DE2355685B2 - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten - Google Patents

Description

CH₃

in der R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cydoaliphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II

CH,

HO —CH

CH-O

HO-CH O

\ / CH

CH₃

OH

OH

in einem Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel III

R₁ C=O

(III)

in der R₁ die obige Bedeutung hat, löst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat und eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen unterhalb von 0° C zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

55 zeichnet, daß man eine im Reaktionsansatz lösliche aromatische Sulfonsäure verwendet, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure- oder Naphthalin-1,5-disulfonsäure-monohydrat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Mittel einen Stoff verwendet, der im Reaktionsansatz unlöslich ist, vorzugsweise Natriumsulfat (wasserfrei) oder Calciumsulfat (wasserfrei).

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man im Reaktionsansatz ein polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermittler mitverwendet.

Herzglykosid-Derivate, die sich vom Helveticosid ableiten, wie z. B. Cyclopentanon-Helveticosid, sind wegen ihrer hohen Resorptionsquoten bei enteraler Applikation von hohem therapeutischem Interesse (s.Patent 17 68 054).
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur

Herstellung an sich bekannter Herzglykosid-Dcrivate der allgemeinen Formel I

CH₃

CH,

/ "\ Ο—CH CH-O-

O— CH O

CH

/Nl

CA

O O

OH

CH₃

in der R₁ zusammen mit dem K ohlenstoflatom einen cycloaiiphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.

Herzglykosid-Derivate der Formel 1 sind cyclische Acetale oder Ketale, in denen sich der Rest

von einem Keton der allgemeinen Formel III

R₁ C =

ableitet.

Ein Verfahren zur Darstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I, welches im Patent 17 68 054 beschrieben ist, ist in der präparativen organischen Chemie als Umketalisierung bekannt. Diese Methode arbeitet mit milden sauren Katalysatoren — vorzugsweise mit sauren Kationenaustauschern — im Temperaturbereich zwischen 15 und 90⁰C, vorzugsweise bei 40 bis 75° C.

Bei diesem Verfahren werden im Beispiel des Cyclohexanon-Helveticosids vor der sich anschließenden säulenchromatographischen Reinigung mit einem Belastungsverhältnis von 1:100 aus 1,5 g Helveticosid 0,85 g Cyclohexanon-Helveticosid erhalten, entsprechend 49,4% der Theorie.

Von besonderem Interesse für eine wirtschaftliche Darstellung der Herzglykosid-Derivate der allgemeinen Formel 1 ist die direkte Ketalisierung, weil sie die Synthese des Diäthylketals als Zwischenprodukt und außerdem zusätzliche nennenswerte Aufwendungen an (III) 30 Chemikalien, Apparaturen und Arbeitszeit vermeidet. Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren der direkten Ketalisierung von Helveticosid (auch minderen Reinheitsgrades) zu den Herzglykosid-Derivaten der Formel I zu schaffen, welches ohne Nebenreaktionen in hoher Ausbeute zu einem einheitlichen Produkt der Formel I führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaten der allgemeinen Formel I

CH,

O—CH

O—CH

CH-O —

CH

CH₃

in der R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II _n CH₃

HO —CH CH-O

HO —CH O

\ / CH

CH₃

in einem Überschuß eines Ketons der allgemeinen Formel 111

R, C = O

(111)

10

■5

in der R, die obige Bedeutung hat, löst und in Gegenwart einer aromatischen Sulfonsäure als Monohydrat und eines wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen unterhalb von 0° C zur Reaktion bringt. Es ist zweckmäßig, in dem Reaktionsansatz ein polares inertes Lösungsmittel als Lösungsvermitller mit zu verwenden.

Als wasserentziehendes Mittel eignen sich insbesondere Stoffe, die im Reaktionsansatz unlöslich sind, wie Natriumsulfat (wasserfrei) und Calciumsulfat (wasserfrei). Diese bevorzugten Stoffe werden im Reaktionsansatz suspendiert.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Heiveticosid kann nach Verfahren gewonnen werden, die beispielsweise in der DT-PS 10 82 007 und in der DT-AS 12 21 764 beschrieben werden.

