DE10308107A1 - New macrocyclic peptide derivatives useful for treating bacterial infections, especially caused by Gram-positive bacteria - Google Patents

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Abstract

Macrocyclic peptide derivatives (I) are new. Macrocyclic peptide derivatives of formula (I) and their salts, solvates and hydrates are new: [Image] X : CH2S, CH2O, CH2CH2 or CH=CH; R1>halo, alkyl, CF3, OCF3, NO2, NH2, alkylamino or alkanoylamino; R2>-R4>H, halo, alkyl, NO2, NH2, alkylamino or alkanoylamino; R5>H, 1-4C alkyl, F or Cl; R6>H, halo or alkyl; R7>alkyl or cycloalkylalkyl; R8a>alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl optionally substituted with 1-3 of OH, alkoxy, OR, COOH, alkoxycarbonyl, NH2, alkylamino, CONH2, alkylcarbamoyl, SO2NH2, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, heterocyclylsulfamoyl, heteroarylsulfamoyl, NHCONH2, NHCOOH, alkoxycarbonylamino, OCONH2; R : a carbonyl-bonded amino acid residue; R8b>H or alkyl; R9a>H, alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl or aminoalkyl; R9b>H or alkyl; R10a>H, alkyl or F; R10b>H or F; R11>H or alkyl; R12>alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkenyl, cycloalkenylalkenyl, all optionally substituted with 1-3 of halo, OH, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, CONH2, alkylcarbamoyl, SO2NH2, alkylsulfamoyl, arylsulfamoyl, heterocyclylsulfamoyl, heteroarylsulfamoyl, NHCONH2, alkoxycarbonylamino; CR6>R12>cycloalkyl optionally substituted with 1-2 of halo, OH, alkoxy; R13>H or alkyl; A : a heterocycle optionally substituted with 1-3 of halo, alkyl, CF3, OCF3, NO2, NH2, alkylamino, OH, alkoxy, alkanoyloxy, COOH, alkoxycarbonyl, N3, alkoxycarbonylamino; alternatively, R7+R8a forms a ring optionally substituted with 1-3 of halo, alkyl, CF3, OCF3, NO2, N3, NH2, alkylamino, OH, alkoxy, alkanoyloxy. An independent claim is also included for a process for preparing (I). ACTIVITY : Antibacterial. N-((6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-hexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecan-17-yl)-N-(3-cyclohexylpropanoyl)-3,5-difluoro-L-phenylalaninamide had MIC values (Microg/ml) of 1 against Staphylococcus aureus 133 and Streptococcus pyogenes Wacker, 0.25 against Enterococcus faecium L4001 and Streptococcus pneumoniae 1707/4, and not >0.125 against Enterococcus faecalis ICB27159. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.The present invention relates to Compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals comprising them Compositions and their use in the treatment of diseases in humans or animals.

US 4 492 650 beschreibt die Verbindungen

Figure 00010001

(Rc stets Wasserstoff, Ra gleich Hepta-1,3,5-trienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Hepta-1,3,5-trienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Hepta-1,3-dienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3- dienyl, Rb gleich Methyl bzw. Ra gleich Penta-1,3- dienyl, Rb gleich Wasserstoff bzw. Ra gleich Penta-5-Hydroxy-l,3-dienyl, Rb gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. US 4,492,650 describes the connections
Figure 00010001

(R c is always hydrogen, R a is hepta-1,3,5-trienyl, R b is hydrogen or R a is hepta-1,3,5-trienyl, R b is methyl or R a is hepta-1 , 3-dienyl, R b is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R b is methyl or R a is penta-1,3-dienyl, R b is hydrogen or R a is penta- 5-hydroxy-l, 3-dienyl, R b is methyl) as antibacterial.

JP 05 065 297 beschreibt Enopeptin A (Ra gleich Octa-1,3,5,7-tetraenyl, Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Methyl) als antibakteriell wirksam. JP 05 065 297 describes enopeptin A (R a is octa-1,3,5,7-tetraenyl, R b is hydrogen, R c is methyl) as antibacterial.

JP 05 117 290 beschreibt Depsipeptide A und B, worin Ra gleich einem Rest

Figure 00020001

Rb gleich Wasserstoff, Rc gleich Wasserstoff oder Methyl ist, als antibakteriell wirksam. JP 05 117 290 describes depsipeptides A and B, in which R a is a radical
Figure 00020001

R b is hydrogen, R c is hydrogen or methyl, has an antibacterial effect.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, alternative Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.An object of the present invention is to find alternative compounds with comparable or improved antibacterial effect for the treatment of bacterial diseases available in humans and animals to deliver.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),

Figure 00020002
worin
X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist,
R1 Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet,
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R7 Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
R8a Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a -1, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, worin R8a -1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist, und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
R8b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet,
R9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R10a Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet,
R10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R12 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Sub stituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido, Alkoxycarbonylamino,
und
........ für eine Einfach-oder Doppelbindung steht.The present invention relates to compounds of the formula (I)
Figure 00020002
wherein
X means -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, whereby in the case of -CH 2 -S- and -CH 2 -O- the carbon atom is bound to A,
R 1 denotes halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino,
R 2 denotes hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino,
R 3 denotes hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino,
R 4 denotes hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino,
R 5 denotes hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine,
R 6 represents hydrogen, halogen or alkyl,
R 7 denotes alkyl or (cycloalkyl) alkyl,
R 8a denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl,
where R 8a can be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, a radical -OR 8a -1 , carboxyl, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl , Alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, hydroxycarbonylamino, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, where R 8a -1 is equal to a carbonyl-bound amino acid residue,
or R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another are selected from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
R 8b denotes hydrogen or alkyl,
R 9a denotes hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl,
R 9b denotes hydrogen or alkyl,
R 10a denotes hydrogen, alkyl or fluorine,
R 10b denotes hydrogen or fluorine,
R 11 represents hydrogen or alkyl,
R 12 denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl , Heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 denotes hydrogen or alkyl,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, carboxyl, Alkoxycarbonyl, azido, alkoxycarbonylamino,
and
........ stands for a single or double bond.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.The compounds of the invention can also in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.The compounds of the invention can in dependence their structure in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) exist. The invention therefore relates to the enantiomers or Diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomers isolate uniform components in a known manner.

Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch Tautomere der Verbindungen.The invention relates in dependence on the structure of the compounds also tautomers of the compounds.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.Salts are within the scope of the invention physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention prefers.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and Benzoic acid.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dehydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms such as, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Mo noethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dehydroabietylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.As solvates within the scope of Invention refers to such forms of connections, which in solid or liquid Condition through coordination with solvent molecules Form complex. Hydrates are a special form of solvate, at which are coordinated with water.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.The general or preferred areas listed above The radical definitions given apply to both the end products of the formula (I) as well as for the raw materials required for the production or intermediate products.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.The one in the respective combinations or preferred combinations of radicals specified in detail Residual definitions become independent any of the specified combinations of the residues replaced by residual definitions of other combinations.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylaminosulfonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkanoyloxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 24, vorzugsweise 1 bis 12, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Decyl, Dodecyl, Palmityl, Stearyl.
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 12, besonders bevorzugt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, n-But-1-enyl, n-But-2-en-1-yl, Buta-1.2-dienyl und Buta-1.3-dienyl.
Cycloalkyl umfasst polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14-Alkyl, wie z.B. Bicyclo[2.2.1]-hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-oct-2-yl, Bicyclo[3.2.2]-non-2-yl und Adamantyl.
Cycloalkenyl umfasst polycyclische ungesättigte, nichtaromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkenyl, wie z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7-C14-Alkenyl.
(Cycloalkyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, beispielhaft sei Cyclohexylmethyl genannt.
(Cycloalkenyl)alkyl steht für einen Alkylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z.B. 2-Cyclohexenylmethyl.
(Cycloalkyl)alkenyl steht für einen Alkenylrest, der mit einem Cycloalkylrest substituiert ist, beispielhaft sei Cyclohexylallyl genannt.
(Cycloalkenyl)alkenyl steht für einen Alkenylrest, der mit einem Cycloalkenylring substituiert ist, z.B. 2-Cyclohexenylallyl.
Aryl per se und in Aryloxy steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.
Alkanoyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino und Ethylcarbonylamino.
Heterocyclyl per se und in Heterocyclylaminosulfonyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Thiopyranyl.
Heteroaryl per se und in Heteroarylaminosulfonyl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Aminosulfonyl steht für eine -S(O)2NH2-Gruppe. Dementsprechend sind Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl und Heteroarylaminosulfonyl an der Aminogruppe mit den entsprechenden Resten substituiert, d.h. Alkyl, Aryl etc.
Carbonylgebundener Aminosäurerest steht für einen Aminosäurerest, der über die Carbonylgruppe der Aminosäure-Säurefunktion gebunden ist. Bevorzugt sind dabei α-Aminosäuren in der L- oder in der D-Konfiguration, insbesondere natürlich vorkommende α-Aminosäuren in der natürlichen L-Konfiguration, z.B. Glycin (R8a- 1 gleich Aminomethylcarbonyl), L-Alanin (R8a- 1 gleich (S)-(+)-2-Aminoethylcarbonyl), L-Prolin (R8a-1 gleich (S)-(–)-Pyrrolidin-2-carbonyl), N,N-Dimetylglycin (R8a-1 gleich N,N-Dimetylaminomethylcarbonyl).
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Fluor und Chlor.
........ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese kann cis- oder transkonfiguriert sein, wobei trans bevorzugt ist.In the context of the present invention, unless otherwise specified, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylamino, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonyl, alkylaminosulfonyl, alkoxycarbonylamino and alkanoyloxy represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 24, preferably 1 to 12, particularly preferably 1 up to 6 carbon atoms, by way of example and preferably for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-octyl, decyl, dodecyl, palmityl, stearyl ,
Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 24 carbon atoms. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 12, particularly preferably 2 to 6, carbon atoms is preferred. For example, and preferably, the following may be mentioned: vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl, isopropenyl, n-but-1-enyl, n-but-2-en-1-yl, buta-1,2-dienyl and buta-1,3-dienyl.
Cycloalkyl comprises polycyclic saturated hydrocarbon radicals having up to 14 carbon atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 -, preferably C 3 -C 8 -alkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and polycyclic alkyl , ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C 7 -C 14 -alkyl, such as, for example, bicyclo [2.2.1] -hept-1-yl, bicyclo [2.2.1] -hept-2-yl, bicyclo [2.2.1 ] -hept-7-yl, bicyclo [2.2.2] oct-2-yl, bicyclo [3.2.1] oct-2-yl, bicyclo [3.2.2] non-2-yl and adamantyl.
Cycloalkenyl comprises polycyclic unsaturated, non-aromatic hydrocarbon radicals having up to 14 C atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 , preferably C 3 -C 8 alkenyl, such as cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, and polycyclic alkyl, ie preferably bicyclic and tricyclic, optionally spirocyclic C 7 -C 14 alkenyl.
(Cycloalkyl) alkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical, for example cyclohexylmethyl may be mentioned.
(Cycloalkenyl) alkyl represents an alkyl radical which is substituted by a cycloalkenyl ring, for example 2-cyclohexenylmethyl.
(Cycloalkyl) alkenyl represents an alkenyl radical which is substituted by a cycloalkyl radical, for example cyclohexylallyl.
(Cycloalkenyl) alkenyl represents an alkenyl radical which is substituted by a cycloalkenyl ring, for example 2-cyclohexenylallyl.
Aryl per se and in aryloxy stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino is exemplary and preferably represents methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
Alkanoyloxy is exemplary and preferably acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert.-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N , N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn- hexyl-N-methylamino.
Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert.-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethyl , N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino is exemplary and preferably acetylamino and ethylcarbonylamino.
Heterocyclyl per se and in heterocyclylaminosulfonyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical with generally 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 . The heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series, such as, for example and preferably, tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Piperidinyl, morpholinyl, perhydroazepinyl, oxetan-3-yl, tetrahydrothienyl, pyranyl, thiopyranyl.
Heteroaryl per se and in heteroarylaminosulfonyl represents an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
Aminosulfonyl represents an -S (O) 2 NH 2 group. Accordingly, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl and heteroarylaminosulfonyl on the amino group are substituted with the corresponding radicals, ie alkyl, aryl etc.
Carbonylbound amino acid residue stands for an amino acid residue which is bound via the carbonyl group of the amino acid function. Preferred are α-amino acids in the L or in the D configuration, in particular naturally occurring α-amino acids in the natural L configuration, for example glycine (R 8a- 1 equal to aminomethylcarbonyl), L-alanine (R 8a- 1 equal (S) - (+) - 2-aminoethylcarbonyl), L-proline (R 8a-1 equals (S) - (-) - pyrrolidin-2-carbonyl), N, N-dimethylglycine (R 8a-1 equals N, N-Dimetylaminomethylcarbonyl).
Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
........ stands for a single or double bond. This can be cis or trans configured, with trans being preferred.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin
X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist,
R1 Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet,
R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet,
R7 Alkyl bedeutet,
R8a Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a- 1, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino,
worin R8a-1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy,
R8b Wasserstoff bedeutet,
R9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b Wasserstoff bedeutet,
R10a Wasserstoff bedeutet,
R10b Wasserstoff bedeutet,
R11 Wasserstoff bedeutet,
R12 Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy,
R13 Wasserstoff bedeutet,
A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino,
und
........ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.In the context of the present invention, preference is given to compounds of the formula (I) in which
X means -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, in the case of -CH 2 -S- and -CH 2 -O- the carbon atom A is bound
R 1 represents halogen, alkyl or trifluoromethyl,
R 2 represents hydrogen, halogen or alkyl,
R 3 represents hydrogen, halogen or alkyl,
R 4 represents hydrogen, halogen or alkyl,
R 5 represents hydrogen, methyl or fluorine,
R 6 represents hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R 7 denotes alkyl,
R 8a denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl,
where R 8a can be optionally substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, alkoxy, a radical -OR 8a- 1 , alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino,
where R 8a-1 is a carbonyl-bound amino acid residue,
or R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the Group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy,
R 8b means hydrogen,
R 9a denotes hydrogen, methyl or hydroxymethyl,
R 9b means hydrogen,
R 10a means hydrogen,
R 10b means hydrogen,
R 11 means hydrogen,
R 12 denotes alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy,
R 13 means hydrogen,
A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl, trifluoromethyl and alkoxycar carbonylamino,
and
........ stands for a single or double bond.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin
X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist,
R1 Fluor bedeutet,
R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Methyl bedeutet,
R8a C1-C4-Alkyl bedeutet,
wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und einem Rest -OR8a- 1,
worin R8a- 1 gleich einem Aminomethylcarbonylrest ist,
oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclylring bilden, der bis zu 2 Stickstoffatomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy,
R8b Wasserstoff bedeutet,
R9a Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R9b Wasserstoff bedeutet,
R10a Wasserstoff bedeutet,
R10b Wasserstoff bedeutet,

R11 Wasserstoff bedeutet,
R12 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl, (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet,
wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
oder
R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy,
R13 Wasserstoff bedeutet,
A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl,
und
........ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which
X means -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, in the case of -CH 2 -S- and -CH 2 -O- the carbon atom A is bound
R 1 is fluorine,
R 2 represents hydrogen or fluorine,
R 3 represents hydrogen,
R 4 represents hydrogen,
R 5 represents hydrogen or fluorine,
R 6 represents hydrogen,
R 7 means methyl,
R 8a is C 1 -C 4 alkyl,
where R 8a can be optionally substituted with 1 substituent selected from the group consisting of hydroxy and a radical -OR 8a- 1 ,
wherein R 8a- 1 is an aminomethylcarbonyl radical ,
or R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a 5- to 6-membered nitrogen heterocyclyl ring which can contain up to 2 nitrogen atoms and which, if appropriate can be substituted with 1 substituent selected from the group consisting of alkyl, amino, alkylamino, hydroxy,
R 8b means hydrogen,
R 9a denotes hydrogen, alkyl or hydroxymethyl,
R 9b means hydrogen,
R 10a means hydrogen,
R 10b means hydrogen,

