EP2352733A1 - Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin - Google Patents

Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin

Info

Publication number
EP2352733A1
EP2352733A1 EP09751814A EP09751814A EP2352733A1 EP 2352733 A1 EP2352733 A1 EP 2352733A1 EP 09751814 A EP09751814 A EP 09751814A EP 09751814 A EP09751814 A EP 09751814A EP 2352733 A1 EP2352733 A1 EP 2352733A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
het
dihydro
methyl
phenyl
benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09751814A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Staehle
Ingo Kober
Kai Schiemann
Melanie Schultz
Dirk Wienke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2352733A1 publication Critical patent/EP2352733A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • compositions containing these compounds are provided.
  • the present invention relates to compounds of the formula I 1 which preferably inhibit one or more enzymes which contain the
  • Lysophosphate acid (/ phosphositate / d / c ac / d or LPA for short) regulate and / or modulate levels, compositions containing these
  • Retinopathy inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • ATX Autotaxin
  • LPA lysophatidylcholine
  • LPA is found in increased concentrations in plasma and ascites fluid of ovarian cancer patients of early and late stage, LPA plays a role in tumor cell proliferation and its invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. VoI-309, page 933).
  • LPA G protein-coupled receptors
  • Autotaxin belongs to the enzyme family of nucleotides pyrophosphatases and phosphodiesterases (Goding et al., 1998, Immunol., Rev. Vol. 161, page 11) and is an important starting point for antitumor therapy (Mills et al., 2003, Nat. Rev. Cancer Vol.
  • Angiogenesis is an important process in tumor growth, which ensures the supply of nutrients to the tumor. For this reason, the inhibition of angiogenesis is an important starting point of cancer and tumor therapy, with which the tumor can be starved to some extent (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, page 273-286).
  • Nucleotide pyrophosphatases and phosphodiesterases in particular autotaxine effect.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is readily detectable in the assay described, for example, herein.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, which is usually documented by IC 50 sites in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, e.g. monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include prostate, pancreatic and breast carcinoma.
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are affected by inhibition of one or more nucleotide pyrophosphatases and / or phosphodiesterases, particularly autotaxin.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the
  • the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell migration or to block the cellular secretion of angiogenesis promoting substances, usually between about an hour and a week.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining the patient's viability. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no unwanted cells can be detected in the body.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 are each independently H, Hal, OA, OH 1 A, phenyl, Het 2 or CN monosubstituted or polysubstituted,
  • Het 2 is a mononuclear, saturated heterocycle with 1 - 3N- and / or
  • R 4 each independently of one another H 1 Hal, OA, OH, A, monosubstituted or polysubstituted,
  • X, Y are each independently absent, -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CO- or
  • R 2 , R 3 are each independently R; R 2 and R 3 together also form an alkylene chain with 2-6 C atoms, in which also a CH 2 -
  • R 5 is H, Hal, NH 2 , OH 1 OA or A 1
  • Ar is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple
  • Compounds of the formula I also mean pharmaceutically usable derivatives thereof, optically active forms (stereoisomers), tautomers, polymorphs, enantiomers, racemates, diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood as meaning additions of inert solvent molecules to the compounds, which are due to their mutual attraction
  • Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, for example, sought or sought by a researcher or physician. 35
  • therapeutically effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject that does not receive that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides for the use of mixtures of the compounds of the formula I 1, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000.
  • Particularly preferred are mixtures of stereoisomeric
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to the claims and their pharmaceutically acceptable salts, and stereoisomers, characterized in that for the preparation of compounds of formula I, is a compound the formula Il
  • R 1 , m, D, Z, X and Y have the meanings given in claim 1 and L is a halogen, tosylate, mesylate or triflate,
  • A is alkyl and is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1, 1, 1
  • Alkyl also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alk preferably denotes unbranched or branched alkylene with 1,
  • Ar is preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-
  • 6-methoxyphenyl 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3 Amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Ar is preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-
  • Ar furthermore preferably denotes unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuple phenyl which is substituted by Hal, A and / or (CF 2) n OR,
  • Ar 2 is preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, , m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,
  • Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -A- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3-
  • Benz-2,1,3-oxadiazolyl 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2 -, 3, 5, 6, 7 or 8-2H-
  • Benzo [1, 4] oxazinyl more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, A-
  • heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het 1 further preferably means a mononuclear aromatic
  • Het 1 particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or (CH 2 ) n Ar-substituted piperazyl, morpholinyl,
  • Het 1 further means a saturated or aromatic heterocycle which may be substituted with piperazine, morpholine, piperidine and pyrrolidine.
  • Het can thus z. B. also represent 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl,
  • Het furthermore preferably denotes a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Ar 2 , (CR 2 ) n Het 2 and / or (CR 2 ) n OR may be substituted.
  • Het very particularly preferably denotes piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Ar 2 , (CR 2 ) n Het 2 and / or (CR 2 ) n OR, Pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl or pyrazinyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably Br or Cl.
  • indices have the following preferred meanings m 1, or 2, n 0, 1, 2, 3, 4, or 5 or, p 1, 2, 3 or 4.
  • R 1 is H, Hal, CN, phenyl, OA or OH;
  • R 2 , R 3 together are morpholinyl, piperazinyl, 1-methyl-piperazinyl, 1-ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -ethyl, 1 Methyl 4-propyl-piperazinyl, 1-cyclopentyl-4-methyl-piperazinyl, 1-benzyl-4-methyl- [1,4] diazepanyl or 1-benzyl-4-methyl-piperazinyl;
  • Het more preferably means unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or (CHh) n Ar piperazyl, morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl , Isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl,
  • Benzotriazinyl benzofuranyl, 2,3-dihydro-benzoxazolyl, benzoxazolyl, dihydrobenzofuranyl or tetrazolyl.
  • Ig R1 is H, Hal, CN, phenyl, OA or OH;
  • R 4 is H, Hal, A or OH
  • R 2 , R 3 together are morpholinyl, piperazinyl, 1-methyl-piperazinyl, 1-ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -ethyl, 1-methyl-4-propyl piperazinyl, 1-cyclopentyl-4-methylpiperazinyl, 1-benzyl-4-methyl- [1,4] diazepanyl or 1-benzyl-4-methyl-piperazinyl,
  • Het 1 particularly preferably denotes unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or (CH 2 ) n Ar
  • Het 2 particularly preferably represents pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl which is unsubstituted or mono- or di-substituted by Hal, OH, OA 1 A and / or OO,
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Wey !, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag , Stuttgart), under reaction conditions which are known and suitable for the aforementioned reactions.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • dichloromethane Dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles like
  • acetonitrile Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • pyridine acetonitrile
  • dichloromethane a compound selected from the group consisting of pyridine, acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • the starting compounds of formulas II, IM and IV are known in the rule. If they are new, they can be produced by methods known per se. The starting materials are generally also commercially available.
  • the invention also relates to the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to methods known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • N-methyl-glutamine N-methyl-glutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of the formula I count as well.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts, such as sulfate, nitrate or phosphate, and the like.
  • monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentaneproprionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulphate, ethanesulphonate, fumarate, galacterate (from mucic acid),
  • base salts of the invention include
  • Alkali metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts sodium and potassium, as well as the alkaline earth metal salts
  • salts of the compounds of the formula I which derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins e.g.
  • Benzathine dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine.
  • Piperazine Piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide;
  • agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide;
  • C 18) alkyl halides for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine,
  • the base addition salts of acidic compounds of this invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound of formula I in the form of one of its salts, particularly when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient that has been used earlier confers improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be used in
  • dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose, such as above, or a corresponding fraction thereof, of an active ingredient.
  • pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate entities, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc,
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate,
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mix, granulating or dry pressing, adding a lubricant and a disintegrant, and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a
  • Binders such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlangsamer such as paraffin, a absorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by adding it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or Solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tableting machine to form non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules 5.
  • the granules can be added by adding
  • Stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil are greased to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a
  • c Shellac sealant a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by adding the compound in an aqueous solution
  • elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers
  • OQ such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or Nasal drops containing a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulisers or insufflators.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels 1 pastes. Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject
  • Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state, such that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations in addition to the above particularly mentioned ingredients, may contain other conventional agents in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact condition requiring treatment, as well as its severity, nature of the formulation and route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma will generally range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Derivatives thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance is dissolved or in lyophilized form.
  • the medicaments of Table 1 are combined with the compounds of the formula I.
  • a combination of Formula I and Drugs of Table I can also be combined with compounds of Formula VI.
  • Mitoxantrone diflomotecan (Beaufourrinotecan (CPT-11) Ipsen)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine Stimulant, Bavarian (reducing agent,
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • RNA cyclic stimulant, Alfacell
  • AMP AMP agonist
  • ribapharm galarubicin
  • CapCell TM CYP450-R flurbiprofen (NF-1)
  • GCS-IOO gal3 inhibitor, Active Biotech
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • CDA-Ii apoptosis
  • the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
  • estrogen receptor modulators include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with radiotherapy have been described in the art (see WO 00/61186).
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that disrupt or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs.
  • Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, " LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 - Benzopyran-3-yl] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but this is not intended to be limiting.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs, and the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide , Liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs.
  • Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • Cell death or cell myosis inhibiting or interfering with cell function including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, irofulvene, dexifosfamide, cis -amino-dichloro (2-methylpyridine) -platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100,
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-5 daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol,
  • RPR109881, BMS184476 vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline-t-butylamide,
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • Angiogenesis inhibitors such as trastuzumab, as well as tumor suppressor genes such as p53, can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, e.g., U.S. Patent No. 5,6,069,134).
  • the compound of the invention for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
  • the tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck,
  • Esophagus Esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, 5 of the brain, prostate, genitourinary tract, lymphoid
  • the tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, ovarian carcinoma, glioblastoma, colon carcinoma and
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention includes a treatment of a patient having a neoplasm such as a cancer by administering a compound of the formula (I) in combination with an antiproliferative agent.
  • a neoplasm such as a cancer
  • an antiproliferative agent include those described in U.S. Pat
  • “usual work-up” means adding water if necessary, if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, depending on the constitution of the final product, extracted with
  • Solvent B acetonitrile + 0.1% HCOOH flow: 2.4 ml / min
  • Solvent A water + 0.1% HCOOH solvent B: acetonitrile + 0.08% HCOOH

Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, R3, R4, R5,D, Z, X, Y, m und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

BENZO-NAPHTYRIDIN VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON AUTOTAXIN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Lysophosphatsäure Spiegels einhergehen, ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I1 die bevorzugt eines oder mehrere Enzyme hemmen, die den
Lysophosphatsäure (/ysophosphat/d/c ac/d oder abgekürzt LPA) Spiegel regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese
Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augen- erkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische
Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Autotaxin (ATX) ist eine Enzym welches für die Erhöhung des Lysophosphatsäurespiegel in Ascites und Plasma verantwortlich ist (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995,
Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). ATX setzt Lysophatidylcholin (LPC) zu Lysophosphatsäure um (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., VoI 277, Seite 39436 und Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, Seite 227) LPA ist ein interzellularer Lipid Mediator der eine Vielzahl von biologischen und biochemischen Prozessen wie beispielsweise glatte
Muskelkontraktion, Thrombozyten Aggregation und Apoptose beeinflusst
(Tigyi et al. 2003 Prag. Lipid Res. VoI 42 , Seite. 498 und Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 und Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, Seite 33). Außerdem ist LPA in erhöhten Konzentrationen in Plasma und Ascites Flüssigkeit von Ovarial Krebs Patienten der frühen und späten Phase zu finden, LPA spielt dort eine Rolle bei der Tumorzellproliferation und deren Invasion in benachbarte Gewebe, welche zur Metastasierung führen kann (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). Diese biologischen und phatobiologischen Prozesse werden durch die Aktivierung durch LPA von G-Protein gekoppelten Rezeptoren angeschaltet (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. VoI 58, Seite. 1188).
Aus diesem Grunde ist es zur Behandlung von Tumor Patienten wünschenswert, den LPA Spiegel zu senken. Dies kann durch die Hemmung von Enzymen erreicht werden, die an der LPA Biosynthese beteiligt sind, wie beispielsweise Autotaxin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277 , Seite 21197 und Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737). Autotaxin gehört zu der Enzym Familie der Nukleotide Pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161 , Seite 11 ) und stellt einen wichtigen Ansatzpunkt bei der antitumoralen Therapie dar (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 and Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115), da es in Tumoren verstärkte expremiert wird und Tumorzellproliferation und - invasion in benachbarte Gewebe, was zur Metastasenbildung führen kann, bewirkt (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241). Außerdem bewirkt
Autotaxin zusammen mit anderen angiogenetischen Faktoren
Blutgefäßformation im Rahmen der Angiogenese (Nam et al. 2001 , Cancer Res. Vol. 61 Seite. 6938). Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang beim Tumorwachstum, der die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen sichert. Aus diesem Grunde ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie, mit dem der Tumor gewissermaßen ausgehungert werden kann (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, Seite 273-286).
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Enzymfamilie der
Nukleotidepyrophosphatasen und Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Test, leicht nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-WeIIe in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung einer oder mehrerer Nukleotidepyrophosphatasen und/oder Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin, beeinflusst werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermögli- chen, Zelltod zu induzieren oder Zellmigration zu inhibieren oder die zelluläre Sekretion von angiogenesefördernden Substanzen zu blockieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden.
Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden . ... .. dann gezahlt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten, wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
STAND DER TECHNIK
Verbindungen, die zur Hemmung von Autotaxin fähig sind, sind in Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, Seite 1634-1640) beschrieben. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen Lipid Analoga dar, welche strukturell keine Gemeinsamkeiten mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen aufweisen.
