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Verfahren zur Herstellung von Hydantoinderivaten Diese Erfindung bezieht
sich auf eine verbesserte Herstellung von Hydantoinderivaten. Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist die Herstellung von 1-Aminohydantoinderivaten der allgemeinen Formel
in welcher R entweder 2 Wasserstoffatomen oder einem zweiwertigen organischen Rest
der Formel
entspricht, in dem R1 und R, ein aliphatischer, aromatischer oder heterozyklischer
Rest und einer der beiden Wasserstoff sein kann. Diese Verbindungen sind wichtige
Zwischenprodukte zur Herstellung des wertvollen Bakteriostaticums 1-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin.
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Bislang hat man 1-(5'-Nitro-2'-furfuryliden-amino)-hydantoin dadurch
hergestellt, daß man 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat mit 1-Aminohydantoinsulfat,.
-hydrochlorid oder anderen löslichen 1-Aminohydantoinsalzen in wäßrig-alkoholischer
Lösung kondensiert hat, üblicherweise in Gegenwart von Mineralsäuren. Die Herstellung
der 1-Aminohydantoinsalze erfolgte entweder nach der Methode von Traube und H o
f f a (Ber. dtsch. chem. Ges., 31, S. 167) oder aus 2-Semicarbazido-essigsäure (brit.
Patentschrift 757822). Nach diesen Verfahren wird Hydrazinoessigsäure bzw.
deren Ester durch Umsetzung von Monochloressigsäure bzw. deren Estern mit Hydrazin
hergestellt. Diese Hydrazinverbindung wird in die entsprechende 2-Semicarbazido-essigsäure
bzw. deren Ester umgewandelt, indem man sie mittels Natrium-oder Kaliumcyanat in
schwach saurer oder alkalischer Lösung »cyaniert«. Durch Behandlung mit Mineralsäuren
erhält man aus der Semicarbazido-essigsäure bzw. deren Estern ein 1-Aminohydantoinsalz.
Die nach diesen bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten betragen etwa 400/, der
Theorie, bezogen auf Monochloressigsäure bzw. deren Ester; auf das Ausgangsmaterial
Hydrazin bezogen, belaufen sich die Ausbeuten auf weniger als 40 °/a.
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Erfindungsgemäß können Hydantoinderivate der obigen Formel dadurch
hergestellt werden, daß man ein Semicarbazon der allgemeinen Formel
mit einem Monohalogenessigester in einem praktisch wasserfreien Lösungsmittel, welches
ein alkalisches Kondensationsmittel enthält, kondensiert und daraus das Kondensationsprodukt
des 1-Aminohydantoins entweder isoliert oder gegebenenfalls durch Hydrolyse in die
freie Aminoverbindung bzw. deren Salze überführt. Vorzugsweise wird als alkalisches
Kondensationsmittel ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat bzw. -äthylat,
verwendet; die Reaktion wird bevorzugt in praktisch wasserfreiem Äthanol oder Methanol
ausgeführt.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man zunächst Kondensationsprodukte
des 1-Aminohydantoins mit einem Aldehyd bzw. Keton; diese Verbindungen lassen sich
durch Hydrolyse in 1-Aminohydantoin bzw. seine Salze überführen.
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Letzteres kann in sehr guter Gesamtausbeute mit anderen Aldehyden
oder Ketonen,kondensiert werden..
Die primären Kondensationsprodukte
können aber auch direkt mit einem anderen Aldehyd oder -Keton umgesetzt werden,
wobei letztere die urspiünglich vorhandene Carbonylverbindung verdrängen. Diese
Umsetzungen gehören jedoch nicht zum Gegenstand der Erfindung.
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Für das beanspruchte Verfahren sind geeignete Semicarbazone das Aceton-
und Benzaldehydsemicarbazon; ein geeignet substituierter Essigsäureester ist der
Monochloressigsäure-äthylester. Je nach Ausgangsmaterial können verschiedene 1-Aminohydantoinderivate
aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Geht man vom Benzaldehyd-semicarbazon
aus, so erhält man die Natriumverbindung des 1-Benzylidenaminohydantoins, welche
durch Ansäuern des Reaktionsgemisches in das freie 1-Benzylidenaminohydantoin übergeführt
wird. Wird vom Acetonsemicarbazon ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt
die Natriumverbindung des 1-Isopropylidenaminohydantoins; durch einfaches Ansäuern
kann das freie 1-Isopropylidenaminohydantoin nicht isoliert werden. Säuert man das
Reaktionsgemisch jedoch in geeigneter Weise mit Schwefelsäure an, so erhält man
1-Aminohydantoinsulfat; in ähnlicher Weise können auch andere Salze isoliert werden.
