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Verfahren _ zur Herstellung von Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure
3-Oxythiophen-2-carbonsäureester konnten erstmals von 0. Hinsberg (Ber. dtsch. chem.
Ges., Bd. 43 [1910], S. 901) durch Kondensation von Thiodiglykolsäureestern mit
a-Ketosäureestern mittels Alkalialkoholats gewonnen werden. Eine andere Darstellungsmethode
beruht darauf, daß Thioglykolsäureester mittels Piperidins oder Alkalialkoholats
an die Dreifachbindung von Acetylencarbonsäureestern angelagert werden können und
daß dann diese Additionsprodukte mit weiterem Alkoholat zu 3-Oxythiopen-2-carbonsäureesternringschließen
(H. Fiesselmann, P. Schipprak und L. Zeitler, Chem. Ber., Bd. 87 [1954], S. 835,
841). Die beschriebenen Verfahren gehen von schwer zugänglichen Ausgangsprodukten,
wie a-Ketosäureestern bzw. Acetylencarbonsäureestern, aus, arbeiten unter den Bedingungen
der Dieckmannschen Esterkondensation mit alkoholfreiem Alkalialkoholat in absolut
indifferenten Lösungsmitteln und liefern die entsprechenden 3-Oxythiophen-2-carbonsäureester
nur in mäßigen Ausbeuten.
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Es wurde nun gefunden, daß man sehr einfach zu Derivaten der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure
gelangt, wenn man von a,ß-Dihalogencarbonsäureestern ausgeht, die sich leicht aus
a,ß-ungesättigten Carbonsäureestern, wie Acrylsäureester, Crotonsäureester, Zimtsäureester,
Fumarsäure- oder Maleinsäureester, durch Anlagerung von Halogen gewinnen lassen,
und diese mit Thioglykolsäureestern, -amiden oder -aniliden in Gegenwart von Alkali,
wie Alkaliallkoholat, alkoholischer Lauge oder wäßrig-alkoholischer Lauge, umsetzt.
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Der große Vorteil gegenüber den beschriebenen Verfahren beruht einerseits
auf der leichten Zugänglichkeit der a,ß-Dihalogencarbonsäureester, andererseits
auf der experimentellen Einfachheit, mit der die Umsetzungen mit alkoholischer bzw.
wäßrig-alkoholischer Lauge in der Kälte erfolgen und die Derivate der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure
mit sehr guten Ausbeuten liefern.
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Zweckmäßig läßt man auf 1 Mol des a,ß-Dihalogencarbonsäureesters in
einem mit Wasser mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol,
Aceton oder Benzol, 1 Mol des alkalischen Mittels in der Kälte einwirken, wobei
1 Mol Halogenwasserstoff unter Bildung des a-halogen-a,ß-ungesättigten Carbonsäureesters
abgespalten wird. Dann gibt man in dieselbe Lösung 1 Mol Thioglykolsäureester bzw.
-amid bzw. -anilid und weitere 2,5 Mol (0,5 12o1 Lberschuß) des alkalischen Mittels,
wobei man eine stärkere Erwärmung durch mäßige Außenkühlung verhindert. Das Thioglykolsäurederivat
lagert sich in f)-Stellung an den ungesättigten Halogenester an, und unter Halogenwasserstoffabspaltung
erfolgt gleichzeitig Kondensation zum 3-Oxythiophen-2-carbonsäurederivat bzw. dessen
Alkalisalz. Nach kurzem Stehen in der Kälte verdünnt man mit Wasser oder zieht das
organische Lösungsmittel mit Wasser aus und säuert an. Dabei fallen die Derivate
der 3-Oxythiophen-2-carbonsäure mit guten Ausbeuten und meist schon sehr rein aus.
Sie lassen sich durch Wasserdampfdestillation oder Umkristallisieren aus Methanol
oder durch Destillation weiter reinigen. Die Umsetzungen verlaufen z.B. nach folgendem
Schema:
Die 3-Oxythiophencarbonsäureester zeichnen sich durch einen angenehmen charakteristischen
Geruch aus, der an denjenigen der Salicylsäureester erinnert. Die oben angeführte
Reaktionsfolge ist völlig überraschend und nicht vorherzusehen, da einerseits a,ß-Dihalogencarbonsäureester
mit alkoholischer Kalilauge
bzw. Alkoholat in der Kälte wohl 1 Mol
Halogenwasserstoff abspalten, aber dann mit einem ÜberSChuß sofort Alkohol unter
Bildung von a-Halogen-ß-alkoxycarbonsäureestern anlagern (H. E. Carter und L. F.
