DE10164147A1 - New macrocyclic antibacterials, useful for treating or preventing infections in human or veterinary medicine, also new intermediates - Google Patents

New macrocyclic antibacterials, useful for treating or preventing infections in human or veterinary medicine, also new intermediates

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DE10164147A1
DE10164147A1 DE2001164147 DE10164147A DE10164147A1 DE 10164147 A1 DE10164147 A1 DE 10164147A1 DE 2001164147 DE2001164147 DE 2001164147 DE 10164147 A DE10164147 A DE 10164147A DE 10164147 A1 DE10164147 A1 DE 10164147A1
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alkyl
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Heike Broetz
Rainer Endermann
Kerstin Henninger
Holger Paulsen
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Thomas Lampe
Veronika Hellwig
Andreas Schumacher
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Abstract

Antibacterial macrocyclic compounds (I) and their salts, solvates and hydrates are new. Antibacterial macrocyclic compounds of formula (I) and their salts, solvates and hydrates are new. R5 = H, 1-4C alkyl, fluoro or chloro; R6 = H, halo or alkyl; R9a = H or alkyl, optionally substituted by hydroxy, carboxy or amino; R9b, R11 and R13 = H or alkyl; R10a = H, alkyl or fluoro; R10b = H or fluoro; R12 = (cyclo)alkyl, (cyclo)alkenyl, or alkyl or alkenyl, both optionally substituted by cycloalkyl or cyclolkenyl, all optionally substituted by 1-3 of halo, hydroxy, (fluoro)alkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or aminosulfonyl (both optionally substituted by 1 or 2 alkyl), (hetero)arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino or alkoxycarbonylamino, or R6 and R12 together complete cycloalkyl, optionally substituted by 1 or 2 of halo, hydroxy or alkoxy; A' = heterocycle, optionally substituted by 1-3 of halo, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, (di)alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, carboxy, alkoxycarbonyl, azido or alkoxycarbonylamino; B' = heterocycle optionally substituted as A but not by carboxy, alkoxycarbonyl or alkoxycarbonylamino; the dotted line indicates a single or double bond). Independent claims are also included for the following: (1) Method for preparing (I) by reacting (V) with HOOC-CR5....CR6-R12 (XXV); and (2) (V) as new compounds, where (V) have the same formula as (I) except that -CO-CR5....CR6R12 is replaced by hydrogen

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren. The present invention relates to compounds, processes for their preparation, comprehensive pharmaceutical compositions and their use in the treatment of diseases in humans or animals.

US 4 492 650 beschreibt die Verbindungen


(Rc stets Wasserstoff, Ra gleich Hepta-1,3,5-trienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Hepta-1,3,5-trienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Hepta-1,3-dienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3-dienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3-dienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Penta-5-Hydroxy-1,3-dienyl, Rb gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. US 4,492,650 describes the connections


(R c is always hydrogen, R a is hepta-1,3,5-trienyl, R b is hydrogen or R a is hepta-1,3,5-trienyl, R b is methyl or R a is hepta-1 , 3-dienyl, R b is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R b is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R b is hydrogen or R a is penta- 5-hydroxy-1,3-dienyl, R b is methyl) as antibacterial.

JP 05 065 297 beschreibt Enopeptin A (Ra gleich Octa-1,3,5,7-tetraenyl, Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. JP 05 065 297 describes enopeptin A (R a is octa-1,3,5,7-tetraenyl, R b is hydrogen, R c is methyl) as antibacterial.

JP 05117290 beschreibt Depsipeptide A und B, worin Ra gleich einem Rest


Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Wasserstoff oder Methyl, als antibakteriell wirksam. JP 05117290 describes depsipeptides A and B, in which R a is a radical


R b is hydrogen, R c is hydrogen or methyl, has an antibacterial effect.

Diese Naturstoffe entsprechen hinsichtlich ihrer Eigenschaften, insbesondere ihrer Wirksamkeit nicht den Anforderungen, die an antibakterielle Arzneimittel gestellt werden. These natural substances correspond in terms of their properties, especially theirs Effectiveness does not meet the requirements placed on antibacterial drugs become.

Auf dem Markt sind zwar strukturell andersartige antibakteriell wirkende Mittel vorhanden, es kann aber regelmässig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert. There are structurally different antibacterial agents on the market present, but resistance development can occur regularly. New Means for better and more effective therapy are therefore desirable.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen. It is therefore an object of the present invention to use new compounds same or improved antibacterial effect for the treatment of bacterial To provide diseases in humans and animals.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin das N-Methyl-Alanin durch cyclische Substituenten ersetzt wird, antibakteriell hochwirksam sind. Surprisingly, it was found that derivatives of this class of compounds, wherein the N-methyl-alanine is replaced by cyclic substituents, antibacterial are highly effective.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei
R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido, Alkoxycarbonylamino,
B einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. The present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)


wherein
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine,
R 6 is hydrogen, halogen or alkyl,
R 9a is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl,
R 9b is hydrogen or alkyl,
R 10a is hydrogen, alkyl or fluorine,
R 10b is hydrogen or fluorine,
R 11 is hydrogen or alkyl,
R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
in which
R 12 may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 is hydrogen or alkyl,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, Carboxyl, alkoxycarbonyl, azido, alkoxycarbonylamino,
B represents a heterocycle which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. The compounds of general formula (I) according to the invention can in Different stereoisomeric forms occur that are either like image and mirror image (Enantiomers), or that do not behave like image and mirror image (diastereomers). The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers as well their respective mixtures. The racemic shapes can be just like that Separate diastereomers into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.

Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. The substances of the general formula (I) according to the invention can also be used as salts available. Pharmaceutically acceptable salts are within the scope of the invention prefers.

Pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Pharmaceutically acceptable salts can be salts of the invention Compounds with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, Fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or Naphthalenedisulfonic.

Pharmazeutisch verträgliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Pharmaceutically acceptable salts can also be salts of the invention Be compounds with bases, such as metal or ammonium salts. Preferred examples are alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), Alkaline earth metal salts (e.g. magnesium or calcium salts), as well as ammonium salts, the are derived from ammonia or organic amines, such as ethylamine, Di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. The general or preferred ranges listed above Residual definitions apply both to the end products of the formula (I) and accordingly for the starting materials or intermediate products required for the production.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt. Those in the respective combinations or preferred combinations of residues radical definitions specified in detail are independent of the respective specified combinations of the residues arbitrarily also by residue definitions other combinations replaced.

Alkyl sowie die Alkylteile in Substituenten wie Alkoxy, Mono- und Dialkylamino, Alkylsulfonyl umfassen umfasst lineares und verzweigtes Alkyl, z. B. C1-C24-, vorzugsweise C1-C12- und C7-C24-, insbesondere C1-C6- und C1-C4-Alkyl.
C1-C24-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl,
C1-C12-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl Decyl, Dodecyl,
C1-C6-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n- Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl,
C1-C4-Alkyl umfasst Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl,
Alkenyl umfasst lineares und verzweigtes C2-C24-, vorzugsweise C2-C12-, insbesondere C2-C6- und C2-C4-Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1.2-dienyle, Buta-1.3-dienyle. Alkyl and the alkyl parts in substituents such as alkoxy, mono- and dialkylamino, alkylsulfonyl include linear and branched alkyl, e.g. B. C 1 -C 24 -, preferably C 1 -C 12 - and C 7 -C 24 -, in particular C 1 -C 6 - and C 1 -C 4 alkyl.
C 1 -C 24 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n- Octyl, decyl, dodecyl, palmityl, stearyl,
C 1 -C 12 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylhexyl, n- Octyl decyl, dodecyl,
C 1 -C 6 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl,
C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i-, sec- and tert-butyl,
Alkenyl comprises linear and branched C 2 -C 24 -, preferably C 2 -C 12 -, in particular C 2 -C 6 - and C 2 -C 4 alkenyl, such as, for. B. vinyl, allyl, prop-1-en-1-yl, isopropenyl, but-1-enyls, but-2-enyls, buta-1,2-dienyls, buta-1,3-dienyls.

Cycloalkyl umfasst polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C- Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkyl, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14-Alkyl, wie z. B. Bicyclo[2.2.1]- hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]-non-2-yl und Adamantyl. Cycloalkyl comprises polycyclic saturated hydrocarbon radicals with up to 14 C atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 -, preferably C 3 -C 8 alkyl, such as, for. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C 7 -C 14 alkyl, such as. B. Bicyclo [2.2.1] - hept-1-yl, Bicyclo [2.2.1] -hept-2-yl, Bicyclo [2.2.1] -hept-7-yl, Bicyclo [2.2.2] -oct- 2-yl, bicyclo [3.2.1] oct-2-yl, bicyclo [3.2.2] non-2-yl and adamantyl.

Cycloalkenyl umfasst polycyclische ungesättigte, nichtaromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkyl, wie z. B., Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14-Alkenyl. Cycloalkenyl comprises polycyclic unsaturated, non-aromatic hydrocarbon radicals having up to 14 C atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 -, preferably C 3 -C 8 -alkyl, such as, for. B., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C 7 -C 14 alkenyl.

(Cycloalkyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, beispielhaft sei Cyclohexylmethyl genannt. Entsprechend bedeutet (Cycloalkyl) alkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical is exemplified by cyclohexylmethyl. Correspondingly means

(Cycloalkenyl)alkyl einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z. B. 2-Cyclohexenylmethyl. (Cycloalkenyl) alkyl an alkyl radical which is substituted by a cycloalkenyl ring, z. B. 2-Cyclohexenylmethyl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. In the context of the invention, aryl stands for an aromatic radical with preferably 6 up to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxy preferably stands for a straight-chain or branched alkoxy radical, in particular with 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 Carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 is preferred Carbon atoms. The following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl in the context of the invention is preferably a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which has a Carbonyl group is linked. A straight-chain or branched is preferred Alkoxycarbonylrest with 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and preferred may be mentioned: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy. Alkanoyloxy is preferably a straight-chain in the context of the invention or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which in in the 1 position carries a double bonded oxygen atom and in the 1 position via another oxygen atom is linked. A straight-chain or is preferred branched alkanoyloxy radical with 1 to 3 carbon atoms. Exemplary and preferably be mentioned: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. In the context of the invention, monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituents, which are preferably 1 to 6, 1 to 4 or has 1 to 2 carbon atoms. A straight-chain or is preferred branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Exemplary and the following may preferably be mentioned: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, t-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.

Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. In the context of the invention, dialkylamino represents an amino group with two same or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms. Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 are preferred Carbon atoms. Examples and preferably are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-butyl-N-methylamino, N-ethyl-N-n-pentylamino and N-n-hexyl-N-methylamino.

Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-Butyl- N-methylaminocarbonyl. In the context of the invention, mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino Group which is linked via a carbonyl group and which is a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched Alkyl substituents preferably each having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms having. The following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-butyl N-methylaminocarbonyl.

Alkylcarbonylamino (Acylamino) steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. In the context of the invention, alkylcarbonylamino (acylamino) stands for an amino A group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent, the preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and via the Carbonyl group is linked. A monoacylamino radical having 1 to 2 is preferred Carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: Formamido, Acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.

Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 10 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl. Ein Stickstoff-Heterocyclylring ist dabei ein Heterocyclus, der als Heteroatome nur Stickstoffatome aufweist. Heterocyclyl (heterocycle) stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 4 to 10 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , 4- to 8-membered Heterocyclyl is preferred. Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred. Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred. N and O are preferred as heteroatoms. The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Saturated heterocyclyl residues are preferred. The heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a hetero atom. 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series are particularly preferred. Oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl may be mentioned as examples and preferably , Pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidinyl, thiopyranyl, morpholinyl, perhydroazepinyl. A nitrogen heterocyclyl ring is a heterocycle which has only nitrogen atoms as heteroatoms.

Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl. Heteroaryl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with 5 to 10 Ring atoms and up to 5 heteroatoms from the series S, O and / or N. Preferred are 5- to 6-membered heteroaryls with up to 4 heteroatoms. The heteroaryl residue can be bound via a carbon or hetero atom. For example and the following may preferably be mentioned: thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, Quinolinyl, isoquinolinyl.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugsweise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino. In the context of the invention, alkoxycarbonylamino represents an amino group a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which preferably has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and via the Carbonyl group is linked. An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples and preferably are: Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.

Aminosulfonyl steht für eine -S(O)2NH2-Gruppe. Dementsprechend sind Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden Resten substituiert, d. h. Alkyl, Aryl etc. Aminosulfonyl represents an -S (O) 2 NH 2 group. Accordingly, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl and heteroarylaminosulfonyl on the amino group are substituted with the corresponding radicals, ie alkyl, aryl etc.