Andere Naphthyridin Derivate sind in EP 0 997 462 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin D Ar oder Het1,
Het1 einen ein-oder zweikernigen, gesättigter, ungesättigten oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach durch HaI, A, OA, Ar, OH und oder =O substituiert sein kann,
R1 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OA, OH1 A, Phenyl, Het2 oder CN einfach oder mehrfach substituiert,
Het2 einen einkernigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 - 3N- und/oder
O-Atomen, der unsubstituiert ist odrt ein- oder zweifach durch =O substituiert sein kann,
R4 jeweils unabhängig voneinander H1 HaI, OA, OH, A, einfach oder mehrfach substituiert,
X, Y jeweils unabhängig voneinander fehlt, -CH2-, -(CH2)2-, -CO- oder
-CHOH-, wobei nur einer der Reste X oder Y fehlen darf,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander R; R2 und R3 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen, worin auch eine CH2-
Gruppe durch O, NH oder NA1 ersetzt,
A1 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, oder CH2CH2OH, COO(CH2)nAr, (CH2)nAr, (CH2)nHet2, (CH2)nNA2 oder Cyc,
R5 H, HaI, NH2, OH1 OA oder A1
R H1 A, Cyc, (CH2)nAr oder (CH2)nHet einfach oder mehrfach substituiert, Z O, NH, -CH(CONHA)NH-, CH2NHCONH, -CH=CH- oder fehlt,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A linear oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1 -7 H-
Atome durch OR, CN, NR2, F und/oder Cl ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH2-Gruppen durch O, NH, S, SO, SO2 und/oder durch CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch
HaI, A, (CR2)nOR, 0(CR2)HAr2, (CR2)nNR2, SR, NO2, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRSO2A, SO2NR2, S(O)mA, CO-Het,
(CR2)nHet, O(CR2)nNR2, O(CR2)nHet, NHCOOA1 NHCONR2, NHCOO(CR2)πNR2, NHCOO(CR2)nHet, CR=CRAr2, SO2Het, NHCONH(CR2)nNR2, NHCONH(CR2)nHet, OCONH(CR2)nNR2,
CONH(CR2)nHet, CONR(CR2)nNR2, CONR(CR2)nHet und/oder
COA substituiertes Phenyl, Indanyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, Ar2, 0(CR2)HAr2, (CR2)nOR, (CR2)nNR2, SR, NO2, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRSO2A, SO2NR2, S(O)qA, CO-Het2, (CR2)nHet2, O(CR2)nNR2, O(CR2)πHet2, NHCOOA1 NHCONR2, NHCOO(CR2)nNR2, NHCOO(CR2)nHet2, NHCONH(CR2)nNR2,
NHCONH(CR2)nHet2, OCONH(CR2)nNR2, OCONH(CR2)nHet2, CO-Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 , 2, 3, 4, oder,
P 1 , 2 , 3, oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen der Formel I bedeuten auch pharmazeutisch verwendbare deren Derivate, optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Tautomere, 0 Polymorphe, Enantiomeren, Racemate, Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
. ;. ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
20
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
25 Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
O0 Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. 35 Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten, hat folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wird eine Verbindung der Formel Il
worin R2, R3, R4, R5 und p, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IM oder IV
worin
R1, m, D, Z, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L ein Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat ist,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
A bedeutet Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-m ethyl propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl. Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alk bedeutet vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 ,
2, 3 oder 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Ar bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-
Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2, 5-Difluor-4-brom phenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-
6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, rn- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-
Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-
Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet weiterhin vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch HaI, A und/oder (CF^)nOR substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl substituiertes Phenyl, Indanyl, Naphthyl oder
Biphenyl. Ar2 bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlor- phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
10 oder 3,5-Dibromphenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-,
2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorpheny!, 2,4,6-Trirnethoxypheny!, 2-Hydroxy- 3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- x c 6-methoxyphenyl, 3-Fiuor-4-methoxyphenyl, 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder
20
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triaz- ol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3-
25 oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1- , 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder
30 7-Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-
Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-
Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,A-
35
Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-
5-yl oder Dibenzofuranyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-
Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -A- pyrazolyL 1 ,4-Dihydro-i-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetra.hydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder A- Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, - 7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-
Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-
(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin- 6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1H-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2- Oxo-2, 3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3- Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro- benzimidazolyl.
Het1 bedeutet weiterhin vorzugsweise einen einkernigen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen.
Het1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes Piperazyl, Morpholinyl,
Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl.
Het1 bedeutet des weiteren ein gesättigter oder aromatischer Heterocyclus der mit Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin substituiert sein kann.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl; 2-, A- oder 5-Oxazo!y!, 3-, 4- oder 5-!soxazo!y!, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triaz- ol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder
7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7- Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol- 5-yl oder Dibenzofuranyl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl,
2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder
-5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -A- pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder A-
Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-,
-4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, - 7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-
Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethy!endioxypheny!, 3,4-Ethy!endioxypheny!, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin- 6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1 /-/-chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2- Oxo-2, 3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3- Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2-Oxo-2,3-dihydro- benzimidazolyl.
Het bedeutet weiterhin vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar2, (CR2)nHet2 und/oder (CR2)nOR substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Ar2, (CR2)nHet2 und/oder (CR2)nOR substituiertes Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl. HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt Br oder Cl.
Die Indices haben folgende bevorzugte Bedeutungen m 1 , oder 2, n 0, 1 , 2, 3, 4, oder 5 oder, p 1 , 2, 3 oder 4.
Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R; gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H, HaI, CN, Phenyl, OA oder OH bedeutet;
in Ib R4 H, HaI, A oder OH bedeutet;
in Ic R5 H;
in Id R2, R3 zusammen Morpholinyl, Piperazinyl, 1-Methyl-piperazinyl, 1- Ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-ethyl, 1- Methyl-4-propyl-piperazinyl, 1 -Cyclopentyl-4-methyl- piperazinyl, 1-Benzyl-4-methyl-[1 ,4]diazepanyl oder 1-Benzyl- 4-methyl-piperazinyl bedeutet;
1 in Ie Het bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CHh)nAr substituiertes Piperazyl, Morpholinyl, Pperidinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl,
BenzotriazylyL Benzofuranyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl.
In If Het2 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei- durch HaI, OH, OA1A und/oder =O substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
in Ig R1 H, HaI, CN, Phenyl, OA oder OH bedeutet;
R4 H, HaI, A oder OH bedeutet;
R5 H und
R2, R3 zusammen Morpholinyl, Piperazinyl, 1-Methyl-piperazinyl, 1- Ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-ethyl, 1 - Methyl-4-propyl-piperazinyl, 1 -Cyclopentyl-4-methyl- piperazinyl, 1-Benzyl-4-methyl-[1 ,4]diazepanyl oder 1-Benzyl- 4-methyl-piperazinyl bedeuten,
Het1 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes
Piperazyl, Morpholinyl, Pperidinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl,
Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl,
Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl, Het2 bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei- durch HaI, OH, OA1A und/oder =O substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Wey!, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten, werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist Pyridin, Acetonitril, Dichlorrnethan und/oder DMF.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, IM und IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Edukte sind im Allgemeinen auch kommerziell erhältlich.
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end- gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende
Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor- gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
Alkalimetallsalze Natrium und Kalium.sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin. Piperazin; Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht- wässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl- in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate 5 aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von
Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen
10 Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer
, c Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
20
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit
25 geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel,
OQ wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
35
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulier- ungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblem oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, GeIe1 Pasten. Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen
Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs- gemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle I kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estram ustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin 5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharma) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott) Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EN Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Famesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafamib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly) MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadoiinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1 C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
10 Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteociasten-inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
15
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
20 Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
25
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
30 SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
35 Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose- Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethyimeiamin Mechiorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho ) Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11 ) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothiion B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin
Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)
Edotreotid (Novartis)
Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafamib (Schering- Perillylalkohol (DOR
Plough) BioPharma)
BAY-43-9006 (Bayer) Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)
Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21 -RAS-I mpfstoff
(GemVax) Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1 C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-
Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell) AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)
Aventis) Tirapazamin
CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Ivy Medical) International)
P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein
Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)
CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-
Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)
Nordic) 3CPA (NF-kappaB-
GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)
Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-
10 GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)
G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA-
(Gastrin-inhibitor, Aphton) Antagonist,
Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)
Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,
PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
Inhibitor, Progen)
15 Minodronsäure
Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,
Antagonist, YM Yamanouchi)
BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,
Histamin (Histamin-H2- Eisai)
Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,
Maxim) PharmaMar)
20 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
25 CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
30 AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-UK1 Biomedix)
(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
35 LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo) Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT- 100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-Ii (Apoptose-
Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- düng von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis-
[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-
Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- 5 daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
10 Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
, I O - TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
20
1 H,12H-benzo[de]pyrano[3\4^bJ]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2I-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
25 (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4l:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen-
2Q dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-
35 carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2I-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-0 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- 5 (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere0 monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den
„Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 5 6,069,134).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßenQ Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des
Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber,5 des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen
Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge. Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome, Kolonkarzinom und
Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in
Tabelle 1 bereitgestellten.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rt-Werte werden per HPLC mit erwähnten Laufmitteln bestimmt.
Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+ Methode LC/MS:
Solvent A: Wasser + 0,1 % HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,1 % HCOOH Flow: 2,4 ml/min
Gradient: 0,0 min 4 % B
2,6 min 100 % B Säule: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4, 6 mm
Methode HPLC:
Solvent A: Wasser + 0,1 % HCOOH Solvent B: Acetonitril + 0,08 % HCOOH
Flow: 1 ,5 ml/min
Gradient: 0,0 - 0,5 min 100 % A
0,5 - 3,5 min auf 100 % B 3,5 - 4,5 min 100 % B 4,5 - 4,6 min auf 100 % A 4,6 - 5,0 min 1000 % A
Säule: Si-ROD® UM9423/100, 3 mm
Beispiel 1
Synthese von N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-methyl-piperazin-1 - carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo [b][1 ,6] naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A1 ", rtfmin] 2,45) erfolgt analog nachstehendem Schema
"A1"
a. 0,48 g (1.5 mmol) 1 und 0.70 g (1.5 mmol) PyBroP werden in 20 ml DMF gelöst und 5 min gerührt. Danach gibt man 1.67 ml (1.5 mmol) Methylpiperazin hinzu und rührt bei Raumtemperatur (RT) 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, mit Wasser verdünnt (100 ml_) und 2x mit EE extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Nach Aufreinigung mittels präparativer HPLC erhält man 0,29 g (48.3%) 2 als farbloses amorphes Produkt.
b. 0.26 g (0.65 mmol) 2 werden in 5 ml THF, 2ml Methanol und 0,3 ml Essigsäure (100%) gelöst, mit 0,3 g Pd/C 5% versetzt und 32 h bei RT hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und der Lösungsmittel i. Vak eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 76 mg (37.7%) Edukt 3 als amorphes Produkt. c. 0.79 g (5 mmol) 5-Chloro-2-methoxy-phenylamin werden in 50 ml DCM gelöst. 0,7 ml (5 mmol) Triethylamin werden hinzugegeben. Unter Eiskühlung tropft man nun 0,42 ml (5 mmol) Bromessigsäurechlorid hinzu.
Danach wird 2 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen.
Dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel i. Vak. eingedampft. Das Edukt (4, 1 ,2 g, 86%) wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
d. 72 mg (0,23 mmol) 3, 65 mg (0,23 mmol) 4 und 76 mg (0,23 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 5 ml DMF 18 Stunden gerührt. Dann wird der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Eisessig extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Man erhält 54 mg (46%) der Substanz "A1 " als amorphes Produkt.
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A1 "
2,86 (s, 3H), 3,14 - 3,57 (m, 9H), 3,68 (m, 1 H), 3,90 (m, 5H), 4,46 - 4,85 (m,
4H), 7,15 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,83 - 8,03 (m, 2H), 8,10 (m,
1 H), 8,15 (d, 1 H), 10,20 (s, 1 H)*
Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden Vorstufen (3 und 4) analog zu Beispiel 1 hergestellt:
(2-Benzyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl)-(4-methyl- piperazin-1-yl)-methanon ("A2", rt[min] 1 ,63)
"A2" N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-ethyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A23", rt[min] 2,37)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A23"
1 ,25 (m, 3H), 2,97 - 4,05 (3m, 17H), 4,43 - 4,88 (m, 4H), 7,12 (d, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,80 - 8,10 (3m, 3H), 8,13 (d, 1 H), 10,20 (s, 1 H)* Verbindung N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-ethyl-piperazin-1 - carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A24", rt[min] 2,37)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A24"
2,11 - 3,92 (9m, 22H ), 4,36 (t, 2H), 7,04 (d, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,63 (m,
2H), 7,77 (dt, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 9,73 (s, 1 H)
4-{2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1.δJnaphthyridin-IO-carbonylJ-piperazine-i-carboxylic acid benzyl ester ("25", rt[min] 4,08)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A25"
3.11 (m, 3H), 3.37(m, 2H), 3.53 (m, 1 H), 3,75 (m, 2H), 3,80 - 3,99 (m, 7H)1 4.55 dd, 2H), 4,70 (dd, 2H), 5,07 (m, 2H), 7,05 (d, 1 H), 7,15 dd, 1 H), 7,30 (m, 5H), 7,78 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 10,12 (s, 1H)*
2-[10-(4-Benzyl-[1 ,4]diazepan-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzot^fi .θJnaphthyridin^-yll-N^δ-chloro^-methoxy-phenyO-acetamid ("A26", rt[min] 2,83)
Verbindung N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(piperazin-1 -carbonyl)- 3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A27", rt[min] 2,37)
"A2711 N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-cyclopentyl-piperazin-1-carbonyl)- 3,4-dihydro-i H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A28", rt[min] 2,64)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A28" 1,43-2,11 (4m, 12H), 2,72 - 3,96 (6m, 12H ), 4,43 - 4,85 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,10 (d, 1H)19,75 (S, 1H)*
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-propyl-piperazin-1-carbonyl)-3,4- dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A29", rtfmin] 2,48)
1 H-NMR (DMS0-d6):d [ppm] für "A29"
0,87 (m, 3H), 1 ,65 (m, 2H), 2,93 - 3,97 (5m, 17H ), 4,47 - 4,82 (m, 4H), 7.08 (d, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 8,04 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,78(s, 1H)* 2-[10-(4-Benzyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid ("A30", rt[min] 3,01 )
{2-[(5-Chloro-benzofuran-7-ylamino)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon ("A57", rt[min] 2,40)
4-Chloro-2-({10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-ylmethyl}-amino)-benzonitril ("A58", rt[min] 2,27)
4-Chloro-2-({10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-ylmethyl}-amino)-benzoic acid methyl ester ("A59", rt[min] 2,75)
N-(5-Chloro-2-isopropoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A60", rt[min] 2,88)
N-[5-Chloro-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}- acetamid ("A61", rt[min] 2,16)
N-(5-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A62", rt[min] 2,24)
4-Chloro-2-(2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetylamino)-benzol säure ("A63", rtfmin] 2,27)
N-[3-Chloro-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}- acetamid ("A64", rt[min] 1 ,95)
N-[3-Chloro-4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}- acetamid ("A65", rtfmin] 1 ,87)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-piperazin-1 ■ carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A66", rt[min] 2,61 )
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-dimethylamino-ethyl)-piperazin- 1-carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid (A"67",
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-piperazin- 1-carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A68", rt[min] 2,48)
N-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A69", rt[min] 2,53)
1 -(6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]oxazin-4-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}- ethanon ("A70", rt[min] 2,21 )
N-(5-Chloro-2,4-dimethoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A71 ", rt[min] 2,38)
N-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A72", rt[min] 2,31) •
N-(3-Chloro-4-methyl-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A73", rt[min] 2,44)
N-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A74", rtfmin] 2,43)
N-(2,5-Dichloro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]- 3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A75", rt[min] 2,42)
N-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]- 3,4-dihydro-i H-benzo[b][1 ,6}πaphthyrϊdin-2-yi}-acetamid ("A76", rtfminj 2,52)