Der vorbereitete Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf eine Temperatur zwischen 0 und — 15^Ü C, vorzugsweise auf —3" C, temperiert und dann mit einer aromatischen Sulfonsäure versetzt, die im Reaktionsansatz vorzugsweise löslich ist. Bevorzugt werden p-Toluolsulfonsäure- und Naphthalin-1,5-disulfonsäuremonohydrat verwendet.

Der Reaktionsansatz wird nun in einer Inertgasatmosphäre (z. B. unter Stickstoff) häufig intensiv durchmischt und der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Die Reaktion ist nach spätestens 24 Stunden beendet und zeigt erstaunlicherweise keine Nebenreaktionen, wie z. B. hydrolytische Abspaltung des Zuckerrestes (z.B. Hydrolyse nach G. Mannich und G. Siewert, Ber. deutsch. Chem. Ges., 75 [1942], S. 737).

Reaktionsprodukte, die nicht schon durch Verunreinigungen des eingesetzten Helveticosids vorgegeben sind, können dünnschicbtchromatographisch nicht nachgewiesen werden. Ketalisierbare Verunreinigungen des Helveticosids, wie beispielsweise 10-/i-Hydroxy-19-nor-periplogenindigitoxosid, können ebenfalls in ihre entsprechenden Ketale übergeführt werden.

Besonders hervorzuheben ist, daß im Dünnschichtchromatogramm kein Reaktionsprodukt gefunden wird, welches weniger polar als das angestrebte Produkt der allgemeinen Formel I ist, wie das bei dem in der Patentschrift 17 68 054 beschriebenen Verfahren der Umketalisierung häufig der Fall ist (s. Chromatogramme der genannten Patentschrift).

Dieser Umstand wirkt sich besonders günstig aus, weil er die Reinigung erleichtert, wenn als Ausgangsprodukt ein weniger als 95% reines Heiveticosid eingesetzt wird.

Man kann dann durch einfache chromatographische Filtration, die für jede Ansatzgröße leicht standardisierbar ist und keinerlei aufwendige Fraktionensammler erfordert, selbst bei erheblich schlechteren Helveticosidqualitäten zu einem hochreinen Produkt der allgemeinen Formel I gelangen, ohne daß wesentliche Ausbeuteverluste auftreten.

Liegt der Reinheitsgrad des Helveticosids wesentlich unter 95%, wird der Reaktionsansatz mit dem gleichen Volumen eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise mit Chloroform, verdünnt, durch Filtration vom Trockenmittel befreit und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Dieser erstarrte Schaum wird in einem möglichs! geringen Volumen des Lösungsmittelgemisches Chloroform + Methanol = 100+1 gelöst und auf einen Kieselgelfilter aufgebracht, der mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eingeschlämmt wurde. Das Verhältnis Reaktionsprodukt zu Kieselgel soll 1 :10 betragen, und der Filterdurchmesser muß so bemessen sein, daß eine Schichthöhe von 30 bis 35 cm erreicht wird. Der Filter wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 1,5 bis 2,01/Std. eluiert. Das Filtrat, das das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 1 enthält, wird im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt. Der erstarrte Schaum wird in Chloroform gelöst und zur Fällung des Reaktionsproduktes unter intensivem Rühren in die lOfache Menge eines bei Raumtemperatur flüssigen aliphatischen oder cyclischen Kohlenwasserstoffes, vorzugsweise in η-Hexan oder n-Heptan, gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.

1st ein Heiveticosid von mindestens 95% Reinheitsgrad zur Reaktion eingesetzt worden, so entfallen die chromatographische Filtration und die Fällung. Filtration und Trocknung können direkt mit dem nach dem Einengen erhaltenen erstarrten Schaum des wie oben aufgearbeiteten Reaktionsansatzes erfolgen.

Folgende Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne diese in ihrem Umfang zu beschränken.

Beispiel 1
Cyclopentanon-helveticosid

40 g Heiveticosid (etwa 90%ig) werden bei Raumtemperatur in 400 ml Cyclopentanon gelöst und mit 160 g Cylciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf -3C temperiert, und nach erfolgtem Temperaturangleich werden 0,8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, gelöst in wenig Cyclopentanon, hinzugefügt. Wegen der leichten Oxydierbarkeit der C-19-Carbonylgruppe wird die Reaktion in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt.