Carbonylgebundener Aminosäurerest steht für einen Aminosäurerest, der über die Carbonylgruppe der Aminosäure-Säurefunktion gebunden ist. Bevorzugt sind dabei α-Aminosäuren in der L- oder in der D-Konfiguration, insbesondere natürlich vorkommende α-Aminosäuren in der natürlichen L-Konfiguration, z. B. Glycin (R8a-1gleich Aminomethylcarbonyl), L-Alanin (R8a-1 gleich (S)-(+ )-2-Aminopropylcarbonyl), L-Prolin (R8a-1 gleich (S)-(-)-Pyrrolidin-2-carbonyl), N,N-Dimetylglycin (R8a-1 gleich N,N-Dimetylaminomethylcarbonyl). Carbonylbound amino acid residue stands for an amino acid residue which is bound via the carbonyl group of the amino acid function. Preferred are α-amino acids in the L or D configuration, in particular naturally occurring α-amino acids in the natural L configuration, e.g. B. Glycine (R 8a-1 equals aminomethylcarbonyl), L-alanine (R 8a-1 equals (S) - (+) -2-aminopropylcarbonyl), L-proline (R 8a-1 equals (S) - (-) -Pyrrolidin-2-carbonyl), N, N-dimetylglycine (R 8a-1 equals N, N-dimetylaminomethylcarbonyl).

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor. Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine or chlorine are preferred.

≙ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese kann cis- oder transkonfiguriert sein, wobei trans bevorzugt ist.  ≙ stands for a single or double bond. This can be cis or be transconfigured, with trans being preferred.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino,
B einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. Preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is equal to hydrogen,
R 5 is hydrogen, methyl or fluorine,
R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 9a is hydrogen, methyl or hydroxymethyl,
R 9b is hydrogen,
R 10a is hydrogen,
R 10b is hydrogen,
R 11 is hydrogen,
R 12 is alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 is hydrogen,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonylamino,
B represents a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, Dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl,
B einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the general formula (I) in which
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen or fluorine,
R 6 is hydrogen,
R 9a is hydrogen, alkyl or hydroxymethyl,
R 9b is hydrogen,
R 10a is hydrogen,
R 10b is hydrogen,
R 11 is hydrogen,
R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 can optionally be monosubstituted by hydroxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered cycloalkyl which may optionally be monosubstituted by hydroxy,
R 13 is hydrogen,
A represents a 5-membered heterocycle which contains 1 nitrogen atom and which may optionally be monosubstituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl,
B represents a 5- or 6-membered heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, Dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (II) aufweisen:


worin A, B, ≙ und R1 bis R6 und R9 bis R12 wie oben definiert sind. In the context of the present invention, preference is given to compounds of the general formula (I) which have the general formula (II):


wherein A, B, ≙ and R 1 to R 6 and R 9 to R 12 are as defined above.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (III) aufweisen:


worin A, B, ≙ und R1 bis R6 und R9 bis R12 wie oben definiert sind. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) which have the general formula (III):


wherein A, B, ≙ and R 1 to R 6 and R 9 to R 12 are as defined above.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche die allgemeine Formel (IV) aufweisen:


worin B, ≙ und R1 bis R6 und R9 bis R12 wie oben definiert sind, und R14 gleich Alkyl bedeutet. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) which have the general formula (IV):


wherein B, ≙ and R 1 to R 6 and R 9 to R 12 are as defined above, and R 14 is alkyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) oder (IV), worin R5 Wasserstoff bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I), (II), (III) or (IV), in which R 5 is hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) oder (IV), worin R6 Wasserstoff bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I), (II), (III) or (IV), in which R 6 is hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (III), worin R9b Wasserstoff und R9a Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) or (III), in which R 9b is hydrogen and R 9a is alkyl, in particular methyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R10a und R10b Wasserstoff bedeuten. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R 10a and R 10b are hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R11 Wasserstoff bedeutet. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which R 11 is hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R12 C3-C8-Alkyl bedeutet, besonders worin R12 kettenförmiges C3-C5-Alkyl bedeutet, insbesondere kettenförmiges C4-Alkyl. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I)
wherein R 12 is C 3 -C 8 alkyl, especially where R 12 is chain C 3 -C 5 alkyl, in particular chain C 4 alkyl.

Bevorzugt sind auch folgende Reste R12:


The following radicals R 12 are also preferred:


Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R13 Wasserstoff bedeutet. Also preferred in the context of the present invention are compounds of the general formula (I) in which R 13 is hydrogen.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der nicht oder einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl. Furthermore, compounds of the invention are preferred within the scope of the present invention general formula (I), in which A represents a 5-membered heterocycle which Contains nitrogen atom and which can be unsubstituted or substituted by one Substituents selected from the group consisting of fluorine and alkyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B einen 5- oder 6-gliedrigen, insbesondere 6- gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt werden, insbesondere Morpholin, Piperidin, Piperazin, und der nicht oder einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl. Furthermore, compounds of the invention are preferred within the scope of the present invention general formula (I), in which B is a 5- or 6-membered, especially 6- membered heterocycle which contains 1 or 2 heteroatoms which are independent selected from the group nitrogen and oxygen, in particular morpholine, piperidine, piperazine, and which is not or simply substituted can be with a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 und R6 Wasserstoff sind und ≙ für eine trans- Doppelbindung steht. In the context of the present invention, preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which R 5 and R 6 are hydrogen and ≙ is a trans double bond.

Weiterhin sind bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen: Verbindung aus Beispiel 2

Verbindung aus Beispiel 4

The following compounds are furthermore preferred within the scope of the present invention: Compound from Example 2

Compound from example 4

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen. The present invention further relates to compounds of the general formula (I) to combat diseases, especially bacterial diseases.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Hilfsstoffe. The present invention further relates to pharmaceutical compositions containing compounds of the general formula (I) and auxiliaries.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen. The present invention further relates to the use of compounds of the general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial diseases.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (V):


worin R1 bis R4, R9 bis R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung haben. Diese stellen wertvolle Intermediate bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar. The present invention further relates to compounds of the general formula (V):


wherein R 1 to R 4 , R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above. These are valuable intermediates in the synthesis of the compounds of the general formula (I).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites bakterielles Wirkspektrum aus, besonders gegenüber Gram-positiven Bakterien, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin- oder Methicillinresistenter Stämme. The compounds of the present invention are broad bacterial activity spectrum, especially against Gram-positive bacteria, whereby multi-resistant germs can also be detected, especially staphylococci, Pneumococci and enterococci including vancomycin or Methicillin resistant strains.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V)


in welcher
R1 bis R4, R9 bis R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)


in welcher
R5, R6, R12 und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden. The present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), in which compounds of the general formula (V)


in which
R 1 to R 4 , R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above,
with compounds of the general formula (XXV)


in which
R 5 , R 6 , R 12 and ≙ have the meaning given above,
where appropriate they can be present in activated form.

Zur Überführung der Verbindungen in aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet. For example, to convert the connections into activated form Carbodiimides such as e.g. B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate, or O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3 - tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) - N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these with bases are suitable.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride oder Triflate, vorliegen. The compounds of the general formula (V) can also be in the form of their salts, especially their hydrochloride or triflate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Malonsäure-Derivaten und Carbonylverbindungen hergestellt werden (Knoevenagel-Reaktion). The compounds of the general formula (XXV) are known or can be according to processes known from the literature from the corresponding malonic acid derivatives and Carbonyl compounds are produced (Knoevenagel reaction).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)


in welcher
R1 bis R4, R9 bis R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure versetzt werden. The compounds of the general formula (V) are new and can be prepared by compounds of the general formula (VI)


in which
R 1 to R 4 , R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above,
be mixed with acid.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Dioxan, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, dioxane, Nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvent. Dichloromethane is particularly preferred.

Als Säure eignet sich insbesondere Trifluoressigsäure, besonders in wässriger Lösung, oder Chlorwasserstoff in Dioxan. Trifluoroacetic acid is particularly suitable as acid, especially in aqueous Solution, or hydrogen chloride in dioxane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)


in welcher
R9, R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)


in welcher
R1 bis R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (VI) are new and can be prepared by compounds of the general formula (VII)


in which
R 9 , R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above,
with compounds of the general formula (VIII)


in which
R 1 to R 4 and R 10 have the meaning given above, are reacted in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these, with bases. Preferably the Condensation carried out with HATU.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine. The condensation with diisopropylethylamine is preferred carried out.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoramide. It is also possible to use mixtures of the solvents. Especially dimethylformamide is preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen. The compounds of the general formula (VII) can also be in the form of their salts, especially their hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formula (VIII) are known or can be according to processes known from the literature can be produced from known amino acids.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)


in welcher
R9, R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen, gegebenenfalls unter Säurezusatz, z. B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, hydriert werden. The compounds of general formula (VII) are new and can be prepared by compounds of general formula (IX)


in which
R 9 , R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above, optionally with the addition of acid, for. B. with hydrogen chloride in methanol.

Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (IX), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle. Suitable catalysts here are transition metals such as palladium, Platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 Equivalent based on the mass of the compound of the general Formula (IX), preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Is very particularly preferred Palladium adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (X)


in welcher
R9 bis R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen, cyclisiert werden. The compounds of the general formula (IX) are new and can be prepared by compounds of the general formula (X)


in which
R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above, are cyclized.

Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) in einer Eintopf-Mehrstufenreaktion nacheinander folgendermaßen umgesetzt:

  • 1. Bildung eines Aktivesters (z. B. mit EDC und Pentafluorphenol) und anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels.
  • 2. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure, z. B. mit Chlorwasserstoff in Dioxan, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
  • 3. Cyclisierung im Zweiphasengemisch (Wasser/organische Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan/Wasser oder Chloroform/Wasser) durch Neutralisation mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (oder anderen Puffersystemen) unter Verdünnungsbedingungen.
For this purpose, the compounds of the general formula (X) are reacted in succession in a one-pot multi-stage reaction as follows:
  • 1. Formation of an active ester (e.g. with EDC and pentafluorophenol) and subsequent removal of the solvent.
  • 2. Elimination of the Boc protective group by treatment with acid, for. B. with hydrogen chloride in dioxane, and then removing the solvent.
  • 3. Cyclization in a two-phase mixture (water / organic solvents, for example dichloromethane / water or chloroform / water) by neutralization with aqueous sodium bicarbonate solution (or other buffer systems) under dilution conditions.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3- oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von Pentafluorphenol durchgeführt. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or Carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5- phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-Oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these, with bases. Preferably the Condensation carried out with EDC in the presence of pentafluorophenol.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, erfolgt die Cyclisierung wahrscheinlich durch Bildung des aktivierten Esters mit Hilfe des Dehydratisierungsreagenzes (1.), die Bildung des Ester-Hydrochlorids mit Hilfe der Säure (2.) und die Cyclisierung durch langsame Freisetzung des Amins (3.). Cyclization is likely to occur without being bound by this theory by formation of the activated ester using the dehydration reagent (1.), the formation of the ester hydrochloride using the acid (2.) and the cyclization by slow release of the amine (3.).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)


in welcher
R9 bis R11, R13, A und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
einer reduktiven Esterhydrolyse unterzogen werden, z. B. mit Zink in 90%-iger Essigsäure. The compounds of the general formula (X) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XI)


in which
R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given above,
be subjected to reductive ester hydrolysis, e.g. B. with zinc in 90% acetic acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)


in welcher
R9, R11 und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)


in welcher
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XI) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XII)


in which
R 9 , R 11 and B have the meaning given above,
with compounds of the general formula (XIII)


in which
R 13 and A have the meaning given above, are reacted with dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium trafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit TPTU (2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in Gegenwart von HOBT und Base, insbesondere Hünig-Base, durchgeführt. The condensation is preferably carried out with TPTU (2- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -1,1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate) in the presence of HOBT and base, especially Hunig base.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen. The compounds of the general formula (XIII) can also be in the form of their salts, especially their hydrochloride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)


in welcher
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, versetzt werden. The compounds of the general formula (XIII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XIV)


in which
R 13 and A have the meaning given above,
acid, in particular hydrogen chloride in anhydrous organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, are added.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)


mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)


in welcher
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden. Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. The compounds of the general formula (XIV) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XV)


with compounds of the general formula (XVI)


in which
R 13 and A have the meaning given above,
optionally in the presence of dehydration reagents. Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as, for. B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC ), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert .-Butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl ) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoni umhexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von DMAP durchgeführt. The condensation with EDC in the presence of DMAP is preferred carried out.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) und (XVI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XV) and (XVI) are known or can be prepared from amino acids using methods known from the literature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)


in welcher
R9, R11 und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
hydriert werden. The compounds of the general formula (XII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XVII)


in which
R 9 , R 11 and B have the meaning given above,
be hydrogenated.

Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle. Suitable catalysts here are transition metals such as palladium, Platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 Equivalent, based on the mass of the compound of the general Formula (XVII), preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Is very particularly preferred Palladium adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)


in welcher
R9, R11 und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit N-Boc-Prolin, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XVII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XVIII)


in which
R 9 , R 11 and B have the meaning given above,
with N-Boc-proline, optionally in the presence of dehydrating reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or Benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt. The condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt carried out.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane or is particularly preferred Dimethylformamide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)


in welcher
R9, R11 und B die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan, versetzt werden. The compounds of the general formula (XVIII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XIX)


in which
R 9 , R 11 and B have the meaning given above,
with acid, in particular with hydrogen chloride in anhydrous organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, or with trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)


in welcher
R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI)


in welcher
B die oben angegebene Bedeutung aufweist,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XIX) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XX)


in which
R 9 and R 11 have the meaning given above,
with compounds of the general formula (XXI)


in which
B has the meaning given above,
optionally implemented in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt. The condensation is preferably carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt carried out.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dimethylformamide is particularly preferred or dichloromethane.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XX) and (XXI) are known or can be prepared from amino acids using methods known from the literature.