R 11 means hydrogen,
R 12 denotes alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl, (cycloalkenyl) alkenyl,
where R 12 may optionally be substituted with hydroxy,
or
R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered cycloalkyl which may optionally be monosubstituted by hydroxy,
R 13 means hydrogen,
A represents a 5-membered heterocycle which contains a nitrogen atom and which may optionally be monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, alkyl,
and
........ stands for a single or double bond.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), welche die Formel (II) aufweisen:

Figure 00150001
worin A, X, ........ und R1 bis R12 wie oben definiert sind.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) which have the formula (II):
Figure 00150001
wherein A, X, ........ and R 1 to R 12 are as defined above.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), welche die Formel (III) aufweisen:

Figure 00160001
worin A, X, ........ und R1 bis R12 wie oben definiert sind.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) which have the formula (III):
Figure 00160001
wherein A, X, ........ and R 1 to R 12 are as defined above.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), welche die Formel (IV) aufweisen:

Figure 00160002
worin A, X, ........ und R1 bis R12 wie oben definiert sind, und R14 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) which have the formula (IV):
Figure 00160002
wherein A, X, ........ and R 1 to R 12 are as defined above, and R 14 is hydrogen or alkyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I),
worin R1 Halogen bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, besonders worin R1 Fluor bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Fluor, insbesondere worin R1 und R2 Fluor sind und jeweils meta-ständig zur benzylischen Methylengruppe stehen, und R3 und R4 Wasserstoff sind.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I)
wherein R 1 is halogen and R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are independently selected from the group consisting of hydrogen and halogen, especially where R 1 is fluorine and R 2 , R 3 and R 4 are the same or different are and are selected independently of one another from the group consisting of hydrogen and fluorine, in particular in which R 1 and R 2 are fluorine and are each meta to the benzylic methylene group, and R 3 and R 4 are hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R6 Wasserstoff bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 6 is hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R7 Methyl bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 7 is methyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R8a Methyl, Hydroxymethyl oder -OR8a-1 bedeutet, worin R8a-1 einen carbonylgebundenen Aminosäurerest, insbesondere Aminomethylcarbonyl oder N-Alkyl- oder N,N-Dialkylaminomethylcarbonyl und R8b Wasserstoff bedeutet.Also preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which R 8a is methyl, hydroxymethyl or -OR 8a-1 , in which R 8a-1 is a carbonyl-bonded amino acid residue, in particular aminomethylcarbonyl or N-alkyl- or N, N- Dialkylaminomethylcarbonyl and R 8b means hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl und Amino, insbesondere, worin R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Pyrrolidinring, einen Morpholinring oder einen Piperidinring bilden.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which, if appropriate, also 1 or 2 substituents can be substituted, which are independently selected from the group consisting of halogen, alkyl and amino, in particular in which R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bound to form a 5- to 6-membered heterocyclyl ring. Particularly preferred are compounds in which R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded, a pyrrolidine ring, a morpholine ring or a piperidine ring the.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R9a Alkyl, insbesondere Methyl, und R9b Wasserstoff bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 9a is alkyl, in particular methyl, and R 9b is hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R10a und R10b Wasserstoff bedeuten.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 10a and R 10b are hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R11 Wasserstoff bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 11 is hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R12 C3-C8-Alkyl bedeutet, besonders worin R12 kettenförmiges C3-C5-Alkyl bedeutet, insbesondere kettenförmiges C4-Alkyl.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 12 is C 3 -C 8 -alkyl, in particular in which R 12 is chain-like C 3 -C 5 -alkyl, in particular chain-like C 4 -alkyl.

Bevorzugt sind auch folgende Reste R12:

Figure 00190001
The following radicals R 12 are also preferred:
Figure 00190001

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R13 Wasserstoff bedeutet.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 13 is hydrogen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl.Preferably within the scope of the present Invention are also compounds of formula (I), wherein A is a 5-membered Heterocycle, which contains a nitrogen atom and which may optionally be simply substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), worin R5 und R6 Wasserstoff sind und ........ für eine trans- Doppelbindung steht.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 and R 6 are hydrogen and ........ stands for a trans double bond.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen: N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1[1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid (Beispiel 3)

Figure 00200001
N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1-[1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid (Beispiel 5)
Figure 00200002
N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11, 11a,12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'j][1,4,7,10]-tetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl)-2-propenyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid (Beispiel 8)
Figure 00210001
N-[(6S,9S,11aS,17S,20aR)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid (Beispiel 9)
Figure 00210002
The following compounds are particularly preferred in the context of the present invention: N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20aS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H -dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1 [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3 , 5-difluoro-L-phenylalaninamide (Example 3)
Figure 00200001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1- [1,4,7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide (Example 5 )
Figure 00200002
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20aS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11, 11a , 12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7,10] -tetraazacyclohexadecin-17- yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl) -2-propenyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide (Example 8)
Figure 00210001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AR) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2' -j] [1,4,7,10] tetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide (Example 9)
Figure 00210002

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites Wirkspektrum gegenüber Gram-positiven Bakterien aus, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin- oder Methicillin-resistenter Stämme.The compounds of the present Invention are characterized by a broad spectrum of activity against Gram-positive Bacteria, whereby multi-resistant germs can also be detected, in particular staphylococci, Pneumococci and enterococci, including strains resistant to vancomycin or methicillin.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei dem Verbindungen der Formel (V),

Figure 00220001
worin
R1 bis R4, R7 bis R11, R13, A und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XXVII)
Figure 00220002
worin
R5, R6, R12 und ........ die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula (I), in which compounds of the formula (V),
Figure 00220001
wherein
R 1 to R 4 , R 7 to R 11 , R 13 , A and X have the meaning given above,
with compounds of the formula (XXVII)
Figure 00220002
wherein
R 5 , R 6 , R 12 and ........ have the meaning given above,
where appropriate they can be present in activated form.

Zur Überführung der Verbindungen in aktivierte Form sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen mit Basen geeignet.To transfer the connections to activated Form are, for example, carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzetriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Mixtures of solvents use. Dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel (XXVII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Carbonsäuren hergestellt werden.The compounds of formula (XXVII) are known or can prepared from known carboxylic acids by processes known from the literature become.

Die Verbindungen der Formel (V) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VI),

Figure 00240001
worin
R1 bis R4, R7 bis R11, R13, A und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure versetzt werden.The compounds of the formula (V) are new and can be prepared by compounds of the formula (VI),
Figure 00240001
wherein
R 1 to R 4 , R 7 to R 11 , R 13 , A and X have the meaning given above,
be mixed with acid.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Dioxan, Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, dioxane, nitromethane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Mixtures of solvents use. Dichloromethane is particularly preferred.

Als Säure eignet sich insbesondere Trifluoressigsäure, besonders in wässriger Lösung, oder Chlorwasserstoff in Dioxan.Particularly suitable as acid trifluoroacetic, especially in watery Solution, or hydrogen chloride in dioxane.

Die Verbindungen der Formel (VI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VII),

Figure 00250001
worin
R7 bis R9, R11, R13, A und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (VIII),
Figure 00250002
worin
R1 bis R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung aufweisen in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.The compounds of the formula (VI) are new and can be prepared by compounds of the formula (VII),
Figure 00250001
wherein
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 , A and X have the meaning given above,
with compounds of the formula (VIII),
Figure 00250002
wherein
R 1 to R 4 and R 10 have the meaning given above, are reacted in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU durchgeführt.Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N '-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexyl carbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert.-butyl- 5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri ( dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt ), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases. The condensation is preferably carried out using HATU.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. The condensation is preferably carried out with diisopropylethylamine.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide, acetonitrile or Hexamethylphosphoramide. It is also possible Mixtures of solvents use. Dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel (VII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen.The compounds of formula (VII) can also in the form of their salts, in particular their hydrochlorides.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus bekannten Aminosäuren hergestellt werden.The compounds of formula (VIII) are known or can prepared from known amino acids by processes known from the literature become.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX),

Figure 00270001
worin
R7 bis R9, R11, R13, A und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
Y -C(=O)OBn oder -C(=O)Otert.-Butyl bedeutet,
im Falle von -C(=O)OBn gegebenenfalls unter Säurezusatz, z.B. mit Chlorwasserstoff in Methanol, hydriert werden oder im Falle von -C(=O)Otert.-Butyl mit Chlorwasserstoff in Dioxan umgesetzt werden.The compounds of the formula (VII) are new and can be prepared by compounds of the formula (IX),
Figure 00270001
wherein
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 , A and X have the meaning given above, and
Y means -C (= O) OBn or -C (= O) ot-butyl,
in the case of -C (= O) OBn, if appropriate with the addition of acid, for example with hydrogen chloride in methanol, or in the case of -C (= O) ot-butyl with hydrogen chloride in dioxane.

Im Falle, dass X -CH=CH- bedeutet, bedeutet Y -C(=O)Otert.-Butyl.If X means -CH = CH-, means Y -C (= O) ot-butyl.

Als Katalysatoren zur Hydrierung eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der Formel (IX), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.As catalysts for hydrogenation transition metals are suitable here such as palladium, platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent based on the mass of the compound of formula (IX) used, preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Palladium is very particularly preferred, adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem nach Verfahren [A]
(X bedeutet -CH2-S- oder -CH2-O-)
Verbindungen der Formel (X),

Figure 00280001
worin
X -CH2-S- oder -CH2-O- bedeutet und mit dem Kohlenstoffatom an A gebunden ist, und
R7 bis R9, R11, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, cyclisiert werden.The compounds of formula (IX) are new and can be prepared by the method [A]
(X means -CH 2 -S- or -CH 2 -O-)
Compounds of the formula (X),
Figure 00280001
wherein
X denotes -CH 2 -S- or -CH 2 -O- and is bonded to the carbon atom at A, and
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 and A have the meaning given above, are cyclized.

Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel (X) in einer Eintopf-Mehrstufenreaktion nacheinander folgendermaßen umgesetzt:

  • 1. Bildung eines Aktivesters (z.B. mit EDC und Pentafluorphenol) und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
  • 2. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe durch Behandlung mit Säure, z.B. mit Chlorwasserstoff in Dioxan, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels.
  • 3. Cyclisierung im Zweiphasengemisch (Wasser/organische Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan/Wasser oder Chloroform/Wasser) durch Neutralisation mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (oder anderen Puffersystemen) unter Verdünnungsbedingungen.
For this purpose, the compounds of the formula (X) are reacted in succession in a one-pot multi-stage reaction as follows:
  • 1. Formation of an active ester (eg with EDC and pentafluorophenol) and subsequent removal of the solvent.
  • 2. Cleavage of the Boc protective group by treatment with acid, for example with hydrogen chloride in dioxane, and then removing the solvent.
  • 3. Cyclization in a two-phase mixture (water / organic solvents, for example dichloromethane / water or chloroform / water) by neutralization with aqueous sodium bicarbonate solution (or other buffer systems) under dilution conditions.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit EDC in Gegenwart von Pentafluorphenol durchgeführt.Suitable as dehydration reagents carbodiimides such as e.g. N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzetriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these, with bases. Preferably the condensation with EDC in the presence of pentafluorophenol.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, erfolgt die Cyclisierung wahrscheinlich durch Bildung des aktivierten Esters mit Hilfe des Dehydratisierungsreagenzes (1.), die Bildung des Ester-Hydrochlorids mit Hilfe der Säure (2.) und die Cyclisierung durch langsame Freisetzung des Amins (3.).Without being tied to this theory cyclization is likely to occur through formation of the activated one Ester with the help of the dehydration reagent (1.), the formation of the ester hydrochloride using the acid (2.) and the cyclization by slow release of the amine (3.).

Die Verbindungen der Formel (X) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XI),

Figure 00300001
worin
X -CH2-S- oder -CH2-O- bedeutet und mit dem Kohlenstoffatom an A gebunden ist, und
R7 bis R9, R11, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
einer reduktiven Esterhydrolyse unterzogen werden, z.B. mit Zink in 90%iger Essigsäure.The compounds of the formula (X) are new and can be prepared by compounds of the formula (XI),
Figure 00300001
wherein
X denotes -CH 2 -S- or -CH 2 -O- and is bonded to the carbon atom at A, and
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 and A have the meaning given above,
undergo reductive ester hydrolysis, for example with zinc in 90% acetic acid.

Die Verbindungen der Formel (XI) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XII),

Figure 00310001
worin
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XIII),
Figure 00310002
worin
X -CH2-S- oder -CH2-O- bedeutet und mit dem Kohlenstoffatom an A gebunden ist, und
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.The compounds of the formula (XI) are new and can be prepared by compounds of the formula (XII),
Figure 00310001
wherein
R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above,
with compounds of the formula (XIII),
Figure 00310002
wherein
X denotes -CH 2 -S- or -CH 2 -O- and is bonded to the carbon atom at A, and
R 13 and A have the meaning given above, are reacted with dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N '-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis- (2-oxo-3- oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo- 1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotri azol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzetriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or Mixtures of these, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit TPTU (2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat) in Gegenwart von HOBT und Base, insbesondere Hünig-Base, durchgeführt.The condensation is preferred with TPTU (2- (2-oxo-1 (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate) in the presence of HOBT and base, especially Hünig base.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Mixtures of solvents use. Dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel (XIII) können auch in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, vorliegen.The compounds of formula (XIII) can also in the form of their salts, in particular their hydrochlorides.

Die Verbindungen der Formel (XIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIV),

Figure 00330001
worin
X -CH2-S- oder -CH2-O- bedeutet und mit dem Kohlenstoffatom an A gebunden ist, und
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Trifluoressigsäure in Methylenchlorid, versetzt werden.The compounds of the formula (XIII) are new and can be prepared by compounds of the formula (XIV),
Figure 00330001
wherein
X denotes -CH 2 -S- or -CH 2 -O- and is bonded to the carbon atom at A, and
R 13 and A have the meaning given above,
with acid, in particular with hydrogen chloride in anhydrous organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, or trifluoroacetic acid in methylene chloride.

Die Verbindungen der Formel (XIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XV),

Figure 00340001
worin
X -CH2-S- oder -CH2-O- bedeutet und mit dem Kohlenstoffatom an A gebunden ist, und
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit 2-Bromacetophenon in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.The compounds of the formula (XIV) are new and can be prepared by compounds of the formula (XV),
Figure 00340001
wherein
X denotes -CH 2 -S- or -CH 2 -O- and is bonded to the carbon atom at A, and
R 13 and A have the meaning given above,
be reacted with 2-bromoacetophenone in a solvent in the presence of a base.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Triethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, triethylamine is preferred.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, oder Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Essigsäureethylester oder Acetonitril. Besonders bevorzugt ist Essigsäureethylester.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, or nitromethane, dioxane, dimethylformamide, ethyl acetate or acetonitrile. Ethyl acetate is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel (XV) sind neu und können hergestellt werden, indem nach V erfahren [A1]
Verbindungen der Formel (XVI),

Figure 00350001
worin
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (XVII),
Figure 00350002
worin
X1 SH bedeutet,
und in der zweiten Stufe mit Chlorameisensäurebenzylester umgesetzt werden.The compounds of the formula (XV) are new and can be prepared by the process described in V [A1]
Compounds of the formula (XVI),
Figure 00350001
wherein
R 13 and A have the meaning given above,
in the first stage with compounds of the formula (XVII),
Figure 00350002
wherein
X 1 SH means
and reacted with benzyl chloroformate in the second stage.

Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.Implementation in the first stage takes place in a solvent in the presence of a base.

