DE2355685B2 - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-DerivatenInfo
- Publication number
- DE2355685B2 DE2355685B2 DE19732355685 DE2355685A DE2355685B2 DE 2355685 B2 DE2355685 B2 DE 2355685B2 DE 19732355685 DE19732355685 DE 19732355685 DE 2355685 A DE2355685 A DE 2355685A DE 2355685 B2 DE2355685 B2 DE 2355685B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- helveticoside
- reaction
- cardiac glycoside
- glycoside derivatives
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
CH3
in der R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cydoaliphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, dadurch
gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II
CH,
HO —CH
CH-O
HO-CH O
\ / CH
CH3
OH
OH
in einem Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel III
R1 C=O
(III)
in der R1 die obige Bedeutung hat, löst und in
Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat und eines wasserentziehenden Mittels
bei Temperaturen unterhalb von 0° C zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-
55 zeichnet, daß man eine im Reaktionsansatz lösliche aromatische Sulfonsäure verwendet, vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure- oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure-monohydrat.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes
Mittel einen Stoff verwendet, der im Reaktionsansatz unlöslich ist, vorzugsweise Natriumsulfat
(wasserfrei) oder Calciumsulfat (wasserfrei).
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsansatz ein
polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermittler mitverwendet.
Herzglykosid-Derivate, die sich vom Helveticosid ableiten, wie z. B. Cyclopentanon-Helveticosid, sind
wegen ihrer hohen Resorptionsquoten bei enteraler Applikation von hohem therapeutischem Interesse
(s.Patent 17 68 054).
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung an sich bekannter Herzglykosid-Dcrivate der allgemeinen Formel I
CH3
CH,
/ "\ Ο—CH CH-O-
O— CH O
CH
/Nl
CA
O O
OH
CH3
in der R1 zusammen mit dem K ohlenstoflatom einen
cycloaiiphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
Herzglykosid-Derivate der Formel 1 sind cyclische Acetale oder Ketale, in denen sich der Rest
von einem Keton der allgemeinen Formel III
R1 C =
ableitet.
Ein Verfahren zur Darstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I, welches im
Patent 17 68 054 beschrieben ist, ist in der präparativen
organischen Chemie als Umketalisierung bekannt. Diese Methode arbeitet mit milden sauren Katalysatoren
— vorzugsweise mit sauren Kationenaustauschern — im Temperaturbereich zwischen 15 und
900C, vorzugsweise bei 40 bis 75° C.
Bei diesem Verfahren werden im Beispiel des Cyclohexanon-Helveticosids vor der sich anschließenden
säulenchromatographischen Reinigung mit einem Belastungsverhältnis von 1:100 aus 1,5 g
Helveticosid 0,85 g Cyclohexanon-Helveticosid erhalten, entsprechend 49,4% der Theorie.
Von besonderem Interesse für eine wirtschaftliche Darstellung der Herzglykosid-Derivate der allgemeinen
Formel 1 ist die direkte Ketalisierung, weil sie die Synthese des Diäthylketals als Zwischenprodukt und
außerdem zusätzliche nennenswerte Aufwendungen an (III) 30 Chemikalien, Apparaturen und Arbeitszeit vermeidet.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren der direkten Ketalisierung von Helveticosid
(auch minderen Reinheitsgrades) zu den Herzglykosid-Derivaten der Formel I zu schaffen, welches
ohne Nebenreaktionen in hoher Ausbeute zu einem einheitlichen Produkt der Formel I führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I
CH,
O—CH
O—CH
CH-O —
CH
CH3
in der R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist dadurch
gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II n CH3
HO —CH CH-O
HO —CH O
\ / CH
CH3
in einem Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel 111
R, C = O
(111)
10
■5
in der R, die obige Bedeutung hat, löst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat
und eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen unterhalb von 0° C zur Reaktion bringt. Es ist
zweckmäßig, in dem Reaktionsansatz ein polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermitller mit zu
verwenden.
Als wasserentziehendes Mittel eignen sich insbesondere Stoffe, die im Reaktionsansatz unlöslich
sind, wie Natriumsulfat (wasserfrei) und Calciumsulfat (wasserfrei). Diese bevorzugten Stoffe werden im
Reaktionsansatz suspendiert.
