DE1939924B2 - Verfahren zur herstellung von allantoin in waessrigem medium - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Allantoin in hoher Ausbeute in wäßrigem Medium. Aus der Literatur sind bereits eine Anzahl Verfahren zur Herstellung von Allantoin bekannt:

(1) Nach den Angaben in »journal of the American Chemical Society«, 40 (1918), Seiten 1099 bis 1120. wird Allantoin bei der Oxydation von Harnsaure mit Wasserstoffsuperoxid in Gegenwart von Alkali erhalten.

(2) In »Organic Synthesis«, Collective Volume 2, 6. Auflage, 1950, Seiten 21 bis 23, wird ein Verfahren zur Oxydation von Harnsäure in alkalischer Lösung mit Kaliumpcrmanganai beschrieben. Die Ausbeute beträgt nach diesem Verfahren 65 bis 75% der berechneten.

(3) In »American Chemical journal«, 5 (1883), Seile 198, ist weiterhin die Umsetzung von Mesoxalsäure und Harnstoff bei 110⁰C zu Allantoin beschrieben.

(4) Aus »Liebigs Annalen der Chemie«, 410 (1915), Seiten 337 bis 373 ist bekannt, daß aus Alloxansäure und Harnstoff in Essigsäurcanhydrid Allantoin erhalten wird.

(5) Weiterhin ist aus »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, 46 (1917), Seiten 3410 bis 3425, die Umsetzung von 5-Amino-hydantoin-hydroehlorid mit Kaliumcyanat zu Allantoin bekannt.

(6) Nach den Angaben in »Annales de Chimie et de Physique« (5), 11 (1877), Seiten 389 bis 393, wird Allantoin bei der Kondensation von Glyoxylsäure in einer Harnstoffschmelze bei 110° (10 Stunden) erhalten. Die Ausbeute an Allantoin ist nicht genannt.

(7) Weiterhin ist eine Herstellung von Allantoin aus Äthylglyoxylat und Harnstoff in alkoholischer Lösung in Gegenwart von geringen Mengen Salzsäure in »Comptes rendue«, 143 (1906), Seiten 51 bis 54, beschrieben. Über die bei dieser

40

(,0 Umsetzung erzielten Ausbeuten sind in der Beschreibung keine Angaben vorhanden. (8) Außerdem wird in der USA-Patentschrift 21 58 098 die Kondensation von Diäthoxy-essigsäureäthylester mit Harnstoff in Äthylenglykolmonoäthyläther und konzentrierter wäßriger Salzsäure zu Allantoin beschrieben. Nach den Angaben in der Beschreibung erfolgt die Reaktion auch, wenn man Dichloressigsäure, Harnstoff und Natriumäthylat in Äthanol erhitzt und das Umsetzungsprodukt dann mit Salzsäure behandelt.
Es wurde nun gefunden, daß man Allantoin in hoher

Reinheit und ausgezeichneter Ausbeute erhält, wenn man in wäßriger Lösung oder Suspension

a) 1 Mol Glyoxylsäure und

b) 2 bis 5 Mol Harnstoff
in Gegenwart von

c) 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Lösung oder Suspension, einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure

bei 40 bis 95°C umsetzt und das entstandene Alhntoin abtrennt.

Die bekannten Herstellungsverfahren für Carbonsäureureide gehen demgegenüber zumeist von der Umsetzung eines Carbonsäureesters mit Harnstoff aus. Die bekannten Umsetzungen freier Carbonsäuren mit Harnstoff werden bei hohen Temperaturen durchgeführt, vgl. Houbcn-Weyl, Methoden der organi sehen Chemie, Sauerstoffverbindungen 111, S. 654, und benötigen in der Regel möglichst wasserfreie Bedingungen. Die Herstellbarkeit von Allantoin unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen war daher nicht vorhersehbar.

Gegenüber der in der Literatur (6) beschriebenen Glyoxylsäure/Harnstoffschmelze hat das Verfahren der Erfindung den Vorteil, daß die Umsetzung in wäßriger Lösung erfolgt, wobei das Allantoin als Reaktionsprodukt auskristallisiert und durch einen einfachen Filtrationsvorgang abgetrennt werden kann.

Gegenüber der Herstellung (7) weist das Verfahren der Erfindung die Vorteile auf, daß kein Alkohol als Lösungsmittel und kein Ester der Glyoxylsäure als Kondensationskomponente erforderlich ist. Diese Vorteile gelten auch gegenüber dem unter (8) beschriebenen Verfahren. Außerdem liefert das Verfahren der Erfindung wesentlich bessere Ausbeuten als die aus der Literatur bekannten.

