DE2522047A1 - Pharmazeutisches mittel zum induzieren von interferon - Google Patents
Pharmazeutisches mittel zum induzieren von interferonInfo
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEII ?
ALFRED lOSr-iVI-'fER i 0 i I U k I
DR. JUR. W/. .-CHEM. H.-J. WOLPP
DR. JUR. HAKi CHR. BEIL
DR. JUR. HAKi CHR. BEIL
FRANKFLIRT AM MAIN-HOCH·!
Unsere Nr. 19 841 Pr/br
The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A,
Pharmazeutisches Mittel zum Induzieren von Interferon
Mit Interferon bezeichnet man gewisse Proteinmoleküle, die im Blut oder den Organen von Tieren oder im Nährboden von
Gewebekulturen auftreten, wenn diese einen Interferon-Induktor ausgesetzt werden. Interferone dienen der Verhinderung oder
Linderung viraler Erkrankungen. Auf der Suche nach wirksamen Wegen, die Interferonbildung zu induzieren, richteten sich
zahlreiche Untersuchungen auf Mittel zum Induzieren der Interferonbildung. Derartige Mittel, die zum Auftreten von
Interferon im Blut oder den Organen von Tieren oder im Nährboden von Gewebskulturen führen, werden als Interferon-Induktoren
bezeichnet.
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Während der letzten zehn Jahre wurde eine große Anzahl an Mittelnals Interferon-Induktoren getestet. Es wurde über
zahlreiche Induktoren berichtet, wozu verschiedene intakte oder inaktivierte Viren, Endotoxin, Phytohämagglutinin (PHA),
Bakterien, Trachomen, Mycoplasmen, Protozoen, Rickettsien, Nucleinsäuren, synthetische Polymere, Mitogene, Polysaccharide,
Antibiotika und Tiloronhydrochlorid gehören, (vgl. Finter, Interferons and Interferon Inducers (1973) ).
Die Erfindung betrifft neue therapeutische bzw. pharmazeutische Mittel zur Induzierung der Interferonbildung
in vivo. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bestehen aus Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet und Y einen Methyloder Äthylrest bedeutet wenn X Brom ist oder Y einen Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-,oder Benzylrest oder ein Chloratom bedeutet wenn X Jod ist, und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegen in den Mitteln gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger
vor.
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Zu den geeigneten pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen
gehören Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Citrat, Acetat, Lactat oder Succinat. Diese Salze
können genauso wie die basischen Verbindungen verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird die Induzierung der Interferonbildung in vivo durch Verabreichung der vorstehend beschriebenen
erfindungsgemäßen Verbindungen, die im nachstehenden als Wirkstoffe bezeichnet werden, an einen geeigneten Wirt
erzielt. Mit "Wirt" ist ein interferonbildendes Tier gemeint, d.h. intakte lebende Tiere, die zur Interferonbildung
in der Lage sind. Der Wirt kann ein Warmblüter sein, wie Säugetiere, z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen, Rinder, Schweine,
Hamster, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Pferde, Ziegen, Schafe, Affen und Menschen, oder Vögel, wie z.B. Hühner,
Enten, Truthähne, Tauben, Sittiche und Kanarienvögel. Die Art der Verabreichung kann parenteral sein, wie subkutan,
intramuskulär, intradermal, intraperitoneal, intravenös oder lokal, vorzugsweise auf eine Schleimhaut, wie intranasal,
pharyngolaryngeal, bronchial, broncholial, intravaginal, rektal oder okular. Die Art der Verabreichung kann
außerdem durch Implantation erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung auf oralem Wege erfolgen, was
eine bevorzugte Weise der Verabreichung für einen Interferon-Induktor ist. In der Praxis ist es vorteilhaft, den Wirkstoff
an den Wirt oral, intranasal, subkutan oder intramuskulär zu verabreichen.
Die Induzierung des Interferons durch Verabreichung eines
Wirkstoffs wird durch anerkannte Interferon-Bestimmungs-
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-H-
methoden, wie Plaque-Reduktion, demonstriert (vgl.