Das als Ausgangsmaterial benötigte Heiveticosid kann nach Verfahren gewonnen werden, die beispielsweise
in der DT-PS 10 82 007 und in der DT-AS 12 21 764 beschrieben werden.
Der vorbereitete Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf eine Temperatur zwischen 0 und — 15Ü C,
vorzugsweise auf —3" C, temperiert und dann mit einer aromatischen Sulfonsäure versetzt, die im Reaktionsansatz
vorzugsweise löslich ist. Bevorzugt werden p-Toluolsulfonsäure- und Naphthalin-1,5-disulfonsäuremonohydrat
verwendet.
Der Reaktionsansatz wird nun in einer Inertgasatmosphäre
(z. B. unter Stickstoff) häufig intensiv durchmischt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch
verfolgt.
Die Reaktion ist nach spätestens 24 Stunden beendet und zeigt erstaunlicherweise keine Nebenreaktionen,
wie z. B. hydrolytische Abspaltung des Zuckerrestes (z.B. Hydrolyse nach G. Mannich und G. Siewert, Ber. deutsch. Chem. Ges., 75 [1942], S. 737).
Reaktionsprodukte, die nicht schon durch Verunreinigungen des eingesetzten Helveticosids vorgegeben
sind, können dünnschicbtchromatographisch nicht nachgewiesen werden. Ketalisierbare Verunreinigungen
des Helveticosids, wie beispielsweise 10-/i-Hydroxy-19-nor-periplogenindigitoxosid,
können ebenfalls in ihre entsprechenden Ketale übergeführt werden.
Besonders hervorzuheben ist, daß im Dünnschichtchromatogramm kein Reaktionsprodukt gefunden
wird, welches weniger polar als das angestrebte Produkt der allgemeinen Formel I ist, wie das bei dem
in der Patentschrift 17 68 054 beschriebenen Verfahren
der Umketalisierung häufig der Fall ist (s. Chromatogramme
der genannten Patentschrift).
Dieser Umstand wirkt sich besonders günstig aus, weil er die Reinigung erleichtert, wenn als Ausgangsprodukt
ein weniger als 95% reines Heiveticosid eingesetzt wird.
Man kann dann durch einfache chromatographische Filtration, die für jede Ansatzgröße leicht standardisierbar
ist und keinerlei aufwendige Fraktionensammler erfordert, selbst bei erheblich schlechteren Helveticosidqualitäten
zu einem hochreinen Produkt der allgemeinen Formel I gelangen, ohne daß wesentliche
Ausbeuteverluste auftreten.
Liegt der Reinheitsgrad des Helveticosids wesentlich unter 95%, wird der Reaktionsansatz mit dem
gleichen Volumen eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise
mit Chloroform, verdünnt, durch Filtration vom Trockenmittel befreit und mit Natriumbicarbonat
neutralisiert. Die organische Phase wird im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Dieser erstarrte
Schaum wird in einem möglichs! geringen Volumen des Lösungsmittelgemisches Chloroform + Methanol
= 100+1 gelöst und auf einen Kieselgelfilter aufgebracht, der mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch
eingeschlämmt wurde. Das Verhältnis Reaktionsprodukt zu Kieselgel soll 1 :10 betragen, und der
Filterdurchmesser muß so bemessen sein, daß eine Schichthöhe von 30 bis 35 cm erreicht wird. Der Filter
wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 1,5 bis 2,01/Std. eluiert. Das Filtrat, das das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 enthält, wird im
Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Der erstarrte Schaum wird in Chloroform gelöst und zur
Fällung des Reaktionsproduktes unter intensivem Rühren in die lOfache Menge eines bei Raumtemperatur
flüssigen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes, vorzugsweise in η-Hexan oder
n-Heptan, gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei
Raumtemperatur unterworfen.
1st ein Heiveticosid von mindestens 95% Reinheitsgrad zur Reaktion eingesetzt worden, so entfallen die
chromatographische Filtration und die Fällung. Filtration und Trocknung können direkt mit dem nach
dem Einengen erhaltenen erstarrten Schaum des wie oben aufgearbeiteten Reaktionsansatzes erfolgen.