N-(3-Chloro-2-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A77", rtfmin] 2,38)
N-(5-Chloro-2-fluoro-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A78", rt[min] 2,35)
N-(5-Chloro-benzooxazol-7-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A79", rt[min] 2,21 )
N-(3,5-Dichloro-2-methoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A80", rt[min] 2,46)
N-(5-Chloro-2-oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)- piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}- acetamid ("A81", rt[min] 2,11 )
N-(6-Chloro-3H-benzotriazol-4-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazine-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("A82", rt[min] 2,14)
Beispiel 2
Synthese von N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)- 3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A7") erfolgt analog nachstehendem Schema
"A7"
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A7"
3.07 (m, 4H), 3.43-3.59 (m, 4H), 3.77 (dt, 2H), 3,82 - 3,95 (m, 5H), 4.50 - 4,64 (m, 3H), 4.78 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,23 (dd, 1 H)1 7,81 (m, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 8,16 (m, 2H), 10,08 (s, 1 H)*
Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden Vorstufe (8) analog zu Beispiel 2 hergestellt:
(2-Benzyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl)-morpholin-4- yl-methanon ("A8", rt[min] 1 ,80)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A8") 2.89 - 3,05 (m, 3H), 3,38 - 3,53 (m, 3H), 3,60 (m, 1 H), 3,73 - 3,93 (m, 5H), 4,28 (m, 1 H), 4,58 (dd, 2H), 4,72 (d, 1 H), 7,52 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (t, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,91 (dt, 1 H), 8,10 (d, 1 H)* N-CS-Chloro-phenyl^-flO^morpholin^-carbonyO-S^-dihydro-I H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A9", rt[min] 2,96)
N-(2-Methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A10", rt[min] 2,85)
N-(5-Chloro-2-methyl-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A11", rt[min] 3,07)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A11 ")
2,24 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.70 - 3,97 (m, 8H), 4,55 (dd, 2H), 4.72 (dd, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,87 (d,
1 H), 7,94 (t, 1 H), 8,13 (d, 2H), 9,05 (s, 1 H)*
N-(2-Methoxy-5-methyl-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A12", rt[min] 3,07)
N-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A13", rt[min] 3,39)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A13")
3.07 (m, 4H), 3.43-3.58 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3,81 - 3,99 (m, 5H), 4.47 - 4,79 (m, 4H), 7,06 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 1 H), 8,23 (m, 1H), 10,08 (s, 1H)* N-(4-Methoxy-biphenyl-3-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A14", rtfmin] 3,71 )
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A14")
3.09 (m, 4H), 3.46-3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3,79 - 4,00 (m, 7H), 4.58 dd,
2H), 4,73 (dd, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,44 (m, 3H), 7,58 (m, 2H),
7,76 (m, 1 H), 7,86 (d, 1 H)1 7,94 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 10,11
(s, 1 H)*
N-(5-Chloro-2-ethoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A41")
N-(5-Bromo-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A43", rt[min] 3,36)
2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2- yl]-N-(2-trifluoromethoxy-5-trifluorom6thyl-phenyl)-acetamid ("A44", rt[min] 3,92)
N-Benzofuran-7-yl-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A45", rt[min] 2,80)
N-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A46", rtfmin] 2,61 )
N-(4-Chloro-pyridin-2-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-clihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A47", rt[min] 2,75)
N-(5-Chloro-benzofuran-7-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A48", rt[min] 3,33)
N-Cδ-Chloro^-isopropoxy-phenyO^-tiO^morpholin^-carbonyO-S^-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A49", rtfmin] 3,81)
N-(4-Chloro-2-hydroxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A53", rt[min] 2,99)
N-[5-Chloro-2-(2-hydroxy-ethoxy)-phenyl]-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A54", rt[min] 2,83)
Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden Vorstufen (7 und 8) analog zu Beispiel 2 hergestellt: N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[7-chloro-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A15", rt[min] 3,95)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A15"
3,09 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 - 3,97 (m, 9H), 4,51 - 4,85 (m, 4H), 7,14 (d, 1H)17,22 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,08(s, 1H)*
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[6-chloro-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A16", rt[min] 3,87)
1 H-NMR (DMS0-d6):d [ppm] für "A16"
3,05 (m, 2H), 3,41 - 3,57 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,81 (m,1H), 3,84 - 3,97 (m, 6H), 4,48 - 4,82 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,11 (s, 1H)*
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[7-ethyl-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A17", rtfmin] 3,60)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A17"
1,30 (t, 3H), 2,91 (dd, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,46 - 3,96 (5m, 13H), 4,49 - 4,79 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,05 (s, 1H)*
3-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin- 2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril ("A21", rtfmin] 3,33)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A21"
3,04 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,36 - 3,55 (m, 4H), 3,68 - 3,93 (m, 12H), 6,86 (d,1H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H)17,92 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,70(s, 1H)
2-[6-Bromo-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1,6]naphthyridin-2-y!]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid
("A40")
2-[7-Bromo-10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-N-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-acetamid ("A4211, rt[min] 3,84)
1 -(6-Chloro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon ("A83", rtfmin] 2,67)
"A83" 1 -(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon ("A84", rt[min] 2,52)
1 -(2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]oxazin-4-yl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon ("A85", rt[min] 2,37)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-N-methyl-2-[10-(morpholine-4-carbonyl)- 3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("A86", rt[min] 2,51 )
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-N-methyl-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamicl ("A87", rt[min] 2,46)
Beispiel 3
Synthese von 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-1 -[10-(4-methyl-piperazin-1 - carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1 -on ("A31 ", rt[min] 2,75)
"A31 "
0,17 g (0.5 mmol) 3 (Synthese wird in Beispiel 1 beschrieben), 0.11g (0.5 mmol) 2,4-Dichlorphenyl-propionsäure, 96 mg (0.5 mmol) N- (Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid, 68 mg (0.5 mmol) HOBt und 0.07 ml (0.5 mmol) Triethylamin werden in 5 ml DMF gelöst und 20 h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer verdampft. Der Rückstand wird in wässriger Na2CO3-Lösung und EE aufgenommen und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1n HCl gelöst und gefriergetrocknet. Man erhält 0,18 g (66%) 6 als farbloses amorphes Produkt.
Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden Vorstufe (9) analog zu Beispiel 3 hergestellt: 1 -[10-(4-Methyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-2-phenylamino-ethanon ("A3", rt[min] 2,11 )
2-(2-Chloro-5-methoxy-phenylamino)-1 -[10-(4-methyl-piperazin-1 -carbonyl)- 3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon ("A4", rt[min] 2,53)
4-{2-[10-(4-Methyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril ("A5", rtfmin]
2,11 )
3-{2-[10-(4-Methyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril ("A6", rt[min]
2,21 )
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1 -[10-(4-methyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A32", rt[min] 2,27)
3-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl)-1 -[10-(4-methyl-piperazin-1 -carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A33", rt[min] 2,59)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A33"
2,74 - 2,95 (m, 8H), 3,05 (m, 1H), 3,15 - 3,52 (m, 6H), 3,66 (m, 1H), 3,90(m, 1H), 4,06(m, 1H), 4,67 - 5,02 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1 H) 7,90 (t, 1 H), 7,99 - 8,15 (m, 2H), 8,24 (d, 1 H)*
Beispiel 4 Synthese von 3-(2,4-Dichloro-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A35", rt[min] 3,81)
"A35"
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A35"
2,85 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 3,41 - 3,60 (m, 3H) 3,69 - 4,09 (m, 6H), 4,69 - 4,95 (m, 2H), 7,34 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H) 7,97 (t, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,15 (t, 1 H), 8,28 (d, 1 H)*
Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung der ensprechenden Vorstufe (10) analog zu Beispiel 4 hergestellt:
3-(4-Chloro-2-fluoro-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A34", rt[min] 3,63)
1 -[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2- y!]-2-pheny!amino-ethanon ("AI 8", rt[min] 3,04)
4-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin- 2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril ("A19", rt[min] 3,04)
3-{2-[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin- 2-yl]-2-oxo-ethylamino}-benzonitril ("A20", rt[min] 3,15)
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyrjdin-2-y!]-propan-1-on ("A22", rt[m!n] 3,65)
3-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A36", rt[min] 3,20)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A36"
2,69 - 2,85 (m, 5H), 3,12 (m, 2H), 3,30 - 3,58 (m, 5H), 3,59 - 3,77 (m, 6H), 3,77 - 4,04 (m, 4H), 4,64 - 4,88 (m, 2H), 6,63 - 6,90 (m, 3H), 7,93 (t, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,12 (t, 1 H), 8,23 (d, 1 H)* 3-(3-Chloro-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A37", rt[min] 3,55)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A37"
2,83 - 2,98 (m, 5H), 3,11 - 3,24 (m, 3H), 3,41 - 3,60 (m, 2H), 3,72 - 4,10 (m, 6H), 4,71 - 4,98 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 4H), 7,96 (t, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,16 (t, 1 H), 8,31 (d, 1 H)*
3-(3,4-Dichloro-phenyl)-1 -[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-propan-1-on ("A38", rt[min] 3,71)
1 -[10-(Morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2- yl]-3-phenyl-propan-1-on ("A39", rt[min] 3,20)
1 H-NMR (DMSO-d6):d [ppm] für "A39"
2,76 - 2,93 (m, 5H), 3,04 - 3,20 (m, 2H), 3,35 - 3,58 (m, 3H), 3,63 - 4,04 (rn, 6H), 4,64 - 4,90 (m, 2H), 7,12 - 7,30 (m, 5H), 7,93 (t, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,12 (t, 1 H), 8,30 (d, 1 H)*
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-2-oxo-acetamid ("A55", rt[min] 3,73)
Die nachfolgenden Verbindungen können vom Fachmann analog der vorher beschriebenen Methoden hergestellt werden:
HPLC- Methode:
Solvent A: Wasser + 0,05 % HCOOH Solvent B: Acetonitril + 0,04 % HCOOH Flow: 2,0 ml/min Gradient: 0,0 - 0,5 min 99 % A 0,2-3,8 min auf 100% B 3,8 -4,4 min 100% B 4,4 -5,0 min auf 100% A
Säule: Si-ROD® UM9423/100, 3 mm
2-{10-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-N-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-acetamid ("B1"> rt[min]2,08)
2-(4-Chloro-phenyl)-2-(2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4- dihydro-1H-benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetylamino)-N-methyl-acetamid ("B2", rt[min] 2,03)
2-(2-{10-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1,6]naphthyridin-2-yl}-acetylamino)-N-methyl-2-phenyl-acetamid ("B3", rt[min] 1,66)
N-(5-Chloro-2-trifluoromethoxy-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("B4", rt[min] 2,75)
N-(5-Chloro-2-trifluoromethoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("B5", rt[min] 3,73)
2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 H-benzotriazol-5-yl)-amid ("B22", rt[min] 4,19)
{2-[2-(3-Chioro-phenyi)-2H-pyrazoi-3-yimethyi]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-morpholin-4-yl-methanon ("B23", rt[min] 3,28)
N-(5-Bromo-3-fluoro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("B24", rtfmin] 3,71)
N-(4'-Amino-5-fluoro-4-methoxy-biphenyl-3-yl)-2-[10-(morpholin-4- carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("B35", rt[min] 3,07)
Für die folgenden Verbindungen gilt die folgende HPLC- Methode:
Solvent A: Wasser + 0,05 % HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,04 % HCOOH
Flow: 2,0 ml/min
Gradient: 0,0 - 0,5 min 99 % A
0,2 - 3,8 min auf 100 % B 3,8 - 4,4 min 100 % B 4,4 - 5,0 min auf 100 % A
Säule: Si-ROD® UM9423/100, 3 mm
{2-[2-(1 H-Benzoimidazol-2-yl)-ethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon ("B6", rt[min] 3,39)
[2-(1 H-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon ("B7", rt[min] 2,08)
N-(5-Chloro-benzothiazol-7-yl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("B8", rt[min] 2,20)
Acetic acid 4-chloro-2-(2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetylamino)-benzyl ester ("B9", rt[min] 2,33)
N-(5-Chloro-2-hydroxymethyl-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin- 1-carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("B10", rt[min] 2,20)
{2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 - yl]-methanon ("B11", rt[min] 2,30)
2-{10-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-N-phenyl-acetamid ("B12", rt[min] 2,04)
2-{10-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-N-(2-trifluoromethylsulfanyl-phenyl)- acetamid ("BI 3", rt[min] 2,36)
{2-[2-(5-Chloro-2-methoxy-phenylamino)-ethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon ("B14", rt[min] 2,21 )
[2-(6-Chloro-1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1 -yl]- methanon ("B15", rt[min] 2,12)
1 -(4-Chloro-benzyl)-3-{2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethyl}-urea ("B16", rt[min] 2,37)
N-(5-Chloro-2-methylsulfanyl-phenyl)-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1- carbonyl]-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("B17", rt[min] 2,42)
[4-(2-Hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-[2-(5-methylamino-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl]-methanoπ ("B18", rt[min] 2,03)
2-(4-Chloro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B19", rt[min] 2:02)
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin- 4-yl)-amid ("B20", rt[min] 2,35)
N-Biphenyl-3-yl-2-{10-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-3,4- dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl}-acetamid ("B21 ", rt[min] 2,37)
2-[2-(5-Fluoro-2-methoxy-phenyl)-1 H-imidazol-4-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1 -methyl-piperidin-4- yl)-amid ("B25", rtfmin] 2,05)
2-(5-Chloro-benzothiazol-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid
("B26", rtfmin] 2,35)
"B26" 2-[3-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin- 4-yl)-amid ("B27", rt[min] 2,35)
2-(7-Chloro-1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B28", rt[min] 2,11 )
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (2-dimethylamino- ethyl)-amid ("B29", rt[min] 2,33)
"B29" [5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-[2-({2-[5-(5- chloro^-methoxy-phenyO-fi .a.^oxadiazol^-ylmethylJ-I ^.S^-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carbonyl}-amino)-ethyl]-dimethyl-ammonium ("B30", rt[min] 2,57)
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (2-methoxy-ethyl)- amid ("B31", rt[min] 2,68)
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäureethylamid ("B32", rt[min] 2,71 )
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin- 4-yl)-amid ("B33", rt[min] 2,31 )
2-{2-[N'-(5-Chloro-2-methoxy-benzoyl)-hydrazino]-2-oxo-ethyl}-1 , 2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1 -methyl-piperidin-4- yl)-amid ("B34", rt[min] 2,10)
(2-{2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl]-ethyl}-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl)-morpholin-4-yl-methanon ("B36", rt[min] 2,51 )
"B36" 2-[2-(2-Amino-5-chloro-phenylcarbamoyl)-ethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B37", rt[min] 2,03)
2-[3-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-propionyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B38", rt[min] 2,42)
2-[5-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl]-1 ,2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure amid ("B39", rt[min] 2,55)
