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Verfahren zur Herstellung von 7-Alkylthio- und 7-Alkenylthio-4-androsten-3-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Alkylthio-4-androstenen
und 7-Alkenylthio-4-androstenen durch Umsetzung eines entsprechenden 4,6-Androstadien-3-ons
mit einem Alkyl- oder Alkenylmereaptan.
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Die Verwendung von Steroiden infolge ihrer glucocorticoiden Wirksamkeit
zur Behandlung von Kollagenerkrankungen ist wohlbekannt. Ihre Verwendung als nicht
oder wenig virilisierende anabolische Mittel ist jedoch weniger gut bekannt. Die
erfindungsgemäß herstellbaren Steroide sind als anabolisch wirksame Mittel verwendbar.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können durch folgende
allgemeine Formel:
dargestellt werden, worin RI ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit
1 bis 14 C-Atomen oder eine Cyclealkyl-alkanoylgruppe mit 7 bis
11 C-Atomen, wobei die Cycloalkylgruppe 5 oder 6 C-Atome enthält
oder eine Aroylgruppe und R2 eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeutet.
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Die erfuidungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind kristalline, feste
Substanzen mit relativ hohen Schmelzpunkten. Sie sind in Wasser relativ unlöslich
und in den üblichen organischen Lösungsmitteln etwas löslich. Sie sind aus Mischungen
von Ketonen und Kohlenwasserstoffen kristallisierbar. Sie werden hergestellt, indem
man ein entsprechendes 17P-Alkanoyl- oder 17fl-Hydroxy-4,6-androstadien-3-on mit
einem niederen Alkyl- oder niederen Alkenylmereaptan in Gegenwart einer Mineralsäure
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die 17-ständige Hydroxygruppe in an sich
bekannter Weise acyliert. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Eisessig,
in Gegenwart eines mineralsauren Katalysators ausgeführt. Die Reaktion findet bei
einer Temperatur zwischen 0 und 50' C statt und ist im allgemeinen
in einem Zeitraum zwischen 2 und 3 Stunden und mehreren Tagen beendet. Das
Produkt wird durch Verdampfen des bei der Reaktion - verwendeten Lösungsmittels
und anschließende Aufnahme des Rückstands in einem weiteren organischen Lösungsmittel
gewonnen. Nach der Entfernung des letzteren Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt
durch Kxistallisation weiter gereinigt.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden infolge sterischer Einflüsse
Stereoisomere erhalten> jedoch wird das 7#x-niedrig-Alkylthio- oder niedrig-Alkenylthio-Isomere
in bevorzugter Menge gewonnen. Die Konfiguration wurde bestimmt, um die vorliegende
Erfindung genauer zu beschreiben. Die angegebene Konfiguration, der 7-iiiedrig-Alkylthio-
oder niedrig-Alkenylthiogruppe beruht jedoch auf einer Analyse der Molekularrotationswerte,
die im Augenblick in der chemischen Literatur vorhanden sind, und kann daher nur
in bezug auf den augenblicklich den organischen Chemikern bekannten Stand der Technik
beurteilt werden. Es soll für keinen Teil der Beschreibung schädlich sein, wenn
später gefunden werden sollte, daß die Konfiguration entgegengesetzt von dedenigen
ist, die aus den Daten ableitbar ist, die augenblicklich für Fachleute zur Verfügung
stehen.
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Die erfindungsgemäß hersteHbaren Verbindungen können in Form von Tabletten,
Füllungen, Pulvem usw. verwendet werden, die auch gegebenenfalls
Stärke
oder Träger enthalten können. Sie können einzeln oder in Kombination mit anderen
Steroiden verwendet werden.
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In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck »niederer Alkylrest«
gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Der Ausdruck »Alkanoylgruppe« soll Acylgruppen bedeuten, die sich von Alkansäuren
mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen ableiten, und unter dem Ausdruck»Cycloalkylalkanoylgruppe«
sind Acylreste zu verstehen, die sich von cycloalkylsubstituierten Alkansäuren mit
7 bis 11 Kohlenstoffatomen ableiten ' wobei die Cycloalkylgruppe
5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält.