Alternativ können zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII)


in welcher
R1 bis R6, R10, R12 und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, umgesetzt werden. Alternatively, to prepare the compounds of the general formula (I), compounds of the general formula (VII) with compounds of the general formula (XXII)


in which
R 1 to R 6 , R 10 , R 12 and ≙ have the meaning given above,
optionally in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z. B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Carbodiimides, for example, are suitable as dehydration reagents such as B. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or Isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) - phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt. The condensation is preferably carried out using HATU.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können bei diesem Reaktionsweg an dem in Formel ((XXII) mit einem Asterisk (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom epimerisieren und in Form verschiedener Diastereomeren auftreten. In diesem Falle werden unerwünschte Diastereomere nach Standardmethoden, z. B. chromatographisch abgetrennt. The compounds of the general formula (I) can participate in this reaction route the carbon atom marked with an asterisk (*) in formula ((XXII) epimerize and occur in the form of various diastereomers. In this case unwanted diastereomers are by standard methods, e.g. B. separated by chromatography.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII)


in welcher
R1 bis R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in situ zunächst mit Chlortrimethylsilan und anschliessend
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV)


in welcher R5, R6, R12 und ≙ die oben angegebene Bedeutung aufweisen und X gleich Halogen bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, umgesetzt werden. The compounds of the general formula (XXII) are new and can be prepared by compounds of the general formula (XXIII)


in which
R 1 to R 4 and R 10 have the meaning given above,
in situ first with chlorotrimethylsilane and then
with compounds of the general formula (XXIV)


in which R 5 , R 6 , R 12 and ≙ have the meaning given above and X is halogen,
optionally in the presence of bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, such as. B. sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines z. B. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or Diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Reaktion mit Diisopropylethylamin durchgeführt. The reaction is preferably carried out with diisopropylethylamine.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan. Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, Nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Use mixtures of solvents. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XXIII) und (XXIV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren oder Carbonsäuren hergestellt werden. The compounds of the general formulas (XXIII) and (XXIV) are known or can from amino acids or carboxylic acids by methods known from the literature getting produced.

Die oben beschriebenen Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von -78°C bis +20°C. The reactions described above generally take place in one Temperature range from -78 ° C to reflux temperature, preferably from -78 ° C to + 20 ° C.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. The reactions can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die nachfolgenden Fliessschemata Fig. 1 bis Fig. 3 sollen die Verfahren veranschaulichen: Fig. 1

Fig. 2

.. The following flow diagrams Figures 1 to 3 are intended to illustrate the method: Figure 1.

Fig. 2

Intermediate (XII) können dargestellt werden wie in Fig. 3 abgebildet: Fig. 3

Intermediates (XII) can be represented as shown in FIG. 3: FIG. 3

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat. The active substance can act systemically and / or locally. For this purpose, he can be applied in a suitable manner, such as. B. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as Implant.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes be administered.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Known active ingredients are quick and / or suitable for oral administration modified dispensing application forms, such as. B. tablets (non-coated as well as coated tablets, e.g. B. provided with enteric coatings Tablets or film-coated tablets), capsules, coated tablets, granules, pellets, powder, Emulsions, suspensions and solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan; oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern. Parenteral administration can be done by bypassing an absorption step happen (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or with absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous; or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as Application forms and. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate. For the other application routes, z. B. Inhalation Drugs (et al. Powder inhalers, nebulizers), nose drops / solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets or capsules, suppositories, ear and Eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or Implants.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The active substances can be incorporated into the listed substances in a manner known per se Application forms are transferred. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include u. a. Carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. Antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden. In general, it has proven to be advantageous for parenteral administration Amounts of approximately 5 to 250 mg / kg body weight per 24 hours to achieve deliver more effective results. In the case of oral application, the amount is about 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary from the amounts mentioned deviate, depending on body weight, application route, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and Time or interval at which the application takes place.

A. Bewertung der antibakteriellen WirksamkeitA. Assessment of antibacterial effectiveness

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen kann in folgenden Modellen gezeigt werden: The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of bacterial Diseases can be shown in the following models:

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK)Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC)

Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden 1 : 5000 bzw. S.aureus 133 1 : 10000 in Müller Hinton Bouillon (Hersteller: BBL) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1 : 2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S. pyogenes Wacker und S. pneumoniae 1707/4, die in Müller Hinton Bouillon plus 20% Rinderserum durchgeführt werden. Die Kulturen werden bei 37°C für 18-24 Stunden inkubiert; Enterokokken und Streptokokken in Gegenwart von 8-10% CO2. The MIC is determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs are diluted 1: 5000 or S.aureus 133 1: 10000 in Müller Hinton Bouillon (manufacturer: BBL) and incubated with dilutions of the test substances (dilution levels 1: 2). Exceptions are the tests with S. pyogenes Wacker and S. pneumoniae 1707/4, which are carried out in Müller Hinton broth plus 20% cattle serum. The cultures are incubated at 37 ° C for 18-24 hours; Enterococci and streptococci in the presence of 8-10% CO 2 .

ErgebnisseResults

Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigen sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung.

The lowest substance concentration at which no visible bacterial growth occurred is defined as the MIC. The MIC values in µg / ml of some compounds according to the invention against a number of test germs are listed as examples in the table below. The compounds show very good antibacterial activity against most of the test germs and thus have a broad gram-positive effect.

Systemische Infektion mit S.aureus 133Systemic infection with S.aureus 133

S.aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1 : 100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 × mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1 : 15) wird diese Suspension 1 : 1 mit einer 10%igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 × 10E6 Keimen/Maus. Die ip-Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können besonders gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden. S.aureus 133 cells are grown overnight in BH broth (Oxoid). The Overnight culture was diluted 1: 100 in fresh bra broth and for 3 hours turned up. The bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and 2 × with buffered, physiological saline washed. Then a cell suspension is in. On the photometer (Dr. Lange LP 2W) Saline adjusted with an absorbance of 50 units. After one Dilution step (1:15) this suspension 1: 1 with a 10% Mucin suspension mixed. 0.25 ml / 20 g mouse ip applied. This corresponds to a cell count of approximately 1 × 10E6 germs / mouse. The ip therapy is given 30 minutes after infection. For the attempt at infection female CFW1 mice used. The survival of the animals is over 6 days logged. The compounds of the invention have a wide range antibacterial spectrum, especially against gram-positive germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine. With their help, particularly gram-positive germs can be combated as well as preventing the diseases caused by these pathogens, improved and / or be cured.

Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden. They are good for prophylaxis and chemotherapy of local and systemic ones Infections in human and veterinary medicine are suitable due to such pathogens are caused.

B. BeispieleB. Examples AbkürzungenAbbreviations

Abs.: Absolut Abs .: Absolutely

Aq.: Wässrig Aq .: Aqueous

Bn: Benzyl Bn: benzyl

Boc: tert.-Butoxycarbonyl Boc: tert-butoxycarbonyl

CDCl CDCl

33

: Chloroform: Chloroform

CH: Cyclohexan CH: cyclohexane

DCM: Dichlormethan DCM: dichloromethane

DIEA: Diisopropylethylamin, Hünig-Base DIEA: Diisopropylethylamine, Hünig base

DMSO: Dimethylsulfoxid DMSO: dimethyl sulfoxide

DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin DMAP: 4-N, N-dimethylaminopyridine

d. Th.: der Theorie d. Th .: the theory

EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl EDC: N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide × HCl

EE: Ethylacetat (Essigsäureethylester) EE: ethyl acetate (ethyl acetate)

ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS) ESI: electrospray ionization (for MS)

Ges.: Gesättigt Sat .: Saturated

HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphate

HBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HBTU: O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphate

HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H HOBt: 1-hydroxy-1H-benzotriazole × H

22

OO

H: Stunde H: hour

HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HPLC: high pressure, high performance liquid chromatography

LC-MS: Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie LC-MS: liquid chromatography-coupled mass spectroscopy

MS: Massenspektroskopie MS: mass spectroscopy

MeOH: Methanol MeOH: methanol

NMR: Kernresonanzspektroskopie NMR: nuclear magnetic resonance spectroscopy

Pd/C: Palladium/Kohle Pd / C: palladium / carbon

Proz.: Prozent Percent: percent

R R

ff

: Retentionsindex (bei DC): Retention index (for DC)

RT: Raumtemperatur RT: room temperature

R R

tt

: Retentionszeit (bei HPLC): Retention time (with HPLC)

TPTU: 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat TPTU: 2- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -1,1,3,3- tetramethyluronium

HPLC MethodenHPLC methods

A: A:

Säule: Kromasil C18 60 × 2 mm Column: Kromasil C18 60 × 2 mm

Eluent: eluent:

A = 0.5% HClO A = 0.5% HClO

44

in Wasser in water

B = Acetonitril B = acetonitrile

Gradient: 0.0-0.5 min: 98% A Gradient: 0.0-0.5 min: 98% A

4.5-6.5 min: 10% A 4.5-6.5 min: 10% A

6.7-7.5 min: 98% A 6.7-7.5 min: 98% A

Fluss: 0.75 ml/min Flow: 0.75 ml / min

Temp.: 30°C Temp .: 30 ° C

Detektion: 210 nm Detection: 210 nm

B: B:

Säule: Kromasil 100 C18 125 × 4 mm Column: Kromasil 100 C18 125 × 4 mm

Eluent: eluent:

A = 1.0% HClO A = 1.0% HClO

44

in Wasser in water

B = Acetonitril B = acetonitrile

Gradient: 0-1 min 10% B Gradient: 0-1 min 10% B

1-9 min 10% B-90% B 1-9 min 10% B-90% B

9-13 min 90% B 9-13 min 90% B

Fluss: 2 ml/min Flow: 2 ml / min

Temp.: Raumtemp. Temp .: room temp.

Detektion: 210 nm Detection: 210 nm

C: C:

Säule: Symmetry C18 RP C18 Column: Symmetry C18 RP C18

Eluent: eluent:

A = 0,3 g 30%ige HCl in Wasser A = 0.3 g 30% HCl in water

B = Acetonitril B = acetonitrile

Gradient: 0 min 98% A Gradient: 0 min 98% A

2.5 min 5% A 2.5 min 5% A

5 min 5% A 5 min 5% A

LC-MS MethodenLC-MS methods MHZ 2PMHZ 2P

Gerätetyp MS: Device type MS:

Micromass Platform LCZ Micromass Platform LCZ

Ionisierung: ESI positiv/negativ Ionization: ESI positive / negative

Gerätetyp HPLC: Device type HPLC:

HP 1100 HP 1100

UV-Detektor DAD: 208-400 nm UV detector DAD: 208-400 nm

Ofentemp.: 40°C Oven temp .: 40 ° C

Säule: Pillar:

Symmetry C 18 Symmetry C 18

50 mm × 2,1 mm 3,5 µm 50 mm × 2.1 mm 3.5 μm

A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure A: Acetonitrile + 0.1% formic acid

B: Wasser + 0,1% Ameisensäure B: water + 0.1% formic acid

MHZ2MHZ2

Gerätetyp MS: Device type MS:

Micromass Quattro LCZ Micromass Quattro LCZ

Ionisierung: ESI positiv/negativ Ionization: ESI positive / negative

Gerätetyp HPLC: Device type HPLC:

HP 1100 HP 1100

UV-Detektor DAD: 208-400 nm UV detector DAD: 208-400 nm

Ofentemp.: 40°C Oven temp .: 40 ° C

Säule: Pillar:

Symmetry C 18 Symmetry C 18

50 mm × 2,1 mm 3,5 µm 50 mm × 2.1 mm 3.5 μm

A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure A: Acetonitrile + 0.1% formic acid

B: Wasser + 0,1% Ameisensäure B: water + 0.1% formic acid

Beispiel 1AExample 1A (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-propionsäure-(2-oxo-2-phenyl-ethyl)ester(S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-propionic acid (2-oxo-2-phenyl-ethyl) ester