Finter, Interferons and Interferon Inducers, (1973)). Das durch Verabreichung eines Wirkstoffs induzierte
Interferon kann außerdem durch den Schutz der Wirtstiere sowie der Gewebekulturen gegen Virusinfektion demonstriert
werden.
Die Induzierung der Interferonbildung durch Verabreichung
wurde eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes/unter Anwendung der
vorstehend beschriebenen anerkannten Interferon-Plaque-Reduktions-Bestimmungsmethode
demonstriert. Beispielsweise wurde die Induzierung der Interferonbildung durch Verabreichung
von 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol an Mäuse und Ratten unter Anwendung der anerkannten Interferon-Plaque-Reduktions-Bestimmungsmethode
demonstriert.
Die verabreichte Dosis hängt von der Menge des gewünschten Interferons, der Art des verwendeten Tieres, dessen Alter,
Gesundheit, Gewicht, Art der gleichzeitigen Behandlung, falls eine solche stattfindet, und Häufigkeit der Behandlung
ab. Beispielsweise können Dosierungsmengen des verabreichten Wirkstoffs folgende sein: intravenös 0,1 bis etwa 50 mg/kg;
intraperitoneal 0,1 bis etwa 250 mg/kg; subkutan 0,1 bis
etwa 250 mg/kg; intramuskulär 0,1 bis etwa 250 mg/kg; oral 0,5 bis etwa 500 mg/kg und vorzugsweise etwa 5 bis
250 mg/kg; intranasale Instillation 0,1 bis etwa 50 mg/kg
und Aerosol 0,1 bis etwa 50 mg/kg des Körpergewichts des
Tieres.
Ausgedrückt als Konzentration kann ein Wirkstoff im erfindungsgemäßen
Mittel zur lokalisierten Anwendung um die Haut, intranasal, pharyngolaryngeal, bronchial, broncholial,
intravaginal, rektal oder okular in einer Konzentration von
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etwa 0,1 bis etwa 25 % Gew./Gew. des Mittels, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 % Gew./Gew. des Mittels und zur parenteralen
Anwendung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 50 % Gew./V. des Mittels und vorzugsweise von etwa
1 bis etwa 10 % Gew./V vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Mittel liegen vorzugsweise zur Verabreichung
an Menschen und Tiere in Dosierungseinhextsformen vor, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate,
Suppositorien, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, sterile nichtparenterale Lösungen oder Suspensionen
und orale Lösungen oder Suspensionen, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten.
Zur oralen Verabreichung lassen sich entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen herstellen.
Pulver werden ziemlich einfach dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff auf eine geeignete Feinheit zerkleinert und
mit einem ebenso zerkleinerten Streckmittel vermischt. Das Streckmittel kann ein eßbares Kohlenhydratmaterial
sein, wie Lactose oder Stärke. Vorzugsweise liegt ein Süßstoff oder Zucker sowie ein Geschmacksöl vor.
Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man ein Pulvergemisch wie vorstehend beschrieben herstellt und in Gelatinehüllen
einfüllt. Vorteilhafterweise wird als Hilfsstoff für den
Füllvorgang ein Gleitmittel, wie Talk, Magnesiumstearat oder CaIciumstearat,dem Pulvergemisch vor dem Einfüllen zugesetzt.
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Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der Wirkstoffe mit einem verträglichen
Pflanzenöl, leichtem Paraffinöl oder anderem inerten öl hergestellt.