2-[(E)-3-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-acryloyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B40", rt[min] 2,51 )
10-(1 -Methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-carboxylsäure 5-chloro-2-methoxy-benzyl ester ("B41", rt[min] 2,44)
"B41" 2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (2-fluoro-ethyl)-amid ("B42", rt[min] 2,74)
2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(tetrahydro-pyran-4-yl)-amid ("B43, rt[min] 2,68)
2-[1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl]-1 , 2,3,4- tetrahydro-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin- 4-yl)-amid ("B44", rt[min] 2,14)
N-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-2-[10-(4-dimethylamino-piperidin-1- carbonyl)-3,4-dihydro-1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-acetamid ("B45", rt[min] 2,42)
2-((S)-7-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B46", rt[min] 2,23)
2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylssäure (2-oxo-piperidin-3-yl)-amid ("B47", rtfmin] 2,58)
2-(6-Chloro-chroman-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B48" rt[min] 2,23)
2-(6-Chloro-2H-chromen-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B49", rt[min] 2,23)
2-(6,8-Dichloro-2-oxo-2H-chromen-3-carbonyl)-1 !2!3!4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure(1-methyl-piperidin-4-yl)-annid ("B50", rtfmin] 2,49)
1-(5-Chloro-2-hydroxy-phenyl)-2-[10-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro- 1 H-benzo[b][1 ,6]naphthyridin-2-yl]-ethanon ("B51", rt[min] 2,50)
"B51 " [2-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl]-morpholin-4-yl-methanon ("B52", rt[min]
1 ,87)
2-[(5-Chloro-2-methoxy-phenylcarbamoyl)-methyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure piperidin-3-ylamid ("B53", rt[min] 2,35)
2-[2-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl]-1 ,2)3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B54", rt[min] 2,31 )
"B54" 2-[2-(5-Bromo-2-methoxy-phenyl)-thiazol-4-ylmethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1-methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B55", rtfmin] 2,56)
{2-[2-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-pyridin-4-ylmethyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-yl}-morpholin-4-yl-methanon ("B56", rt[min] 2,60)
2-(5,7-Dichloro-8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro- benzo[b][1 ,6]naphthyridin-10-carboxylsäure (1 -methyl-piperidin-4-yl)-amid ("B57", rt[min] 2,45)
Pharmakologische Daten
Autotaxin-Inhibierung (Enzym Test) Tabelle 1
Tabelle 2
IC50: <100 nM =A 100 nM- 1 μM= B > 1 μM = C Beispiel A: Autotaxi n Test (Enzym Test)
Testbeschreibung
Die Autotaxin Aktivität wird indirekt mit dem Amplex Red Reagenz gemessen. Hierbei wird Amplex Red als fluorgenischem Indikatior für das entstandene H2O2 gemessen. Im Detail setzt Autotaxin das Substrat Lysophosphatidylcholin (LPC) zu Phosphocholin und0 Lysophosphatidylsäure (LPS) um. Nach dieser Umsetzung wird das Phosphocholin mit alkalischer Phosphatase zu inorganischem Phosphat und Cholin ungesetzt. Im nächsten Schritt wird Cholin durch Choline- Oxidase zu Betain oxidiert, wobei H2O2 entsteht. H2O2 reagiert in5 Gegenwart von Peroxidase (Horseradish peroxidase) mit dem Amplex Red Reagenz in eine 1 :1 Stöchiometrie und bildet das hochfluoreszente Resorufin. Die Fluoreszenz wird in einem reaktionsabhängigen kinetischen Modus gemessen, damit dass fluoreszente Signale möglicher anderer fluoreszenter Stoffe, die nicht an der Reaktion beteiligt sind,0 herauskorrigiert werden kann.
Testausführung 5 1 ,5 μl einer Standardlösung oder der Testsubstanzen (Substanzen mit dem Namen A(n)) in individuellen Konzentrationen gelöst in 2OmM Hepes pH 7.2 mit maximal 7.7% DMSO werden zusammen mit 10 μl (16 ng) hochgereinigten recombinanten Autotaxin in einer schwarzen mit 384Q Vertiefungen versehenen Mikrotiterplatte für 30 min bei 22°C vorinkubiert. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 5μl L-α- Lysophosphatidylcholin (LPC) gestartet, wobei die Endkonzentration von LPC 75 μM beträgt. Die Mischung wird 90 min. bei 37°C inkubiert. Nach der
Inkubation wird Amplex Red Reagenz, Peroxidase (Horseradish5 peroxidase) und Cholin-Oxidase hinzugefügt und sofort die Fluoreszenz bei 612 nm bei einer Anregung von 485 nm in einem „Tecan Ultra multimode" Lesegerät gemessen. Die Aktivität von Autotaxin wird indirekt über den Nachweis des anfallenden H2O2 errechnet.
Material:
Microtiterplatte: PS-Microplate, 384 Vertiefungen, kleines Volumen, schwarz Corning, Cat#3677
Protein: Recombinantes Autotaxin (Bacuiovirale Hi5 Expression)
Substrat: L-α-Lysophosphatidylcholin (Hühnerei)); Avanti Polar Lipids # 830071 P
Standard: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 85712OP
Nachweis Reagenz: Amplex Red Reagenz ; Invitrogen # A12222; gelöst in 1.923 ml of DMSO Peroxidase Type Vl-A
(horseradish) von Sigma # P6782; gelöst in 7,45 ml Test Puffer, Choline-Oxidase ; Sigma # C5896; gelöst in 2,47 ml Test Puffer
Nachweis Reagenz Mix: 1 :100 Verdünnung von Amplex Red Regenzt in
Test Puffer
Test Puffer: 200 mM Tris-HCI, Merck, Cat # 1.08219, pH 7.9,
0.1 % BSA, lipidfrei, Roche Cat#775835
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: Beispiel B: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel e: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in
Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel E: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel F: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel G: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel H: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel I: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Λ c worin
D Ar oder Het1,
Het1 einen ein-oder zweikernigen gesättigter, ungesättigten oder aromatischer Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
20
Atomen, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach durch
HaI, A, OA, Ar, OH und oder =O substituiert sein kann,
R1 jeweils unabhängig voneinander H1 HaI, OA, OH, A, Phenyl oder
25 CN einfach oder mehrfach substituiert sein können,
Het2 einen einkernigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 - 3N- und/oder
O-Atomen, der unsubstituiert ist odrt ein- oder zweifach durch OQ =0 substituiert sein kann,
R4 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, OA, OH, A, einfach oder mehrfach substituiert sein können,
35 X, Y jeweils unabhängig voneinander fehlt, -CH2-, -(CH2)2-, -CO- oder
-CHOH-, wobei nur einer der Reste X oder Y fehlen darf,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander R; R2 und R3 zusammen auch eine Alkylkette mit 2-6 C-Atomen, worin auch eine CH2-Gruppe durch O, NH oder NA1 ersetzt sein kann,
A1 Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, oder CH2CH2OH, COO(CH2)nAr, (CH2)nAr, (CH2)nHet2, (CH2)nNA2 oder Cyc,
R i5° H, HaI, NH2, OH, OA oder A, sein können,
R H1 A, Cyc, (CH2)nAr oder (CH2)nHet einfach oder mehrfach substituiert sein können,
Z O, NH, -CH(CONHA)NH-, CH2NHCONH, -CH=CH- oder fehlt,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A linear oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-
Atome durch OR, CN, NR2, F und/oder Cl ersetzt sein können und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH2-Gruppen durch O, NH, S, SO, SO2 und/oder durch CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch
HaI, A, (CR2)nOR, O(CR2)nAr2, (CR2)nNR2, SR, NO2, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRSO2A, SO2NR2, S(O)nA CO-Het, (CR2)nHet, O(CR2)nNR2, O(CR2)nHet, NHCOOA, NHCONR2,
NHCOO(CR2)nNR2, NHCOO(CR2)nHet, CR=CRAr2, SO2Het, NHCONH(CR2)nNR2, NHCONH(CR2)nHet, OCONH(CR2)nNR2, CONH(CR2)nHet, CONR(CR2)nNR2l CONR(CR2)nHet und/oder COA substituiertes Phenyl, Indanyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, Ar2, 0(CR2JnAr2, (CR2)nOR, (CR2)nNR2) SR, NO2, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRSO2A, SO2NR2, S(OJqA1 CO-Het2,
(CR2)nHet2, 0(CR2JnNR2, O(CR2)nHet2, NHCOOA, NHCONR2, NHCOO(CR2JnNR2, NHCOO(CR2)nHet2, NHCONH(CR2JnNR2, NHCONH(CR2)nHet2, OCONH(CR2JnNR2, OCONH(CR2)nHet2, CO-Het2, CHO1 COA1 =S, =NH, =NA und/oder =0 substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I,
n 0, 1 oder 2, m O, 1 , 2, 3, 4, oder 5 p 1 , 2, 3, oder 4
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 H1 HaI1 CN, Phenyl, OA oder OH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R4 H1 HaI, A, OA oder OH, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, 5
Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin 10 R5 H sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
1 5 5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R2, R3 zusammen Morpholinyl, Piperazinyl, 1-Methyl-piperazinyl, 1- Ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-ethyl, 1 -Methyl- 4-propyl-piperazinyl, 1-Cyclopentyl-4-methyl-piperazinyl, 1-Benzyl-4- methyl-[1 ,4]diazepanyl oder 1-Benzyl-4-methyl-piperazinyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25 6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin Het1 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes Piperazyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl,
O0 Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3- Dihydro-benzoxazolyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl bedeutet.