Basen sind beispielsweise Alkalialkoholate, wie z.B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat, bevorzugt ist Natriumethanolat. Lösemittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist Ethanol.Bases are, for example, alkali alcoholates, such as. Sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethanolate, sodium ethanolate is preferred. Examples are solvents Alcohols such as methanol or ethanol, ethanol is preferred.

Die Umsetzung in der zweiten Stufe erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.Implementation in the second stage takes place in a solvent in the presence of a base.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Natriumcarbonat.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, sodium carbonate is preferred.

Lösemittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder ein Gemisch des Lösungsmittels mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.solvent are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran, or a mixture of the solvent with water, a mixture of tetrahydrofuran and water is preferred.

Die Verbindungen der Formel (XVI) und (XVII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XV) sind neu und können hergestellt werden, indem
nach Verfahren [A2]
Verbindungen der Formel (XXVII),

Figure 00360001
worin
R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in der ersten Stufe mit der Verbindung der Formel (XXVIII),
Figure 00370001
und in der zweiten Stufe mit einer Base zur Verseifung des Methylesters umgesetzt werden.The compounds of the formulas (XVI) and (XVII) are known or can be prepared from the corresponding starting materials by processes known from the literature. The compounds of formula (XV) are new and can be prepared by
according to procedure [A2]
Compounds of the formula (XXVII),
Figure 00360001
wherein
R 13 and A have the meaning given above,
in the first stage with the compound of formula (XXVIII),
Figure 00370001
and reacted in the second stage with a base to saponify the methyl ester.

Die Umsetzung in der ersten Stufe erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Lewissäure.Implementation in the first stage takes place in a solvent in the presence of a Lewis acid.

Eine Lewissäure ist beispielsweise Bortrifluorid-Diethylether-Komplex.A Lewis acid is, for example, boron trifluoride-diethyl ether complex.

Lösemittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt ist Trichlormethan.solvent are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, trichloromethane is preferred.

Basen für die zweite Stufe sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid in einer Mischung aus Wasser und Acetonitril.Bases for the second stage are, for example Alkali hydroxides, e.g. Sodium, potassium or lithium hydroxide in a mixture of water and acetonitrile.

Die Verbindungen der Formel (XXVII) und (XXVIII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.The compounds of formula (XXVII) and (XXVIII) are known or can according to processes known from the literature from the corresponding starting materials getting produced.

Die Verbindungen der Formel (XII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XVIII),

Figure 00380001
worin
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
hydriert werden.The compounds of the formula (XII) are new and can be prepared by compounds of the formula (XVIII),
Figure 00380001
wherein
R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above,
be hydrogenated.

Als Katalysatoren eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der Formel (XVIII), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.Transition metals are suitable as catalysts such as palladium, platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent, based on the mass of the compound of the formula (XVIII) used, preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Palladium is very particularly preferred, adsorbed on activated carbon.

Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIX),

Figure 00380002
worin
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit N-Boc-Prolin, gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.The compounds of the formula (XVIII) are new and can be prepared by compounds of the formula (XIX),
Figure 00380002
wherein
R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above,
with N-Boc-proline, optionally in the presence of dehydrating reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N '-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phe nyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis - (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU) , 2- (2-Oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ' , N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenztriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.The condensation is preferred with HATU or with EDC in the presence of HOBt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Mixtures of solvents use. Dichloromethane or dimethylformamide is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formel (XIX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XX),

Figure 00400001
worin
R7 bis R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Säure, insbesondere mit Chlorwasserstoff in wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan, versetzt werden.The compounds of the formula (XIX) are new and can be prepared by compounds of the formula (XX),
Figure 00400001
wherein
R 7 to R 9 and R 11 have the meaning given above,
with acid, in particular with hydrogen chloride in anhydrous organic solvents, in particular dioxane or tetrahydrofuran, or with trifluoroacetic acid in dichloromethane.

Die Verbindungen der Formel (XX) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XXI),

Figure 00400002
worin
R9 und R11 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (XXII),
Figure 00410001
worin
R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.The compounds of formula (XX) are new and can be prepared by compounds of formula (XXI),
Figure 00400002
wherein
R 9 and R 11 have the meaning given above,
with compounds of the formula (XXII),
Figure 00410001
wherein
R 7 and R 8 have the meaning given above,
optionally implemented in the presence of dehydration reagents.

Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen.Suitable dehydration reagents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, N, N, 'dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N '-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloro format, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium- hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures thereof, with bases.

Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.Bases are, for example, alkali carbonates, such as. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.

Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.The condensation is preferred with HATU or with EDC in the presence of HOBt.

Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid oder Dichlormethan.Suitable solvents here are inert organic solvents, that do not change under the reaction conditions. For this belong Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible Mixtures of solvents use. Dimethylformamide or dichloromethane is particularly preferred.

Die Verbindungen der Formeln (XXI) und (XXII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus Aminosäuren hergestellt werden.The compounds of the formulas (XXI) and (XXII) are known or can are produced from amino acids using methods known from the literature.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem
nach Verfahren [B]
(X bedeutet -CH2-CH2-)The compounds of formula (IX) are new and can be prepared by
by method [B]
(X means -CH 2 -CH 2 -)

Verbindungen der Formel (IXa), wobei es sich um Verbindungen der Formel (IX) handelt, worin X -CH=CH- bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert werden.Compounds of formula (IXa), wherein they are compounds of the formula (IX) in which X is -CH = CH- means in a solvent be hydrogenated with hydrogen in the presence of a catalyst.

Als Katalysatoren zur Hydrierung eignen sich hierbei Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium, in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent bezogen auf die eingesetzte Masse der Verbindung der For mel (IXa), bevorzugt 0,05 bis 0,2 Äquivalente. Ganz besonders bevorzugt ist Palladium, adsorbiert auf Aktivkohle.As catalysts for hydrogenation transition metals are suitable here such as palladium, platinum or rhodium, preferably palladium, in an amount of 0.01 to 1 equivalent based on the mass of the compound of formula (IXa) used, preferably 0.05 to 0.2 equivalents. Palladium is very particularly preferred, adsorbed on activated carbon.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol oder iso-Propanol.Inert solvents are, for example Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, as a solvent are preferably methanol, ethanol or iso-propanol.

Die Verbindungen der Formel (IX) sind neu und können hergestellt werden, indem
nach Verfahren [C]
(X bedeutet -CH=CH- (IXa))
Verbindungen der Formel (XXIII),

Figure 00430001
worin
R7 bis R9, R11, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
in einem inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines Katalysators cyclisiert werden. Als Katalysator eignen sich hochaktive Ringschlussmetathesekatalysatoren, wie z.B. Benzyliden-dichlor-(1,3-dimesityl-2-imidazolinyl)-tricyclohexyl-phosphoranylruthenium.The compounds of formula (IX) are new and can be prepared by
by method [C]
(X means -CH = CH- (IXa))
Compounds of the formula (XXIII),
Figure 00430001
wherein
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 and A have the meaning given above,
be cyclized in an inert solvent in the presence of a catalyst. Highly active ring-closing metathesis catalysts, such as, for example, benzylidene-dichloro- (1,3-dimesityl-2-imidazolinyl) -tricyclohexyl-phosphoranylruthenium, are suitable as catalysts.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, als Lösungsmittel ist Toluol bevorzugt.Inert solvents are, for example Hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene as solvents toluene is preferred.

Die Verbindungen der Formel (XXIII) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XXIV),

Figure 00440001
worin
R7 bis R9, R11, R13 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit der Verbindung der Formel (XXV),
Figure 00440002
gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. Als Reaktionsbedingungen eigenen sich die für die Formel (XX) beschriebenen.The compounds of formula (XXIII) are new and can be prepared by compounds of formula (XXIV),
Figure 00440001
wherein
R 7 to R 9 , R 11 , R 13 and A have the meaning given above,
with the compound of formula (XXV),
Figure 00440002
optionally implemented in the presence of dehydration reagents. Suitable reaction conditions are those described for the formula (XX).

Die Verbindungen der Formeln (XXV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.The compounds of the formulas (XXV) are known or can using methods known from the literature from the corresponding starting materials getting produced.

Die Verbindungen der Formel (XXIV) sind neu und können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XXVI),

Figure 00450001
worin
R1 3 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit der Verbindung der Formel (XII) gegebenenfalls in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.The compounds of the formula (XXIV) are new and can be prepared by compounds of the formula (XXVI),
Figure 00450001
wherein
R 1 3 and A have the meaning given above,
with the compound of formula (XII), if appropriate in the presence of dehydration reagents.

Als Reaktionsbedingungen eigenen sich die für die Formel (XX) beschriebenen.Own as reaction conditions themselves for the formula (XX) described.

Die Verbindungen der Formeln (XXVI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden aus den entsprechenden Edukten hergestellt werden.The compounds of the formulas (XXVI) are known or can using methods known from the literature from the corresponding starting materials getting produced.

Die oben beschriebenen Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von –78°C bis zu Rückflusstemperatur, bevorzugt von –78°C bis +20°C.The reactions described above generally take place in a temperature range from -78 ° C up to Reflux temperature, preferably from -78 ° C to + 20 ° C.

Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The implementations can be normal, elevated or carried out at reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.

Die nachfolgenden Fließschemata 1 bis 5 sollen die Verfahren veranschaulichen:

Figure 00470001
Figure 00480001
The following flow diagrams 1 to 5 should illustrate the procedures:
Figure 00470001
Figure 00480001

Intermediate (XV) können unter anderem dargestellt werden wie in 3 abgebildet:

Figure 00480002
Intermediates (XV) can be represented as in 3 displayed:
Figure 00480002

Intermediate (XII) können dargestellt werden wie in 4 abgebildet:

Figure 00490001
Figure 00500001
Intermediates (XII) can be represented as in 4 displayed:
Figure 00490001
Figure 00500001

Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.The active ingredient can be systemic and / or act locally. For this purpose, it can be applied in a suitable manner such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.

Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For the active substance can administer these administration routes in suitable administration forms be administered.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.For oral application are known, the active ingredient quickly and / or modified delivery forms of application, such as tablets (Uncoated as well as coated Tablets, e.g. tablets coated with enteric coatings or Film-coated tablets), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, Suspensions and solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.Parenteral administration can bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or with activation absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral application are suitable as application forms Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.For other application routes, for example, inhalation pharmaceutical forms (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops / solutions, sprays are suitable; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, Shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.

Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The active ingredients can be in a manner known per se in the listed Application forms are transferred. This is done using inert non-toxic, pharmaceutical suitable auxiliaries. Which includes et al excipients (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersing agents (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural Biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), Colorants (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or odor correctives.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.In general, it has proven to be beneficial proven with parenteral administration amounts of about 2 to 250 mg / kg body weight 24 hours each to achieve effective results. With oral application the amount about 1 to 100 mg / kg body weight 24 hours each.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.Nevertheless, it may be necessary be different from the amounts mentioned, depending on of body weight, Application route, individual behavior towards the active ingredient, type of Preparation and time or interval at which the application he follows.

Bestimmung der Minimalen Hemmkonzentration (MHK):Determination of the minimum Inhibitory concentration (MIC):

Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Übernachtkulturen der Testkeime werden 1:5000 bzw. S.aureus 133 1:10000 in Müller Hinton Bouillon (Hersteller: BBL) verdünnt und mit Verdünnungen der Testsubstanzen (Verdünnungsstufen 1:2) inkubiert. Ausnahmen sind die Tests mit S.pyogenes Wacker und S. pneumoniae 1707/4, die in Müller Hinton Bouillon plus 20 % Rinderserum durchgeführt werden. Die Kulturen werden bei 37°C für 18–24 Stunden inkubiert; Enterokokken und Streptokokken in Gegenwart von 8–10 % CO2.The MIC is determined in the liquid dilution test. Overnight cultures of the test germs are diluted 1: 5000 or S.aureus 133 1: 10000 in Müller Hinton Bouillon (manufacturer: BBL) and incubated with dilutions of the test substances (dilution levels 1: 2). Exceptions are the tests with S.pyogenes Wacker and S. pneumoniae 1707/4, which are carried out in Müller Hinton broth plus 20% bovine serum. The cultures are incubated at 37 ° C for 18-24 hours; Enterococci and streptococci in the presence of 8-10% CO 2 .

Ergebnisse:Results:

Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftrat, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in μg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einer Reihe von Testkeimen sind in der nachstehenden Tabelle beispielhaft aufgeführt. Die Verbindungen zeigen sehr gute antibakterielle Wirkung gegen die meisten der Testkeime und somit eine breite Gram-positive Wirkung.The lowest substance concentration, where there was no visible bacterial growth, is considered MIC defined. The MIC values in μg / ml some compounds of the invention across from A number of test germs are exemplary in the table below listed. The compounds show very good antibacterial activity against most of the test germs and therefore a broad gram-positive effect.

Figure 00530001
Figure 00530001

Systemische Infektion mit S.aureus 133Systemic infection with S.aureus 133

S.aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon (Oxoid) angezüchtet. Die Übernachtkultur wurde 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden bebrütet. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentrifugiert und 2 × mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird am Photometer (Dr. Lange LP 2W) eine Zellsuspension in Kochsalzlösung mit einer Extinktion von 50 Einheiten eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1:1 mit einer 10 %-igen Mucinsuspension gemischt. Von dieser Infektionslösung wird 0,25 ml/20 g Maus ip appliziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 × 10E6 Keimen/Maus. Die ip-Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFW1-Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.S.aureus 133 cells become overnight grown in bra broth (Oxoid). The overnight culture was diluted 1: 100 in fresh BH broth and incubated for 3 hours. The bacteria in the logarithmic growth phase centrifuged and 2 × with buffered, physiological saline. After that on the photometer (Dr. Lange LP 2W) with a cell suspension in saline an absorbance of 50 units. After a dilution step (1:15) this suspension is 1: 1 with a 10% mucin suspension mixed. Of this infection solution 0.25 ml / 20 g mouse is applied ip. This corresponds to a cell number of about 1 × 10E6 Microbes / mouse. The ip therapy takes place 30 minutes after the infection. For the Female CFW1 mice are attempted to be infected used. Survival the animals will over 6 days logged. The compounds of the invention have broad antibacterial spectrum, especially against gram-positive Germinate. These properties enable them to be used as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine. With can help them fights gram-positive germs as well as the diseases caused by these pathogens, be improved and / or cured.

Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden. Abkürzungen: abs. absolut aq. wässrig Bn Benzyl Boc tert.-Butoxycarbonyl ca. circa CDCl3 Deuterochloroform CH Cyclohexan DCM Dichlormethan DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin d. Th. der Theorie EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl EE Ethylacetat (Essigsäureethylester) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ges. gesättigt HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N, N;N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat HBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N;N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol × H2O h Stunde HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie Hünig-Base Diisopropylethylamin i.V. im Vacuum LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minuten MS Massenspektroskopie MeOH Methanol NMR Kernresonanzspektroskopie Pd/C Palladium/Kohle proz. Prozent Rf Retentionsindex (bei DC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) TBTU 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat THF Tetrahydrofuran TPTU 2-(2-Oxo-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat They are well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by such pathogens. Abbreviations: Section. absolutely aq. aqueous Bn benzyl Boc tert-butoxycarbonyl approximately approximately CDCl 3 deuterochloroform CH cyclohexane DCM dichloromethane DMF dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine d. Th. of theory EDC N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide × HCl EE Ethyl acetate (ethyl acetate) IT I Electrospray ionization (for MS) ges. saturated HATU O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N; N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N; N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole × H 2 O H hour HPLC High pressure, high performance liquid chromatography Hunig base diisopropylethylamine iV in a vacuum LC-MS Liquid chromatography-coupled mass spectroscopy min minutes MS mass spectroscopy MeOH methanol NMR Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Pd / C Palladium / carbon proc. percent R f Retention index (for DC) RT room temperature R t Retention time (with HPLC) TBTU 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro borate THF tetrahydrofuran TPTU 2- (2-oxo-1 (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate

HPLC-, LC-MS- und GC-MS-Methoden:HPLC, LC-MS and GC-MS methods:

Methode A (HPLC)Method A (HPLC)

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 6.7 min 2%B; Fluß: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.7 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Temp .: 30 ° C; UV detection: 210 nm.

