte Verbindung ab. Arbeitet man in organischer Phase, so kann die gewünschte
Verbindung nach üblicher Aufarbeitung (Einengen oder Zufügen von Wasser) erhalten
werden.
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An Stelle der Dialkylsulfate lassen sich auch die entsprechenden Alkylhalogenide,
insbesondere Jod-oder Brommethyl sowie Jod- oder Bromäthyl, verwenden. Auch in diesem
Fall ist es von Vorteil, die phenolische Hydroxygruppe in die Phenolatkonfiguration
übergeführt zu haben. Die Reaktion kann durch längeres Erwärmen, gegebenenfalls
im Druckgefäß, durchgeführt werden. Im Falle der Alkylierung mit den entsprechenden
Alkylhalogeniden kann man auch in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden
Mitteln, wie Schwermetalloxyden, beispielsweise Silberoxyd, arbeiten.
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Die Methylierung oder Äthylierung der phenofischen Hydroxygruppe gelingt
ebenfalls mit Hilfe von Diazomethan und Diazoäthan. Man arbeitet vorteilhaft in
Gegenwart der für diese Reagenzien üblichen Lösungsmittel, beispielsweise Äther.
Die Reaktion wird im allgemeinen in der Kälte durchgeführt, indem man eine Lösung
von Diazomethan mit der obengenannten Ausgangsverbindung zusammengibt und nach der
Beendigung der Stickstoffentwicklung in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen
des Reaktionsgemisches, aufarbeitet.
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Schließlich kann man auch in an sich bekannter Weise mit entsprechenden
Sulfosäureestern methylieren oder äthylieren, beispielsweise mit Toluolsulfonsäurealkylester,
Methansulfonsäurealkylester oder auch mit methylschwefelsauren Alkalien.
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Der beschriebenen Alkylierung der phenolischen Hydroxygruppe können
auch solche Verbindungen unterworfen werden, in denen diese phenolische Hydroxygruppe
durch einen leicht abspaltbaren Rest geschützt ist. Als solche Reste kommen in Frage
niedrigmolekulare aliphatische Acylreste, wie Acetyl oder Propionyl, aromatische
Acylreste, wie Benzoyl, sowie halbseitig veresterte Kohlensäureester, beispielsweise
Carbalkoxyreste. Es ist in diesem Falle nicht notwendig, die Verbindung mit freier
phenolischer Hydroxygruppe zu isolieren. Man kann sie auch durch Abspaltung des
schützenden Restes in geeigneter Weise, beispielsweise durch alkalische Verseifung,
intermediär herstellen und unmittelbar darauf alkylieren. Es ist auch möglich, in
einer Stufe zu entacetylieren und zu methylieren bzw. äthylieren, was durch gleichzeitige
Zugabe von wäßrigem Alkali und dem entsprechenden Dialkylsulfat erfolgen kann.
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Die phenohsche Hydroxygruppe läßt sich auch durch einen Rest schützen,
der mittels Hydrierung leicht abspaltbar ist. Als solche Reste eignen sich insbesondere
der Benzyl- sowie der Carbobenzoxyrest. Nach einer weiteren Ausführungsforin des
Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch von dem fl-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid
ausgehen, dessen fl-ständige Hydroxygruppe durch einen leicht abspaltbaren Rest
geschützt ist. Als solche Reste kommen insbesondere niedrigmolekulare aliphatische
Acylreste, beispielsweise die Acetyl- oder Propionylgruppe, in Frage. Diese Ausführungsform
ist insbesondere dann von Vorteil, wenn man z. B. ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid,
ausgehend von fl-Oxybuttersäurederivaten, hergestellt hat, deren ß-ständige Hydroxygruppe
vorher durch Veresterung geschützt war. Es ist in diesem Falle nicht notwendig,
die ß-Acylgruppe vor der Methyherung oder Äthylierung der pherlohschen Hydroxygruppe
abzuspalten, da diese Abspaltung entweder während der im wäßrigalkalischen Milieu
durchgeführten Alkylierung erfolgt oder die ß-ständige Acylgruppe anschließend in
einer besonderen Reaktionsstufe abgespalten werden kann.