In den ersten 6 Stunden der Reaktionszeit wird der Ansatz in Abständen von 10 bis 15 Minuten intensiv durchmischt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet, wie sich dünnschichlchromatographisch nachweisen läßt.

Der Ansatz wird nun mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, vom Trockenmittel abfiltriert und durch Ausschütteln mit etwa einem Drittel seines Volumens einer 1 n-NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit Na₂SO, (wasserfrei) getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel und vom überschüssigen Keton befreit, bis ein erstanier Schaum entsteht.

Dieser Schaum wird in einer möglichst geringen Menge eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform und Methanol -— 100+1 gelöst und auf einen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eingeschlämmten Kiese'.gelfilter (400 g Kicselgel mit einer Schichthöhe von etwa 35 cm) aufgegeben. Der Filter wird mit einer Laufgeschwindigkeit von 1,5 bis 2,01 Sld. gefahren.

Die ersten 3 1 Durchlauf sind frei von Cyclopentanon-helveticosid.

Die weiteren 6,5 I Lösung enthalten den Hauptanteil an Cyclopentanon-helveticosid. Die Lösung wird zu erstarrten Schaum eingeengt. Anschließend wird in wenig Chloroform gelöst und die Lösung in die lOfache Menge n-Heptan zur Fällung des Cyclopentanon-helveticosids — langsam unter intensivem Rühren — einfließen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einer Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatur unterworfen.

Ausbeute: 34,1 g Cyclopentanon-helveticosid in einem Reinheitsgrad von mindestens 99%, das sind 76,1% der Theorie: Fp. 190 bis 192°C, [«]S = +28° (Mögliche Verunreinigungen des eingesetzten HeI-veticosids sind nicht berücksichtigt.)

Beispiel 2 Cyclohexanon-helveticosid

0,02 g Naphthalindisulfonsäurehydrat werden in dem die Suspension auf -3⁰C abgekühlt worden war.

40 ml Cyclohexanon gelöst und 7 g wasserfreies CaI- Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromato-

ciumsulfat hinzugefügt. Nach Begasen mit Stickstoff graphisch verfolgt. Die Umsetzung ist nach etwa

(O₂-frei) werden 5,34 g (0,01 Mol) Helveticosid por- 15 20 Stunden beendet. Die Aufarbeitung geschieht in

tionsweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben, nach- gleicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 3 4-Methylcyclohexanon-helveticosid

5 g Helveticosid werden in 50 ml 4-Methykyclohexanon bei Raumtemperatur gelöst und mit 20 g Calciumsulfat (wasserfrei, gekörnt) versetzt. Der Reaktionsansatz wird in einem Kältebad auf — 3' C temperiert und mit 0,1 gp-Toluolsulfonsäure-monohydrat *5 versetzt.

Unter intensiver Durchmischung in Abständen von 10 bis 15 Minuten wird der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion ist nach 21 Stunden beendet. Nebenprodukte, die nicht schon durch Verunreinigungen des Helveticosids vorgegeben waren, konnten im Dünnschichtchromatogramm nicht nachgewiesen werden.

Der Reaktionsansatz wird mit dem gleichen Volumen Chloroform verdünnt, durch Filtration vom Trockenmittel befreit, mit 1 n-NaHCO₃ neutralisiert und die organische Phase mit Na₂SO₄ (wasserfrei) getrocknet.

Anschließend wird die organische Phase im Vakuum bis zum erstarrten Schaum eingeengt, in möglichst wenig Chloroform aufgenommen und in das 1Ofache Volumen von n-Heptan unter intensivem Rühren zui Fällung des Reaktionsproduktes langsam eingetropft.

Der Niederschlag wird abgesaugt und sofort einei Trocknung im Hochvakuum bei Raumtemperatui unterworfen.

Ausbeute: 4,9 g 4-Methylcyclohexanon-helveticosid das sind 83,1% der Theorie; Fp. 128 bis 135°C [.«]? = +29°.

Auf eine chromatographische Filtration konnte ir diesem Falle verzichtet werden, da das Ausgangs helveticosid über 95% rein war.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Verfahren zur Herstellung von Herzglykosid-Derivaien der allgemeinen Formel I

   CH₂

   / \ O—CH CH-O

   O—CH O

   \ / CH