Methode B (LC-MS):Method B (LC-MS):

Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10%A → 4.0 min 90%A → 6.0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Pillar: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, Eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode C (LC-MS):Method C (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10%A → 4.0 min 90%A → 6.0 min 90%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Pillar: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, Eluent B: water + 0.1% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% A → 4.0 min 90% A → 6.0 min 90% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode D (HPLC):Method D (HPLC):

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 4 Flaschen PIC B7 Heptansulfonsäure/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 1 min 2%B, 9 min 90%B, 13 min 90%B; Fluß: 2 ml/min; Temp.: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
(PIC B7 Heptansulfonsäure: Fa. Waters PartNo. WAT084282)Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 4 bottles of PIC B7 heptanesulfonic acid / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 1 min 2% B, 9 min 90% B, 13 min 90% B; Flow: 2 ml / min; Temp .: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
(PIC B7 heptanesulfonic acid: Waters PartNo. WAT084282)

Methode E (HPLC):Method E (HPLC):

Instrument: Micromass LCT, HP1100; Säule: Waters Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%A, 1.0 min 100%A, 5.5 min 5%A, 8.0 min 5%A, 8.1 min 100%A; Fluß: 0.50 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208–700 nm.Instrument: Micromass LCT, HP1100; Pillar: Waters Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: acetonitrile + 0.1% formic acid, eluent B: water + 0.1 % Formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A, 1.0 min 100% A, 5.5 min 5% A, 8.0 min 5% A, 8.1 min 100% A; Flow: 0.50 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-700 nm.

Methode F (GC-MS):Method F (GC-MS):

Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluß mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (1 min halten), 16°C/min → 300°C (1 min halten).Instrument: Micromass GCT, GC6890; Pillar: Restek RTX-35MS, 30m x 250 µm x 0.25 µm; constant River with Helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 ° C (Hold for 1 min), 16 ° C / min → 300 ° C (1 min hold).

Methode G (LC-MS):Method G (LC-MS):

Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 4.0 min 10%A → 6.0 min 10%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Pillar: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode H (LC-MS):Method H (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C 18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A → 4.0 min 10%A → 6.0 min 10%A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208–400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Pillar: Symmetry C 18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 208-400 nm.

Methode J (LC-MS):Method J (LC-MS):

Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% B → 5.0 min 10%B → 6.0 min 10%B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Pillar: Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, Eluent B: acetonitrile + 0.1 formic acid; Gradient: 0.0 min 5% B → 5.0 min 10% B → 6.0 min 10% B; Temperature: 50 ° C; Flow: 1.0 ml / min; UV detection: 210 nm.

Beispiel 1AExample 1A

tert.-Butyl(2S)-2-(brommethyl)-1-pyrrolidin-carboxylat

Figure 00580001
tert-butyl (2S) -2- (bromomethyl) -1-pyrrolidine-carboxylate
Figure 00580001

20 g (99.37 mmol) tert.-Butyl-(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-carboxylat und 49.43 g (0.149 mol) Tetrabrommethan werden in 250 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C abgekühlt und in mehreren kleinen Portionen unter Rühren mit 39.1 g (0.149 mol) Triphenylphosphin versetzt. Anschließend rührt man noch 10 min bei 0°C und läßt dann die Temperatur über Nacht (Rühren !) auf RT ansteigen. Das Lösemittel wird i.V. abgedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt:
Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7/1, Rf = 0.32.
Ausbeute: 19.5 g (74% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 264/266 [M+H]+ 20 g (99.37 mmol) tert-butyl- (2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine carboxylate and 49.43 g (0.149 mol) tetrabromomethane are dissolved in 250 ml dichloromethane, cooled to 0 ° C and in several small portions with stirring 39.1 g (0.149 mol) of triphenylphosphine were added. The mixture is then stirred at 0 ° C. for a further 10 min and then let the temperature rise to RT overnight (stirring!). The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is purified by column chromatography:
Kieselgel 60, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 7/1, R f = 0.32.
Yield: 19.5 g (74% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 264/266 [M + H] +

Beispiel 2AExample 2A

S-{[(2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl}-L-cystein

Figure 00580002
S - {[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinyl] methyl} -L-cysteine
Figure 00580002

Unter Argonatmosphäre werden 5.644 g (46.58 mmol) L-Cystein in 12.9 ml abs. Ethanol suspendiert und unter Rühren in kleinen Portionen mit 2.25 g (97.83 mmol) Natriumstückchen versetzt. Man lässt solange rühren, bis das Natrium vollständig umgesetzt und eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend tropft man 1.23 g (46.58 mmol) der obigen Bromverbindung (Beispiel 1A), gelöst in 10 ml abs. Ethanol, zu. Sofort fällt ein Niederschlag aus. Man lässt über Nacht bei RT rühren und vervollständigt die Reaktion durch vierstündiges Erwärmen auf 40°C. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein, rührt 2 h bei RT mit 20 ml Wasser aus und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 250 ml Diethylether. Die etherische Phase enthält noch etwas Edukt (Brom-Verb.). Die wässrige Phase wird unter Rühren mit 5 N Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 8 erreicht ist. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 17.3 g (85% d.Th.).
MS (ESI pos.): m/z = 305 [M+H]+ Under an argon atmosphere, 5,644 g (46.58 mmol) L-cysteine in 12.9 ml abs. Suspended ethanol and mixed with 2.25 g (97.83 mmol) sodium pieces in small portions with stirring. The mixture is stirred until the sodium has reacted completely and a clear solution has formed. Then 1.23 g (46.58 mmol) of the above bromine compound (Example 1A), dissolved in 10 ml of abs. Ethanol, too. Precipitation precipitates immediately. The mixture is stirred at RT overnight and the reaction is completed by heating to 40 ° C. for four hours. All is evaporated to dryness in vacuo, stirred for 2 h at RT with 20 ml of water and the mixture is extracted three times with 250 ml of diethyl ether each time. The ethereal phase still contains some educt (bromine compound). 5 N hydrochloric acid is added to the aqueous phase with stirring until a pH of 7 to 8 is reached. The raw product is converted without further purification.
Yield: 17.3 g (85% of theory).
MS (ESI pos.): M / z = 305 [M + H] +

Beispiel 3AExample 3A

N-[(Benzyloxy)carbonyl]-S-{[(2S)-1-(tert.-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl]methyl}-L-cystein

Figure 00590001
N - [(benzyloxy) carbonyl] -S - {[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl] methyl} -L-cysteine
Figure 00590001

0.61 g (ca. 1.4 mmol) des Rohproduktes aus Beispiel 2A und 445 mg (1.54 mmol) Natriumcarbonat werden in 3 ml Wasser/THF (2/1) vorgelegt und bei RT tropfenweise mit 263 mg (0.22 ml) (1.54 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man lässt über Nacht nachrühren, kontrolliert den Umsatz (DC: Dichlormethan/Methanol = 10/1) und stellt mit 5 N Salzsäure einen pH-Wert von 3 ein. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, extrahiert die organische Phase mit gesättiger Natriumchlorid-Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösemittel i.V. ab. Als Rückstand verbleibt das Rohprodukt (0.64 g), das mittels HPLC gereinigt wird.
Ausbeute: 368 mg (60% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 439 [M+H]+ 0.61 g (approx. 1.4 mmol) of the crude product from Example 2A and 445 mg (1.54 mmol) sodium carbonate are placed in 3 ml water / THF (2/1) and dropwise at RT with 263 mg (0.22 ml) (1.54 mmol) benzyl chloroformate added. The mixture is stirred overnight, the conversion is checked (TLC: dichloromethane / methanol = 10/1) and the pH is adjusted to 3 using 5 N hydrochloric acid. It is extracted three times with dichloromethane, the organic phase is extracted with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. The crude product (0.64 g) remains as a residue and is purified by HPLC.
Yield: 368 mg (60% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 439 [M + H] +

Beispiel 4AExample 4A

2-Oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-S-{[(2S)-(1-tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl}-L-cysteinat

Figure 00600001
2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -S - {[(2S) - (1-tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinyl] methyl} -L-cysteinate
Figure 00600001

2.9 g (6.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden unter Argonatmosphäre in 20 ml Essigsäureethylester vorgelegt, mit 1.34 g (1.84 ml) (13.23 mmol) Triethylamin versetzt und dann unter Rühren tropfenweise mit 1.48 g (7.27 mmol) 2-Bromacetophenon in 5 ml Essigsäureethylester (10 min). Es tritt eine Gelbfärbung mit langsamer Eintrübung auf. Man lässt über Nacht bei RT rühren. Nach Zusatz von weiteren 20 ml Essigsäureethylester gibt man 20 ml Wasser hinzu, kühlt alles auf 0°C ab und neutralisiert vorsichtig mit 1 N Salzsäure. Man trennt die Essigsäureethylesterphase ab, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester, schüttelt die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonat- und gesättigter Kochsalz-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft i.V. ein. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt: Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureeethylester = 1/1, Rf = 0.7.
Ausbeute: 3.55 g (97% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 579 [M+Na]+ 2.9 g (6.61 mmol) of the compound from Example 3A are placed in 20 ml of ethyl acetate under an argon atmosphere, 1.34 g (1.84 ml) (13.23 mmol) of triethylamine are added, and then 1.48 g (7.27 mmol) of 2-bromoacetophenone in 5 are added dropwise with stirring ml of ethyl acetate (10 min). There is a yellowing with slow cloudiness. The mixture is stirred at RT overnight. After adding a further 20 ml of ethyl acetate, 20 ml of water are added, everything is cooled to 0 ° C. and carefully neutralized with 1 N hydrochloric acid. The ethyl acetate phase is separated off, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases are shaken with sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product obtained is purified by column chromatography: silica gel 60, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 1/1, R f = 0.7.
Yield: 3.55 g (97% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 579 [M + Na] +

Beispiel 5AExample 5A

2-Oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-S-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl]-L-cysteinat-hydrochlorid

Figure 00610001
2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -S - [(2S) -2-pyrrolidinylmethyl] -L-cysteinate hydrochloride
Figure 00610001

2.3 g (4.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden mit 20 ml einer 4 N Chlorwasserstoff-Dioxan-Lösung versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man dampft alles zur Trockne ein, nimmt noch zweimal mit Dichlormethan auf, dampft i.V. das Lösemittel ab und trocknet bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 2.0 g (quantitativ) 2.3 g (4.13 mmol) of the compound from Example 4A are mixed with 20 ml of a 4 N hydrogen chloride / dioxane solution and stirred at RT for 1 h. Everything is evaporated to dryness, taken up twice more with dichloromethane, the solvent is evaporated off in vacuo and dried to constant weight.
Yield: 2.0 g (quantitative)

Beispiel 6AExample 6A

2-Oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-S-({(2S)-1-[1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl]-2-pyrrolidinyl)-L-cysteinat

Figure 00620001
2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -S - ({(2S) -1- [1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L alanyl] -2-pyrrolidinyl) -L-cysteinate
Figure 00620001

Unter Argonatmosphäre werden 2.01 g (4.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 35 ml Dichlormethan gelöst, mit 1.51 g (4.08 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanin versetzt und auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren versetzt man mit 1.45 g (4.89 mmol) TPTU, 771 mg (5.71 mmol) HOBt und 2 ml (11.5 mmol) Hünig-Base. Man lässt über Nacht reagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Laut DC-Kontrolle (Dichlormethan/Methanol = 10/1) ist die Reaktion beendet. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein, nimmt in 25 ml Essigsäureethylester auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die organische Phase wird dreimal mit 1 N Salzsäure und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird alles zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 3.31 g (89% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 832 [M+Na]+ Under an argon atmosphere, 2.01 g (4.08 mmol) of the compound from Example 5A are dissolved in 35 ml of dichloromethane, with 1.51 g (4.08 mmol) of 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L- added alanine and cooled to 0 ° C. 1.45 g (4.89 mmol) of TPTU, 771 mg (5.71 mmol) of HOBt and 2 ml (11.5 mmol) of Hünig base are added with stirring. The mixture is left to react overnight, the temperature rising to RT. According to the DC control (dichloromethane / methanol = 10/1), the reaction has ended. Everything is evaporated to dryness in vacuo, taken up in 25 ml of ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed three times with 1 N hydrochloric acid and with saturated sodium chloride solution. After drying with sodium sulfate, everything is evaporated to dryness.
Yield: 3.31 g (89% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 832 [M + Na] +

Beispiel 7AExample 7A

N-[(Benzyloxy)carbonyl]-S-({(2S)-1-[1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)-L-cystein

Figure 00630001
N - [(benzyloxy) carbonyl] -S - ({(2S) -1- [1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl] -2-pyrrolidinyl} methyl) -L-cysteine
Figure 00630001

3.2 g (3.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A werden in 43 ml 90 %-iger Essigsäure gelöst, unter Rühren mit 1.94 g (29.63 mmol) Zinkpulver versetzt und 2 h bei RT gerührt. Man filtriert alles über Kieselgur, wascht mit Fssigsäureethylester nach und engt die vereinigten organischen Extrakte i.V. auf ein kleines Volumen ein. Den Rückstand versetzt man mit 1 N Salzsäure. Man trennt beide Phasen und extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit wenig Essigsäureethylester. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat dampft man i. V. zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttelt. Die wässrige Phase stellt man mit 5 N Salzsäure auf einen pH-Wert = 2.7 ein und extrahiert sie zweimal mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 2.57 g (77% d.Th.)
LC-MS (Methode B): Rt = 3.91 min
MS (ESI neg.): m/z = 690 [M–H]– 3.2 g (3.95 mmol) of the compound from Example 6A are dissolved in 43 ml of 90% acetic acid, 1.94 g (29.63 mmol) of zinc powder are added with stirring and the mixture is stirred at RT for 2 h. Everything is filtered through diatomaceous earth, washed with ethyl acetate and the combined organic extracts are concentrated in vacuo to a small volume. The residue is mixed with 1 N hydrochloric acid. The two phases are separated and the aqueous phase is extracted twice more with a little ethyl acetate. After drying the organic phase over sodium sulfate, i. V. to dry out. The residue is taken up in diethyl ether and shaken with saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is adjusted to pH 2.7 with 5 N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Yield: 2.57 g (77% of theory)
LC-MS (method B): R t = 3.91 min
MS (ESI neg.): M / z = 690 [M – H] -

Beispiel 8AExample 8A

Benzyl-(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamat

Figure 00640001
Benzyl (6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1 '1] [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamate
Figure 00640001