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Die in der Phenolgruppe methoxylierten oder äthoxylierten ß-Oxybuttersäureamide
werden anschließend in ß-Stellung mit einer gegebenenfalls substituierten Diearbonsäure
einseitig verestert. Als solche Dicarbonsäuren, deren beide Kohlenstoffatome durch
1 bis 4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in Frage:
Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, Methylglutarsäure,
Dimethylglutarsäure, Adipinsäufe, Acyloxybernsteinsäuren, Acyloxyweinsäuren, Asparaginsäure,
Glutaminsäure sowie Acylderivate von Aminodiearbonsäuren.
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Auch ungesättigte Diearbonsäuren, wie Maleinsäure, sind geeignet.
Neben aliphatischen offenkettigen Diearbonsäuren sind auch cyclische, aliphatische
sowie aromatische bzw. teilhydrierte aromatische Diearbonsäuren geeignet. Als solche
kommen beispielsweise in Frage: Hexahydrophthalsäure, Tetrahydrophthalsäure und
Phthalsäure.
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Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride
der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, z. B. auch Pyridin, auf die ß-Oxybuttersäureamide einwirken läßt,
wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeugnisse
von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren.
Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich
erhöhte Wasserlöslichkeit.
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Es ist auch möglich, die einseitige Veresterung mit einer Diearbonsäure
durch Umesterung von ß-Acyloxybuttersäure-[2-(m-alkoxyphenyl)-2-äthyl-buty141)]-amiden
durchzuführen. Man arbeitet dabei unter üblichen Umesterungsbedingungen.
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Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen
bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind
je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika
geeignet.
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Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurde das Natriumsalz des
ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid in Form einer
I%igen wäßrigen Lösung in einer Dosis von 75mg(kg intravenös injiziert. Die behandelten
Mäuse wurden narkotisiert, und sie blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei Verabreichung
der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa
15
Minuten an. Wurden 150 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa
30 Minuten. Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls
die intravenöse Injektion von 75 mg(kg der genannten Verbindung zu einer
15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die.Tiere in Rückenlage drehen
ließen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei
die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug. Auch beim Hund führte die intravenöse
Injektion einer 10%igen wäßrigen Lösung von 40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach
der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe
erloschen, während der Comealreflex auslösbar war; die Rückenlage wurde beibehalten.
Die größte Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an. 1 Stunde nach
der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie
Einschlafen und Aufwachen der Hunde.
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Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ
geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung
beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte
250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fallender
Vorteil der Verfahrenserzeugnisse liegt in ihrer großen Wasserlöslichkeit. Während
das fl-Oxybuttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid praktisch wasserunlöslich
ist und deshalb für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muß, können
die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wäßrigen Lösungen appliziert
werden; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung
des Kreislaufes.
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Die Verfahrensprodukte haben gegenüber dem Oxybuttersäure
- [2 - (in - methoxyphenyl) - 2 - äthylbutyl-(1)]-amid
und z. B. auch gegenüber den Barbituraten den Vorteil, daß die narkotische Wirksamkeit
nicht plötzlich, wie bei diesen, sondern allmählich eintritt. Beispiel
1
ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid 14
g ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit
26 ccin 2 n-Natronlauge, 50 ccm Wasser und 8 g Diäthylsulfat
5 Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt. Nach Ausäthern und
Waschen des Äthers werden 10,8 g eines dicken Öls erhalten. (Analyse:
N berechnet 4,56, gefunden 4,55).
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8 g des erhaltenen fl-Oxybuttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids
werden mit 4 g Bernsteinsäureanhydrid und 4 ccin Pyridin 90 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand mit
Wasser und Äther versetzt. Nach Abtrennen der Ätherschicht wird diese mit verdünnter
Natriumcarbotatlösung extrahiert. Die wäßrige Alkahlösung wird nach Filtration über
Kohle angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des
Äthers wird der Rückstand mit wenig Wasser und der berechneten Menge Natriumcarbonat
versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung unter vermindertem Druck wird das Natriumsalz
des ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthyl-buty141)]-amids als weißes,
amorphes Pulver erhalten.