Ney, J. Amer. chem. Soc., 64 [1942], S. 1223), oder aber es erfolgt neben der Halogenwasserstoffabspaltung
noch eine Verseifung, wie dies z.B. bei den a,ß-Dibromhydrozimtsäureestern der Fall
ist, die bereits in der Kälte a-Bromzimtsäure liefern (Th. C. James und j. J. Sudborough,
J. chem. Soc., London, 95 [1909], S. 1542).
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Ferner ist bekannt, daß a,ß-Dihalogenalkane mit Mercaptanen und alkoholischer
Kalilauge nur die entsprechenden Alkene und Disulfide liefern (USA.-Patentschrift
2 553 797). Andererseits sind Dieckmannsche Ringschlüsse, wie sie ohne Zweifel bei
den erfindungsgemäßen Reaktionen vorliegen, mit alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer
Kalilauge oder Natronlauge bisher noch nicht in der Literatur beschrieben. Beispiel
1 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden durch leichtes Anwärmen in
130 ccm Methanol gelöst. Hierzu fügt man 100 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge,
wobei sich Kaliumbromid abscheidet, das nach etwa 1stündigem Stehen abgesaugt werden
kann. Dann werden 21,2 Teile Thioglykolsäuremethylester und nach und nach weitere
250 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge zugegeben, wobei man mit Wasser kühlt. Die
Farbe schlägt dabei nach Goldgelb um. Nach 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert.
Der 3-Oxythiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester fällt als farbloser, voluminöser
Niederschlag aus, der nach dem Abfiltrieren durch Wasserdampfdestillation oder Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt werden kann. Die Ausbeute beträgt 32,8 Teile (76 °/o der
Theorie). Die farblosen Kristallnadeln schmelzen bei 111°; sie geben mit Eisen(III)-chlorid
in Methanol eine blaurote Farbreaktion.
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Mit demselben Erfolg läßt sich die methylalkoholische Kalilauge durch
die gleiche Menge 2n-methylalkoholischer Natronlauge oder Natriummethylatlösung
ersetzen. 1stündigem Stehen fügt man eine Lösung von 33,4 Teilen Thioglykolsäureanilid
in 100 ccm Methanol zu, kühlt mit Eiswasser und versetzt nach und nach mit weiteren
250 ccm 2n-methylallkoholischer Kalilauge. Nach mehrstündigem Stehen gießt man auf
Eiswasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der farblose Niederschlag
wird aus \-iethanol umkristallisiert. Das 5-Carbmethoxy-3-oxythiophen-2-carbonsäureanilid
schmilzt bei 236°. Ausbeute 38 g (68 °/a der Theorie). Mit Eisen(III)-chlorid erhält
man eine rotviolette Farbreaktion.
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Beispiel 5 31,4 Teile a,ß-Dichlorpropionsäuremethylester werden in
50 ccm Methanol gelöst und, wie im Beispiel 1 angeführt, mit 21,2 Teilen Thioglykolsäuremethylester
und insgesamt 350 ccm methylalkoholischer Kalilauge umgesetzt. Der 3-Oxythiophen-2-carbonsäuremethylester
wird aus wäßrigem Methanol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 43° erhalten.
Der Ester ist wasserdampfflüchtig und geht an der Ölpumpe unzersetzt bei 96 bis
97°/0,5 Torr über. Er zeigt in Methanol eine tiefblaue Eisen(III)-chlorid-Reaktion.
Ausbeute 22 Teile (70 % der Theorie).
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An Stelle von 31,4 Teilen a-ß-Dichlorpropionsäuremethylester lassen
sich bei sonst gleicher Arbeitsweise 49,2 Teile a,ß-Dibrompropionsäuremethylester
verwenden. Beispiel 6 Zur Darstellung des 3-Oxythiophen-2-carbonsäureäthylesters
verfährt man, wie im Beispiel 5 angegeben. Das Reaktionsgemisch aus 52 Teilen a,ß-Dibrompropionsäureäthylester,
21,2 Teilen Thioglykolsäureäthylester und 350 ccm äthylalkoholischer Kalilauge gibt
beim Eingießen in verdünnte Schwefelsäure ein gelbgefärbtes Öl, das in einem organischen
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufgenommen wird. Bei der Destillation an der
Ölpumpe geht die Hauptmenge bei 65°/0,1 Torr über. Ausbeute 14,9 Teile (44°/o der
Theorie). Das schwachgelbgefärbte Öl gibt mit Eisen(III)-chlorid eine intensiv blaue
Farbreaktion. Beispiel 7 Beispiel 2 Man arbeitet zunächst, wie unter Beispiel 1
angegeben, verwendet aber in der zweiten Stufe an Stelle der 250 ccm 2n-methylalkoholischer
Kalilauge 250 ccm einer 2n-wäßrigen Kalilauge. Man erhält bei sonst gleicher Arbeitsweise
30 Teile (70 11/o der Theorie) des 3-Oxythiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylesters.
Beispiel 3 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden in 250 ccm Benzol
gelöst und hierzu 100 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge gegeben. Nach 1stündigem
Stehen kann vom ausgefallenen Kaliumbromid abgesaugt werden. Dann fügt man 21,2
Teile Thioglykolsäuremethylester und nach und nach weitere 250 ccm der alkoholischen
Lauge zu. Die Farbe schlägt nach einem tiefen Goldgelb um, und weiteres Kaliumbromid
scheidet sich aus. Nach 12stündigem Stehen schüttelt man mehrmals mit insgesamt
1 1 Wasser aus und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der 3-Oxy-thiophen-2,5-dicarbonsäuredimethylester
fällt als farbloser Niederschlag aus. Ausbeute 31 Teile (72 °l, der Theorie).