2.5 g (3.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 2.66 g (14.45 mmol) Pentafluorphenol werden unter Argonatmosphäre in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf –20°C abgekühlt. Man versetzt unter Rühren mit 762 mg (3.97 mmol) N'-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und lässt über Nacht die Temperatur auf RT ansteigen. Man engt die Lösung auf ein kleines Volumen ein und versetzt unter Rühren mit 80 ml 4 N Dioxan/Chlorwasserstoff-Lösung. Nach dreistündigem Nachrühren wird alles i.V. zur Trockne eingedampft und 30 min am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 900 ml Dichlormethan aufgenommen und innerhalb von drei Stunden zu einer stark gerührten Emulsion von 500 ml einer 1 N Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 850 ml Dichlormethan getropft. Anschließend lässt man über Nacht bei RT nachrühren. Nach Abtrennen der beiden Phasen wird die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft und anschließend mittels HPLC gereinigt.
Ausbeute: 1.554 g (75% d.Th.)
MS (ESI pos): m/z = 574 [M+H]+ 2.5 g (3.61 mmol) of the compound from Example 7A and 2.66 g (14.45 mmol) of pentafluorophenol are dissolved in 10 ml of dichloromethane under an argon atmosphere and cooled to −20 ° C. 762 mg (3.97 mmol) of N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDC) are added with stirring and the temperature is allowed to rise to RT overnight. The solution is concentrated to a small volume and 80 ml of 4 N dioxane / hydrogen chloride solution are added with stirring. After three hours of stirring, everything is evaporated to dryness and dried under high vacuum for 30 min. The residue is taken up in 900 ml of dichloromethane and added dropwise within three hours to a strongly stirred emulsion of 500 ml of a 1N sodium hydrogen carbonate solution and 850 ml of dichloromethane. Then allowed to stir at RT overnight. After the two phases have been separated off, the aqueous phase is extracted three more times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo and then purified by HPLC.
Yield: 1,554 g (75% of theory)
MS (ESI pos): m / z = 574 [M + H] +

Beispiel 9AExample 9A

(6S,9S,11aS,17R,20aS)-17-Amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2'1'1][1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-5,8,11,16-tetronhydrochlorid

Figure 00650001
(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -17-amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2'1'1] [1,4,7 , 10,13] thiatetraazacyclohexadecin-5,8,11,16-tetronhydrochlorid
Figure 00650001

51 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden in 3 ml abs. Methanol vorgelegt und mit 0.03 ml (0.11 mmol) 1 N Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 20 mg Pd/C (10 %-ig)-Katalysator hydriert man 4 h bei RT. Die Reaktionslösung wird durch Kieselgur filtriert, es wird mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man das Produkt.
Ausbeute: 44 mg (quantitativ)
LC-MS (Methode B): Rt = 0.50 min
MS (ESI pos): m/z = 440 [M+H–HCl]+ 51 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 8A in 3 ml of abs. Submitted methanol and mixed with 0.03 ml (0.11 mmol) of 1 N hydrochloric acid. After adding 20 mg of Pd / C (10%) catalyst, the mixture is hydrogenated 4 h at RT. The reaction solution is filtered through kieselguhr, it is washed with methanol and the filtrate is evaporated to dryness. After drying in a high vacuum, the product is obtained.
Yield: 44 mg (quantitative)
LC-MS (method B): R t = 0.50 min
MS (ESI pos): m / z = 440 [M + H-HCl] +

Beispiel 10AExample 10A

N'-[(tert.-Butyloxy)carbonyl]-N-[(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2'1'1][1,4,7,10,13]thiatetraazabicyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00660001
N '- [(tert-butyloxy) carbonyl] -N - [(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2'1'1] [1,4,7,10,13] thiatetraazabicyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00660001

486 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 338 mg (1.12 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,5-difluor-L-phenylalanin werden unter Argonatmosphäre in 3 ml absolutem DMF gelöst und im Eisbad auf 0°C abgekühlt. Man versetzt mit 427 mg O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HATU) und 0.2 ml Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base). Nach 30 min bei Eiskühlung werden weitere 0.392 ml Hünig-Base zugegeben. Unter Rühren lasst man die Temperatur über Nacht auf RT ansteigen. Die Lösung wird i.V. eingeengt und mittels HPLC gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (93% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 723 [M+H]+ 486 mg (1.02 mmol) of the compound from Example 9A and 338 mg (1.12 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) -3,5-difluoro-L-phenylalanine are dissolved in 3 ml of absolute DMF under an argon atmosphere and to 0 in an ice bath ° C cooled. 427 mg of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and 0.2 ml of ethyldiisopropylamine (Hünig base) are added. After 30 minutes with ice cooling, a further 0.392 ml of Hünig base are added. With stirring, the temperature is allowed to rise to RT overnight. The solution is evaporated down in vacuo and purified by means of HPLC.
Yield: 700 mg (93% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 723 [M + H] +

Beispiel 11AExample 11A

N-[(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1]-[1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat

Figure 00670001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1] - [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide trifluoroacetate
Figure 00670001

657 mg (0.91 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und unter Rühren mit 10 ml Trifluoressigsäure/Wasser (9/1) versetzt. Nach 45 min dampft man i.V. zur Trockne ein, nimmt in wenig Toluol auf, engt erneut i.V. zur Trockne ein und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 670 mg (quantitativ)
LC-MS (Methode C): Rt = 2.33 min
MS (ESI pos.): m/z = 623 [M+H]+ 657 mg (0.91 mmol) of the compound from Example 10A are placed in 10 ml of dichloromethane, cooled to 0 ° C. and mixed with 10 ml of trifluoroacetic acid / water (9/1) with stirring. After 45 min, evaporate to dryness in vacuo, take up in a little toluene, evaporate to dryness again, and dry in a high vacuum.
Yield: 670 mg (quantitative)
LC-MS (method C): R t = 2.33 min
MS (ESI pos.): M / z = 623 [M + H] +

Beispiel 12AExample 12A

N-Trityl-S-serinmethylester

Figure 00680001
N-trityl-S-serine methyl ester
Figure 00680001

30 g (192.8 mmol) L-Serinmethylester und 48.78 g (482.1 mmol) Triethylamin werden in 500 ml Chloroform vorgelegt, auf 0°C bis 10°C abgekühlt, und unter Rühren werden 53.76 g (192.8 mmol) Tritylchlorid zugegeben. Man lässt 2 h bei dieser Temperatur reagieren. Anschließend wäscht man dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat. Diese Lösung wird so weiterverarbeitet.30 g (192.8 mmol) L-serine methyl ester and 48.78 g (482.1 mmol) of triethylamine are dissolved in 500 ml of chloroform submitted to 0 ° C up to 10 ° C cooled, and with stirring 53.76 g (192.8 mmol) of trityl chloride are added. You let 2 h react at this temperature. Then you wash three times with water, once with saturated Saline and dries the chloroform phase over sodium sulfate. This solution will be like this further processed.

Beispiel 13AExample 13A

(2S)-N-Trityl-aziridin-2-carbonsäuremethylester

Figure 00680002
(2S) -N-trityl-aziridine-2-carbonsäuremethylester
Figure 00680002

Die Reaktionslösung aus Beispiel 12A (190 mmol) wird mit 71.5 ml (513 mmol) Triethylamin und 2.32 g (19 mmol) Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Bei RT tropft man unter Rühren 30.5 g (266 mmol) Mesylchlorid zu. Anschließend erhitzt man über Nacht zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen wäscht man die organische Phase dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man dampft die Chloroformlösung i. V. zur Trockne ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und versetzt mit Ethanol bis zur beginnenden Trübung. Das beim Abkühlen ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 47.5 g (73% d.Th) (bezogen auf den L-Serinmethylester in Beispiel 12A)
LC-MS (Methode B): Rt = 5.17 min
MS (ESI pos.): m/z = 366 [M+Na]+ 71.5 ml (513 mmol) of triethylamine and 2.32 g (19 mmol) of dimethylaminopyridine (DMAP) are added to the reaction solution from Example 12A (190 mmol). At RT, 30.5 g (266 mmol) of mesyl chloride are added dropwise with stirring. The mixture is then heated to reflux overnight. After cooling, the organic phase is washed three times with water, once with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The chloroform solution is evaporated i. V. dries to dryness, takes up in a little dichloromethane and mixes with ethanol until the cloudiness begins. The product which precipitates on cooling is filtered off and dried.
Yield: 47.5 g (73% of theory) (based on the L-serine methyl ester in Example 12A)
LC-MS (method B): R t = 5.17 min
MS (ESI pos.): M / z = 366 [M + Na] +

Beispiel 14AExample 14A

(2S)-N-Benzyloxycarbonyl-aziridin-2-carbonsäuremethylester

Figure 00690001
(2S) -N-benzyloxycarbonyl-aziridine-2-carbonsäuremethylester
Figure 00690001

[vgl. K. Sato, Tetrahedron Letters, 1989, 4073-6][see. K. Sato, Tetrahedron Letters, 1989, 4073-6]

47 g (130 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A werden in 90 ml Chloroform gelöst, mit 90 ml Methanol versetzt, und bei 0°C bis 5°C werden 66.12 ml (858 mmol) Trifluoressigsäure zugetropft. Anschließend lässt man noch 2 h bei RT nachrühren und engt dann das Volumen i.V. zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Chloroform auf und setzt unter Eiskühlung 32 g (325 mmol, 44.2 ml) Triethylamin und 22.2 g (130 mmol) Chlorameisensäurebenzylester zu und läßt alles 2 h bei 0°C rühren. Anschließend gibt man Wasser hinzu und stellt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung einen pH-Wert von 8 ein. Man extrahiert das Produkt durch mehrfaches Ausschütteln mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: n-Hexan/Essigsäureethylester = 4/1).
Ausbeute: 28.7 g (78% d.Th.)
MS (DCI): m/z = 253 [M+NH4]+ 47 g (130 mmol) of the compound from Example 13A are dissolved in 90 ml of chloroform, with 90 ml of Me ethanol is added, and 66.12 ml (858 mmol) of trifluoroacetic acid are added dropwise at 0 ° C. to 5 ° C. The mixture is then left to stir at RT for a further 2 h and then the volume is evaporated to dryness. The residue is taken up in chloroform and 32 g (325 mmol, 44.2 ml) of triethylamine and 22.2 g (130 mmol) of benzyl chloroformate are added with ice cooling and the mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h. Then water is added and the pH is adjusted to 8 with saturated sodium bicarbonate solution. The product is extracted by shaking repeatedly with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue is purified by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: n-hexane / ethyl acetate = 4/1).
Yield: 28.7 g (78% of theory)
MS (DCI): m / z = 253 [M + NH 4 ] +

Beispiel 15AExample 15A

N-[(Benzyloxy)carbonyl]-O-{[(2S)-1-tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]methyl}-L-serinmethylester

Figure 00700001
N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - {[(2S) -1-tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinyl] methyl} -L-serine, methyl ester
Figure 00700001

5.84 g (24.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 5 g (24.84 mmol) N-[(tert.-Butoxy)carbonyl]-L-prolinol werden in 70 ml Chloroform gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Argonatmosphäre tropfenweise mit 0.31 ml (0.35 g, 2.48 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex versetzt. Man lässt über Nacht bei RT nachrühren, wäscht die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Die organische Phase wird i.V. auf ein kleines Volumen eingeengt und säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2/1).
Ausbeute: 5 g (45% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 459 [M+Na]+ 5.84 g (24.84 mmol) of the compound from Example 14A and 5 g (24.84 mmol) of N - [(tert-butoxy) carbonyl] -L-prolinol are dissolved in 70 ml of chloroform, cooled to 0 ° C. and added dropwise under an argon atmosphere 0.31 ml (0.35 g, 2.48 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex added. The mixture is stirred at RT overnight, the organic phase is washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The organic phase is evaporated down in vacuo to a small volume and separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1).
Yield: 5 g (45% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 459 [M + Na] +

Beispiel 16AExample 16A

N-[(Benzyloxy)carbonyl]-O-{[(2S)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2-pyrrolidinyl]-methyl}-L-serin

Figure 00710001
N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - {[(2S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-pyrrolidinyl] methyl} -L-serine
Figure 00710001

140 mg (0.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A werden in 4 ml Acetonitril/Wasser (3/1) gelöst und mit 31.35 mg (1.28 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Man lässt 1 h bei RT rühren und neutralisiert anschließend durch Zugabe von 5 N Salzsäure. Das Acetonitril wird vorsichtig abgedampft und die wässrige Phase angesäuert (pH = 3) mit 5 N Salzsäure. Diese Phase wird viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung wird die Essigsäureethylesterphase i.V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 124 mg (84% d.Th.)
LC-MS (Methode B): Rt = 4.18 min
MS (ESI pos.): m/z = 445 [M+Na]+ 140 mg (0.32 mmol) of the compound from Example 15A are dissolved in 4 ml of acetonitrile / water (3/1) and 31.35 mg (1.28 mmol) of lithium hydroxide are added. The mixture is stirred at RT for 1 h and then neutralized by adding 5 N hydrochloric acid. The acetonitrile is carefully evaporated and the aqueous phase is acidified (pH = 3) with 5 N hydrochloric acid. This phase is extracted four times with ethyl acetate. After washing with saturated sodium chloride solution, the ethyl acetate phase is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dried under high vacuum.
Yield: 124 mg (84% of theory)
LC-MS (method B): R t = 4.18 min
MS (ESI pos.): M / z = 445 [M + Na] +

Beispiel 17AExample 17A

N'-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-O-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl-L-serinat

Figure 00720001
N '- (tert-butoxycarbonyl) -2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - [(2S) -2-pyrrolidinylmethyl-L-serinat
Figure 00720001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 4A aus 3.7 g (8.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A, 1.89 g (9.5 mmol) Bromacetophenon und 3 ml (21.6 mmol) Triethylamin in 30 ml Essigsäureethylester.
Ausbeute: 4.6 g (99% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 563 [M+Na]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 4A from 3.7 g (8.64 mmol) of the compound from Example 16A, 1.89 g (9.5 mmol) of bromoacetophenone and 3 ml (21.6 mmol) of triethylamine in 30 ml of ethyl acetate.
Yield: 4.6 g (99% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 563 [M + Na] +

Beispiel 18AExample 18A

2-Oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-O-[(2S)-2-pyrrolidinylmethyl]-L-serinat-Hydrochlorid

Figure 00730001
2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - [(2S) -2-pyrrolidinylmethyl] -L-serinat hydrochloride
Figure 00730001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 5A aus 4.3 g (7.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 60 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung.
Ausbeute: 3.8 g (quantitativ)
MS (ESI pos.): m/z = 441 [M+H–HCl]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 5A from 4.3 g (7.95 mmol) of the compound from Example 17A and 60 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution.
Yield: 3.8 g (quantitative)
MS (ESI pos.): M / z = 441 [M + H-HCl] +

Beispiel 19AExample 19A

2-Oxo-2-phenylethyl-N-[(benzyloxy)carbonyl]-O-({(2S)-1-[1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl]-2-pyrrolidinyl}methyl]-L-serinat

Figure 00740001
2-oxo-2-phenylethyl-N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - ({(2S) -1- [1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L -alanyl] -2-pyrrolidinyl} methyl] -L-serinat
Figure 00740001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift aus Beispiel 6A aus 4.23 g (8.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 3.29 g (8.87 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-analyl-L-alanin, 3.16 g (10.64 mmol) TPTU, 1.68 g (12.42 mmol) HOBt und 4.34 ml (3.22 g, 24.92 mmol) Hünig-Base.
Ausbeute: 6.86 g (97% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 794 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions from Example 6A from 4.23 g (8.87 mmol) of the compound from Example 18A, 3.29 g (8.87 mmol) of 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-analyl-L -alanine, 3.16 g (10.64 mmol) TPTU, 1.68 g (12.42 mmol) HOBt and 4.34 ml (3.22 g, 24.92 mmol) Hünig base.
Yield: 6.86 g (97% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 794 [M + H] +

Beispiel 20AExample 20A

N-[(Benzyloxy)carbonyl]-O-({(2S)-1-[1-(tert.-butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl]-2-pyrrolidinyl}methyl)-L-serin

Figure 00750001
N - [(benzyloxy) carbonyl] -O - ({(2S) -1- [1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl] -2-pyrrolidinyl} methyl) -L-serine
Figure 00750001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 7A aus 6.86 g (8.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A, 4.24 g (64.81 mmol) Zink und 100 ml Eisessig.
Ausbeute: 5.02 g (86% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 676 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions of Example 7A from 6.86 g (8.64 mmol) of the compound from Example 19A, 4.24 g (64.81 mmol) of zinc and 100 ml of glacial acetic acid.
Yield: 5.02 g (86% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 676 [M + H] +

