DE1122944B

DE1122944B - Verfahren zur Herstellung von 1ª‡-Methyl-3-ketosteroiden

Info

Publication number: DE1122944B
Application number: DESCH27696A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1960-04-06
Filing date: 1960-04-06
Publication date: 1962-02-01
Also published as: US3361773A; GB977083A

Description

In der deutschen Patentschrift 1 023 764 ist bereits vorgeschlagen worden, die durch thermische Zersetzung der Diazomethananlagerungsprodukte von Δ ^x-3-Ketosteroiden erhältlichen l-Methyl-zF-S-Ketosteroide nach üblichen Methoden zu hydrieren. Man gewinnt so lß-Methyl-S-ketosteroide, da der Wasserstoff bei der Hydrierung aus sterischen Gründen ganz überwiegend von rückwärts an das Molekül herantritt. Entsprechende I «-Methyl-3-ketosteroide sind bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß man jedoch zu 1 a-Methyl-3-ketosteroiden gelangt, wenn man den Cyclopropanring von l,2Ä-Methylen-3-ketosteroiden mit Halogenwasserstoffsäure öffnet und die entstehenden 1 Λ-Halogenmethylverbindungen mit Hydrierungsmitteln enthalogeniert. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem allgemeinem Schema:

CH₂
O =

CH₂X

CH₃

O=.

Geeignete Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind unter anderem nach den Verfahren gemäß den deutschen Auslegeschriften 1 072 991 und 1 096 353 erhältlich. Eine andere Quelle für die hierfür benötigten Ausgangsstoffe sind die Verfahren gemäß den deutschen Patentschriften 1 023 764 und der Patentanmeldung Sch 27090 IVb/12 ο (deutsche Verfahren zur Herstellung
von 1 a-Methyl-3-ketosteroiden

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170-172

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin-Lichterfelde,
ist als Erfinder genannt worden

Auslegeschrift 1117 113), bei denen 1,2-Methylen-3-ketosteroide neben den als Hauptprodukte gewonnenen l-Methyl-/l¹-3-ketosteroiden in nicht unerheblicher Menge als Nebenprodukte anfallen. Diese bisher wertlosen Nebenprodukte können durch das vorliegende Verfahren jetzt einer nutzbringenden technischen Verwertung zugeführt werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 1«-Methyl-3-ketosteroide, die an anderer Stelle des Moleküls, beispielsweise in 6-, 9-, 11- und 17-Stellung, weitere Substituenten wie Kohlenwasserstoffreste, Halogene, die Acetylgruppe, die Ketolseitenkette und/oder Hydroxylgruppen, letztere insbesondere auch in verestertem oder veräthertem Zustand tragen können, sind als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen technisch verwertbar.

So zeigt beispielsweise das 1 «-Methyl-androstan-17/?-ol-3-on-17-acetat (und auch schon das 1»-Chlormethyl-androstan-17/?-ol-3-on-17-acetat) eine sehr starke androgene und gleichzeitig eine starke anabolische Wirksamkeit bei subkutaner Verabreichung an kastrierten Rattenmännchen.

Als ein Beispiel für die Verwendung der Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte bei der Herstellung pharmazeutisch wertvoller Steroide sei die Überführung des 1 «-Methyl-5 «-androstan- 17/?-ol-3-ons bzw. seines 17-Acetats in das anabolisch wirksame l-Methyl-zP-androsten-nß-oW-on und in seine noch stärker anabolisch wirksamen 17-Ester genannt.

Beispiel 1

Ig l,2«-Methylen-androstan-17/3-ol-3-on-17-acetat — F. 139 bis 140⁰C; Ml⁶= +54° (CHCl₃; c=l,00); UV.: ε₂₀₈ = 3950 — werden in 10 ecm Methylen-

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chlorid gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, nach 16stündigem Stehen bei Zimmertemperatur mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt als Rückstand 1 λ-Chlormethyl-androstan- 17ß-ol-3-on-17-acetat.

500 mg dieses Rückstandes werden in 20 ecm Äthylalkohol mit 1 g Raney-Nickel 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrieren des Raney-Nickels wird die alkoholische Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man 50 mg 1 \-Methyl-androstan-17/?-ol- ^X5 3-on-17-acetat; F. 169 bis 170°C; [λ]*⁶ = +16,7° (CHCl₃; c = 0,88).