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Beispiel 4 60,8 Teile Dibrombernsteinsäuredimethylester werden, wie
im Beispiel 1 angegeben, in Methanol gelöst und mit 100 ccm 2n-methylalkoholischer
Kalilauge versetzt. Nach 34,2 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester werden in
100 ccm Methylalkohol gelöst. Hierzu werden unter Kühlung 100 ccm 2n-methylalkoholische
Kalilauge gegeben. Nach 1stündigem Stehen fügt man 21,2 Teile Thioglykolsäuremethylester
hinzu und weitere 250 ccm der alkoholischen Lauge. Nach 4stündigem Stehen gießt
man auf 1 1 Eiswasser und säuert mit verdünnter Schwefelsäure an. Der 5-Methyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester
fällt als farbloser Niederschlag aus. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol
erhält man verfilzte Nadeln vom Schmelzpunkt 51°. Der Ester ist wasserdampfflüchtig
und geht an der Ölpumpe unzersetzt bei 95 bis 96°C,10,2 Torr über. Mit Eisen(III)-chlorid
erhält man eine tiefblaue Farbreaktion. Ausbeute 28,3 Teile (82 0, 1, der Theorie).
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Mit demselben Erfolg kann man an Stelle der 34,2 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester
auch 52 Teile a,ß-Dibrombuttersäuremethylester verwenden.
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Beispiel 8 7,8 Teile a,ß-Dibrombuttersäuremethylester werden in 10
ccm :Methanol gelöst und dazu unter Wasserkühlung 15 ccm 2n-methylalkoholische Kalilauge
gegeben. Nach kurzem Stehen gibt man hierzu eine Lösung von 3 Teilen Thioglykolsäureamid
in 10 ccm Methanol und weitere 37,5 ccm der alkoholischen Lauge. Nach einer halben
Stunde wird die rotbraune Lösung auf Eiswasser gegossen,
mit verdünnter
Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels verbleibende feste Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus
Methanol bzw. Äthanol farblose Blättchen, die bei 217° schmelzen. Ausbeute 2,4 Teile
(510/0 der Theorie). Mit Eisen(III)-chlorid erhält man eine tiefblaue Farbreaktion.
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Das gleiche 5-Methyl-3-oxythiophen-2-carbonsäureamid erhält man auch
bei Verwendung von a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester. Beispiel 9 Wie im Beispiel
8 angegeben, werden 17 Teile a,ß-Dichlorbuttersäuremethylester mit 16,7 Teilen Thioglykolsäureanilid
und 175 ccm 2n-methylalkoholischer Kalilauge umgesetzt. Das 5-Methyl-3-Oxythiophen-2-carbonsäureanilid,
das aus Methanol umkristallisiert bei 204° schmilzt, wird in 52°/@ger Ausbeute (12
Teile) erhalten. Eisen(III)-chlorid-Reaktion tiefblau. Dann fügt man 10,6 Teile
Thioglykolsäuremethylester und weitere 125 ccm der alkoholischen Lauge zu und läßt
1 Stunde stehen. Nach dem Eingießen in 500 ccm Eiswasser wird mit verdünnter Schwefelsäure
angesäuert, dabei fällt der 5-Phenyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester als
farbloser Niederschlag aus. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 98°. Eisen(III)-chlorid-Reaktion in Methanol tiefgrün. Ausbeute
17,6 Teile (75 °/o der Theorie).
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Bei Verwendung der äquivalenten Menge des a,ß-Dichlorhydrozimtsäureesters
(23,5 Teile) liegt die Ausbeute bei 83 °/o.
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Bei Verwendung der entsprechenden Äthylester und methylalkohohscher
Kalilauge tritt Umesterung ein, und man erhält in denselben Ausbeuten den 5-Phenyl-3-oxythiophen-2-carbonsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 98°. Beispiel 10 32,3 Teile a,ß-Dibromhydrozimtsäuremethylester
werden fein zerrieben und in 100 ccm Methanol aufgeschlämmt. Hierzu werden 50 ccm
2n-methylalkoholische Kalilauge gegeben und 1 Stunde kräftig geschüttelt.