Durch Zugabe von Benzaldehyd oder anderen geeigneten Aldehyden oder Ketonen zu der
angesäuerten Reaktionsmischung erhält man 1-Benzylidenaminohydantoin bzw. entsprechende
Aldehyd- oder Ketonderivate. So erhält man z. B. in bekannter Weise durch Zugabe
von 5-Nitrofurfurol oder dessen Diacetat 1-(5'-Nitro-2'-furfuryüdenamino)-hydantoin.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Beispiel 1 16,3g Benzaldehyd-semicarbazon werden unter Erwärmen in einer
Lösung von 2,3g Natrium in 50m1 absolutem Äthanol gelöst. Dann tropft man 6,125g
Monochloressigsäure-äthylester mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß das Reaktionsgemisch
ohne Zufuhr von Wärme siedet. Dann läßt man 10 Minuten unter Rückfluß sieden und
fügt hierauf nochmals eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol
sowie 3,1 g Chloressigester in der oben beschriebenen Weise zu. Dann läßt man die
Reaktionsmischung wieder 10 Minuten unter Rückfluß sieden. Hierauf werden weitere
1,15 g Natrium, gelöst in 25 ml absolutem Äthanol, und 3,1 g Chloressigester abwechselnd
in kleinen. äquivalenten Portionen zugefügt, wobei man das Reaktionsgemisch nach
jeder Esterzugabe kurz aufkochen läßt. Zum Schluß läßt man nochmals 30 Minuten unter
Rückfluß sieden. Nun wird die Hauptmenge des Alkohols abdestilliert und trocken
aufbewahrt, so daß er erneut eingesetzt werden kann. Der Rückstand wird mit verdünnter
Salzsäure kongosauer gemacht; der erhaltene farblose Niederschlag wird abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen und bei 100 bis 110°C getrocknet. Ausbeute 18,5 g; F. 228
bis 240°C. Durch Umkristallisieren, aus wäßrigem Äthanol erhält man 13,8 g 1-Benzylidenaminohydantoin
vom F. 253 bis 254°C.
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Beispiel 2 Man verfährt zunächst wie im Beispiel 1 beschrieben. Der
nach Abdestillieren des Äthanols erhaltene Rückstand wird unter Rühren mit 200m1
einer 2°/Qigen Natronlauge versetzt. Dann filtriert man die ungelösten Teile ab
und säuert das Filtrat mit Salzsäure an (Kongorot). Das ausgefallene 1-Benzylidenaminohydantoin
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 15 g; F. 245 bis
250°C.
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Beispiel 3 14,5 g Aceton-semicarbazon werden in einer Lösung von 2,875
g Natrium in 60 ml absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit einer solchen
Geschwindigkeit in 7,66 g Monochloressigsäure-äthylester eingetropft,-daß die Temperatur
der Reaktionsmischung etwa 60°C beträgt. Dann rührt man etwa 30 Minuten nach und
erhitzt noch 5 Minuten zum Sieden. Nun läßt man weitere 2,875 g Natrium, gelöst
in 60 ml absolutem Äthanol, sowie 7,66 g des Chloressigesters schnell zutropfen
(Temperatur etwa 50 bis 60°C). Die Mischung wird 1 Stunde bei 50 bis 60°C nachgerührt
und dann noch 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der nach Abdestillieren
von 60 ml Alkohol erhaltene Sirupöse Rückstand enthält in praktisch quantitativer
Ausbeute das Natriumsalz des 1-Isopropylidenaminohydantoins sowie eine äquivalente
Menge Natriumchlorid. Beispiel 4 10,8 g Natriurnmethylat werden unter Erwärmen
in 90 ml absolutem Äthanol (vergällt) gelöst und mit 23 g Aceton-semicarbazon versetzt.
Die erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren zu einer Mischung aus 12,25 g Monochloressigsäure-äthylester
und 30 ml absolutem Äthanol (vergällt) gegeben, wobei die Temperatur auf 55 bis
60°C gehalten wird. Man rührt noch 30 Minuten bei derselben Temperatur nach. Dann
werden unter dauerndem Rühren weitere 10,8 g Natriummethylat, gelöst in 100 ml absolutem
Spiritus, sowie 12,35 g Chloressigester bei 55 bis 60'C
zugegeben. Man rührt
noch 30 Minuten bei etwa 60'C
nach, läßt das Reaktionsgemisch abkühlen und
fügt unter kräftigem Rühren eine Mischung aus 100 ml Wasser und 22 g konzentrierter
Schwefelsäure zu. Nun erhitzt man 5 Minuten auf etwa 78'C und läßt die erhaltene
Lösung abkühlen. Nach 1stündigem Rühren bei 15°C werden die farblosen Kristalle
abfiltriert, mit wäßrigem Alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 48,7 g; hiervon
sind etwa 44 °/0 1-Aminohydantoinsulfat, der Rest besteht hauptsächlich aus Natriumsulfat.