Tabletten werden dadurch hergestellt, daß man ein Pulvergemisch herstellt, granuliert oder zu granulären Tabletten
trocken verpreßt, ein Gleitmittel zugibt und zu Tabletten verpreßt. Das Pulvergemisch wird durch Vermischen des Wirkstoffs,
zweckmäßigerweise zerkleinert, mit einem Streckmittel oder Grundstoff, wie Stärke, Lactose, Kaolin oder
Dicalciumphosphat hergestellt. Das Pulvergemisch läßt sich dadurch granulieren, daß man es mit einem Bindemittel wie
Maissirup, Gelatinelösung, Methylcelluloselösung oder Akazienschleim befeuchtet und durch ein Sieb drückt. Ein
weiteres Verfahren zum Granulieren besteht darin, daß man das Pulvergemisch durch eine Tablettenmaschine laufen läßt
und die dabei entstehenden fehlerhaft geformten Tabletten in Stücke bricht (slugs). Die Stücke können mit einem Gleitmittel
versehen werden, um das Klebenbleiben an der Tablettenform zu verhindern, indem man Stearinsäure, ein
Stearinsäuresalz, Talk oder Mineralöl zusetzt. Das gleitfähige Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt.
Vorteilhafterweise können die Tabletten mit einem Schutzüberzug, der aus einer versiegelnden oder enterischen Schicht
aus Stoellak besteht, einem überzug aus Zucker und
Methylcellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs versehen werden.
Es lassen sich flüssige Dosierungseinheiteformen zur oralen
Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, herstellen, worin jeder Teelöffel des Mittels eine vorbestimmte
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Menge des Wirkstoffs zur Verabreichung enthält. Die wasserlöslichen
Formen können in einem wäßrigen Trägerstoff zusammen mit Zucker, Geschmacksmitteln und Konservierungsmitteln
unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen
Trägerstoffs mit geeigneten Süßmitteln zusammen mit einem Geschmacksmittel hergestellt. Suspensionen lassen sich aus
den unlöslichen Formen mit einem geeigneten Trägerstoff mit Hilfe eines Suspendiermittels, wie Akaziengummi, Traganth
oder Methylcellulose, herstellen.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheit sformen unter Verwendung eines Wirkstoffs und eines
sterilen Trägerstoffs, wobei Wasser bevorzugt wird, hergestellt. Der Wirkstoff kann in Abhängigkeit von seiner
Form und Konzentration entweder suspendiert oder gelöst im Trägerstoff vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann
der wasserlösliche Wirkstoff im Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Ampulle und Versiegeln
derselben filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungs-
und Puffermittel,im Trägerstoff gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die
gleiche Art hergestellt, außer daß ein Wirkstoff im Trägerstoff suspendiert ist anstelle gelöst zu sein und daß die
Sterilisation nicht durch Filtration stattfinden kann. Der Wirkstoff kann dadurch sterilisiert werden, daß man ihn
vor dem Suspendieren in sterilen Trägerstoff mit Äthylenoxid behandelt. Vorteilhafterweise kann ein oberflächenaktives-
oder Netzmittel in das Mittel eingearbeitet werden, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
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Außer der oralen oder parenteralen Verabreichung kann der
rektale Weg angewandt werden. Ein Wirkstoff kann mit Hilfe eines Suppositoriums verabreicht werden. Es kann ein Trägerstoff
verwendet werden, der einen Schmelzpunkt bei etwa Körpertemperatur besitzt oder ein solcher, der leicht löslich
ist. Beispielsweise können Kakaobutter und verschiedene Polyäthylenglykole (Carbowachse) als Trägerstoff dienen.
Zur intranasalen Instillation werden flüssige Dosierungseinheit sforme η dadurch hergestellt, daß man einen Wirkstoff
und einen geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff, wobei Wasser bevorzugt wird, verwendet.
Die Wirkstoffe können außerdem einem Tierfutter beigemischt werden. Die Wirkstoffe können zweckmäßigerweise in Form
eines Futtervorgemischs hergestellt werden. Das Futtervorgemisch kann einen Wirkstoff im Gemisch mit einem eßbaren
pharmazeutischen Streckmittel, wie Stärke, Hafermehl, Mehl, Calciumcarbonat, Talk, getrocknetes Fischmehl und ähnliche
nichttoxische oral verträgliche pharmazeutische Streckmittel enthalten. Das hergestellte Vorgemisch wird dann
einfach dem regulären Futter zugesetzt.