Zu 1.6 l Essigsäureethylester werden 169.0 g (706 mmol) Z-(L)-Serin und 197 ml (1.41 mol) Triethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Innerhalb von 10 min werden 154.7 g (777 mmol) 2-Bromacetophenon hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei RT gerührt. Es wird mit 2.4 l Essigsäureethylester verdünnt, einmal mit 2 l 2N Schwefelsäure ausgeschüttelt, von ausgefallenen Schwebstoffen filtriert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die wässrige Phase mit 800 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 3.0 l Essigsäureethylester heiß gelöst und im Eisbad auf RT abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 124.5 g (49% d. Th.) des Produkts. Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt, der Niederschlag in der Hitze gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach dem Absaugen und Trocknen werden weitere 30.6 g (12% d. Th.) Produkt isoliert. Die verbleibende Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 500 ml Essigsäureethylester heiß gelöst und wiederum bei 0°C gefällt. Man erhält 17.0 g (7%) des Produkts sowie nach dem Einengen und Trocknen der Mutterlauge weitere 38.8 g (15%) des laut HPLC-Analyse noch 96prozentigen Produkts.
Rf(MeOH/Dichlormethan 1/20) = 0.54.
HPLC (Methode A): Rt = 4.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 358 (M + H)+, 380 (M + Na)+, 715 (2M + H)+, 737 (2M + Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 3.64 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H, Jt = 11.0 Hz, Jd = 3.2 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.74-5.84 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H). Beispiel 2A (S)-Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2- phenyl-ethoxycarbonyl)-ethyl]ester 1-tert-butylester

169.0 g (706 mmol) of Z- (L) -serine and 197 ml (1.41 mol) of triethylamine are added to 1.6 l of ethyl acetate at room temperature. 154.7 g (777 mmol) of 2-bromoacetophenone are added within 10 min. The reaction mixture is stirred at RT for 3 h. It is diluted with 2.4 l of ethyl acetate, shaken once with 2 l of 2N sulfuric acid, filtered from suspended solids, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 500 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with saturated sodium bicarbonate solution, the aqueous phase is extracted with 800 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved hot in 3.0 l of ethyl acetate and cooled to RT in an ice bath. The precipitated crystals are filtered off, washed with a little diethyl ether and dried in a high vacuum. 124.5 g (49% of theory) of the product are obtained. The mother liquor is concentrated in half, the precipitate is dissolved in the heat and cooled to 0 ° C. After suction and drying, a further 30.6 g (12% of theory) of product are isolated. The remaining mother liquor is evaporated to dryness, the residue is dissolved hot in 500 ml of ethyl acetate and again precipitated at 0 ° C. This gives 17.0 g (7%) of the product and, after concentrating and drying the mother liquor, a further 38.8 g (15%) of the 96 percent product, according to HPLC analysis.
R f (MeOH / dichloromethane 1/20) = 0.54.
HPLC (method A): R t = 4.21 min.
MS (ESI pos): m / z = 358 (M + H) + , 380 (M + Na) + , 715 (2M + H) + , 737 (2M + Na) + .
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 3.64 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H, J t = 11.0 Hz, J d = 3.2 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.63 (m , 1H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.74-5.84 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H). Example 2A (S) -pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(S) -2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenylethoxycarbonyl) ethyl] ester 1-tert-butyl ester

15.06 g N-Boc-(L)-Prolin (69.96 mmol) und 25.00 g (69.96 mmol) des Serinesters aus Beispiel 1A werden unter Argon in Methylenchlorid (250 ml) gelöst. Die Lösung wird auf -20°C gekühlt und mit 13.41 g EDC (69.96 mmol) und 0.85 g DMAP (7.00 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 h bei -20°C und dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Lösung wird mit aq. Zitronensäure, aq. gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und aq. gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 32.47 g (84% d. Th.) Produkt werden nach Kieselgel-Chromatographie mit Toluol/Essigsäureethylester (5/1) isoliert.
LC-MS: Rt = 4.66 min;
MS (ESI+, Methode MHZ2P): m/z = 577 (M + Na+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1.85-2.3 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 4.4-4.8 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 5,5-5.8 (m, 2H), 7.3-8.1 (m, 10H), 8.9 (s, 1H). Beispiel 3A (S)-2-[(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)-ethoxycarbonyl] pyrrolidiniumchlorid

15.06 g of N-Boc- (L) -proline (69.96 mmol) and 25.00 g (69.96 mmol) of the serine ester from Example 1A are dissolved in methylene chloride (250 ml) under argon. The solution is cooled to -20 ° C. and 13.41 g EDC (69.96 mmol) and 0.85 g DMAP (7.00 mmol) are added. The reaction solution is stirred at -20 ° C. for 1 h and then at room temperature for 48 h, evaporated and the residue is taken up in ethyl acetate. The solution is washed with aq. Citric acid, aq. Saturated sodium bicarbonate solution and aq. Saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. 32.47 g (84% of theory) of product are isolated after silica gel chromatography with toluene / ethyl acetate (5/1).
LC-MS: R t = 4.66 min;
MS (ESI +, method MHZ2P): m / z = 577 (M + Na + ).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,): δ = 1.85-2.3 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 4.4-4.8 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 5 , 5-5.8 (m, 2H), 7.3-8.1 (m, 10H), 8.9 (s, 1H). Example 3A (S) -2 - [(S) -2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenylethoxycarbonyl) ethoxycarbonyl] pyrrolidinium chloride

31.5 g (56.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden unter Argon in 200 ml 4M Hydrogenchloridlösung in Dioxan gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, und einmal mit Essigsäureethylester aufgenommen und wieder eingeengt sowie zweimal mit Dichlormethan eingeengt. Der Rückstand wird in Ethanol (100 ml) gelöst, unter Rühren Diethylether (400 ml) langsam hinzugegeben, abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 25.2 g (86% d. Th.) des Produktes, welches ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
LC-MS (Methode MHZ2P): Rt = 2.84 min;
MS (ESI+): m/z = 454 (M+). Beispiel 4A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-N- (tert.-butoxycarbonyl)-L-alanyl-L-prolinester

31.5 g (56.8 mmol) of the compound from Example 2A are dissolved in 200 ml of 4M hydrogen chloride solution in dioxane under argon and stirred at RT overnight. The reaction solution is concentrated and taken up once with ethyl acetate and concentrated again and concentrated twice with dichloromethane. The residue is dissolved in ethanol (100 ml), diethyl ether (400 ml) is slowly added with stirring, cooled and the precipitate is filtered off with suction. 25.2 g (86% of theory) of the product are obtained, which is reacted further without further purification.
LC-MS (method MHZ2P): R t = 2.84 min;
MS (ESI +): m / z = 454 (M + ). Example 4A (2R) -2 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl-N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alanyl-L- proline ester

6.6 g (14.52 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 3A und 3.57 g (18.88 mmol) N- Boc-L-Alanin werden in 85 ml DCM aufgeschlämmt, auf 0°C abgekühlt und mit 7.18 g (18.88 mmol) HATU und 2.25 g (17.43 mmol) DIEA versetzt. Man rührt 30 min bei 0°C, gibt weitere 4.5 g (34.85 mmol) DIEA zu und läßt das Gemisch unter Rühren über Nacht auf RT ansteigen. Laut HPLC-Kontrolle ist kein Produkt mehr vorhanden. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels HPLC aufgereinigt.
Ausbeute: 1.1 g (72%).
HPLC (Methode MHZ2Q): Rt = 4.44 min
MS (EI): m/z = 625 [M + H] Beispiel 5A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-L- alanyl-L-prolinester-hydrochlorid

6.6 g (14.52 mmol) of the hydrochloride from Example 3A and 3.57 g (18.88 mmol) of N-Boc-L-alanine are slurried in 85 ml of DCM, cooled to 0 ° C. and mixed with 7.18 g (18.88 mmol) of HATU and 2.25 g ( 17.43 mmol) DIEA. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min, a further 4.5 g (34.85 mmol) of DIEA are added and the mixture is allowed to rise to RT with stirring overnight. According to the HPLC control, no product is available. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo and the residue is purified by HPLC.
Yield: 1.1 g (72%).
HPLC (method MHZ2Q): R t = 4.44 min
MS (EI): m / z = 625 [M + H] Example 5A (2R) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl- L-alanyl-L-prolinester hydrochloride

500 mg (0.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden mit 50 ml 4M Salzsäure-Dioxan-Lösung versetzt und 2 h bei RT gerührt; laut HPLC-Kontrolle ist danach kein Edukt mehr vorhanden. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 457 mg (96%).
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 2.91 min.
MS (EI): m/z = 526 [M + H] Beispiel 6A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-N- {[(2S)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-piperidinyl]carbonyl}-L-alanyl-L-prolinester

500 mg (0.8 mmol) of the compound from Example 4A are mixed with 50 ml of 4M hydrochloric acid / dioxane solution and stirred at RT for 2 h; according to the HPLC control, there is no longer any starting material. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 457 mg (96%).
HPLC (method MHZ2P): R t = 2.91 min.
MS (EI): m / z = 526 [M + H] Example 6A (2R) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl- N- {[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-piperidinyl] carbonyl} -L-alanyl-L-proline ester

1 g (1.9 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 5A und 567.13 mg (2.47 mmol) N- BOC-L-Pipecolinsäure werden in 25 ml DCM aufgeschlämmt, auf 0°C abgekühlt und mit 940.5 mg (2.47 mmol) HATU und 295.1 mg (398 µl, 2.28 mmol) DIEA versetzt. Man rührt 30 min bei 0°C, gibt weitere 590.2 mg (795 µl, 4.57 mmol) DIEA hinzu und läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Man dampft den Kolbeninhalt zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand mittels HPLC.
Ausbeute: 981 mg (64%).
HPLC (Methode C): Rt = 3.53 min
MS (EI): m/z = 737 [M + H] Beispiel 7A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-N- [(2S)-2-piperidinylcarbonyl]-L-alanyl-L-prolinester-hydrochlorid

1 g (1.9 mmol) of the hydrochloride from Example 5A and 567.13 mg (2.47 mmol) of N-BOC-L-pipecolic acid are slurried in 25 ml of DCM, cooled to 0 ° C. and mixed with 940.5 mg (2.47 mmol) of HATU and 295.1 mg ( 398 µl, 2.28 mmol) DIEA added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min, a further 590.2 mg (795 μl, 4.57 mmol) of DIEA are added and the mixture is stirred overnight, the temperature rising to RT. The contents of the flask are evaporated to dryness and the residue is chromatographed by means of HPLC.
Yield: 981 mg (64%).
HPLC (method C): R t = 3.53 min
MS (EI): m / z = 737 [M + H] Example 7A (2R) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl- N- [(2S) -2-piperidinylcarbonyl] -L-alanyl-L-prolinester hydrochloride

950 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden mit 85 ml 4M Salzsäure-Dioxan-Lösung versetzt und 4 h bei RT gerührt, laut HPLC-Kontrolle ist danach kein Edukt mehr vorhanden. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 944 mg (quantitativ)
HPLC (Methode: MHZ2P): Rt = 2.92 min
MS (EI): m/z = 636 [M + H] Beispiel 8A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethoxy)propyl-N- [((2S)-1-{[(2S)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-carbonyl}-2-piperidinyl)carbonyl]-L-alanyl-L-prolinester

950 mg (1.29 mmol) of the compound from Example 6A are mixed with 85 ml of 4M hydrochloric acid / dioxane solution and stirred at RT for 4 h, after which the starting material is no longer present according to the HPLC check. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 944 mg (quantitative)
HPLC (method: MHZ2P): R t = 2.92 min
MS (EI): m / z = 636 [M + H] Example 8A (2R) -2 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2-oxo-2-phenylethoxy) propyl- N- [((2S) -1 - {[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinyl] carbonyl} -2-piperidinyl) carbonyl] -L-alanyl-L-proline ester

920 mg (1.44 mol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 404.33 mg (1.88 mmol) N- BOC-L-Prolin werden in 25 ml DCM aufgeschlämmt, auf 0°C gekühlt und mit 714.24 mg (1.88 mmol) und 224.21 mg (1.73 mmol, 302 µl) DIEA versetzt. Man rührt 30 min bei 0°C, gibt weitere 448.21 mg (3.47 mmol, 604 µl) DIEA hinzu und läßt über Nacht rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Der Kolbeninhalt wird zur Trockne eingedampft und mittels HPLC aufgereinigt.
Ausbeute: 811 mg (67%)
HPLC (Methode: MHZ2P): Rt = 4.46 min.
MS (EI): m/z = 833 [M + H] Beispiel 9A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino)-2-carboxyethyl-N-({(2S)-1-[1-(tert.- butoxycarbonyl)-L-prolyl]-2-piperidinyl}carbonyl)-L-alanyl-L-prolinester

920 mg (1.44 mol) of the compound from Example 7A and 404.33 mg (1.88 mmol) of N-BOC-L-proline are slurried in 25 ml of DCM, cooled to 0 ° C. and with 714.24 mg (1.88 mmol) and 224.21 mg (1.73 mmol, 302 µl) DIEA added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min, a further 448.21 mg (3.47 mmol, 604 μl) DIEA are added and the mixture is stirred overnight, the temperature rising to RT. The contents of the flask are evaporated to dryness and purified by HPLC.
Yield: 811 mg (67%)
HPLC (method: MHZ2P): R t = 4.46 min.
MS (EI): m / z = 833 [M + H] Example 9A (2R) -2 - {[(Benzyloxy) carbonyl] amino) -2-carboxyethyl-N - ({(2S) -1- [1- (tert -butoxycarbonyl) -L-prolyl] -2-piperidinyl} carbonyl) -L-alanyl-L-proline ester