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Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Herstellung der
7-Alkylthio- und 7-Alkenylthioandrostene der vorliegenden Erfindung. Beispiel
1
Herstellung von 17ß-Acetoxy-7oc-methylthio-4-androsten-3-on Eine Lösung
von 0,6 g 17fl-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on (C. Djerassi und Mitarbeiter,
Journ. American Chem. Soe., 72, S. 4538 [1950]), 1 mI konzentrierter
Salzsäure und 5 nil Methylmercaptan in 25 nil Eisessig wird 48 Stunden
bei 5 bis 8' C stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem
Druck zur Trockne verdampft und das Konzentrat mit Methylenchlorid verdünnt und
mit überschüssiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockne verdampft, wobei ein glasartiges Produkt zurückbleibt.
Umkristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt l>
Acetoxy-7oc-methylthio-4-androsten-3-on.
Umkristallisation aus Aceton-Petroläther liefert weiße Kristalle vom ).,' Ix#
' ' = 240 m#t (z = 15 500); ö = 1730, 1675,
1620, 1240
cm-'. Beispiel 2 Herstellung von 17fl-Acetoxy-7a-äthyltbio-4-androsten-3-on Eine
Lösung von 0,865g 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on, 2 ml konzentrierter
Salzsäure und 10 nil Äthy1mercaptan in 75 nil Eisessig, wird
72 Stunden bei 5 bis 8' C stehengelassen. Die Reaktionsmischung
wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das Konzentrat mit Methylenehlorid
verdünnt und mit überschüssiger gesättigter Natriumbiearbenatlösung und dann mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei ein glasartiges Produkt
zurückbleibt. Kristallisation aus Aceton-Petroläther ergibt 17ß-Acetoxy-7-,x-äthylthio-4-androsten-3-on.
Umkristalüsation aus Aceton-Petroläther ergibt weiße Kristalle; #.a-#
0 ' = 240 m#t (e = 15 800); ö = 1730,
1675, 1620, 1240 cm-'.
Beispiel 3
Herstellung von 17ß-Acetoxy-7oc-n-propyltbio-4-androsten-3-on Eine
Lösung von 1,3 g 17fl-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on, 2 ml konzentrierter
Salzsäure und 10 ml n-Propylmercaptan in 75 ccm Eisessig wird gemäß
dem zur Herstellung von 17fl-Acetoxy-7,x-methylthio-4-androsten-3-on (Beispiel
1) beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 17ß-Acetoxy-7#x-n-propylthio-4-androsten-3-on
als weiße Kristalle zurückbleiben; IM.H.#OH 240 m&t (e 15 100);
# = 1730, 1675, 1622, 1240em-l. Beispiel 4 Herstellung von 17ß-Acetoxy-7oc-allylthio-4-androsten-3-on
Eine Lösung von 1 g 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on, 2 ml konzentrierter
Salzsäure und 10 ml Allylmercaptan in 75 ml Eisessig wird gemäß dem
im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Bildung von 17P-Acetoxy-7x-allylthio-4-androsten-3-on
behandelt, A"#" = 241 m#t (e 15 500); ö = 1730, 1675, 1619,
Max
241 cm-'. Beispiel 5
Herstellung von 17ß-Acetoxy-7oc-isopropylthio-4-androsten-3-on
Eine Lösung von 0,6g 17ß-Acetoxy-4,6-androstadien-3-on, 1 n-d konzentrierter
Salzsäure und 5 ml Isopropylmercaptan in 25 ml Eisessig wird gemäß
dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Bildung von 17ß-Acetoxy-7ix-isopropylthio-4-androsten-3-on
behandelt; A,' "a'x# ' ' = 240 m#t (s = 15 300); ö = 1732,
1675,
1622, 1241 cm-'. Beispiel 6
Herstellung von 7x-Methylthiotestosteron Zu
einer Lösung von 1 g 17ß-Acetoxy-4,6-andrestadien.-3-on in 25 nil
reinem Methanol, durch welches Stickstoff gesprudelt wird, werden 6,1 ng
ln-methanolisches Natriummethylat gegeben. Man läßt die Lösung in einem verschlossenen
Kolben unter Stickstoffatmosphäre 4 Tage stehen. Die Lösung wird mit Eisessig angesäuert,
unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und filtriert, wobei
17ß-Hydroxy-4,6-androstadien-3-on als weiße Kristalle erhalten werden; )#'max#"
= 283 m#t (e = 26 000); ö = 3340, 1650, 1620, 1580 cm-'.