Gegenüber den Verfahren (7) und (8) hat das Verfahren der Erfindung noch den Vorteil, daß dieses direkt von der technisch zugänglichen Glyoxylsäure ausgeht.

Das Verhältnis von Glyoxylsäure zu Harnstoff ist oberhalb der stöchiometrischen Menge von 2 Mol Harnstoff je Mol Glyoxylsäure nicht kritisch. Es werden je Mol Glyoxylsäure 2 bis 5 Mol, vorzugsweise 3 bis 4 Mol, Harnstoff in die Kondensation eingesetzt.

Als Mineralsäuren kommen Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und als organische Sulfonsäuren Benzolsulfonsäure, o- und p-Toluolsulfonsäure, die Naphthalinsulfonsäuren und saure Austauscherharze, wie sulfoniertes Polystyrol, in Betracht.

Die Reaktion der Komponenten in der sauren Lösung erfolgt bereits bei Temperaturen um. 30⁰C, jedoch verläuft die Reaktion für die praktische Durchführung der Umsetzung erst ab etwa 40⁰C rasch genug. Die obere Temperaturgrenze ist dadurch gegeben, daß sich das Reaktionsprodukt bei Temperaturen oberhalb 9ii°C gelb bis rot verfärbt. Zweckmäßigerweise führt man di?

Umsetzung im Temperaturbereich zwischen 50 und 80⁰C durch. In diesem Temperaturbereich ist die Umsetzung nach 8 bis 24 Stunden beendet. Nach dieser Reaktionszeit wird Allantoin aus der Reaktionsmischung in einer Ausbeute bis 66% der berechneten Menge, bezogen auf Glyoxylsäure, erhalten.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einer Lösung durchgeführt, die 10bis30Gew.-% Glyoxylsäure, 20 bis 50 Gew.-% Harnstoff und 1 bis 10 Gew.-% einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure enthält. Darüber hinaus kann das Verfahren der Erfindung nicht nur für wäßrige Lösungen reiner Glyoxylsäure, sondern auch für Gemische, die neben Glyoxylsäure noch weitere Carbonsäuren und anorganische Salze enthalten, angewendet werden. Solche Gemische werden als Nebenprodukte, z. B. bei der technischen Synthese von Glyoxal erhalten. Nach der Abtrennung des Glyoxals enthält die Ablauge neben einer Anzahl weiterer Carbonsäuren 1 bis 5 Gew.-% Glyoxylsäure. Nach dem Verfahren der Erfindung wird auch aus solchen Gemischen reines Allantoin in hoher Ausbeute erhalten.

Geht man von einer Ablauge aus, die Glyoxylsäure enthält, so wird die mit der Mineralsäure versetzte Ablauge zweckmäßigerweise zunächst unter vermindertem Druck so weit eingeengt, daß die Lösung ungefähr 15 bis 30 Gew.-% Glyoxylsäure enthält. Diese konzentrierte Lösung wird dann mit Harnstoff versetzt und die Kondensation bei der gewünschten Temperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt in der unten beschriebenen Weise.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem heiz- und kühlbaren Rührkessel durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Umlaufsystemen durchgeführt werden, in denen die Reaktionsmischung ur.igepumpt wird. Die Reaktion kann auch in einer Kaskade aus mehreren Kesseln oder Umlaufsystemen kontinuierlich durchgeführt werden. Das aus der Reaktionsmischung auskristallisierte Allantoin wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Filtration über Filter, Dekanter oder mittels Zentrifuge von der Reaktionsmischung abgetrennt und das Kristallisat mit der 1- bis 20fachen Menge an kaltem Wasser nachgewaschen. Das erhaltene Allantoin kann, falls erforderlich, durch Umkristallisieren aus der 15fachen Menge Wasser noch weiter gereinigt werden.

Allantoin hat in der letzten Zeit aufgrund seiner therapeutischen und zeilprofilierenden Eigenschaften in der Pharmazie und in der Kosmetik steigendes Interesse erlangt.

Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile und Prozente beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

450 Teile Glyoxylsäure in 50%iger, wäßriger Lösung ( = 225 Teile Glyoxylsäure 100%ig) werden nacheinander mit

192 Teilen Salzsäure 39%ig (entsprechend 75 Teilen Salzsäure IOO°/oig)

550 Teilen Harnstoff und

308 Teilen Wasser versetzt.

Die Mischung enthält 15% Glyoxylsäure, 5% FiCI und 36,7% Harnstoff. Die Mischung wird im Wasserbad unter Rühren auf 60⁰C erwärmt und 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die klare Lösung irübt sich nach ungefähr 2 Stunden durch das auskristallisierende Allantoin. Nach 20 Stunden wird auf 20⁰C gekühlt, die Kristalle abgesaugt und der Nuischkuchen mit 1000 Teilen kaltem Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das feuchte Rohprodukt anschließend

s mit 2500 Teilen siedendem Wasser Übergossen, kurz aufgekocht, die Lösung heiß filtriert und das Filtrat auf 20°C abgekühlt. Die Kristalle werden abgetrennt und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 276 Teile, entsprechend 58% der theoretisch berechneten.

