DE1134981B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsaeurealkyl- und alkenylestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsaeurealkyl- und alkenylestern

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DE1134981B DEF31176A DEF0031176A DE1134981B DE 1134981 B DE1134981 B DE 1134981B DE F31176 A DEF31176 A DE F31176A DE F0031176 A DEF0031176 A DE F0031176A DE 1134981 B DE1134981 B DE 1134981B
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
kl. 12 ο 16
INTERNATIONALE KL.
C07c;d
F 31176 IVb/12 ο
ANMKLDETAG: 6. MAI 1960
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AU G TJ S T 1962
Es wurde gefunden, daß N-substituierte 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und -alkenylester der allgemeinen Formel
K>
R"
-CH9COOR
NOC- H2CO- i%
in der R einen niedermolekularen Alkyl oder Alkenylrest ist, R' und R" niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R' oder R" auch ein Wasserstoffatom sein kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder den Piperidinrest bilden können, intravenös anwendbare, überraschend kurz wirkende Narkosemittel darstellen, die sich gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschließlich angewendeten Barbitursäurederivaten im Tierversuch durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten »overhang« auszeichnen.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man Homovanillinsäurealkyl- oder -alkenylester mit den entsprechenden N-mono- oder Ν,Ν-disubstituierten Halogenacetamiden oder mit anderen reaktionsfähigen Estern N-substituierten Glykolsäureamide in Anwesenheit von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt. Als Ausgangsverbindungen verwendet man niedermolekulare Ester der Homovanillinsäure, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder den Allylester, sowie Chloracetamide, deren Stickstoffatom durch einen oder zwei Alkylreste substituiert ist, wobei diese zusammen mit dem Stickstoffatom auch den Pyrrolidin- oder den Piperidinrest bilden können. Zum Beispiel werden N-Propylchloracetamid, Ν,Ν-Diäthylchloracetamid, ChloracetylpyiTolidin und -piperidin verwendet. Um eine Umesterung zu vermeiden, verwendet man zweckmäßig als Lösungsmittel den dem Ester entsprechenden Alkohol. Als Kondensationsmittel eignet sich vorzugsweise Natriumalkoholat. Man kann aber auch in hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, wie Toluol, arbeiten. In diesem Falle stellt man zunächst die Natriumverbindung des als Ausgangsverbindung verwendeten Esters her. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung dieser Natriumphenolate ist Dimethylformamid, in dem die Natriumverbindungen gut löslich sind.
Zur Herstellung der N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenyl-essigsäurealkyl- oder -alkenylester kann man auch entsprechende N-substituierte S-Methoxy^-carbamidomethoxyphenylessigsäuren in an sich bekannter Weise mit gesättigten oder un-
Verfahren zur Herstellung
von N-substituierten 3-Methoxy-
4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl-
und alkenylestern
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk
Dr. Rudolf Hiltmann, Dr. Hartmund Wollweber, Dr. Friedrich Hoffmeister und Dr. Wolfgang Wirth,
Wuppertal-Elberfeld, sind als Erfinder genannt worden
gesättigten niedermolekularen aliphatischen Alkoholen verestern oder auch niedermolekulare N-substituierte S-Methoxy-'i-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkylester, z. B. den Methylester, mit anderen niedermolekularen aliphatischen Alkoholen umestern.
Der nach Beispiel 2 herstellbare 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester I wurde mit dem bekannten 5-Methyl-S-cyclohexenyl-N-methylbarbitursaurem Natrium II verglichen. Dabei ergaben sich beim Hund bei intravenöser Verabreichung folgende Ergebnisse:
a) Menge
b) Narkosestadium*)
c) Gesamtnarkosezeit....
d) Narkosezeit von VI bis
IV in Minuten
in °/o der Gesamtnarkosezeit*)
e) DL50 mg/kg Kaninchen
intravenös gegeben
40 mg/kg
VI 17 Minuten
8 Minuten
47°/o
80
II
40 mg/kg
VI
166 Minuten
28 Minuten
17%
70
*) Narkose-Stadium VI entspricht nach Magnus-Girndt tiefer Narkose mit völliger Reflexlosigkeit; Narkose-Stadium IV entspricht Seitenlage bei erhaltenem Corneal- und Kneif-Reflex. Die Zeit von Narkose-Stadium VI bis IV ist etwa ein Maßstab für die für operative Eingriffe zur Verfügung stehende Zeitspanne.
209 637/429
3 4
Beim Kaninchen liegen gleichsinnige Ergebnisse vor. im Vakuum ein. Nach dem Lösen des Rückstandes in
Es zeigte sich demnach, daß bei der Verabreichung 200 ecm Dimethylformamid und Zugabe von 0,5 g von gleichen Mengen mit dem 3-Methoxy-4-N,N-di- Natriumiodid tropft man in die Lösung unter Rühren äthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure - η - propyl - bei 130eC Innentemperatur 26,2 g Chloressigsäureester dieselbe Narkosetiefe erreicht wird wie mit dem 5 N,N-diäthylamid ein und erhitzt die Mischung weitere S-Methyl-S-cyclohexenyl-N-methylbarbitursaurem Na- 3 Stunden auf 1300C. Nach der entsprechend Beispiel 1 trium, jedoch bei ganz wesentlich kürzerer Gesamt- durchgeführten Aufarbeitung des Reaktionsgemisches narkosedauer. Hierbei wird unter Gesamtnarkosedauer erhält man 44,3 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidodie Zeit vom Eintritt der Narkose bis zum Verschwin- methoxyphenylessigsäure-n-propylester als gelbliches den jeglicher narkotischer Symptome verstanden, also io Öl vom Kp.0i7 = 210 bis 212°C.
bis zu dem Zeitpunkt, zu dem das Tier sich wieder
vollkommen normal verhält. Auf den Menschen über- Beispiel
tragen, gibt dieser Zeitpunkt einen Anhalt für die Zu einer Lösung von 3,2 g Natrium in 200 ecm
sogenannte »Straßenfähigkeit«. Methanol gibt man 26 g Homovanillinsäuremethyl-
Demzufolge führen die Verfahrensprodukte zu einer 15 ester (Kp.e = 149°C), dampft die Mischung im Vakuganz wesentlich rascheren Straßenfähigkeit als das um ein und löst den Rückstand in 200 ecm Dimethyl-Vergleichsprodukt, ein Vorteil, der sich besonders in formamid. Nach der Zugabe von 0,5 g Natriumjodid der kleinen Chirurgie, bei der nur sehr kurze Narkose- tropft man in die Lösung bei 1300C 19,7 g Chloressigzeiten erforderlich sind, von ausschlaggebender Be- säure-N,N-diäthylamid und verfährt weiter, wie im deutung ist. Abgesehen von dem Vergleichsprodukt 20 Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 18 g 3-Methoxysind auch bei den übrigen eingeführten, intravenös zu 4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-phenylessigsäuremeverabreichenden Narkosemitteln solche kurzen Nar- thylester vom Kp.0i6 = 199 bis 2010C als schwachgelb kosezeiten — bei Erreichung der Narkosetiefe, die gefärbtes Öl.
operative Eingriffe gestattet—nicht bekanntgeworden. In analoger Arbeitsweise werden erhalten:
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren 25 3 - Methoxy - 4 - carbpiperididomethoxyphenylessig Verbindungen sind dem bisher als Kurznarkotikum säurepropylester, Kp.0,3 = 216 bis 2190C;
verwendeten S-Methyl-S-cyclohexenyl-N-methylbarbi- S-Methoxy^-N-monoäthylcarbamidomethoxyphe-
tursaurem Natrium als Kurznarkotika überlegen, wie nylessigsäurepropylester., F. = 57 bis 58°C;
aus der Tabelle, welche die Ergebnisse von Narkose- S-Methoxy^-N-monobutylcarbamidomethoxyphe-
versuchen mit Kaninchen zeigt, klar hervorgeht. 30 nylessigsäurepropylester, F. = 58 bis 6O0C.
Die Überlegenheit der nach dem Verfahren der
Erfindung herstellbaren Verbindungen geht außerdem Beispiel 4
aus der graphischen Darstellung hervor. In dieser wird
der Narkoseverlauf von S-Methyl-S-cyclohexenyl- 50 g des nach Beispiel 3 hergestellten 3-Methoxy-
N-methylbarbitursaurem Natrium (50 mg/kg Hund 35 4 - N5N - diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure intravenös gegeben, durchgezogene Linie) mit dem methylester werden in 300 ecm n-Propanol gelöst, und Narkoseverlauf des 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarb - nach Zugabe von 0,1 g Natrium-n-propylat erhtizt man amidomethoxyphenylessigsäureäthylester (100 mg/kg die Mischung unter Verwendung einer wirksamen Hund, intravenös gegeben, gestrichelte Linie) ver- Kolonne so lange, bis kein Methanol mehr übergeht, glichen. Das in der graphischen Darstellung schraffierte 40 Nach dem Abdestülieren des überschüssigen Propyl-FeId kennzeichnet dabei den mit der Vergleichs- alkohole destilliert man die Mischung im Vakuum und verbindung erhaltenen unerwünschten »overhang«. erhält 46 g des im Beispiel 2 beschriebenen 3-Methoxy-
Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. 4 - N5N - diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure -
n-propylesters vom Kp.0l7 = 210 bis 2120C.
Beispiel l * Beispiel 5
21 g Homovanülinsäüreäthylester gibt man zu einer Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ecm
Lösung von 2,3 g Natrium in 100 ecm Äthanol. Nach Äthanol gibt man 21 g Homovanülinsäüreäthylester
dem Abdestillieren des Alkohols im Vakuum löst man 50 und 0,5 g Natriumjodid. Man erhtizt die Mischung
den Kolbenrückstand in 100 ecm Dimethylformamid. unter Rühren am Rückflußkühler und tropft 15 g
Nach der Zugabe von 0,5 g Natriumjodid tropft man Chloressigsäure-N,N-diäthylamid ein. Nach weiterem
unter Rühren in die auf 13O0C erhitzte Lösung 15 g 8stündigem Erhitzen zum Sieden destilliert man das
Chloressigsäure-N,N-diäthylamid und erhitzt die Mi- Äthanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in
schung so lange, bis die alkalische Reaktion ver- 55 Wasser und Benzol auf. Die abgetrennte Benzolschicht
schwunden ist. Dies ist nach etwa dreistündigem Er- wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser ge-
hitzen der Fall. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
entfernt man die ausgeschiedenen Salze durch Ab- Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den
saugen. Nach dem Abdestillieren des Dimethylform- Rückstand im Vakuum und erhält 21 g des im Bei-
amids im Vakuum fraktioniert man im Vakuum und 60 spiel 1 beschriebenen S-Methoxy-NjN-diäthylcarb-
erhält22,5 g3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidometh- amidomethoxy-phenylessigsäureäthylesters vom Kp.„,6
oxy-phenylessigsäureäthylester vom Kp.0i6 = 204 bis = 204 bis 2070C.
2070C als gelbliches, in Wasser unlösliches Öl. Beispiel 6
Beispiel 2 6g 2Q g 3_Methoxy-4-N,N-diä%lcarbamidomethoxy-
Zu einer Lösung von 4 g Natrium in 200 ecm phenylessigsäure (F. = 119 bis 12O0C), die aus dem
n-Propanol gibt man 39 g Homovanillinsäure-n-propyl- Methylester durch Verseifung mit Alkali gewonnen
ester (Kp.4 = 160 bis 162° C) und dampft die Mischung werden kann, werden mit 200 ecm 3% Chlorwasser-
stoff enthaltendem n-Propylalkohol 8 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in Benzo] auf, wäscht die Benzollösung mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet die Benzollösung mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Benzols destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 19,8 g S-Methoxy^-N.N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester vom Kp. 0 7 = 210 bis 212°C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 5,2 g Natrium in 200 ecm n-Butanol gibt man 54,4 g Homovanillinsäure-n-butylester (Kp.Oil = 145 bis 146°C) und 0,5 g Natriumiodid. Man erhitzt die Mischung am Rückflußkühler und tropft 33,8 g Chloressigsäure-N,N-diäthylamid ein. Nach weiterem achtstündigem Erhitzen der Mischung zum Sieden läßt man sie erkalten, saugt ab und wäscht den Rückstand mit n-Butanol. Aus dem Filtrat wird das n-Butanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Benzollösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 52 g 3-Methoxy-4 - N, N - diäthylcarbamidomethoxy - phenylessigsäure n-butylester vom Kp.Oil = 1940C.
Beispiel 8
50 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäuremethylester, hergestellt nach Beispiel 3, werden in 300 ecm Allylalkohol gelöst und die Mischung nach Zugabe von 0,1 g Natrium am Kühler erhitzt, bis kein Methanol mehr übergeht. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Allylalkohol wird der Rückstand im Vakuum destilliert, und man erhält 43 g 3-Methoxy-A-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäureallylester vom Kp.0,8 = 208 bis 210°C.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 62,75 g Homovanillinsäuren-propylester in 115 ecm Aceton gibt man 42 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren zum Sieden, tropft 44,2 g Ν,Ν-Diäthylchloracetamid ein und hält das Gemisch weiter über Nacht bei Siedetemperatur. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Aceton aus dem Filtrat, zuletzt im Vakuum, abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die erhaltene Lösung mit 10%iger Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 80,2 g 3-Methoxy-4 - N,N - diäthylcarbamidomethoxy - phenylessigsäure n-propylester vom Kp.0i7 = 210 bis 2120C.
Tabelle
Verbindung DL50 mg/kg,
Kaninchen
intravenös
gegeben		 Menge zur
Erreichung
von Narkose
stadium V		 Dauer von
Narkose
stadium V		 Minuten Menge zur
Erreichung
von Narkose
stadium VI		 Dauer von
Narkose
stadium VI		 Minuten
1. S-Methyl-S-cyclohexenyl-N-methylbarbitur- -70 50 mg/kg 60 60 mg/kg 65
saures Natrium Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
2. 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- >180 90 mg/kg 13 150 mg/kg 15
phenylessigsäuremethylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
3. 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- -80 30 mg/kg 8 60 mg/kg 17
phenylessigsäureallylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
4. S-Methoxy^-piperididomethoxyphenylessig- -70 40 mg/kg 13 60 mg/kg 16
säurepropylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
5. S-Methoxy^-N-monoäthylcarbarnidometh- >90 75 mg/kg 12 90 mg/kg 10
oxyphenylessigsäurepropylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
6. 3 - Methoxy- 4 - N- monobutylcarbamidometh - -50 30 mg/kg 7 40 mg/kg 9
oxyphenylessigsäurepropylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
7. 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy- >80 50 mg/kg 10 70 mg/kg 16
phenylessigsäureäthylester Kaninchen Minuten Kaninchen Minuten
8. S-Methoxy^-carbpyrrolididomethoxyphenyl- -70 40 mg/kg 13 60 mg/kg 16
essigsäure-n-propylester Kaninchen Kaninchen

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsäurealkyl- und -alkenylestern der allgemeinen Formel
    R'.
    R"
    H.CO — ;—CH2COOR
    NOC-H2CO-
    in der R ein niedermolekularer Alkyl- oder Alkenylrest ist und R' und R" niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R' oder R" auch ein Wasserstoffatom sein kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- oder den Piperidinrest bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) Homovanillinsäureester der allgemeinen Formel
    CH3O^
    HO—'
    -CH2COOR
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Ver-
    bindungen der allgemeinen Formel
    R'\
    ,NCOCH2X
    R„/
    in der R' und R" die vorstehende Bedeutung haben und X eine reaktionsfähige Gruppe ist, in Anwesenheit von alkalischen Kondensationsmitteln in an sich bekannter Weise umsetzt oder daß man
    b) Verbindungen der allgemeinen Formel
    R' CH3O-, '-'Nn-CH2COOH
    ^NCOCH2O-1 ! *5
    R'"
    in der R' und R" die vorstehende Bedeutung haben,
    mit Alkoholen der allgemeinen Formel ROH, in der R die vorstehende Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise verestert oder daß man
    c) Ester der allgemeinen Formel
    R'.
    R"
    CH,0 — - \- CH2 C O O R"'
    ^-COCH2O-
    in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH umestert, und in den allgemeinen Formeln R', R" und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R"' ein niedermolekularer Alkylrest mit weniger Kohlenstoffatomen als R ist.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
    © 209 637/429 8.62
DEF31176A 1960-05-06 1960-05-06 Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsaeurealkyl- und alkenylestern Pending DE1134981B (de)

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