12 g (8.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden in 100 ml 90%iger Essigsäure gelöst, mit 3.95 g (60.44 mmol) Zink versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt mit 300 ml Essigsäureethylester, rührt gut durch, filtriert über Kieselgur, wäscht zweimal mit 60 ml Essigsäureethylester nach und schüttelt die Essigsäureethylesterphase zweimal mit 1N Salzsäure aus. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat dampft man die organische Phase im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Diethylether aus. Nach Abtrennen des Diethylethers (verwerfen) extrahiert man noch zweimal mit Diethylether und stellt den pH der wäßrigen Phase mit 10%-iger Zitronensäure auf pH 3 ein. Man extrahiert dreimal mit Essigsäureethylester, trocknet die vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 3.83 g (62%)
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 3.87 min
MS (EI): m/z = 715 [M + H] Beispiel 10A (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-oxo-3-(2,3,4,5,6-pentafluorphenoxy) propyl-N-{[(2R)-1-L-prolyl-2-piperidinyl]carbonyl}-L-alanyl-L-prolinester

12 g (8.63 mmol) of the compound from Example 8A are dissolved in 100 ml of 90% acetic acid, 3.95 g (60.44 mmol) of zinc are added and the mixture is stirred at RT overnight. 300 ml of ethyl acetate are added, the mixture is stirred well, filtered through diatomaceous earth, washed twice with 60 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate phase is shaken out twice with 1N hydrochloric acid. After drying with sodium sulfate, the organic phase is evaporated to the dry state in a vacuum and the residue is stirred with 1N sodium hydrogen carbonate solution and diethyl ether. After the diethyl ether has been separated off (discarded), the mixture is extracted twice with diethyl ether and the pH of the aqueous phase is adjusted to pH 3 using 10% citric acid. The mixture is extracted three times with ethyl acetate, the combined extracts are dried with sodium sulfate and the solution is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 3.83 g (62%)
HPLC (method MHZ2P): R t = 3.87 min
MS (EI): m / z = 715 [M + H] Example 10A (2R) -2 - {[(benzyloxy) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (2,3,4,5,6- pentafluorophenoxy) propyl-N - {[(2R) -1-L-prolyl-2-piperidinyl] carbonyl} -L-alanyl-L-proline ester

3.83 g (5.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 3.94 g (21.4 mmol) Pentafluorphenol werden in 50 ml abs. DCM vorgelegt, auf -18°C gekühlt und mit 1.33 g (6.95 mmol) EDC versetzt. Unter Rühren läßt man die Temperatur über Nacht auf RT ansteigen. Laut HPLC hat sich das Produkt vollständig umgesetzt. Man dampft den Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand 2 h mit 150 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (HPLC-Kontrolle). Dieses Produkt wird als Rohprodukt weiter umgesetzt. Beispiel 11A Benzyl-(6aS,12S,15aS,21S,23aS)-21-methyl-6,11,15,20,23-pentaoxooctadecahydro- 2H,6H,11H,15H-pyrido[2,1-i]-dipyrrolo[2,1-c: 2',1't][1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin-12-yl-carbamat

3.83 g (5.35 mmol) of the compound from Example 9A and 3.94 g (21.4 mmol) of pentafluorophenol are dissolved in 50 ml of abs. DCM submitted, cooled to -18 ° C and mixed with 1.33 g (6.95 mmol) EDC. The temperature is allowed to rise to RT overnight with stirring. According to HPLC, the product has been implemented completely. The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo and the residue is stirred for 2 hours with 150 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane (HPLC control). This product will continue to be implemented as a raw product. Example 11A Benzyl- (6aS, 12S, 15aS, 21S, 23aS) -21-methyl-6,11,15,20,23-pentaoxooctadecahydro-2H, 6H, 11H, 15H-pyrido [2,1-i] dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1't] [1,4,7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin-12-yl carbamate

4.18 g (5.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden in 200 ml abs. DCM gelöst und langsam (0.7 ml/min) über Nacht zu einer stark gerührten Suspension aus 1.5 l DCM und 400 ml 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung getropft. Man rührt noch einige Stunden nach und trennt dann die Phasen. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit DCM extrahiert, die vereinigten DCM-Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (500 g Kieselgel 60, Laufmittel: CH/EE = 2/1 → EE/Ethanol = 95/5, Flash-Verfahren).
Ausbeute: 1.33 g (32%)
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 4.06 min
MS (EI): m/z = 597 [M + H] Beispiel 12A (6aS,12S,15aS,21S,23aS)-12-Amino-21-methyl-hexadecahydro-2H,6H,11H,15H- pyrido[2,1-i]dipyrrolo[2,1-c:2',1't]-[1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin- 6,11,15,20,23-penton-hydrochlorid

4.18 g (5.35 mmol) of the compound from Example 10A are dissolved in 200 ml of abs. Dissolved DCM and slowly added dropwise (0.7 ml / min) overnight to a strongly stirred suspension of 1.5 l DCM and 400 ml 1N sodium hydrogen carbonate solution. Stir for a few more hours and then separate the phases. The aqueous phase is extracted twice more with DCM, the combined DCM solutions are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by column chromatography (500 g of silica gel 60, mobile phase: CH / EE = 2/1 → EE / ethanol = 95/5, flash method).
Yield: 1.33 g (32%)
HPLC (method MHZ2P): R t = 4.06 min
MS (EI): m / z = 597 [M + H] Example 12A (6aS, 12S, 15aS, 21S, 23aS) -12-amino-21-methyl-hexadecahydro-2H, 6H, 11H, 15H-pyrido [2 , 1-i] dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1't] - [1,4,7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin-6,11,15,20,23-pentone hydrochloride

1.23 g (2.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A werden in 45 ml Methanol vorgelegt, mit 0.5 g Pd-C (10%-1 g) und 2.46 ml 1N Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT und Normaldruck hydriert (HPLC-Kontrolle). Man filtriert über Kieselgur, wäscht mit viel Methanol nach und dampft das Fitrat im Vakuum zur Trockne ein.
Ausbeute: 994 mg (94%)
HPLC (Methode MHZ2Q): Rt = 0.68 min
MS (EI): m/z = 463 [M + H] Beispiel 13A tert.-Butyl-N-[(2E)-2-octenoyl]-L-phenylalaninester

1.23 g (2.06 mmol) of the compound from Example 11A are placed in 45 ml of methanol, 0.5 g of Pd-C (10% -1 g) and 2.46 ml of 1N hydrochloric acid are added and the mixture is hydrogenated at RT and normal pressure overnight (HPLC control) , It is filtered through kieselguhr, washed with a lot of methanol and the fitrate is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 994 mg (94%)
HPLC (method MHZ2Q): R t = 0.68 min
MS (EI): m / z = 463 [M + H] Example 13A tert-butyl-N - [(2E) -2-octenoyl] -L-phenylalanine ester

5 g (19.4 mmol) L-Phenylalanin-tert.-butylester-hydrochlorid werden in 120 ml DCM suspendiert und durch Zugabe von 5.89 g (8.11 ml, 58.19 mmol) Triethylamin gelöst. Unter Rühren versetzt man mit 7.44 g (38.8 mmol) EDC und 4.87 g (29.1 mmol) Octencarbonsäure und lässt über Nacht bei RT reagieren (DC-Kontrolle: CH/EE = 1/1). Der Kolbeninhalt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in EE aufgenommen und gewaschen, zweimal mit 10%-iger Zitronensäure, einmal mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Kolbeninhalt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Lösungsmittel: CH/EE = 1/1, Flash).
Ausbeute: 7.3 g (quantitativ)
HPLC (Methode A): Rt = 5.37 min
MS (EI): m/z = 346 [M + H] Beispiel 14A N-[(2E)-2-Octenoyl]-L-phenylalanin

5 g (19.4 mmol) of L-phenylalanine tert-butyl ester hydrochloride are suspended in 120 ml of DCM and dissolved by adding 5.89 g (8.11 ml, 58.19 mmol) of triethylamine. 7.44 g (38.8 mmol) of EDC and 4.87 g (29.1 mmol) of octenecarboxylic acid are added with stirring and the mixture is left to react overnight at RT (TLC control: CH / EE = 1/1). The contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in EA and washed, twice with 10% citric acid, once with 10% sodium hydrogen carbonate solution and with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the contents of the flask are evaporated to dryness in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel 60, solvent: CH / EE = 1/1, flash).
Yield: 7.3 g (quantitative)
HPLC (method A): R t = 5.37 min
MS (EI): m / z = 346 [M + H] Example 14A N - [(2E) -2-octenoyl] -L-phenylalanine

7.3 g (21.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden mit 40 ml DCM/Trifluoressigsäure (1/1) versetzt und zwei Stunden bei RT gerührt. Man gibt 25 ml EE und 25 ml Wasser hinzu, rührt eine Weile und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird zweimal mit 1N Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, und die wäßrigen Phasen werden vereinigt. Man säuert vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert dreimal mit 30 ml EE. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird alles im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 7.5 g (quantitativ)
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 4.03 min
MS (EI): m/z = 289 [M + H] Beispiel 15A (2S,4R)-4-(Toluyl-4-sulfonyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester 2- methylester

7.3 g (21.13 mmol) of the compound from Example 13A are mixed with 40 ml of DCM / trifluoroacetic acid (1/1) and stirred at RT for two hours. 25 ml of EA and 25 ml of water are added, the mixture is stirred for a while and the organic phase is separated off. The organic phase is washed twice with 1N sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phases are combined. The mixture is carefully acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 30 ml of EA. After drying with sodium sulfate, everything is evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 7.5 g (quantitative)
HPLC (method MHZ2P): R t = 4.03 min
MS (EI): m / z = 289 [M + H] Example 15A (2S, 4R) -4- (toluyl-4-sulfonyloxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 2-methyl ester

20.0 g (81.5 mmol) trans-N-Boc-L-Hydroxyprolinmethylester werden unter Argon in 75 ml Dichlormethan vorgelegt, 26.4 ml (326 mmol) Pyridin hinzugegeben und bei 0°C 31.1 g (163 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in Dichlormethan (75 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und 2 Tage bei RT stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/5 chromatographisch gereinigt. Man erhält 30.1 g (92% d. Th.) des Produktes als farblosen Feststoff.
Rf(Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/1) = 0.56.
LC-MS (MHZ2P): Rt = 4.30 min.
MS (ESI pos): m/z = 400 (M + H)+, 422 (M + Na)+, 821 (2M + Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.39 + 1.42 (2 × s, 9H), 2.05-2.24 (m, 1H), 2.33-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (q, 1H), 4.97-5.11 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.79 (d, 2H). Beispiel 16A (2S,4R)-4-(Toluyl-4-sulfonyloxy)-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester

20.0 g (81.5 mmol) of trans-N-Boc-L-hydroxyproline methyl ester are introduced under argon in 75 ml of dichloromethane, 26.4 ml (326 mmol) of pyridine are added and at 0 ° C 31.1 g (163 mmol) of p-toluenesulfonic acid chloride in dichloromethane (75 ml) added. The reaction mixture is stirred under slow warming to RT overnight and left to stand at RT for 2 days. For working up, the mixture is shaken out with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue is purified chromatographically on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane 1/5. 30.1 g (92% of theory) of the product are obtained as a colorless solid.
R f (ethyl acetate / cyclohexane 1/1) = 0.56.
LC-MS (MHZ2P): R t = 4.30 min.
MS (ESI pos): m / z = 400 (M + H) + , 422 (M + Na) + , 821 (2M + Na) + .
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.39 + 1.42 (2 × s, 9H), 2.05-2.24 (m, 1H), 2.33-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (q, 1H), 4.97-5.11 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.79 (d, 2H). Example 16A (2S, 4R) -4- (toluyl-4-sulfonyloxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester

25.0 g (62.6 mmol) Methylester aus Beispiel 15A werden in Acetonitril/Wasser 3/1 gelöst und mit 10.5 g (250 mmol) Lithiumhydroxid-Hydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Zum Entfernen des Acetonitrils wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Zur wässrigen Lösung werden 50 ml 5N wässriger Salzsäure hinzugegeben, mit 1N wässriger Salzsäure wird pH = 3 eingestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 21.0 g (87% d. Th.) des Produktes als farblosen Feststoff. Die 1H-NMR- spektroskopische Charakterisierung deutet auf einen Anteil von ca. 20% der diastereomeren Verbindung hin.
HPLC (Methode A): Rt = 4.23 min.
MS (DCI-NH3): m/z = 403 (M + NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.48 (s, 9H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.98 (br. m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Signale der diastereomeren Verunreinigung: δ = 1.42 (s), 2.60 (br. m), 3.56 (br. m), 3.66 (br. d), 4.41 (br. t), 5.03 (br.). 25.0 g (62.6 mmol) of methyl ester from Example 15A are dissolved in acetonitrile / water 3/1 and mixed with 10.5 g (250 mmol) of lithium hydroxide hydrate. The reaction mixture is stirred at RT overnight. To remove the acetonitrile, the solution is concentrated in vacuo. 50 ml of 5N aqueous hydrochloric acid are added to the aqueous solution, the pH is adjusted to 3 using 1N aqueous hydrochloric acid and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. 21.0 g (87% of theory) of the product are obtained as a colorless solid. The 1 H-NMR spectroscopic characterization indicates a proportion of approximately 20% of the diastereomeric compound.
HPLC (method A): R t = 4.23 min.
MS (DCI-NH 3 ): m / z = 403 (M + NH 4 ) + .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.48 (s, 9H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H) , 3.81 (br. D, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.98 (br. M, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Diastereomeric impurity signals: δ = 1.42 (s), 2.60 (br. M), 3.56 (br. M), 3.66 (br. D), 4.41 (br. T), 5.03 (br.).