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Die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten fl-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids
wurde gemäß nachstehender Vorschrift vorgenommen: 24,1 g 2-(m-Oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)-amin
werden in 100 ccm Benzol suspendiert, die Suspension wird bei 30 bis
40' C tropfenweise mit einer Lösung von 10,5 g Diketen in
30 ccm Benzol versetzt. Nach kurzem Erwärmen auf 60'C nach beendetem
Zutropfen wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert.
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Die zurückbleibenden 35,5 g Acetessigsäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-ahiid
werden in 150 ccm Methanol gelöst und die Lösung mit 10 ccm Wasser
und portionsweise mit 4,5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Ansäuern mit
verdünnter Salzsäure wird mit Wasser versetzt. Es kristallisieren 29,5 g
ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid aus; Schmelzpunkt
153' C nach Umkristallisation aus Wasser-Alkohol. Beispiel 2 ß-Methylsuccinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid
21 g ß-Oxybuttersäure-[2-(m-oxyphenyl)-2-äthylbatyl-(1)]-amid werden mit
40 ccin 2 n-Natronlauge, 80 ccm Wasser und 12 g Dünethylsulfat
5 Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt. Nach Ausäthern und
Waschen des Äthers werden 15 g des öligen ß-Oxybuttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amids
erhalten, die entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in das
Natriumsalz des Bernsteinsäurehalbesters übergeführt werden können.
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Wird an Stelle von Natriumcarbonat Magnesiumhydroxyd zur Neutralisation
verwendet, d. h. werden 280 g ß-Succinoxy-buttersäure- [2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid
mit 21 g Magnesiumhydroxyd und 700 ccm Wasser 3 Stunden gerührt,
die entstandene Lösung von einer leichten Trübung durch Absaugen durch eine Klärschicht
befreit, so beträgt der pa-Wert der Lösung 7,0, und man erhält durch Einengen,
zweckmäßig durch Gefriertrocknung, das Magnesiumsalz des fl-Succinoxy-buttersäure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids
in Form eines weißen Pulvers (Magnesiumgehalt: berechnet 2,97, gefunden
2,85).
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Werden 39,2g ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid,
150 ccm Wasser, 5,8 g Magnesiumhydroxyd und 6 g Essigsäure
miteinander geschüttelt, bis Lösung eingetreten ist, so erhält man nach Filtration
mit Kohle eine klare wäßrige Lösung vom pn-Wert 7,2, aus der nach Einengen
das essigsaure Magnesiumsalz des fl-Succinoxy - buttersäure - [2
- (in - methoxyphenyl) - 2 - äthylbutyl-(1)]-amids erhalten
wird (Magnesiumgehalt: berechnet 5,05, gefunden 5,12). An Stelle von
6 g
(entspricht 1/1() Mol) Essigsäure kann auch je 111() Mol Salzsäure, Propionsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure
oder Acetursäure verwendet werden.
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Werden 2 Äquivalente ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-anüd
mit
1 Äquivalent Calciumoxyd in Wasser gerührt, bis Lösung
eingetreten ist, so reagiert die nach Filtration erhaltene klare Lösung neutral,
und man erhält nach Einengen, zweckmäßig durch Gefriertrocknung, das Calciumsalz
de# ß-Succinoxy-buttersäure-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids in Form.
eines weißen wasserlöslichen Pulvers.
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Bei Verwendung von Methylbernsteinsäureanhydrid an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid
und Aufarbeitung entsprechend Beispiel 1 wird das Natriumsalz des ß-Methylsuccinoxy-buttersä-ure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids
als weißes amorphes, hygroskopisches Pulver erhalten.
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Bei Verwendung von Maleinsäureanhydrid, Hexahydrophthalsäureanhydrid
oder Phthalsäureanhydrid an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid nach der angegebenen
Vorschrift, wobei man in Abwesenheit von Pyridin 3 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufarbeitet, erhält man die Natriumsalze
des entsprechenden Maleinsäurehalbesters, Hexahydrophthalsäurehalbesters und Phthalsäurehalbesters
des P-Oxybuttersäure-[2-(mmethoxyphenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids.