<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten
Es wurde bereits vorgeschlagen, B-Hydroxycarbonsäureamide mit narkotischer bzw. analgetischer Wirkung herzustellen.
Es wurde nun gefunden, dass B-Hydroxybuttersäureamid-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und R für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, wertvolle Heilmittel darstellen und sich bei geringer Toxizität insbesondere durch narkotische Eigenschaften auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivate, indem man in B-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten der Formel
EMI1.2
worin R'und OR2 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeuten, die phenolische Hydroxygruppe, gegebenenfalls ohne Isolierung, methyliert oder äthyliert und den Rest R in der ss-ständigen Hydroxygruppe mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden durch einen Dicarbonsäurerest, welcher der für Rl angegebenen Bedeutung entspricht, ersetzt.
Als Dicarbonsäuren, deren beide Carboxylgruppen durch 1 - 4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in Frage : Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, Methylglutarsäure, Dimethylglutarsäure, Adipinsäure, Acyloxybernsteinsäuren und Acylweinsäuren. Auch ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure, sind geeignet. Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Pyridin, auf die ss-Hydroxybuttersäureamide einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeug-
<Desc/Clms Page number 2>
nisse von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren.
Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit.
Es ist auch möglich, die einseitige Veresterung mit einer Dicarbonsäure durch Umesterung von ss-Acyloxybuttersäure-N-ss- (m-alkoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l) ]-amiden durchzuführen. Man arbeitet dabei unter üblichen Umesterungsbedingungen.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurde das Natriumsalz des B-Succinoxybuttersäure-N- - [2- (m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)]-amids in Form einer Iloigen wässerigen Lösung in einer Dosis von 75 mg/kg intravenös injiziert. Die behandelten Mäuse wurden narkotisiert und blieben ruhig in Rükkenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 15 Minuten an.
Wurden 150 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion von 75 mg/kg der genannten Verbindung zu einer 15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer zuigen wässerigen Lösung von 40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war ; die Riickenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an. Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher.
Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.
Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist. die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte 250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fallender Vorteil der Verfahrenserzeugnisse liegt in ihrer grossen Wasserlöslichkeit. Während das 8 -Hydroxybutter- säure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid praktisch wasserunlöslich ist und deshalb für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muss, können die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wässerigen Lösungen appliziert werden ; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung des Kreislaufes.
Die Verfahrensprodukte haben gegenüber dem B-Hydroxybuttersäure-N-[2- (m-methoxyphenyl) - - 2-äthylbutyl- (l)]-amid und z. B. auch gegenüber den Barbituraten den Vorteil, dass die narkotische Wirksamkeit nicht plötzlich, wie bei diesen, sondern allmählich eintritt.
Beispiel 1 : a) ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
24, 1 g 2- (m-Hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)-amin werden in 100 cm Benzol suspendiert, die Suspension wird bei 30 - 400C tropfenweise mit einer Lösung von 10,5 g Diketen in 30 cm3 Benzol versetzt.
Nach kurzem Erwärmen auf 60 C nach beendetem Zutropfen wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibenden 35, 5 g Acetessigsäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]- - amid werden in 150 cm3 Methanol gelöst und die Lösung mit 10 cm3 Wasser und portionsweise mit 4, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Wasser versetzt.
Es kristallisieren 29, 5 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid aus; Fp = 153 C nach Umkristallisaticn aus Wasser/Alkohol. b) ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
21 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-hydroxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit 40 cm3 2n-Natronlauge, 80 cm3 Wasser und 12 g Dimethylsulfat fünf Stunden geschüttelt, wobei sich ein Öl absetzt.
Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 15 g des öligen B-Hydroxybuttersäure-N- - [2- (m-methoxyphenyl)-2-dthylbutyl- (1)]-amids erhalten. cl) ss-Succinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
160 g ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid werden mit 80 g Bernsteinsäureanhydrid in 80 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand mit. Wasser und Äther versetzt. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässerige, alkalische Lösung wird, nach Filtration über Kohle, angesäuert und mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand (200 g eines farblosen Öls, welches mit Essigester/Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann ; Fp = 86 - 870q mit Wasser und unter Rühren portionsweise mit 27,8 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung unter ver-
<Desc/Clms Page number 3>
mindertem Druck wird das Natriumsalz des ss-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-methoxyphenyl)-2-äthyl- butyl- (1) 1-amids als weisses, stark hygroskopisches amorphes Pulver erhalten. c) ss-Succinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
50 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 25 g Bernsteinsäureanhydrid vier Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Aufnehmen in Benzol wird mit Wasser gewaschen.
Die Benzolschicht wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert, die wässerig-alkalische Schicht mit verdünnter Salzsäure angesäuert und ausgeäthert. Es werden 59 g öliges ss-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-methoxyphe- nyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid erhalten. Nach Versetzen mit Essigester und wenig Petroläther werden 51 g der kristallinen Säure vom Fp = : 86 - 870C erhalten. Nach Titration mit der berechneten Menge verdünnter Natronlauge wird im Vakuum eingeengt und nach Gefriertrocknung das Natriumsalz der obigen Säure als weisses hygroskopisches Pulver erhalten. c3)ss- [(Methyl-succin)-oxy]-buttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
58, 6 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 22,8 g Methylbernsteinsäureanhydrid und 40 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel lc be-
EMI3.1
braucht. c4) ss-Maleinoxybuttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid:
25 g des nach Beispiel lb erhaltenen Amids werden mit 25 g Maleinsäureanhydrid drei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel Ic, beschrieben.
Es werden 30, 5 g ss-Maleinoxy buttersäure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid als farbloses Öl erhalten, die bei der Titration die theoretische Menge Natronlauge verbrauchen. c) ss-Glutaroxybuttersaure-N-[2-(m-methoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid: 58,6 g des nach Beispiel Ib erhaltenen Amids werden mit 22, 8 g Glutarsäureanhydrid und 30 cm3 Pyridin in der in Beispiel lel beschriebenen Weise in das B-Glutaroxybuttersäure-N-[2- (m-methoxyphe- nyl)-2-äthylbutyl- (1)]-amidüberführt.
EMI3.2
2 : 0-Succinoxybuttersäure-N- [2- (m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl- (l)] -amid :schüttelt, wobei sich ein Öl absetzt.
Nach Ausäthern und Waschen des Äthers werden 10,8 g eines dicken Öls erhalten (Analyse : N : ber. 4, 56 ; gef. 4, 55). b) Aus dem erhaltenen ss-Hydroxybuttersäure-N-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amid wird mit Bernsteinsäureanhydrid und Pyridin in der in Beispiel 1cl beschriebenen Weise das Natriumsalzdes ss-Succinoxybuttersäure-[2-(m-äthoxyphenyl)-2-äthylbutyl-(1)]-amids als weisses, amorphes Pulver erhalten.