Alternativ kann die Synthese über den Prolinbenzylester und eine Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle durchgeführt werden. Beispiel 17A (2S,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 1-tert-butylester

Alternatively, the synthesis can be carried out using the proline benzyl ester and hydrogenolysis with palladium on carbon. Example 17A (2S, 4R) -4-methyl-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester

11.0 g (123 mmol) Kupfer(I)cyanid werden im ausgeheizten Kolben unter Argon in wasserfreiem Tetrahydrofuran (110 ml) bei -78°C vorgelegt. Es werden 153 ml 1,6 M Methyllithiumlösung in Diethylether hinzugetropft, die Lösung wird auf 0°C erwärmt und 10 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung auf -78°C werden 18.9 g (49.0 mmol) des Tosylats aus Beispiel 16A in wasserfreiem Tetrahydrofuran (110 ml) langsam hinzugegeben. Das Tosylat wird zuvor durch Aufnahme in Toluol und Eindampfen nochmals getrocknet. Das farblose, leicht trübe Reaktionsgemisch wird nach erfolgter Zugabe auf -20°C gekühlt und unter langsamer Erwärmung auf 0°C 3 h gerührt. Die Reaktion wird bei -20°C durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (150 ml) beendet und das Gemisch über Nacht unter Erwärmung auf RT gerührt. Nach dem Ansäuern auf pH = 3 mit 5N wässriger Salzsäure wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen und erneut filtriert. Das Eindampfen des Filtrates im Vakuum ergibt 11.8 g des Rohproduktes als zähes Öl. Die Verbindung wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Umsetzung eingesetzt.
LC-MS (MHZ2Q): Rt = 3.32 min.
MS (ESI neg): m/z = 228 (M - H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.06 (d, 3H), 1.43 + 1.49* (2 × s, 9H), 1.55-2.04 (br. m, 1H), 2.04-2.57 (br. m, 2H), 2.80-3.06 (br. m, 1H), 3.45-3.82 (br. m, 1H), 4.16-4.50 (br. m, 1H).
* Intensitätsverhältnis ca. 1 : 2. Beispiel 18A (2S,4R)-4-Methyl-pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure 2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)-ethyl]ester 1-tert-butylester

11.0 g (123 mmol) of copper (I) cyanide are placed in a heated flask under argon in anhydrous tetrahydrofuran (110 ml) at -78 ° C. 153 ml of 1.6 M methyl lithium solution in diethyl ether are added dropwise, the solution is warmed to 0 ° C. and stirred at this temperature for 10 min. After cooling to -78 ° C., 18.9 g (49.0 mmol) of the tosylate from Example 16A in anhydrous tetrahydrofuran (110 ml) are slowly added. The tosylate is previously dried again by taking up in toluene and evaporation. After the addition, the colorless, slightly cloudy reaction mixture is cooled to -20 ° C. and stirred with slow heating to 0 ° C. for 3 hours. The reaction is terminated at -20 ° C. by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (150 ml) and the mixture is stirred overnight while warming to RT. After acidification to pH = 3 with 5N aqueous hydrochloric acid, the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are shaken out with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and filtered again. Evaporation of the filtrate in vacuo gives 11.8 g of the crude product as a viscous oil. The compound is used in the next implementation without further purification.
LC-MS (MHZ2Q): R t = 3.32 min.
MS (ESI neg): m / z = 228 (M - H) + .
1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.06 (d, 3H), 1.43 + 1.49 * (2 × s, 9H), 1.55-2.04 (br. M, 1H), 2.04-2.57 (br. m, 2H), 2.80-3.06 (br. m, 1H), 3.45-3.82 (br. m, 1H), 4.16-4.50 (br. m, 1H).
* Intensity ratio approx. 1: 2. Example 18A (2S, 4R) -4-methyl-pyrrolidin-1,2-dicarboxylic acid 2 - [(S) -2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl ) ethyl] ester 1-tert-butyl ester

11.8 g (≤ 49.0 mmol) des Rohprodukts aus Beispiel 17A und 17.5 g (49.0 mmol) Phenacylester aus Beispiel 1A werden in Dichlormethan (140 ml) bei 0°C vorgelegt und 0.6 g (4.9 mmol) DMAP sowie 9.4 g (49.0 mmol) EDC hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Wasser und Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase zweimal mit 0.1N wässriger Salzsäure gewaschen und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die wässrigen Phasen werden je einmal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/4 bis 1/2 chromatographisch gereinigt. Man erhält 19.3 g (69% d. Th.) des Produktes.
Rf(Essigsäureethylester/Cyclohexan 1/1) = 0.58.
HPLC (Methode A): Rt = 5.09 min.
MS (ESI pos): m/z = 569 (M + H)+, 591 (M + Na)+, 469 [(M - Boc) + H]+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.95-1.07 (m, 3H), 1.33-1.48 (m, 9H), 1,53-1.67 + 1.73-1.89 (2 × m, 0.25H + 0.75H), 2.08-2.26 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 4.16-4.26 + 4.27-4.39 (2 × m, 0.2H + 0.8H), 4.48-4.71 (m, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 5.37 (dd, 1H, J1 = 16.2 Hz, J2 = 3.6 Hz), 5.49 (dd, 1H, J1 = 16.4 Hz, J2 = 2.1 Hz), 5.32-5.54 (br., 0.25H), 5.57 (br. q, 0.25H), 5.97 (br. d, 0.38H), 6.45H (br. d, 0.12H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H). Beispiel 19A (2S,4R)-2-[(S)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2-phenyl-ethoxycarbonyl)- ethoxycarbonyl]-4-methyl-pyrrolidiniumchlorid

11.8 g (≤ 49.0 mmol) of the crude product from Example 17A and 17.5 g (49.0 mmol) of phenacylester from Example 1A are placed in dichloromethane (140 ml) at 0 ° C and 0.6 g (4.9 mmol) of DMAP and 9.4 g (49.0 mmol) EDC added. The reaction mixture is stirred overnight with slow warming to RT. For working up, the mixture is shaken out with water and dichloromethane, the organic phase is washed twice with 0.1N aqueous hydrochloric acid and the organic phase is shaken out with saturated sodium chloride solution. The aqueous phases are re-extracted once with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified chromatographically on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane 1/4 to 1/2. 19.3 g (69% of theory) of the product are obtained.
R f (ethyl acetate / cyclohexane 1/1) = 0.58.
HPLC (method A): R t = 5.09 min.
MS (ESI pos): m / z = 569 (M + H) + , 591 (M + Na) + , 469 [(M - Boc) + H] + .
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 0.95-1.07 (m, 3H), 1.33-1.48 (m, 9H), 1.53-1.67 + 1.73-1.89 (2 × m, 0.25H + 0.75 H), 2.08-2.26 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 4.16-4.26 + 4.27-4.39 (2 × m , 0.2H + 0.8H), 4.48-4.71 (m, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 5.37 (dd, 1H, J 1 = 16.2 Hz, J 2 = 3.6 Hz), 5.49 (dd, 1H, J 1 = 16.4 Hz, J 2 = 2.1 Hz), 5.32-5.54 (br., 0.25H), 5.57 (br. Q, 0.25H), 5.97 (br. D, 0.38H), 6.45H (br. D, 0.12H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H) , Example 19A (2S, 4R) -2 - [(S) -2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo-2-phenylethoxycarbonyl) ethoxycarbonyl] -4-methyl-pyrrolidinium chloride

Zu 16 g (28.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A werden 92 ml (366 mmol) 4N Hydrogenchloridlösung in Dioxan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei RT gerührt und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Dichlormethan aufgenommen und zur Trockne eingeengt. Man erhält 15.1 g Rohprodukt als hellgelben Hartschaum, der noch ca. 4 Gew.-% Dioxan enthält. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (MHZ2Q): Rt = 2.91 min.
MS (ESI pos): m/z = 469 [(M - HCl) + H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1.03-1.08 (m, 3H), 1.76 (br. q, 0.25 H), 1.93 (m, 0.75H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.95 (br. m, 1H), 3.65 (br. m, 1H), 4.42-4.61 (m, 2H), 4.78-4.95 (m, 2H), 5.13 (t*, 2H), 5.32 (d, 0.75H), 5.40 (d, 0.25H), 5.56 (d, 1H), 7.01 (br. d, 0.75 H), 7.12 (br. d, 0.25H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.87 (br. d, 1.511), 7.91 (br. d, 0.5H), 8.81 (br. s, 0.66H), 9.08 (br. s, 0.33-H), 11.05 (br. s, 0.33H), 11.20 (br. s, 0.66H).
* AB-System Intensitätsverhältnis: 1 : 12 : 1 Beispiel 20A (S)-2-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester

92 ml (366 mmol) of 4N hydrogen chloride solution in dioxane are added to 16 g (28.1 mmol) of the compound from Example 18A. The reaction mixture is stirred at RT for 1 h and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up twice with dichloromethane and concentrated to dryness. 15.1 g of crude product are obtained as a light yellow rigid foam which still contains about 4% by weight of dioxane. The raw product is used without further purification.
LC-MS (MHZ2Q): R t = 2.91 min.
MS (ESI pos): m / z = 469 [(M - HCl) + H] + .
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,): δ = 1.03-1.08 (m, 3H), 1.76 (br. Q, 0.25 H), 1.93 (m, 0.75H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.95 (br. M, 1H), 3.65 (br. M, 1H), 4.42-4.61 (m, 2H), 4.78-4.95 (m, 2H), 5.13 (t *, 2H), 5.32 (d , 0.75H), 5.40 (d, 0.25H), 5.56 (d, 1H), 7.01 (br. D, 0.75 H), 7.12 (br. D, 0.25H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.45 -7.53 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.87 (br. D, 1.511), 7.91 (br. D, 0.5H), 8.81 (br. S, 0.66H), 9.08 (br. s, 0.33-H), 11.05 (br. s, 0.33H), 11.20 (br. s, 0.66H).
* AB system intensity ratio: 1: 12: 1 Example 20A (S) -2 - ((S) -1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

9.85 g (45.57 mmol) Alaninbenzylester, 6.79 g HOBT (50.23 mmol) und 10.07 g (52.52 mmol) EDC werden in Dimethylformamid (30 ml) bei 0°C vorgelegt, mit 10.47 g (45.67 mmol) N-Boc-Pipecolinsäure und 27.71 g (274 mmol) N-Methylmorpholin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung mit Wasser und Toluol versetzt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es werden 14.9 g (83% d. Th.) Produkt über Kieselgelchromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 10/1 isoliert.
LC-MS (Methode MHZ2P): Rt = 4.40 min.
MS (ESI+): m/z = 390 (M+)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,): δ = 1.48-1.65 (m, 17H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.52-4.8 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H). Beispiel 21A (S)-2-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-piperidiniumchlorid

9.85 g (45.57 mmol) alanine benzyl ester, 6.79 g HOBT (50.23 mmol) and 10.07 g (52.52 mmol) EDC are placed in dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C, with 10.47 g (45.67 mmol) N-Boc-pipecolic acid and 27.71 g (274 mmol) of N-methylmorpholine were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Then the mixture is mixed with water and toluene, the phases are separated and the organic phase is saturated. washed aqueous sodium chloride solution. 14.9 g (83% of theory) of product are isolated by silica gel chromatography with cyclohexane / ethyl acetate 10/1.
LC-MS (method MHZ2P): R t = 4.40 min.
MS (ESI +): m / z = 390 (M + )
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,): δ = 1.48-1.65 (m, 17H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.52-4.8 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H). Example 21A (S) -2 - ((S) -1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl) piperidinium chloride

2.30 g (5.89 mmol) des Carbamats aus Beispiel 20A werden in 4N Salzsäure in Dioxan (23 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend eingedampft, in Toluol wieder aufgenommen und erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 1.70 g (88% d. Th.) Produkt, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt = 1.76 min.
MS (ESI+): m/z = 290 (M+). Beispiel 22A (S)-2-{1-[(S)-2-((S)-1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl)-piperidin-1-yl]- methanoyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure tert-butylester