Beispiel 2

200 mg 1,2 x- Methylen -androstan- M β -öl -3-on-17-acetat werden in 20 ecm Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Bromwasserstoff gesättigt, 30 Minuten bei Zimmertemperatur verschlossen aufbewahrt, dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Als Rückstand verbleibt 1 Λ-Brommethylandrostan-17 /3-ol-3-on-17-acetat.

Aus dem Rückstand erhält man durch Behandlung mit Raney-Nickel in der im Beispiel 1 angegebenen Weise 1 x- Methyl-androstan- \lß- öl- 3 -on -17-acetat 3<> vom F. 169 bis 170⁰C.

Beispiel 3

930 mg 1,2 λ - Methylen - androstan -17 β - öl - 3 - on-17-acetat werden in 25 ecm Ameisensäure mit 5 g Kaliumiodid 16 Stunden bei 30⁰C gerührt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther erhält man 1108 mg 1 «-Jodmethyl-androstan-17/9-ol-3-on-17-acetatvomF. = 155,5bisl57,5°C; [x)% = +27,9° (CHCl₃; c = 0,955).

790 mg la-Jodmethyl-androstan-n/S-ol-S-on-n-acetat werden in 55 ecm Äthylalkohol mit 2,5 g Raney-Nickel 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Hexan erhält man 510 mg la-Methyl-androstan-n/J-ol-S-on-17-acetat vom F. 169 bis 170° C.

Beispiel 4

200 mg l,2.\-Methylen-J⁴'⁶-androstadien-17/3-ol-3-on-17-acetat, 5 ecm 98°/o Ameisensäure und Ig Kaliumjodid werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, behandelt und aufgearbeitet. Aus Isopropyläther um kristallisiert erhält man 1 *-Jodmethyl-/l^4>6-androstadien-17/9-ol-3-on-17-acetat; F. 109,5 bis 111,5⁰C; Mo = -17,9° (in Chloroform c = 0,995); 230 mg.

200 mg U-Jodmethyl-J⁴-⁶-androstadien-Πβ-οΙ-3-on-17-acetat werden in 15 ecm Äthanol mit 600 mg Raney-Nickel, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Aus Isopropyläther umkristallisiert, erhält man 130 mg 1 «-Methyl-^^4>e-androstadien-17/3-ol-3-on-17-acetat; F. 156 bis 157°C; UV.: ε₂₈₅ = 24 600.

Beispiel 5

200 mg l,2«-Methylen-Zl⁴-androsten-17/9-ol-3-on werden in 5 ecm 98 °/₀ Ameisensäure, die 1 g Kaliumjodid enthält, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt, aufgearbeitet und dann das rohe 1 Λ-Jodmethylzl⁴-androsten-17/3-ol-3-on analog Beispiel 3 in 15 ecm Äthanol mit 600 mg Raney-Nickel behandelt und aufgearbeitet. Aus Isopropyläther umkristallisiert, schmilzt das erhaltene 1 ix-Methyl-Zl⁴-androsten-17/?-ol-3-on bei 190 bis 191°C; UV.: e₂₄₃ = 16 600; Ausbeute 125 mg.

Beispiel 6

90 mg l,2a-Methylen-z!⁴'⁶-pregnadien-17(X-ol-3,20-dion-17-acetat in 2 ecm Ameisensäure werden mit 450 mg Kaliumjodid, wie im Beispiel 3 behandelt, aufgearbeitet und mit Isopropyläther verrieben. Man erhält 1 tx - Jodmethyl - Δ ⁴· ⁶ - pregnadien -17 λ - öl - 3,20-17-acetat vom Schmelzpunkt 196 bis 196,5⁰C.

Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, in 6 ecm Äthanol mit 250 mg Raney-Nickel behandelt und isoliert. Man erhält 1 «-Methyl-Zl⁴-^e-pregnadien-17Ä-ol-3,20-dion-17-acetat; F. 206 bis 207⁰C; UV.: ε₂₈₄ = 24 300.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 1 «-Methyl-3-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Cyclopropanring von l,2Ä-Methylen-3-ketosteroiden mittels Halogenwasserstoffsäure öffnet und die entstandenen 1 Λ-Halomethylverbindungen dann mit Hydrierungsmitteln, vorzugsweise mit Raney-Nickel, enthalogeniert.

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