Folgende Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne diese in ihrem Umfang zu beschränken.
Beispiel 1
Cyclopentanon-helveticosid
Cyclopentanon-helveticosid
40 g Heiveticosid (etwa 90%ig) werden bei Raumtemperatur in 400 ml Cyclopentanon gelöst und mit
160 g Cylciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der
Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf -3C temperiert, und nach erfolgtem Temperaturangleich
werden 0,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, gelöst
in wenig Cyclopentanon, hinzugefügt. Wegen der leichten Oxydierbarkeit der C-19-Carbonylgruppe
wird die Reaktion in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.
In den ersten 6 Stunden der Reaktionszeit wird der Ansatz in Abständen von 10 bis 15 Minuten intensiv
durchmischt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet, wie sich dünnschichlchromatographisch
nachweisen läßt.
Der Ansatz wird nun mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, vom Trockenmittel abfiltriert
und durch Ausschütteln mit etwa einem Drittel seines Volumens einer 1 n-NaHCO3-Lösung neutralisiert.
Die abgetrennte organische Phase wird mit Na2SO,
(wasserfrei) getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel und vom überschüssigen Keton befreit, bis ein
erstanier Schaum entsteht.
Dieser Schaum wird in einer möglichst geringen Menge eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform
und Methanol -— 100+1 gelöst und auf einen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eingeschlämmten
Kiese'.gelfilter (400 g Kicselgel mit einer Schichthöhe
von etwa 35 cm) aufgegeben. Der Filter wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 1,5 bis 2,01 Sld. gefahren.
Die ersten 3 1 Durchlauf sind frei von Cyclopentanon-helveticosid.
Die weiteren 6,5 I Lösung enthalten den Hauptanteil an Cyclopentanon-helveticosid. Die Lösung
wird zu erstarrten Schaum eingeengt. Anschließend wird in wenig Chloroform gelöst und die Lösung in
die lOfache Menge n-Heptan zur Fällung des Cyclopentanon-helveticosids — langsam unter intensivem
Rühren — einfließen gelassen. Der Niederschlag wird
abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.
Ausbeute: 34,1 g Cyclopentanon-helveticosid in einem Reinheitsgrad von mindestens 99%, das sind
76,1% der Theorie: Fp. 190 bis 192°C, [«]S = +28°
(Mögliche Verunreinigungen des eingesetzten HeI-veticosids sind nicht berücksichtigt.)
Beispiel 2 Cyclohexanon-helveticosid
0,02 g Naphthalindisulfonsäurehydrat werden in dem die Suspension auf -30C abgekühlt worden war.
40 ml Cyclohexanon gelöst und 7 g wasserfreies CaI- Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromato-
ciumsulfat hinzugefügt. Nach Begasen mit Stickstoff graphisch verfolgt. Die Umsetzung ist nach etwa
(O2-frei) werden 5,34 g (0,01 Mol) Helveticosid por- 15 20 Stunden beendet. Die Aufarbeitung geschieht in
tionsweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben, nach- gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben.
Beispiel 3 4-Methylcyclohexanon-helveticosid
5 g Helveticosid werden in 50 ml 4-Methykyclohexanon bei Raumtemperatur gelöst und mit 20 g
Calciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf — 3' C temperiert und mit 0,1 gp-Toluolsulfonsäure-monohydrat *5
versetzt.
Unter intensiver Durchmischung in Abständen von 10 bis 15 Minuten wird der Reaktionsverlauf
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet. Nebenprodukte,
die nicht schon durch Verunreinigungen des Helveticosids vorgegeben waren, konnten im Dünnschichtchromatogramm nicht nachgewiesen werden.
Der Reaktionsansatz wird mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, durch Filtration vom
Trockenmittel befreit, mit 1 n-NaHCO3 neutralisiert
und die organische Phase mit Na2SO4 (wasserfrei)
getrocknet.
Anschließend wird die organische Phase im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt, in möglichst
wenig Chloroform aufgenommen und in das 1Ofache Volumen von n-Heptan unter intensivem Rühren zui
Fällung des Reaktionsproduktes langsam eingetropft.
Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einei Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatui
unterworfen.
Ausbeute: 4,9 g 4-Methylcyclohexanon-helveticosid
das sind 83,1% der Theorie; Fp. 128 bis 135°C [.«]? = +29°.
Auf eine chromatographische Filtration konnte ir diesem Falle verzichtet werden, da das Ausgangs
helveticosid über 95% rein war.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaien der allgemeinen Formel ICH2/ \ O—CH CH-OO—CH O\ / CH
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732355685 DE2355685B2 (de) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten |
FR7436653A FR2249896A1 (en) | 1973-11-07 | 1974-11-05 | Cycloalkanone-helveticoside prepn - by reaction of cycloalkanone and helveticoside with a dessicant, in a polar solvent in presence of aromatic sulphonic acid monohydrate |
NL7414541A NL7414541A (nl) | 1973-11-07 | 1974-11-07 | Werkwijze voor de bereiding van hart-glycoside- -derivaten, werkwijze voor de bereiding van therapeutische preparaten, alsmede de gevormde preparaten. |
BE150303A BE821958A (fr) | 1973-11-07 | 1974-11-07 | Procede de preparation des cardioglycosides du type helveticoside |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732355685 DE2355685B2 (de) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2355685A1 DE2355685A1 (de) | 1975-05-15 |
DE2355685B2 true DE2355685B2 (de) | 1975-11-20 |
Family
ID=5897456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732355685 Pending DE2355685B2 (de) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE821958A (de) |
DE (1) | DE2355685B2 (de) |
FR (1) | FR2249896A1 (de) |
NL (1) | NL7414541A (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3024672A1 (de) * | 1980-06-30 | 1982-01-28 | Jens Ing.(grad.) 6458 Rodenbach Drefahl | Dachabdeckung |
-
1973
- 1973-11-07 DE DE19732355685 patent/DE2355685B2/de active Pending
-
1974
- 1974-11-05 FR FR7436653A patent/FR2249896A1/fr active Granted
- 1974-11-07 BE BE150303A patent/BE821958A/xx unknown
- 1974-11-07 NL NL7414541A patent/NL7414541A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7414541A (nl) | 1975-05-12 |
DE2355685A1 (de) | 1975-05-15 |
BE821958A (fr) | 1975-03-03 |
FR2249896A1 (en) | 1975-05-30 |
FR2249896B3 (de) | 1977-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2154032A1 (de) | Verfahren zur Demethylierung von 3 Amino Makroliden | |
DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE3207470C2 (de) | ||
DE1670641B2 (de) | Verfahren zur herstellung des natriumsalzes von 7-(2'-thienylacetamido) -cephalosporansaeure | |
DE2355685B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten | |
DE1795694A1 (de) | Verfahren zur reinigung von 7-aminocephalosporansaeure | |
DE2336445C2 (de) | Neue Cardenolide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1568222A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diaethern des Helveticosids und Helveticosols | |
DE3431009C2 (de) | ||
DE1293762B (de) | Adamantansaeureester von Testosteron bzw. Testosteronderivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1128424B (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Alkylthio- und 7-Alkenylthio-4-androsten-3-onen | |
DE1951294B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methyl-y-pyron (Maltol) | |
DE2661027C2 (de) | ||
AT270882B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, leicht resorbierbaren Proscillaridinketalen | |
DE2016704C3 (de) | Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2449870C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxy-saccharose | |
AT380258B (de) | Verfahren zur herstellung von natrium-ampicillin | |
DE1468443C (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha, 17 alpha-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe | |
DE1643491C3 (de) | Macrocyclische Polyether und deren Verwendung als Kationenkomplexbildner | |
CH622018A5 (en) | Process for the preparation of novel monoalkenyldialkylxanthines | |
DE1618747C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 5(10) 3-Keto-19-nor-steroiden | |
DE1568924C (de) | Ketale des Proscillaridins und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1961034C (de) | Verfahren zur Herstellung von reinen Digoxin-mono-methyläthern | |
DE938729C (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen | |
DE2309030A1 (de) | Neue pregnan-21-aldehyde und deren derivate und ein verfahren zu deren herstellung |