2.30 g (5.89 mmol) of the carbamate from Example 20A are dissolved in 4N hydrochloric acid in dioxane (23 ml) and stirred at room temperature for 1 h. The solution is then evaporated, taken up in toluene and concentrated again. The residue is stirred with diethyl ether and suction filtered. 1.70 g (88% of theory) of product are obtained, which is used in the subsequent reaction without further purification.
LC-MS (method MHZ2Q): R t = 1.76 min.
MS (ESI +): m / z = 290 (M + ). Example 22A (S) -2- {1 - [(S) -2 - ((S) -1-Benzyloxycarbonyl-ethylcarbamoyl) -piperidin-1-yl] - methanoyl} -pyrrolidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester

12.27 g (37.54 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 21A und 10.50 g (48.81 mmol) N-Boc-L-Prolin werden in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wird mit 18.56 g (48.81 mmol) HATU und 5.82 g (45.05 mmol) Ethyldiisopropylamin versetzt und 30 min. bei 0°C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 11.64 g (90.10 mmol) Ethyldiisopropylamin wird die Mischung 72 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester aufgenommen und die Lösung mit aq. Zitronensäure und aq. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. aq. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel-Chromatographie mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 5/1 gereinigt. Man erhält 18.25 g (99% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode MHZ2Q): Rt = 4.30 min.
MS (ESI+): m/z = 487 (M + Na+). Beispiel 23A (S)-2-{1-[(S)-2-((S)-1-Carboxy-ethylcarbamoyl)-piperidin-1-yl]-methanoyl}- pyrrolidin-1-carbonsäure tert-butylester

12.27 g (37.54 mmol) of the hydrochloride from Example 21A and 10.50 g (48.81 mmol) of N-Boc-L-proline are dissolved in methylene chloride (30 ml) and cooled to 0 ° C. 18.56 g (48.81 mmol) of HATU and 5.82 g (45.05 mmol) of ethyldiisopropylamine are then added and the mixture is stirred for 30 min. stirred at 0 ° C. After a further addition of 11.64 g (90.10 mmol) of ethyldiisopropylamine, the mixture is stirred for 72 h at room temperature and then evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and the solution with aq. Citric acid and aq. Sodium bicarbonate solution and sat. aq. sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified on silica gel chromatography with cyclohexane / ethyl acetate 5/1. 18.25 g (99% of theory) of product are obtained.
LC-MS (method MHZ2Q): R t = 4.30 min.
MS (ESI +): m / z = 487 (M + Na + ). Example 23A (S) -2- {1 - [(S) -2 - ((S) -1-carboxyethylcarbamoyl) piperidin-1-yl] methanoyl} pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

Eine Lösung von 10.00 g (20.51 mmol) des Esters aus Beispiel 22A in Methanol (100 ml) wird mit Pd/C (1.00 g) (10 proz.) versetzt und bei RT bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar hydriert. Anschließend wird die Lösung durch Silikagel filtriert und eingedampft. Man erhält 7.93 g (97% d. Th.) des Produkts, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.
LC-MS (Methode MHZ2P): Rt = 3.16 min.
MS (ESI+): m/z = 397 (M+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45-1.58 (m, 15H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.78-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.38-3.6 (m, 2H). Beispiel 24A (S)-2-{1-[(S)-2-((S)-2-{(2S,4R)-2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-(2-oxo-2- phenylethoxycarbonyl)-ethoxycarbonyl]-4-methyl-pyrrolidin-1-yl}-1-methyl-2-oxoethylcarbamoyl)-piperidin-1-yl]-methanoyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester

A solution of 10.00 g (20.51 mmol) of the ester from Example 22A in methanol (100 ml) is mixed with Pd / C (1.00 g) (10 percent) and hydrogenated at RT with a hydrogen pressure of 1 bar. The solution is then filtered through silica gel and evaporated. 7.93 g (97% of theory) of the product are obtained, which is reacted without further purification.
LC-MS (MHZ2P method): R t = 3.16 min.
MS (ESI +): m / z = 397 (M + ).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.45-1.58 (m, 15H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.78-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H) ), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.38-3.6 (m, 2H). Example 24A (S) -2- {1 - [(S) -2 - ((S) -2 - {(2S, 4R) -2 - [(S) -2-benzyloxycarbonylamino-2- (2-oxo- 2-phenylethoxycarbonyl) ethoxycarbonyl] -4-methyl-pyrrolidin-1-yl} -1-methyl-2-oxoethylcarbamoyl) -piperidin-1-yl] -methanoyl} -pyrrolidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester

3.12 g (6.18 mmol) des Hydrochlorids aus Beispiel 19A und 2.46 g (6.18 mmol) der Tripeptidsäure aus Beispiel 23A werden in Dichlormethan (40 ml) bei -0°C unter Argon vorgelegt und nacheinander 1.17 g (8.65 mmol) HOBT, 2.20 g (7.41 mmol) TPTU und 3.0 ml (17.4 mmol) Ethyldiisopropylamin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 0.1N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 5.8 g (71% d. Th.) des Produktes als hellgelben Hartschaum, der ohne weitere Aufreinigung in die folgende Umsetzung einsetzt wird.
LC-MS (MHZ2P): Rt = 4.59 min.
HPLC (Methode A): Rt = 4.81 min.
MS (ESI pos): m/z = 848 (M + H)+, 870 (M + Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.00-1.13 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 11H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.75-2.57 (m, 8H), 2.95-3.19 (m, 2H), 3.29-3.82 (m, 4H), 4.30-4.75 (m, 5H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.09-5.21 (m, 3H), 5.26-5.55 (m, 2.33H), 5.74-5.81 (m, 0.66H), 6.64 (dd, 0.66H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.41-8.53 (m, 0.33H). Beispiel 25A (S)-2-[1-((S)-2-{(S)-2-[(2S,4R)-2-((S)-2-benzyloxycarbonylamino-2-carboxyethoxycarbonyl)-4-methyl-pyrrolidin-1-yl]-1-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl}- piperidin-1-yl)-methanoyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester

3.12 g (6.18 mmol) of the hydrochloride from Example 19A and 2.46 g (6.18 mmol) of the tripeptide acid from Example 23A are placed in dichloromethane (40 ml) at -0 ° C under argon and successively 1.17 g (8.65 mmol) HOBT, 2.20 g (7.41 mmol) TPTU and 3.0 ml (17.4 mmol) ethyldiisopropylamine were added. The reaction mixture is stirred overnight with slow warming to RT. For working up, the mixture is concentrated, the residue is taken up in ethyl acetate and extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is washed with 0.1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. 5.8 g (71% of theory) of the product are obtained as light yellow rigid foam, which is used in the following reaction without further purification.
LC-MS (MHZ2P): R t = 4.59 min.
HPLC (method A): R t = 4.81 min.
MS (ESI pos): m / z = 848 (M + H) + , 870 (M + Na) + .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.00-1.13 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 11H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.75-2.57 (m, 8H), 2.95-3.19 (m, 2H), 3.29-3.82 (m, 4H), 4.30-4.75 (m, 5H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.09-5.21 (m , 3H), 5.26-5.55 (m, 2.33H), 5.74-5.81 (m, 0.66H), 6.64 (dd, 0.66H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.41-8.53 (m, 0.33H). Example 25A (S) -2- [1 - ((S) -2 - {(S) -2 - [(2S, 4R) -2 - ((S) -2-benzyloxycarbonylamino-2-carboxyethoxycarbonyl) -4- methyl-pyrrolidin-1-yl] -1-methyl-2-oxo-ethylcarbamoyl} - piperidin-1-yl) -methanoyl] -pyrrolidin-1-carboxylic acid tert-butyl ester

5.17 g (6.1 mmol) des Phenacylesters aus Beispiel 24A werden in 90 proz. wässriger Essigsäure (60 ml) gelöst und mit 2.99 g (45.8 mmol) Zinkpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird über Kieselgur abfiltriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt (nicht bis zur Trockne), der Rückstand mit Essigsäureethylester und 1N Salzsäure ausgeschüttelt, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zweimal in Toluol aufgenommen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit Diethylether erneut gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit 5N Salzsäure auf pH 2.7 gestellt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 4.01 g (91% d. Th.) des Produktes als Hartschaum.
LC-MS (MHZ2P): Rt = 4.02 min.
MS (ESI pos): m/z = 730 (M + H)+, 752 (M + Na)+.
MS (ESI neg): m/z = 728 (M - H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.02-1.11 (m, 3H), 1.23-1.34 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 6H), 1.46 (br. d, 3H), 1.51-1.76 (br. m, 4H), 1.77-2.41 (br. m, 7H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.00 (dd, 0.66H), 3.07-3.23 (m, 1H), 3.32-3.90 (m, 4H), 4.14-4.21 (br. m, 0.5H), 4.31-4.38 (br. m, 0.66H), 4.39-4.86 (m, 5H), 5.08-5.19 (m, 3H), 5.20-5.28 (m, 0.5 H), 5.82-5.93 (m, 1H), 7.00 (dd, 0.4H), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.01-8.06 (m, 0.2H). Beispiel 26A ((3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-11-oxa-1,7,17,20- tetraaza-tetracyclo[20.4.0.03,7.013,17]hexacos-9-yl)-carbamidsäurebenzylester

5.17 g (6.1 mmol) of the phenacylester from Example 24A are in 90 percent. aqueous acetic acid (60 ml) and mixed with 2.99 g (45.8 mmol) zinc powder. The reaction mixture is stirred at RT for 2 h. The reaction solution is filtered off over kieselguhr and washed with ethyl acetate. The organic phase is concentrated in vacuo (not to dryness), the residue is shaken out with ethyl acetate and 1N hydrochloric acid, and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up twice in toluene and evaporated in vacuo. The residue is taken up in diethyl ether, shaken out with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous phase is washed again with diethyl ether. The aqueous phase is then adjusted to pH 2.7 with 5N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. 4.01 g (91% of theory) of the product are obtained as rigid foam.
LC-MS (MHZ2P): R t = 4.02 min.
MS (ESI pos): m / z = 730 (M + H) + , 752 (M + Na) + .
MS (ESI neg): m / z = 728 (M-H).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.02-1.11 (m, 3H), 1.23-1.34 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 6H), 1.46 (br. D, 3H), 1.51-1.76 (br. M, 4H), 1.77-2.41 (br. M, 7H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.00 (dd, 0.66H), 3.07-3.23 (m, 1H), 3.32- 3.90 (m, 4H), 4.14-4.21 (br. M, 0.5H), 4.31-4.38 (br. M, 0.66H), 4.39-4.86 (m, 5H), 5.08-5.19 (m, 3H), 5.20 -5.28 (m, 0.5H), 5.82-5.93 (m, 1H), 7.00 (dd, 0.4H), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.01-8.06 (m, 0.2H). Example 26A ((3S, 9S, 13S, 15R, 19S, 22S) -15,19-dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-11-oxa-1,7,17,20-tetraaza-tetracyclo [20.4.0.0 3.7 .0 13.17 ] hexacos-9-yl) carbamic acid benzyl ester

3.95 g (5.41 mmol) der Säure aus Beispiel 25A und 3.98 g (21.65 mmol) Pentafluorphenol werden in Dichlormethan (13 ml) gelöst und unter Argon auf -20°C abgekühlt. Es werden 1.14 g (5.95 mmol) EDC hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand bei 0°C mit 4N Hydrogenchloridlösung in Dioxan (80 ml) versetzt. Es wird 3 h gerührt und das Solvens anschließend im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan (ca. 900 ml) gelöst und bei RT langsam zu einem kräftig gerührten Zweiphasengemisch aus 1N wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (700 ml) und Dichlormethan (1200 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (2.7 g gelber Hartschaum) wird in 3 Partien über eine präparative RP-HPLC mit Acetonitril/Wasser (Gradient) chromatographisch gereinigt. Man erhält 1.98 g (60% d. Th.) des Produktes.
LC-MS (MHZ2P): Rt = 3.74 min.
MS (ESI pos): m/z = 612 (M + H)+.
MS (ESI neg): m/z = 610 (M - H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (d, 3H), 1.24-1.51(m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.58-1.65 (br. d, 1H), 1.71-1.78 (br. m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.73 (br. d, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.55 (dt, 1H, Jd = 11.5 Hz, Jt = 7.1 Hz), 3.62 (dd, 1H, J1 = 9.7 Hz, J2 = 11.7 Hz), 3.71 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 11.8 Hz), 3.78 (m, 1H), 4.21 (dt, 1H, Jd = 1.2 Hz, Jt = 9.7 Hz), 4.47-4.55 (br. m, 2H), 4.69 (br. s, 1H), 4.80 (dd, 1H, J1 = 11.6 Hz, J2 = 1.2 Hz), 5.02 (m, 1H), 5.08 (q*, 2H), 5.19 (dd, 1H), 5.60 (br. d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 8.32 (br. d, 1H).
* AB-System, Intensitätsverhältnis ca. 1 : 12 : 12 : 1 Beispiel 27A (3S,9S,13S,15R,19S,22S)-15,19-Dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-11-oxa-1,7,17,20- tetraaza-tetracyclo[20.4.0.03,7.013,17]hexacos-9-yl-ammoniumchlorid