35
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Het2 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei- durch HaI, OH, OA1A und/oder =O substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl,
Piperidinyl oder Piperazinyl bedeutet. 5
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin
R1 H, HaI, CN, Phenyl, OA oder OH; R4 H, HaI, A, OA oder OH; 10 R5 H und
R2, R3 zusammen Morpholinyl, Piperazinyl, 1-Methy!-päperaziny!, 1- Ethyl-4-methyl-piperazinyl, 2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-ethyl, 1 - Methyl-4-propyl-piperazinyl, 1 -Cyclopentyl-4-methyl- * 5 piperazinyl, 1 -Benzyl-4-methyl-[1 ,4]diazepanyl oder 1 -Benzyl-
4-methyl-piperazinyl,
Het1 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder (CH2)nAr substituiertes Piperazyl,
Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl,
20
Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Benzotriazylyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, Benzoxazolyl, Dihydrobenzofuranyl oder Tetrazolyl, 25 Het2 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zwei- durch HaI, OH, OA1A und/oder =O substituiertes Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bedeuten,
OQ sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
35
9. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Il
worin R2, R3, R4, R und p, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III oder Formel IV
worin
R1, m, D, Z, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L ein Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat ist.umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder
Modulation der Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt.
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von
Krebskrankheiten.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der
Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des
Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge einhergehen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 9 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in
Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormoduiator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel,
6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-
Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-
Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
EP09751814A 2008-11-28 2009-11-05 Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin Withdrawn EP2352733A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008059578A DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2008-11-28 Benzo-Naphtyridin Verbindungen
PCT/EP2009/007930 WO2010060532A1 (de) 2008-11-28 2009-11-05 Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2352733A1 true EP2352733A1 (de) 2011-08-10

Family

ID=42107404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP09751814A Withdrawn EP2352733A1 (de) 2008-11-28 2009-11-05 Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110230471A1 (de)
EP (1) EP2352733A1 (de)
JP (1) JP2012509916A (de)
KR (1) KR20110095392A (de)
CN (1) CN102227426A (de)
AR (1) AR074418A1 (de)
AU (1) AU2009319421A1 (de)
BR (1) BRPI0921860A2 (de)
CA (1) CA2744833A1 (de)
DE (1) DE102008059578A1 (de)
EA (1) EA201100880A1 (de)
IL (1) IL213052A0 (de)
MX (1) MX2011005531A (de)
WO (1) WO2010060532A1 (de)
ZA (1) ZA201104749B (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2013070879A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating spinal cord injury with lpa receptor antagonists
MA37756B1 (fr) 2012-06-13 2018-09-28 Hoffmann La Roche Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane
EP3590940B1 (de) 2012-09-25 2021-06-09 F. Hoffmann-La Roche AG Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und verwandte verbindungen als autotaxin (atx) inhibitoren und als inhibitoren der lysophosphatinsäure (lpa) produktion zur behandlung von z.b. nierenerkrankungen
CN104144919B (zh) * 2012-09-27 2018-07-03 山东营东颖昊生物科技有限公司 茶氨酸衍生物与羧酸香豆素衍生物的缩合产物及其中间体、其制备方法和用途
AU2013365742B2 (en) 2012-12-19 2016-11-24 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
WO2014133112A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 国立大学法人東京大学 オートタキシン阻害活性を有する８－置換イミダゾピリミジノン誘導体
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
RU2675818C2 (ru) 2013-03-14 2018-12-25 Галапаго Нв Новые соединения и фармацевтические композиции, их содержащие, для лечения воспалительных расстройств
EP3046909A4 (de) 2013-09-17 2017-03-29 Pharmakea, Inc. Heterocyclische vinyl-autotaxin-hemmerverbindungen
JP2016530209A (ja) 2013-09-17 2016-09-29 ファーマケア，インク． ビニルオートタキシン阻害剤化合物
JP2016531874A (ja) * 2013-09-26 2016-10-13 ファーマケア，インク． オートタキシン阻害剤化合物
PT3071561T (pt) 2013-11-22 2021-06-25 Sabre Therapeutics Llc Compostos inibidores de autotaxina
BR112016010221A2 (pt) 2013-11-22 2018-05-02 Pharmakea Inc inibidores tetracíclicos de autotaxina.
MA38982A1 (fr) 2013-11-26 2017-09-29 Hoffmann La Roche Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl
CN105829310B (zh) 2013-12-20 2019-04-12 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
MX2016010675A (es) 2014-03-26 2016-11-10 Hoffmann La Roche Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa).
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
EP4026549A1 (de) 2015-05-27 2022-07-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin-inhibitoren und verwendungen davon
CN108026077B (zh) 2015-09-04 2021-11-05 豪夫迈·罗氏有限公司 苯氧基甲基衍生物
JP6845230B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
WO2017050792A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
MA42923A (fr) 2015-09-24 2021-04-28 Hoffmann La Roche Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
MA49879A (fr) 2017-03-16 2020-06-24 Hoffmann La Roche Composés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs doubles d'atx/ca

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985430A (en) * 1987-12-03 1991-01-15 Mitsubishi Kasei Corporation 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
PL337672A1 (en) * 1997-06-30 2000-08-28 Nippon Kayaku Kk Novel derivatives of naphtyridine or their salts
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
WO2000061186A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010060532A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009319421A1 (en) 2011-07-14
MX2011005531A (es) 2011-06-21
JP2012509916A (ja) 2012-04-26
AR074418A1 (es) 2011-01-19
BRPI0921860A2 (pt) 2015-12-29
ZA201104749B (en) 2012-03-28
CA2744833A1 (en) 2010-06-03
IL213052A0 (en) 2011-07-31
DE102008059578A1 (de) 2010-06-10
CN102227426A (zh) 2011-10-26
KR20110095392A (ko) 2011-08-24
WO2010060532A1 (de) 2010-06-03
EA201100880A1 (ru) 2012-01-30
US20110230471A1 (en) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2426106B1 (de) Piperidin- und Piperazinderivate zur Behandlung von Tumoren
EP2352733A1 (de) Benzo-naphtyridin verbindungen als inhibitoren von autotaxin
EP2414327B1 (de) Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
EP2193122B1 (de) Imidazolderivate
EP2552914B1 (de) Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
EP2209777B1 (de) Thiazolderivate zur behandlung von krebs
US20120115852A1 (en) Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
DE102006060598A1 (de) Tetrahydrobenzoisoxazole
WO2006125555A2 (de) Chinazolinone
EP1891076B1 (de) Substituierte tetrahydrochinoline
EP2121700B1 (de) Substituierte tetrahydrochinoline
WO2006094602A1 (de) Indane

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20110404

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20120321

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20120801