ίο Schmelzpunkt238°C(Zers.).

Beispiel 2

450 Teile Glyoxylsäure in 50%iger, wäßriger Lösung

werden mit

100 Teilen sulfiertem Polystyrol
455 Teilen Harnstoff und
ao 495 Teilen Wasser versetzt.

Die Mischung wird 20 Stunden auf dem Wasserbad bei 60° C gerührt, danach auf 20° C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden zusammen mit dem Ionenaustauscher abgetrennt, mit 2000 Teilen sieden-²^ dem Wasser Übergossen, kurz aufgekocht, der saure Kontakt abfiltriert und das gebildete Allantoin bei 20⁰C kristallisiert, abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 112 Teile.

Elementaranalyse:

Ber. C 30,4, H 3,8, D 30,4, N 35,4%;
gef. C 30,4, H 4,1. D 30,0, N 35,4%.

Beispiel 3

8900 Teile Ablauge der Glyoxalherstellung, welche 2,53% Glyoxylsäure (entsprechend 225 Teilen Glyoxylsäure 100%ig), 1,1% Es

sigsäure, 0,5% Oxalsäure und 0,3% Glykolsiiure enthält, werden mit

192 Teilen Salzsäure 39%ig versetzt und bei 60"C unter vermindertem Druck auf 950 Teile eingeengt.

Dann werden 550 Teile Harnstoff zugefügt und das Gemisch 12 Stunden bei 60¹¹C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 20⁰C wird das gebildete Kristallisat abgesaugt, mit 1000 Teilen kaltem Wasser gewaschen und mit 3000 Teilen siedendem Wasser unter Zusatz von 2 g Aktivkohle aufgekocht und dann heiß abgesaugt; das Filtrat wird auf 20⁰C abgekühlt und die Kristalle von der Mutterlauge abgetrennt und an der Luft getrocknet.

Es werden 284 Teile farblose, körnige Kristalle, entsprechend 59% der theoretisch möglichen Ausbeute, erhalten. Dünnschicht-Chromatographie (Cellulosepul-

ver LS 254; Fließmittel: Äthanol, Wasser, wäßriges Ammoniak) weist nur Allantoin aus.

Beispiele 4 bis 8

Zu A Teilen wäßriger Glyoxylsäurelösung werden B Teile Harnstoff und C Teile wäßrige 39%ige .Salzsäure gegeben und die Mischung auf etwa 1500 Teilen mit Wasser verdünnt. Die Lösung wird bei f°C D Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel I beschrieben.

	50%ige wäßrige	5	Haristoff	19 39 924	Ί	6	Ausbeule
	Glykolsäure				\	Reaktionsdauer
	A		B	39%ige wäßrige	Temperatur
	(Teile)		(Teile)	Salzsäure		D	(Teile)
	450		365	C	/	(h)	124
	450		730	(Teile)	("C)	25	256
4	404		630	190	60	20	286
5	404		630	190	60	16	262
6	404		630	175	70	16	219
7			212	50	8
8		71	80

Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch Dünnschicht-Chromatographie auf Reinheit geprüft (wie in Beispiel 3 beschrieben). Danach besteht das Reaktionsprodukt aus reinem Allantoin.

Beispiel 9

450 Teile einer 50%igen wäßrigen Glyoxylsäurelösung (= 225 Teile Glyoxylsäure) werden mit 550 Teilen Harnstoff
is 106Teilen 96%igerSchwefelsäure
350 Teilen Wasser versetzt.

Die Mischung wird 24 Stunden bei 6O⁰C gerührt und dann auf etwa 20°C gekühlt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser werden 281 Teile, entsprechend 59%, bezogen auf Glyoxylsäure, an Allantoin vom Schmelzpunkt 238°C(Zers.)'erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Allantoin aus Glyoxylsäure und Harnstoff, dadurch gekenn- s zeichnet, daß man in wäßriger Lösung oder Suspension

a) 1 Mol Glyoxylsäure und

b) 2 bis 5 Mol Harnstoff

in Gegenwart von

c) 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Lösung oder Suspension, einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure

bei 40° bis 95°C umsetzt und das entstandene Allantoin abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 50° bis 80⁰C ausführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man b) 3 bis 4 Mol Harnstoff verwendet.