Beispiel 21AExample 21A

Benzyl-(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]-oxotetraazacyclohexadecin-17-ylcarbamat

Figure 00760001
Benzyl (6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1 '1] [1,4,7,10,13] -oxotetraazacyclohexadecin-ylcarbamate 17
Figure 00760001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 8A aus 5.02 g (7.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A, 5.47 g (29.71 mmol) Pentafluorphenol, 1.57 g (8.17 mmol) EDC und 100 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung.
Ausbeute: 2.6 g (62% d.Th.)
LC-MS (Methode C): Rt = 3.39 min
MS (ESI pos.): m/z = 558 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 8A from 5.02 g (7.43 mmol) of the compound from Example 20A, 5.47 g (29.71 mmol) of pentafluorophenol, 1.57 g (8.17 mmol) of EDC and 100 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution.
Yield: 2.6 g (62% of theory)
LC-MS (method C): R t = 3.39 min
MS (ESI pos.): M / z = 558 [M + H] +

Beispiel 22AExample 22A

(6S,9S,11aS,17S,20aS)-17-Amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H,15H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin-5,8,11,16-tetron-Hydrochlorid

Figure 00770001
(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -17-amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H, 15H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1] [1,4, 7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin-5,8,11,16-tetrone hydrochloride
Figure 00770001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 9A aus 2.17 g (3.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A, 4.67 ml (4.67 mmol) 1 N Salzsäure und 200 ml Pd/C (10%-ig)-Katalysator in 20 ml Methanol.
Ausbeute: 1.79 g (quantitativ)
MS (ESI pos.): m/z = 424 [M+H–HCl]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 9A from 2.17 g (3.89 mmol) of the compound from Example 21A, 4.67 ml (4.67 mmol) of 1 N hydrochloric acid and 200 ml of Pd / C (10%) catalyst in 20 ml of methanol.
Yield: 1.79 g (quantitative)
MS (ESI pos.): M / z = 424 [M + H-HCl] +

Beispiel 23AExample 23A

N-(tert.-Butyloxycarbonyl-N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo-[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]-oxotetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00780001
N- (tert.-butyloxycarbonyl-N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo- [ 2,1-c: 2 ', 1'1] [1,4,7,10,13] -oxotetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00780001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 10A aus 0.5 g (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 3.6 g (1.2 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,5-difluor-L-phenylalanin, 0.455 g (1.2 mmol) HATU und 0.62 ml (3.59 mmol) Hünig-Base in 15.3 ml abs. DMF.
Ausbeute: 639.2 mg (83% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 707 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 10A from 0.5 g (1.09 mmol) of the compound from Example 22A, 3.6 g (1.2 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) -3,5-difluoro-L-phenylalanine, 0.455 g ( 1.2 mmol) HATU and 0.62 ml (3.59 mmol) Hünig base in 15.3 ml abs. DMF.
Yield: 639.2 mg (83% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 707 [M + H] +

Beispiel 24AExample 24A

N-[(6S,9S,11aS,17aS,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]-oxatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-L-phenylalanin-amid-Hydrochlorid

Figure 00790001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17aS, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1] [1,4,7,10,13] -oxatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-L-phenylalanine amide hydrochloride
Figure 00790001

639.2 g (0.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A werden vorgelegt, mit 20 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung versetzt und ca. 1 h bei RT gerührt. Anschließend dampft man das Lösemittel i.V. ab und trocknet den Rückstand im Hochvakuum.
Ausbeute: 621.8 mg (75% d.Th.)
MS (DCI): m/z = 607 [M+H–HCl]+ 639.2 g (0.9 mmol) of the compound from Example 23A are initially introduced, 20 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution are added and the mixture is stirred at RT for about 1 h. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is dried in a high vacuum.
Yield: 621.8 mg (75% of theory)
MS (DCI): m / z = 607 [M + H-HCl] +

Beispiel 25AExample 25A

tert.-Butyloxycarbonyl-(2S)-2-vinyl-1-pyrrolidin-carboxylat

Figure 00800001
tert-butyloxycarbonyl (2S) -2-vinyl-1-pyrrolidine carboxylate
Figure 00800001

20.6 g (57.72 mmol) Methyl-triphenylphosphoniumbromid werden unter Argonatmosphäre in 75 ml THF suspendiert, auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 36.1 ml (3.7 g, 57.72 mmol) n-Butyllithium (1.6 molare n-Hexan-Lösung) versetzt. Nach 15 min lässt man die Temperatur auf RT ansteigen und 1 h bei dieser Temperatur reagieren. Man kühlt wieder auf 0°C und tropft unter Rühren 1 g (50.19 mmol) tert.-Butyl-(2S)-2-formyl-1-pyrrolidin-carboxylat zu, gelöst in 75 ml THF. Ein Niederschlag fällt aus. Man lässt über Nacht bei RT nachreagieren. Man verdünnt mit n-Pentan, kühlt das Reaktionsgemisch auf –78°C ab und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird i.V. zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch getrennt (Kieselgel 60, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester = 3/1).
Ausbeute: 6.32 g (64% d.Th.)
Rohprodukt:
MS (DCI): m/z = 198 [M+H]+
rein:
GC-MS (Methode F) (EI): m/z = 141 [M–56]+ 20.6 g (57.72 mmol) of methyl triphenylphosphonium bromide are suspended in 75 ml of THF under an argon atmosphere, cooled to 0 ° C. and 36.1 ml (3.7 g, 57.72 mmol) of n-butyllithium (1.6 molar n-hexane solution) are added dropwise. After 15 minutes, the temperature is allowed to rise to RT and react at this temperature for 1 hour. The mixture is cooled again to 0 ° C. and 1 g (50.19 mmol) of tert-butyl (2S) -2-formyl-1-pyrrolidine carboxylate is added dropwise with stirring, dissolved in 75 ml of THF. Precipitation fails. The mixture is left to react at RT overnight. It is diluted with n-pentane, the reaction mixture is cooled to -78 ° C. and the precipitate is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by column chromatography (silica gel 60, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1).
Yield: 6.32 g (64% of theory)
crude:
MS (DCI): m / z = 198 [M + H] +
purely:
GC-MS (Method F) (EI): m / z = 141 [M-56] +

Beispiel 26AExample 26A

(2S)-2-Vinyl-pyrrolidin-hydrochlorid

Figure 00810001
(2S) -2-vinyl-pyrrolidine hydrochloride
Figure 00810001

3.8 g (19.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A werden mit 96.3 ml (257.77 mmol) 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum.
Ausbeute: 2.56 g (99% d.Th.)
GC-MS (Methode F) (EI): m/z = 97 [M–HCl]+ 3.8 g (19.26 mmol) of the compound from Example 25A are mixed with 96.3 ml (257.77 mmol) of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution and stirred at RT for 1 h. Everything is evaporated to dryness and the residue is dried under high vacuum.
Yield: 2.56 g (99% of theory)
GC-MS (Method F) (EI): m / z = 97 [M-HCl] +

Beispiel 27AExample 27A

N-(tert.-Butyl-L-prolyl-N'-methyl-L-alanyl-L-alanyl)-(2S)-2-vinyl-1-pyrrolidincarboxylat

Figure 00810002
N- (tert-butyl-L-prolyl-N'-methyl-L-alanyl-L-alanyl) - (2S) -2-vinyl-1-pyrrolidinecarboxylate
Figure 00810002

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 6A aus 1.5 g (11.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 4.17 g (11.23 mmol) 1-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanin mit 4 g (13.47 mmol) TPTU, 2.12 g (15.72 mmol) HOBt und 5.5 ml (4.08 g – 31.54 mmol) Hünig-Base in 80 ml Dichlormethan.
Ausbeute: 3.3 g (48% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 473 [M+Na]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 6A from 1.5 g (11.23 mmol) of the compound from Example 26A and 4.17 g (11.23 mmol) of 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L -alanine with 4 g (13.47 mmol) TPTU, 2.12 g (15.72 mmol) HOBt and 5.5 ml (4.08 g - 31.54 mmol) Hünig base in 80 ml dichloromethane.
Yield: 3.3 g (48% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 473 [M + Na] +

Beispiel 28AExample 28A

N-(L-Prolyl-N'-methyl-L-alanyl-L-alanyl)-(2S)-2-vinyl-1-pyrrolidin-carboxylat-Hydrochlorid

Figure 00820001
N- (L-prolyl-N'-methyl-L-alanyl-L-alanyl) - (2S) -2-vinyl-1-pyrrolidine carboxylate hydrochloride
Figure 00820001

3.2 g (7.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A werden mit 100 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung (355 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Nach Abdampfen des Lösemittels i.V. und Trocknen im Hochvakuum erhält man das Produkt.
Ausbeute: 3 g (quantitativ)
MS (ESI pos.): m/z = 351 [M+H–HCl]+ 3.2 g (7.1 mmol) of the compound from Example 27A are mixed with 100 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution (355 mmol) and stirred at RT for 3 h. After evaporating off the solvent in vacuo and drying in a high vacuum, the product is obtained.
Yield: 3 g (quantitative)
MS (ESI pos.): M / z = 351 [M + H-HCl] +

Beispiel 29AExample 29A

N-<1-{(2S)-2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-pentenoyl}>-(L-prolyl-N'-methyl-L-alanyl-L-alanyl)-(2S)-2-vinyl-1-pyrrolidin-carboxylat

Figure 00830001
N <1 - {(2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-pentenoyl}> - (L-prolyl-N-methyl-L-alanyl-L-alanyl) - (2S) -2-vinyl-1-pyrrolidine carboxylate
Figure 00830001

1 g (2.58 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A werden in 20 ml Dichlormethan suspendiert, mit 556.31 mg (2.58 mmol) (2S)-2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-pentensäure versetzt und auf 0°C abgekühlt. Man gibt 921.3 mg (3.1 mmol) TPTU, 489 mg (3.62 mmol) HOBt und 1.27 ml (939 mg – 7.29 mmol) Hünig-Base hinzu. Nach 3 h Rühren bei 0°C lässt man über Nacht nachreagieren, wobei die Temperatur auf RT ansteigt. Man engt die Reaktionsmischung i. V. ein, nimmt mit Essigsäureethylester auf und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Anschließend wäscht man die organische Phase mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalz-Lösung und trocknet sie über Natriumsulfat. Man engt die Essigsäureethylester-Phase i.V. auf ein kleines Volumen ein und reinigt sie mittels HPLC.
Ausbeute: 493 mg (35% d.Th.)
LC-MS (Methode B) Rt = 3.66 min
MS (ESI pos. ): m/z = 570 [M+Na]+ 1 g (2.58 mmol) of the compound from Example 28A are suspended in 20 ml of dichloromethane, 556.31 mg (2.58 mmol) of (2S) -2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-pentenoic acid are added and the mixture is brought to 0 ° C. cooled. 921.3 mg (3.1 mmol) of TPTU, 489 mg (3.62 mmol) of HOBt and 1.27 ml (939 mg - 7.29 mmol) of Hünig base are added. After stirring at 0 ° C. for 3 h, the mixture is left to react overnight, the temperature rising to RT. The reaction mixture is evaporated down i. V., takes up with ethyl acetate and washes with saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then washed with 1 N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The ethyl acetate phase is concentrated in vacuo to a small volume and purified by HPLC.
Yield: 493 mg (35% of theory)
LC-MS (method B) R t = 3.66 min
MS (ESI pos.): M / z = 570 [M + Na] +

Beispiel 30AExample 30A

tert.-Butyl-(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11,11a,12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2a:1',2'j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-17-yl-carbamat

Figure 00840001
tert-butyl (6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11 , 11a, 12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7,10] tetraazacyclohexadecin-17-yl carbamate
Figure 00840001

245 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A werden unter Argonatmosphäre in 408 ml Toluol gelöst. Durch diese Lösung leitet man 1 h lang einen Argonstrom, heizt die Lösung auf 80°C und gibt unter Argonatmosphäre mit dem Spatel ca. 15 mg (ca. 0.02 mmol) des Katalysators Benzyliden-dichlor-(1,3-dimesityl-2-imidazolinyl)-tricyclohexyl-phosphoranyl-ruthenium zu. Bei 80°C lässt man über Nacht weiterreagieren. Nach dem Abkühlen leitet man 30 Minuten Luft durch die Lösung. Dann dampft man alles i.V. ein und reinigt den Rückstand mittels HPLC.
Ausbeute (isoliertes Edukt): 19 mg (8% d.Th.)
Ausbeute: 64 mg (28% d.Th.)
MS (ESI pos.): m/z = 542 [M+Na]+ 245 mg (0.45 mmol) of the compound from Example 29A are dissolved in 408 ml of toluene under an argon atmosphere. An argon stream is passed through this solution for 1 h, the solution is heated to 80 ° C. and about 15 mg (approx. 0.02 mmol) of the catalyst benzylidene-dichloro- (1,3-dimesityl-2-) are added with an spatula under an argon atmosphere. imidazolinyl) tricyclohexyl phosphoranyl ruthenium. At 80 ° C, the reaction is allowed to continue overnight. After cooling, air is passed through the solution for 30 minutes. Then everything is evaporated in vacuo and the residue is purified by HPLC.
Yield (isolated educt): 19 mg (8% of theory)
Yield: 64 mg (28% of theory)
MS (ESI pos.): M / z = 542 [M + Na] +

Beispiel 31AExample 31A

(6S,9S,11aS,17S,20aS)-17-Amino-6,9,10-trimethyl-2,3,6,7,9,10,11a,12,13,14,18, 20a-dodecahydro-1H,5H-dipyrrolo-[1,2-a:1,2'j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-5,8,11,16(17H)-tetron-Hydrochlorid

Figure 00850001
(6S, 9S, 11aS, 17S, 20aS) -17-amino-6,9,10-trimethyl-2,3,6,7,9,10,11a, 12,13,14,18, 20a-dodecahydro- 1H, 5H-dipyrrolo- [1,2-a: 1,2'j] [1,4,7,10] tetraazacyclohexadecin-5,8,11,16 (17H) -tetrone hydrochloride
Figure 00850001

19 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A werden mit 1 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend dampft man alles zur Trockne ein und trocknet es im Hochvakuum.
Ausbeute: 17 mg (quantitativ)
LC-MS (Methode G): Rt = 0.41 min
MS (ESI pos.): m/z = 420 [M+H]+ 19 mg (0.04 mmol) of the compound from Example 30A are mixed with 1 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution and stirred at RT for 1 h. Then you evaporate everything to dryness and dry it in a high vacuum.
Yield: 17 mg (quantitative)
LC-MS (method G): R t = 0.41 min
MS (ESI pos.): M / z = 420 [M + H] +

Beispiel 32AExample 32A

N'-tert.-Butoxycarbonyl-N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11,11a,12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00860001
N'-tert-butoxycarbonyl-N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8 , 9,10,11,11a, 12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7 , 10] tetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00860001

15 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 12.88 mg (0.04 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,5-difluor-L-phenylalanin werden in 1 ml abs. DMF gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 16.26 mg (0.04 mmol) HATU und 0.007 ml (0.04 mmol) Hünig-Base versetzt. Nach 30 min Rühren bei 0°C gibt man weitere 0.015 ml (0.08 mmol) Hünig-Base zu und läßt noch 48 h rühren. Anschließend folgt eine Reinigung mittels HPLC.
Ausbeute: 2.1 mg (9% d.Th.)
LC-MS (Methode H): Rt = 4.23 min
MS (ESI pos.): m/z = 725 [M+Na]+ 15 mg (0.03 mmol) of the compound from Example 31A and 12.88 mg (0.04 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) -3,5-difluoro-L-phenylalanine are dissolved in 1 ml of abs. DMF dissolved, cooled to 0 ° C and 16.26 mg (0.04 mmol) HATU and 0.007 ml (0.04 mmol) Hünig base were added. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., a further 0.015 ml (0.08 mmol) of Hünig base is added and stirring is continued for 48 hours. This is followed by cleaning using HPLC.
Yield: 2.1 mg (9% of theory)
LC-MS (method H): R t = 4.23 min
MS (ESI pos.): M / z = 725 [M + Na] +