3.95 g (5.41 mmol) of the acid from Example 25A and 3.98 g (21.65 mmol) of pentafluorophenol are dissolved in dichloromethane (13 ml) and cooled to -20 ° C. under argon. 1.14 g (5.95 mmol) of EDC are added, and the reaction mixture is stirred overnight with slow warming to RT. The reaction solution is evaporated to dryness and the residue is mixed with 4N hydrogen chloride solution in dioxane (80 ml) at 0.degree. The mixture is stirred for 3 h and the solvent is then removed in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane (approx. 900 ml) and slowly added dropwise at RT to a vigorously stirred two-phase mixture of 1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution (700 ml) and dichloromethane (1200 ml). The reaction mixture is stirred overnight. The phases are separated, the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane and the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue (2.7 g of yellow rigid foam) is purified chromatographically in 3 batches using preparative RP-HPLC with acetonitrile / water (gradient). 1.98 g (60% of theory) of the product are obtained.
LC-MS (MHZ2P): R t = 3.74 min.
MS (ESI pos): m / z = 612 (M + H) + .
MS (ESI neg): m / z = 610 (M - H) - .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.08 (d, 3H), 1.24-1.51 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.58-1.65 (br. D, 1H), 1.71- 1.78 (br. M, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.73 (br. D, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.55 (dt, 1H, J d = 11.5 Hz, J t = 7.1 Hz), 3.62 (dd, 1H, J 1 = 9.7 Hz, J 2 = 11.7 Hz), 3.71 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 11.8 Hz), 3.78 (m, 1H), 4.21 (dt, 1H, J d = 1.2 Hz , J t = 9.7 Hz), 4.47-4.55 (br. M, 2H), 4.69 (br. S, 1H), 4.80 (dd, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz), 5.02 (m , 1H), 5.08 (q *, 2H), 5.19 (dd, 1H), 5.60 (br. D, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 8.32 (br. D, 1H).
* AB system, intensity ratio approx. 1: 12: 12: 1 Example 27A (3S, 9S, 13S, 15R, 19S, 22S) -15,19-dimethyl-2,8,12,18,21-pentaoxo-11 -oxa-1,7,17,20- tetraaza-tetracyclo [20.4.0.0 3.7 .0 13.17 ] hexacos-9-yl-ammonium chloride

1.45 g (2.37 mmol) des Benzylcarbamat-geschützten Cyclus aus Beispiel 26A werden unter Argon in Methanol (60 ml) vorgelegt, es wird 1N Salzsäure (2.8 ml) hinzugegeben und mit 320 mg 10% Palladium auf Aktivkohle versetzt. Man hydriert 2 h bei RT bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhält 1.2 g (98% d. Th.) des Produktes, das ohne weitere Aufreinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
LC-MS (Methode A): Rt = 3.44 min.
MS (ESI pos): m/z = 478 [(M - HCl) + H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (d, 3H), 1.20-1.80 (m, 6H), 1.42 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.80-2.12 (m, 4H), 2.13-2.29 (br. m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.45-2.67 (br. m, 2H), 2.75 (br. m, 1H), 3.08-3.28 (br. m, 1H), 3.55-3.67 (br. m, 1H), 3.67-4.04 (br. m, 4H), 4.49 (br. d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.61 (br. d, 2H), 4.72-5.20 (br. m, 2H). Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-[(6aS,12S,15aS,21S,23aS)-21-Methyl-6,11,15,20,23-pentaoxooctadecahydro- 2H,6H,11H,15H-pyrido[2,1-i]dipyrrolo[2,1-c: 2',1't][1,4,7,10,13]oxotetraazacyclohexadecin-12-yl]-N-[(2E)-2-octenoyl]-L-phenylalaninamid

1.45 g (2.37 mmol) of the benzyl carbamate-protected cycle from Example 26A are introduced under argon in methanol (60 ml), 1N hydrochloric acid (2.8 ml) is added and 320 mg of 10% palladium on activated carbon are added. The mixture is hydrogenated for 2 h at RT at normal pressure. The reaction mixture is filtered through kieselguhr, washed with methanol and the filtrate is concentrated. 1.2 g (98% of theory) of the product are obtained, which is used in the subsequent reaction without further purification.
LC-MS (method A): R t = 3.44 min.
MS (ESI pos): m / z = 478 [(M - HCl) + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.07 (d, 3H), 1.20-1.80 (m, 6H), 1.42 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.80-2.12 (m, 4H), 2.13-2.29 (br. M, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.45-2.67 (br. M, 2H), 2.75 (br. M, 1H), 3.08-3.28 (br. M, 1H) ), 3.55-3.67 (br. M, 1H), 3.67-4.04 (br. M, 4H), 4.49 (br. D, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.61 (br. D, 2H), 4.72 -5.20 (br. M, 2H). Preparation Examples Example 1 N - [(6aS, 12S, 15aS, 21S, 23aS) -21-methyl-6,11,15,20,23-pentaoxooctadecahydro-2H, 6H, 11H, 15H-pyrido [2,1-i] dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1't] [1,4,7,10,13] oxotetraazacyclohexadecin-12-yl] -N - [(2E) -2-octenoyl] -L-phenylalaninamide

69 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 85.14 mg (0.18 mmol) der Säure aus Beispiel 14A werden in 2 ml DCM aufgerührt und auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 68.21 mg (0.18 mmol) HATU und 21.4 mg (28.85 µl, 0.17 mmol) DIEA und rührt 30 min bei dieser Temperatur. Man gibt weitere 42.81 mg (57.69 µl, 0.39 mmol) DIEA zu und läßt vier Stunden rühren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man noch über Nacht weiterreagieren. Man dampft alles im Vakuum zur Trockne ein und trennt das verbliebene Gemisch mittels HPLC.
Ausbeute: 13.6 mg Epimer 1 (13%);
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 4.6 min
Ausbeute: 45.3 mg Epimer 2 (43%);
HPLC (Methode MHZ2P): Rt = 4.99 min
MS (EI): m/z = 735 [M + H]


69 mg (0.14 mmol) of the compound from Example 12A and 85.14 mg (0.18 mmol) of the acid from Example 14A are stirred in 2 ml of DCM and cooled to 0 ° C. 68.21 mg (0.18 mmol) of HATU and 21.4 mg (28.85 μl, 0.17 mmol) of DIEA are added, and the mixture is stirred at this temperature for 30 min. Another 42.81 mg (57.69 μl, 0.39 mmol) DIEA are added and the mixture is stirred for four hours, the temperature rising to RT. To complete the reaction, the reaction is allowed to continue overnight. Everything is evaporated to dryness in vacuo and the remaining mixture is separated by means of HPLC.
Yield: 13.6 mg epimer 1 (13%);
HPLC (method MHZ2P): R t = 4.6 min
Yield: 45.3 mg epimer 2 (43%);
HPLC (method MHZ2P): R t = 4.99 min
MS (EI): m / z = 735 [M + H]


A. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenA. Embodiments of pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The compounds of the invention can be pharmaceutical as follows Preparations are transferred:

Tablettetablet Zusammensetzungcomposition

100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinylpyrolidone (PVP 25) (from BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.

Herstellungmanufacturing

Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet. The mixture of active ingredient, lactose and starch is made with a 5% solution (m / m) of the PVP granulated in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture comes with a usual Tablet press pressed (for tablet format see above). As a guide for the Pressing a pressure force of 15 kN is used.

Oral applizierbare SuspensionOral suspension Zusammensetzungcomposition

1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel (Xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 10 ml correspond to a single dose of 100 mg of the compound according to the invention oral suspension.

Herstellungmanufacturing

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient becomes the suspension added. The water is added with stirring. Until the completion of the Swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 h.

Claims (21)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)


worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido, Alkoxycarbonylamino,
B einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. 1. Compounds of the general formula (I)


wherein
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine,
R 6 is hydrogen, halogen or alkyl,
R 9a is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl,
R 9b is hydrogen or alkyl,
R 10a is hydrogen, alkyl or fluorine,
R 10b is hydrogen or fluorine,
R 11 is hydrogen or alkyl,
R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl , Arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 is hydrogen or alkyl,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, Carboxyl, alkoxycarbonyl, azido, alkoxycarbonylamino,
B represents a heterocycle which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino,
B einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. 2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is equal to hydrogen,
R 5 is hydrogen, methyl or fluorine,
R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 9a is hydrogen, methyl or hydroxymethyl,
R 9b is hydrogen,
R 10a is hydrogen,
R 10b is hydrogen,
R 11 is hydrogen,
R 12 is alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 is hydrogen,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonylamino,
B represents a 5- to 7-membered heterocycle which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, Dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 gleich Wasserstoff bedeutet,
R2 gleich Wasserstoff bedeutet,
R3 gleich Wasserstoff bedeutet,
R4 gleich Wasserstoff bedeutet,
R5 gleich Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R6 gleich Wasserstoff bedeutet,
R9a gleich Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b gleich Wasserstoff bedeutet,
R10a gleich Wasserstoff bedeutet,
R10b gleich Wasserstoff bedeutet,
R11 gleich Wasserstoff bedeutet,
R12 gleich Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
R13 gleich Wasserstoff bedeutet,
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl,
B einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
≙ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate. 3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein
R 1 is hydrogen,
R 2 is hydrogen,
R 3 is hydrogen,
R 4 is hydrogen,
R 5 is hydrogen or fluorine,
R 6 is hydrogen,
R 9a is hydrogen, alkyl or hydroxymethyl,
R 9b is hydrogen,
R 10a is hydrogen,
R 10b is hydrogen,
R 11 is hydrogen,
R 12 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 can optionally be monosubstituted by hydroxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered cycloalkyl which may optionally be monosubstituted by hydroxy,
R 13 is hydrogen,
A represents a 5-membered heterocycle which contains 1 nitrogen atom and which may optionally be monosubstituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl,
B represents a 5- or 6-membered heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, Dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
≙ represents a single or double bond,
as well as their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, welche die allgemeine Formel (II) aufweisen:


worin A, B, ≙ und R1 bis R6 und R9 bis R12 wie in Anspruch 1 definiert sind. 4. Compounds according to claim 1, which have the general formula (II):


wherein A, B, ≙ and R 1 to R 6 and R 9 to R 12 are as defined in claim 1. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 bis R4, R5, R6, R10a, R10b und R11 und R13 Wasserstoff bedeuten. 5. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 1 to R 4 , R 5 , R 6 , R 10a , R 10b and R 11 and R 13 are hydrogen. 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R7 Methyl bedeutet. 6. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 7 is methyl. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R9b Wasserstoff und R9a Alkyl bedeutet. 7. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 9b is hydrogen and R 9a is alkyl. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R12 C3-C8- Alkyl bedeutet. 8. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 12 is C 3 -C 8 alkyl. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R12 ausgewählt wird aus der folgenden Gruppe:


9. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 12 is selected from the following group:


10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R10a und R10b Wasserstoff bedeuten. 10. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 10a and R 10b are hydrogen. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R11 Wasserstoff bedeutet. 11. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein R 11 is hydrogen. 12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A einen 5- gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der nicht oder einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl. 12. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein A is a 5- membered heterocycle which contains 1 nitrogen atom and which does not or can be simply substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl. 13. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin B einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 oder 2 Heteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe Stickstoff und Sauerstoff ausgewählt werden, und der nicht oder einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl. 13. Compounds of general formula (I) according to claim 1, wherein B is a 5- or 6-membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms, which are independently from the group nitrogen and oxygen can be selected and which can be unsubstituted or simply substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine and Alkyl. 14. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 und R6 Wasserstoff sind und ≙ für eine trans-Doppelbindung steht. 14. Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, in which R 5 and R 6 are hydrogen and ≙ represents a trans double bond. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin Verbindungen der allgemeinen Formel (V)


in welcher
R1 bis R4, R9 bis R11, R13, A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)


in welcher
R5, R6, R12 und ≙ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden. 15. A process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to claim 1, wherein compounds of the general formula (V)


in which
R 1 to R 4 , R 9 to R 11 , R 13 , A and B have the meaning given in claim 1,
with compounds of the general formula (XXV)


in which
R 5 , R 6 , R 12 and ≙ have the meaning given in claim 1, are implemented. 16. Verbindungen der allgemeinen Formel (V):


16. Compounds of the general formula (V):


17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 17. Compounds according to any one of claims 1 to 14 for treatment and / or Prophylaxis of diseases. 18. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten. 18. Medicament containing at least one compound according to one of the Claims 1 to 14 in combination with at least one pharmaceutical compatible, pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 19. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakterieller Infektionen. 19. Use of compounds according to one of claims 1 to 14 for Manufacture of a drug for the treatment and / or prophylaxis of bacterial Infections. 20. Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakterieller Infektionen. 20. Medicament according to claim 18 for treatment and / or prophylaxis bacterial infections. 21. Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14. 21. Methods for combating bacterial infections in humans and animals by administering an antibacterially effective amount of at least one A compound according to any one of claims 1 to 14.
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