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Eine Lösung, welche 0,585 g 17P-Hydroxy-4,6-androstadien-3-on,
1 nil konzentrierte Salzsäure und 5 ml Methylmercaptan in
25 nil Dioxan enthält, wird gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren unter Bildung von 7oc-Methylthiotestosteron behandelt; A.c... "'
= 240 mß (s = 15 200); ö = 3450, 1670,
1620
cm-'. Beispiel 7
Herstellung von 7cc-Methylthiotestosteronpropionat Eine Lösung
von 1,0 g 7oc-Methylthiotestosteron in 10 ml reinem Pyridin wird niit
5 n-A Propionsäureanhydrid behandelt und über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert,
der Methylenchloridextrakt nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und schließlich zur Trockne unter vermindertem Druck verdampft,
wobei 7oc-Methylthiotestosteron-propionat als weiße Kristalle erhalten werden; #,c"'#
'I II # 240 m#t; ax (e 15 100);ö = 1732,1670,1621,1220em-l.
Beispiel 8
Herstellung von 7oc-Methylthiotestosteronisobutyrat Eine Lösung
von 0,5 g 7x-Methylthiotestosteron in 5 mI reinem Pyridin wird mit
3 g Isobuttersäureanhydrid gemäß dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren
unter Bildung von 7x-MethyIthiotestosteron
-isobutyrat behandelt;
. 239 m#t 14 800); ö = 1730, 1670, 1625, 1195 cm-'.
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Beispiel 9
Herstellung von 7x-Methylthiotestosteronbenzoat Eine
Lösung von 0,6 g 7,x-Methylthiotestosteron in 15m1 trockenem Benzol. wird
mit 2m1 trockenem Pyridin und 2g Benzoylchlorid behandelt und über Nacht
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Mischung wird in Wasser gegossen, mit Methylenchlorid
extrahiert und die Methylenehloridextrakte nacheinander mit verdünnter Salzsäure,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich unter vermindertem
Druck unter Bildung von 7#x-Methylthiotestosteroii-benzoat zur Trockne verdampft;
A1""x #0' = 228 m#t (a = 12000); 240 m#t (a 16 200);
ö = 1710, 1670, 1622, 1270,
1100 cm-'.
Beispiel 10
Herstellung
von 7m-Methylthiotestosteron-fl-Cyclopentylpropionat Eine Lösung von 1 g
7,x-Methylthiotestosteron in 25m1 trockenem Benzol wird mit 3n-d trockenem Pyridin
und 3 g ß-Cyclopentylpropionylehlorid gemäß dem im Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren unter Bildung von 7oc-Methylthiotestosteron-ß-ryclopentylpropionat behandelt;
AMx, OH = 240 r%t (a = 15 100);
ö =
1735, 1668, 1620, 1190 cm-'. Beispiel 11
Herstellung von 7oc-Methylthiotestosterondecanoat
Eine Lösung, welche 1 g 7x-Methylthiotestosteron in 25m1 trockenem Benzol
enthält, wird mit 3m1 trockenem Pyridin und 4g Decanoylchlorid gemäß dem
im Beispiel10 beschriebenen Verfahren unter Bildung von 7x-Methylthiotestosteron-decanoat
behandelt; 2,' "axz ' ' = 241 mp. (e = 14 800); ö = 1733,
1670>
1620, 1190cm-l.