Beispiel 33AExample 33A

tert.-Butyl-(6S,9S,11aS,17S,20aR)-6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-17-ylcarbamat

Figure 00870001
tert-butyl (6S, 9S, 11aS, 17S, 20AR) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7,10] tetraazacyclohexadecin-17-ylcarbamate
Figure 00870001

20 mg (0.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 20 mg Pd/C (10%-ig)-Katalysator versetzt und bei RT hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und getrocknet.
Ausbeute: 20 mg (quantitativ)
LC-MS (Methode J): Rt = 2.38 min
MS (ESI pos.): m/z = 522 [M+H]+ 20 mg (0.04 mmol) of the compound from Example 32A are dissolved in 5 ml of methanol, 20 mg of Pd / C (10%) catalyst are added and the mixture is hydrogenated at RT. After filtering off the catalyst, the filtrate is evaporated to dryness and dried.
Yield: 20 mg (quantitative)
LC-MS (method J): R t = 2.38 min
MS (ESI pos.): M / z = 522 [M + H] +

Beispiel 34AExample 34A

(6S,9S,11aS,17S,20aR)-17-Amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-5,8,11,16(17H)tetron-Hydrochlorid

Figure 00880001
(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AR) -17-amino-6,9,10-trimethyltetradecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7, 10] tetraazacyclohexadecin-5,8,11,16 (17H) tetrone hydrochloride
Figure 00880001

15 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A werden mit 1 ml 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 14 mg (quantitativ)
LC-MS (Methode G): Rt = 0.67 min
MS (ESI pos.): m/z = 422 [M+H]+ 15 mg (0.03 mmol) of the compound from Example 33A are mixed with 1 ml of 4 N hydrogen chloride / dioxane solution and stirred at RT for 3 h. The solvent is evaporated off and the residue is dried.
Yield: 14 mg (quantitative)
LC-MS (method G): R t = 0.67 min
MS (ESI pos.): M / z = 422 [M + H] +

Beispiel 35AExample 35A

3-Cylcohexyl-2-propensäure

Figure 00890001
3-Cylcohexyl-2-propenoic acid
Figure 00890001

3.34 g (32.1 mmol) Malonsäure werden in Pyridin (10 ml) gelöst, nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion werden 3.0 g (26.7 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und 0.23 g (2.7 mmol) Piperidin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 4 h zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegeben, die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert, die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird i. Vak. entfernt. Man erhält 4.42 g Produkt, welches ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wird.
HPLC (Methode A): Rt = 4.21 min.
MS (ESI pos): m/z = 155 (M+H)+, 177 (M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.02–1.45 (m, 5H), 1.59–1.87 (m, 5H), 2.06–2.28 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J1 = 15.8 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J1 = 15.8 Hz, J2 = 6.8 Hz), 11.7 (br.s, 1H).3.34 g (32.1 mmol) of malonic acid are dissolved in pyridine (10 ml), after the weakly exothermic reaction has subsided, 3.0 g (26.7 mmol) of cyclohexane carbaldehyde and 0.23 g (2.7 mmol) of piperidine are added, and the reaction mixture is heated to reflux for 4 h. The cooled reaction solution is poured onto a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted three times with diethyl ether, the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated down i. Vak. away. 4.42 g of product are obtained, which is reacted further without purification.
HPLC (method A): R t = 4.21 min.
MS (ESI pos): m / z = 155 (M + H) + , 177 (M + Na) + .
1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ): δ = 1.02-1.45 (m, 5H), 1.59-1.87 (m, 5H), 2.06-2.28 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J 1 = 15.8 Hz, J 2 = 1.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 1 = 15.8 Hz, J 2 = 6.8 Hz), 11.7 (br.s, 1H).

Beispiel 36AExample 36A

3-Cylcohexyl-2-propensäurechlorid

Figure 00890002
3-Cylcohexyl-2-propensäurechlorid
Figure 00890002

4.22 g (27.3 mmol) 3-Cylcohexyl-2-propensäure werden in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, 5 Tropfen DMF hinzugegeben und bei RT 11.9 ml (164 mmol) Thionylchlorid langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal mit Toluol aufgenommen, zur Trockne eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 4.72 g Produkt, das direkt weiter umgesetzt wird.4.22 g (27.3 mmol) of 3-cyclohexyl-2-propenoic acid suspended in dichloromethane (30 ml), 5 drops of DMF added and 11.9 ml (164 mmol) of thionyl chloride were slowly added dropwise at room temperature. The reaction mixture is heated to reflux for 2 h, cooled and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The oily residue is taken up twice with toluene, concentrated to dryness and in Vacuum dried. You get 4.72 g of product, which is immediately implemented.

Beispiel 37AExample 37A

N-[(2E)-3-Cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluorphenylalanin

Figure 00900001
N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluorphenylalanin
Figure 00900001

Zu einer Lösung von 5.0 g (24.9 mmol) 3,5-Difluor-DL-phenylalanin in Dichlormethan (150 ml) werden 6.3 ml (49.7 mmol) Chlortrimethylsilan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach der Abkühlung auf 0°C werden 9.7 ml (55.9 mmol) Ethyldiisopropylamin langsam hinzugegeben und dann tropfenweise 4.29 g (24.9 mmol) trans-3-Cyclohexyl-2-propensäurechlorid. Das Reaktionsgemisch wird unter langsamer Erwärmung auf RT über Nacht gerührt und bleibt zwei Tage bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen und mit 2.5 proz. wässr. Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden noch dreimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen werden mit 1N wässriger Salzsäure auf pH = 2 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten Essigsäureethylester-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Solvens wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (4.63 g) wird mit Diethylether ausgerührt und filtriert. Man erhält 3.64 g (43 % d. Th.) farblosen Feststoff. Der Rückstand aus der eingeengten Mutterlauge und der Rückstand aus der eingeengten Diethyletherphase der alkalischen Extraktion (s.o.) werden zusammen in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether ausgerührt und abgesaugt. Man isoliert weitere 2.18 g (26 %) Produkt.To a solution of 5.0 g (24.9 mmol) 3,5-difluoro-DL-phenylalanine in dichloromethane (150 ml) are 6.3 ml (49.7 mmol) chlorotrimethylsilane was added and the reaction mixture 1 h to reflux heated. After cooling to 0 ° C 9.7 ml (55.9 mmol) of ethyldiisopropylamine are slowly added and then dropwise 4.29 g (24.9 mmol) of trans-3-cyclohexyl-2-propenyl chloride. The reaction mixture is warmed slowly to RT overnight touched and stays at RT for two days. For working up is in a vacuum evaporated to dryness, the residue is taken up with diethyl ether and with 2.5 percent. aq. Sodium bicarbonate solution (250 ml) extracted. The watery Phase is extracted twice with diethyl ether. The united organic Phases are extracted three more times with sodium hydrogen carbonate solution. The combined watery Phases become more watery with 1N hydrochloric acid brought to pH = 2 and extracted three times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are about Dried sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed in vacuo concentrated. The residue (4.63 g) is extracted with diethyl ether and filtered. You get 3.64 g (43% of theory) of a colorless solid. The residue from the concentrated mother liquor and the backlog from the concentrated diethyl ether phase of the alkaline extraction (see above) are put together in ethyl acetate added and with 1N hydrochloric acid extracted. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is stirred with diethyl ether and vacuumed. A further 2.18 g (26%) of product are isolated.

Herstellungsbeispiele:Preparation Examples:

Beispiel 1example 1

N-[(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipynolo[2,1-c:2',1'1]-[1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-(3-cyclohexyl-propanoyl)-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00920001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipynolo [2,1-c: 2 ', 1'1] - [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -N- (3-cyclohexyl-propanoyl) -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00920001

250 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 58.9 mg (0.37 mmol) 3-Cyclohexylpropionsäure werden unter Argonatomosphäre in 1 ml abs. DMF gelöst und im Eisbad gekühlt. Man versetzt unter Rühren mit 141.92 mg (0.37 mmol) HATU und 0.065 ml Hünig-Base. Nach 30 min gibt man bei stetiger Eiskühlung weitere 0.13 ml Hünig-Base hinzu und lässt danach über Nacht die Temperatur auf RT ansteigen. Man engt alles i.V. zur Trockne ein und trennt den Rückstand mittels präparativer HPLC.
Ausbeute: 163 mg (63% d.Th.)
LC-MS (Methode B): Rt = 4.42 min
MS (ESI pos.): m/z = 761 [M+H]+ 250 mg (0.34 mmol) of the compound from Example 11A and 58.9 mg (0.37 mmol) of 3-cyclohexylpropionic acid are dissolved in 1 ml of abs under an argon atmosphere. DMF dissolved and cooled in an ice bath. 141.92 mg (0.37 mmol) of HATU and 0.065 ml of Hünig base are added with stirring. After 30 minutes, a further 0.13 ml of Hünig base is added with constant ice cooling and the temperature is then allowed to rise to RT overnight. All is evaporated to dryness in vacuo and the residue is separated by means of preparative HPLC.
Yield: 163 mg (63% of theory)
LC-MS (method B): R t = 4.42 min
MS (ESI pos.): M / z = 761 [M + H] +

Beispiel 2Example 2

N-[(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1][1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-N-[(2E)-2-heptenoyl]-L-phenylalaninamid

Figure 00930001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1] [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-N - [(2E) -2-heptenoyl] -L-phenylalaninamide
Figure 00930001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 75.62 mg (0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A und 14.47 mg (0.11 mmol) trans-2-Heptensäure mit 42.93 mg (0.11 mmol) HATU und 0.02/0.039 ml (0.34 mmol) Hünig-Base in 1 ml abs. DMF.
Ausbeute: 30.1 mg (40% d.Th.)
HPLC (Methode A): Rt = 4.64 min.
MS (ESI pos.): m/z = 733 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 1 from 75.62 mg (0.1 mmol) of the compound from Example 11A and 14.47 mg (0.11 mmol) of trans-2-heptenic acid with 42.93 mg (0.11 mmol) of HATU and 0.02 / 0.039 ml (0.34 mmol) Hünig base in 1 ml abs. DMF.
Yield: 30.1 mg (40% of theory)
HPLC (method A): R t = 4.64 min.
MS (ESI pos.): M / z = 733 [M + H] +

Beispiel 3Example 3

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1[1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00940001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1 [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00940001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 80 mg (0.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 62.36 mg (0.18 mmol) N-[(2E)-3-Cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluorphenylalanin mit 70.29 mg (0.18 mmol) HATU und 0.033/0.067 ml (0.55 mmol) Hünig-Base in 1 ml abs. DMF und anschließender Trennung der beiden Diastereomeren mittels präparativer HPLC.
Ausbeute: 18.9 mg (15% d.Th.)
HPLC (Methode A): Rt = 4.85 min
MS (ESI pos.): m/z = 759 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 1 from 80 mg (0.17 mmol) of the compound from Example 9A and 62.36 mg (0.18 mmol) of N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluorophenylalanine 70.29 mg (0.18 mmol) HATU and 0.033 / 0.067 ml (0.55 mmol) Hünig base in 1 ml abs. DMF and subsequent separation of the two diastereomers using preparative HPLC.
Yield: 18.9 mg (15% of theory)
HPLC (method A): R t = 4.85 min
MS (ESI pos.): M / z = 759 [M + H] +

Beispiel 4Example 4

N-[(6S,9S,11aS,17R,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1[1,4,7,10,13]thiatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-N-[(2E)-2-heptenoyl]-phenylalaninamid

Figure 00950001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17R, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1 [1,4,7,10,13] thiatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-N - [(2E) -2-heptenoyl] -phenylalaninamide
Figure 00950001

Die Darstellung erfolgt analog zur Vorschrift des Beispiels 3 aus 43.2 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 31.08 mg (0.1 mol) 3,5-Difluor-N-[(2E)-heptenoyl]phenylalanin mit 37.96 mg (0.1 mmol) HATU und 0.017/0.034 ml (0.3 mmol) Hünig-Base in 1 ml abs. DMF. Die Diastereomeren können auf der analytischen HPLC nicht getrennt werden.
Ausbeute: 42.3 mg (61% d.Th.)
HPLC (Method A): Rt = 4.47 min
MS (ESI pos.): m/z = 733 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the procedure of Example 3 from 43.2 mg (0.09 mmol) of the compound from Example 9A and 31.08 mg (0.1 mol) of 3,5-difluoro-N - [(2E) -heptenoyl] phenylalanine with 37.96 mg (0.1 mmol ) HATU and 0.017 / 0.034 ml (0.3 mmol) Hünig base in 1 ml abs. DMF. The diastereomers cannot be separated on analytical HPLC.
Yield: 42.3 mg (61% of theory)
HPLC (Method A): R t = 4.47 min
MS (ESI pos.): M / z = 733 [M + H] +

Beispiel 5Example 5

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1-[1,4,7,10,13]oxatetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00960001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1- [1,4,7,10,13] oxatetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00960001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 80 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 24.94 mg (0.16 mmol) (2E)-3-Cyclohexyl-2-propensäure mit 61.49 mg (0.16 mmol) HATU und 0.14/0.28 mmol (0.07 ml) Hünig-Base in 4 ml abs. DMF.
Ausbeute: 58.6 mg (63% d.Th.)
HPLC (Methode D): Rt = 7.71 min
MS (ESI pos.): m/z = 743 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 1 from 80 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 23A and 24.94 mg (0.16 mmol) of (2E) -3-cyclohexyl-2-propenoic acid with 61.49 mg (0.16 mmol) of HATU and 0.14 / 0.28 mmol (0.07 ml) Hünig base in 4 ml abs. DMF.
Yield: 58.6 mg (63% of theory)
HPLC (method D): R t = 7.71 min
MS (ESI pos.): M / z = 743 [M + H] +

Beispiel 6Example 6

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1[1,4,7,10,13]-oxatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-N-[(2E)-2-heptenoyl]-L-phenylalaninamid

Figure 00970001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1 [1,4,7,10,13] -oxatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-N - [(2E) -2-heptenoyl] -L-phenylalaninamide
Figure 00970001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 80 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 20.73 mg (0.16 mmol) trans-2-Heptensäure mit 61.49 mg (0.16 mmol) HATU und 18 mg/36 mg (0.07 ml) Hünig-Base in. 4 ml abs. DMF.
Ausbeute: 27.1 mg (30% d.Th.)
HPLC (Methode D): Rt = 7.27 min
MS (ESI pos.): m/z = 717 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 1 from 80 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 23A and 20.73 mg (0.16 mmol) of trans-2-heptenic acid with 61.49 mg (0.16 mmol) of HATU and 18 mg / 36 mg (0.07 ml ) Hünig base in. 4 ml abs. DMF.
Yield: 27.1 mg (30% of theory)
HPLC (method D): R t = 7.27 min
MS (ESI pos.): M / z = 717 [M + H] +

Beispiel 7Example 7

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H,5H,16H-dipyrrolo[2,1-c:2',1'1[1,4,7,10,13]]oxatetraazacyclohexadecin-17-yl]-3,5-difluor-N-[(2E)-3-(5-isopropyl-2-methylcyclohexyl)-2-propenoyl]-L-phenylalaninamid

Figure 00980001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxohexadecahydro-1H, 5H, 16H-dipyrrolo [2,1-c: 2 ', 1'1 [1,4,7,10,13]] oxatetraazacyclohexadecin-17-yl] -3,5-difluoro-N - [(2E) -3- (5-isopropyl-2-methylcyclohexyl) -2-propenoyl ] -L-phenylalanine amide
Figure 00980001

Die Darstellung erfolgt analog der Vorschrift des Beispiels 1 aus 80 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 34 mg (0.16 mmol) (2E)-3(5-Isopropyl-2-methylcyclohexyl)-2-propensäure mit 61.49 mg (0.16 mmol) HATU und 18 mg/36 mg (0.07 ml, 0.41 mmol) Hünig-Base in 4 ml abs. DMF.
Ausbeute: 19.7 mg (20% d.Th.)
HPLC (Methode D): Rt = 9.14 min
MS (ESI pos.): m/z = 799 [M+H]+ The preparation is carried out analogously to the instructions in Example 1 from 80 mg (0.12 mmol) of the compound from Example 23A and 34 mg (0.16 mmol) of (2E) -3 (5-isopropyl-2-methylcyclohexyl) -2-propenoic acid with 61.49 mg ( 0.16 mmol) HATU and 18 mg / 36 mg (0.07 ml, 0.41 mmol) Hünig base in 4 ml abs. DMF.
Yield: 19.7 mg (20% of theory)
HPLC (method D): R t = 9.14 min
MS (ESI pos.): M / z = 799 [M + H] +

Beispiel 8Example 8

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aS)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11, 11a,12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'j][1,4,7,10]-tetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl)-2-propenyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 00990001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20aS) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxo-2,3,6,7,8,9,10,11, 11a , 12,13,14,16,17,18,20a-hexadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2'j] [1,4,7,10] -tetraazacyclohexadecin-17- yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl) -2-propenyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 00990001

10 mg (0.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 9.62 mg (0.03 mol) N-[(2E)-3-Cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluorphenylalanin werden unter Argonatmosphäre in 0.3 ml abs. DMF gelöst und bei 0°C mit 10.84 mg (0.03 mmol) HATU und 0.004 ml (2.6 mg, 0.03 mmol) Hünig-Base versetzt. Man rührt 30 min und versetzt dann mit weiteren 0.007 ml (5.3 mg ≅ 0.06 mmol) Hünig-Base. Nach einstündigem Rühren bei 0°C entfernt man das Kältebad und lässt über Nacht bei RT weiterrühren. Anschließend wird der Reaktionsansatz mittels RP-HPLC aufgereinigt. Ausbeute:
0.7 mg (4% d.Th.)
LC-MS (Methode E): Rt = 5.85 min
MS (ESI pos.): m/z = 739 [M+H]+ 10 mg (0.02 mmol) of the compound from Example 31A and 9.62 mg (0.03 mol) of N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluorophenylalanine are dissolved in 0.3 ml of abs under an argon atmosphere. DMF dissolved and at 0 ° C with 10.84 mg (0.03 mmol) HATU and 0.004 ml (2.6 mg, 0.03 mmol) Hünig base. The mixture is stirred for 30 min and then a further 0.007 ml (5.3 mg ≅ 0.06 mmol) of Hünig base is added. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the cooling bath is removed and stirring is continued overnight at RT. The reaction mixture is then purified by RP-HPLC. Yield:
0.7 mg (4% of theory)
LC-MS (method E): R t = 5.85 min
MS (ESI pos.): M / z = 739 [M + H] +

Beispiel 9Example 9

N-[(6S,9S,11aS,17S,20aR)-6,9,10-Trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-j][1,4,7,10]tetraazacyclohexadecin-17-yl]-N-[(2E)-3-cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluor-L-phenylalaninamid

Figure 01000001
N - [(6S, 9S, 11aS, 17S, 20AR) -6,9,10-trimethyl-5,8,11,16-tetraoxooctadecahydro-1H, 5H-dipyrrolo [1,2-a: 1 ', 2' j] [1,4,7,10] tetraazacyclohexadecin-17-yl] -N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluoro-L-phenylalaninamide
Figure 01000001

15 mg (0.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 14.36 mg (0.04 mmol) N-[(2E)-3-Cyclohexyl-2-propenoyl]-3,5-difluorphenylalanin werden unter Argonatmosphäre in 0.5 ml abs. DMF gelöst und bei 0°C mit 16.19 mg (0.04 mmol) HATU und 0.007 ml (0.04 mmol) Hünig-Base versetzt. Nach 30 min Rühren versetzt man mit weiteren 0.014 ml (0.08 mmol) Hünig-Base und lässt noch 1 h bei 0°C rühren. Über Nacht lässt man bei RT weiterrühren. Anschließend arbeitet man den Reaktionsansatz mittels RP-HPLC auf.
Ausbeute: 1 mg (4% d.Th.)
LC-MS (Methode E): Rt = 5.69 min
MS (ESI pos.): m/z = 741 [M+H]+ 15 mg (0.03 mmol) of the compound from Example 34A and 14.36 mg (0.04 mmol) of N - [(2E) -3-cyclohexyl-2-propenoyl] -3,5-difluorophenylalanine are dissolved in 0.5 ml of abs under an argon atmosphere. DMF dissolved and 16.19 mg (0.04 mmol) of HATU and 0.007 ml (0.04 mmol) of Hünig base added at 0 ° C. After stirring for 30 min, a further 0.014 ml (0.08 mmol) of Hünig base is added and the mixture is left to stir at 0 ° C. for 1 h. Stir at RT overnight. The reaction mixture is then worked up using RP-HPLC.
Yield: 1 mg (4% of theory)
LC-MS (method E): R t = 5.69 min
MS (ESI pos.): M / z = 741 [M + H] +

Claims (21)

Verbindungen der Formel (I),
Figure 01010001
worin X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist, R1 Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Amino, Alkylamino oder Alkylcarbonylamino bedeutet, R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, R7 Alkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet, R8a Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet, wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a-1, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, worin R8a- 1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist, oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist, und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Azido, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, R8b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R9a Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Carboxylalkyl oder Aminoalkyl bedeutet, R9b Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R10a Wasserstoff, Alkyl oder Fluor bedeutet, R10b Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R11 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R12 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet, wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Fluoralkoxy, Aryloxy, Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Heteroarylaminosulfonyl, Heterocyclylaminosulfonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, oder R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, R13 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Azido, Alkoxycarbonylamino, und ........ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.Compounds of the formula (I),
Figure 01010001
wherein X is -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, in the case of -CH 2 -S- and -CH 2 -O- the carbon atom is bound to A, R 1 is halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino, R 2 is hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino, R 3 is hydrogen, halogen, alkyl, nitro , Amino, alkylamino or alkylcarbonylamino means R 4 means hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino, alkylamino or alkylcarbonylamino, R 5 means hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine, R 6 means hydrogen, halogen or alkyl , R 7 is alkyl or (cycloalkyl) alkyl, R 8a is alkyl, alkenyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl, where R 8a can optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of Hydroxy, alkoxy, a radical -OR 8a-1 , carboxyl, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocar bonyl, alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, Hydroxycarbonylamino, alkoxycarbonylamino, aminocarbonyloxy, in which R 8a-1 is a carbonylgebundenen amino acid residue, or R 7 and R 8a is bonded together with the carbon atom to which R 8a , and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted by 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, azido , Amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, R 8b is hydrogen or alkyl, R 9a is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, carboxylalkyl or aminoalkyl, R 9b is hydrogen or alkyl, R 10a is hydrogen, alkyl or fluorine, R 10b is hydrogen or is fluorine, R 11 is hydrogen or alkyl, R 12 is alkyl, alkenyl, C ycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl, where R 12 can optionally be substituted with 1, 2 or 3 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen , hydroxy, alkoxy, fluoroalkoxy, aryloxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, heterocyclylaminosulfonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, or R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached, a cycloalkyl form, which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, R 13 is hydrogen or alkyl, A represents a heterocycle, which may have 1, 2 or 3 substituents may be substituted, which are independently selected from d he group consisting of halogen, alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, azido, alkoxycarbonylamino, and ........ stands for a single or double bond, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist, R1 Halogen, Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet, R5 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeutet, R6 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, R7 Alkyl bedeutet, R8a Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkyl bedeutet, wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, einem Rest -OR8a-1, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonylamino, worin R8a-1 gleich einem carbonylgebundenen Aminosäurerest ist, oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkanoyloxy, R8b Wasserstoff bedeutet, R9a Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R9b Wasserstoff bedeutet, R10a Wasserstoff bedeutet, R10b Wasserstoff bedeutet, R11 Wasserstoff bedeutet, R12 Alkyl, Alkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet, wobei R12 gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, oder R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, R13 Wasserstoff bedeutet, A einen Heterocyclus darstellt, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxycarbonylamino, und ........ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht.Compounds according to claim 1, characterized in that X is -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, in the case of -CH 2 -S- and -CH 2 -O- the carbon atom is bonded to A, R 1 is halogen, alkyl or trifluoromethyl, R 2 is hydrogen, halogen or alkyl, R 3 is hydrogen, halogen or alkyl, R 4 is hydrogen, halogen or alkyl, R 5 is hydrogen, methyl or fluorine, R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, R 7 is alkyl, R 8a is alkyl, alkenyl, cycloalkyl or (cycloalkyl) alkyl, where R 8a may optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, alkoxy, a radical -OR 8a-1 , alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylamino, in which R 8a-1 is equal to a carbonyl-bonded amino acid residue, or R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the Nitrogen atom to which R 7 is bound form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl, amino, alkylamino, hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, R 8b Is hydrogen, R 9a is hydrogen, methyl or hydroxymethyl, R 9b is hydrogen, R 10a is hydrogen, R 10b is hydrogen, R 11 is hydrogen, R 12 is alkyl, alkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl ) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl, where R 12 may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, or R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are bound to form a cycloalkyl, which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from group b consisting of halogen, hydroxy, alkoxy, R 13 signifies hydrogen, A represents a heterocycle which can optionally be substituted by 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of fluorine, alkyl, trifluoromethyl, alkoxycarbonylamino, and .. ...... stands for a single or double bond. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet, wobei im Falle von -CH2-S- und -CH2-O- das Kohlenstoffatom an A gebunden ist, R1 Fluor bedeutet, R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Methyl bedeutet, R8a C1-C4-Alkyl bedeutet, wobei R8a gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und einem Rest -OR8a-1 worin R8a- 1 gleich einem Aminomethylcarbonylrest ist, oder R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen 5- bis 6-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclylring bilden, der bis zu 2 Stickstoffatomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit 1 Substituenten substituiert sein kann ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, R8b Wasserstoff bedeutet, R9a Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R9b Wasserstoff bedeutet, R10a Wasserstoff bedeutet, R10b Wasserstoff bedeutet, R11 Wasserstoff bedeutet, R12 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, (Cycloalkyl)alkyl, (Cycloalkenyl)alkyl, (Cycloalkyl)alkenyl (Cycloalkenyl)alkenyl bedeutet, wobei R12 gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy, oder R6 und R12 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 5- bis 6-gliedriges Cycloalkyl bilden, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Hydroxy, R13 Wasserstoff bedeutet, A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der ein Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Alkyl, und ........ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate.Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that X is -CH 2 -S-, -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 - or -CH = CH-, in the case of -CH 2 -S - and -CH 2 -O- the carbon atom is bonded to A, R 1 is fluorine, R 2 is hydrogen or fluorine, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen or fluorine, R 6 is hydrogen, R 7 denotes methyl, R 8a denotes C 1 -C 4 -alkyl, where R 8a may optionally be substituted with 1 substituent selected from the group consisting of hydroxy and a radical -OR 8a-1 where R 8a- 1 is an aminomethylcarbonyl radical , or R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded form a 5- to 6-membered nitrogen heterocyclyl ring which can contain up to 2 nitrogen atoms and which, if appropriate can be substituted with 1 substituent selected from the group best from alkyl, amino, alkylamino, hydroxy, R 8b is hydrogen, R 9a is hydrogen, alkyl or hydroxymethyl, R 9b is hydrogen, R 10a is hydrogen, R 10b is hydrogen, R 11 is hydrogen, R 12 is alkyl, alkenyl, Cycloalkyl, cycloalkenyl, (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl, (cycloalkyl) alkenyl (cycloalkenyl) alkenyl, where R 12 may optionally be substituted with hydroxy, or R 6 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached are a 5- to 6-membered cycloalkyl, which may optionally be substituted with hydroxy, R 13 is hydrogen, A represents a 5-membered heterocycle which contains a nitrogen atom and which may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine, alkyl, and ........ represents a single or double bond, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie Formel (II) entsprechen:
Figure 01090001
worin A, X, ........ und R1 bis R12 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben.Compounds according to one of claims 1 to 3, characterized in that they correspond to formula (II):
Figure 01090001
wherein A, X, ........ and R 1 to R 12 have the same meaning as in formula (I). Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen bedeutet und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen.Compounds according to one of claims 1, 2 or 4, characterized in that R 1 is halogen and R 2 , R 3 and R 4 are identical or different and are selected independently of one another from the group consisting of hydrogen and halogen. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 5 is hydrogen. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 6 is hydrogen. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Methyl bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 7 is methyl. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R8a Methyl, Hydroxymethyl oder -OR8a-1 bedeutet, worin R8a-1 einen carbonylgebundenen Aminosäurerest und R8b Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 8a is methyl, hydroxymethyl or -OR 8a-1 , in which R 8a-1 is a carbonyl-bonded amino acid residue and R 8b is hydrogen. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 und R8a zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R8a gebunden ist und dem Stickstoffatom, an das R7 gebunden ist, einen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl und Amino.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 7 and R 8a together with the carbon atom to which R 8a is bonded and the nitrogen atom to which R 7 is bonded, form a heterocyclyl ring which may optionally be substituted with 1 or 2 substituents which are selected independently of one another from the group consisting of halogen, alkyl and amino. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass worin R9a Alkyl, und R9b Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that wherein R 9a is alkyl and R 9b is hydrogen. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass R10a und R10b Wasserstoff bedeuten.Compounds according to one of claims 1 or 4 to 11, characterized in that R 10a and R 10b are hydrogen. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R11 Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of claims 1 or 4 to 12, characterized in that R 11 is hydrogen. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R12 C3-C8-Alkyl bedeutet.Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 12 is C 3 -C 8 alkyl. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R12 ausgewählt wird aus der folgenden Gruppe:
Figure 01110001
Compounds according to one of the preceding claims, characterized in that R 12 is selected from the following group:
Figure 01110001
 Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 4 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass R13 Wasserstoff bedeutet.Compounds according to one of claims 1 or 4 to 15, characterized in that R 13 is hydrogen. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass A einen 5-gliedrigen Heterocyclus darstellt, der 1 Stickstoffatom enthält und der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Alkyl.Compounds according to one of Claims 1, 2 or 4 to 16, characterized in that A is a 5-membered Represents heterocycle containing 1 nitrogen atom and may optionally be simply substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine and alkyl. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem Verbindungen der Formel (V),
Figure 01120001
worin R1 bis R4, R7 bis R11, R13, A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel (XXV),
Figure 01120002
worin R5, R6, R12 und ........ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, wobei diese gegebenenfalls in aktivierter Form vorliegen können, umgesetzt werden.A process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, in which compounds of formula (V),
Figure 01120001
wherein R 1 to R 4 , R 7 to R 11 , R 13 , A and X have the meaning given in claim 1, with compounds of the formula (XXV),
Figure 01120002
wherein R 5 , R 6 , R 12 and ........ have the meaning given in claim 1, which may optionally be present in activated form. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Erkrankungen.Compounds of formula (I) according to claim 1 for fight of diseases. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 und Hilfsstoffe.Medicament containing compounds of the formula (I) according to claim 1 and auxiliary substances. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.Use of compounds of formula (I) according to Claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial diseases.
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