Zur Verwendung als Aerosole können die Wirkstoffe in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter zusammen mit einem
gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dxchlordifluormethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan,
mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Colösungsmittel und
Netzmittel, falls notwendig oder erforderlich, abgefüllt werden.
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Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform"
betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere eignen,
wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet ist, daß der gewünschte therepeutische
Effekt erzeugt wird, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Streckmittel, Trägerstoff oder Vehikel enthält.
Die Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Mittel werden bestimmt durch und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen
Eigenschaften des Wirkstoffs und dem jeweiligen therapeutischen zu erzielenden Zweck und (b) der der Verarbeitung
eines solchen Wirkstoffs für therapeutische Zwecke bei Menschen innewohnenden Begrenzung, wie im nachstehenden
beschrieben wird. Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Dosxerungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pastillen,
Suppositorien, Pulverpäckchen, Waffeln, Cachets, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen und unterteilte
Vielfache einer der vorstehenden und anderen im vorliegenden beschriebenen Formen.
Die als Interferon-Induktoren zu verwendenden Wirkstoffe
lassen sich leicht unter Verwendung handelsüblicher Rohmaterialien und nach bekannten Verfahren herstellen.
Nachstehende Beispiele dienen der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.
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2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol läßt sich nach dem
Verfahren von Hull et al., J.Chem.Soc. 41, 46 (1947)
und dem Verfahren von Nishiwaki et al., Bull. Chem. Soc.
Jap. 33, 2$ (I960) herstellen.
2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyrimidinol
A. Durch Bromieren von 6-Äthyl-isocytosin mit N-Bromsuccinimid
Eine schwach warme Lösung von 1,112 g (8,0 mMol) 6-Äthylisocytosin
in 16 ml Eisessig wurde mit 1,424 g (8,0 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt. Der Reaktionskolben wurde mit
einem Trockenrohr verschlossen und das Gemisch kurz auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Rühren gelöst, bis
die Lösung vollständig war. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt, worauf man sie spontan
abkühlen ließ. Die gekühlte Lösung wurde mit Kristallen aus einem früheren Versuch geimpft und mehrere Tage bei
Umgebungstemperatur stehengelassen. Die dabei entstehenden Kristalle wurden gesammelt, zuerst mit kaltem Eisessig
und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Material wurde zuerst in Luft und dann im Vakuum bei 760C mehrere
Stunden lang getrocknet. Die 96O mg des Rohmaterials wurden aus etwa 20 ml 50£igem wäßrigen Eisessig unter
Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Das Produkt wurde
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gesammelt, nacheinander mit kalter 50/iiger wäßriger
Essigsäure, kaltem 95?igem Äthanol und wasserfreiem Äther gewaschen. Das Rohmaterial wurde nach kurzer Lufttrocknung
im Vakuum bei etwa 8O0C getrocknet. Man erhielt
auf diese Weise 660 mg 2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyrimidinol
mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 225,5°C, λ2ίϊΝ Na0H 230,5 nm (e 8 200): 283 nm (e 7 200) und dem
nachstehenden IR-Absorptionsspektrum.
NH/OH 338Ο, 3320, 3130, 2720; C=O/C=N/C=C 1675, 1640,
1610, 1565; C-O/C-N andere 131JO, 13IO, 1215, IO6O,
1005 cm"1.
Analyse berechnet für CgH
C 33,05; H 3,71; Br 36,65; N 19,27 gefunden C 32,98; H 3,63; Br 36,75; N 18,81.
B. Durch Bromierung von 6-Äthyl-isocytosin mit Brom in
Essigsäure
Unter magnetischem Rühren wurde ein Gemisch aus 6,0 g (43,2 mMol) 6-Äthyl-isocytosin in 50 ml Eisessig schwach
erwärmt, um den Peststoff aufzulösen. Die warme Lösung wurde unter Rühren mit 2,25 ml (6,6 g; 41,3 mMol) Brom
versetzt. Es fand sofort eine exotherme Reaktion statt,
und ein gelber Peststoff fiel aus. Man ließ das Reaktions· geraisch sich spontan auf Raumtemperatur abkühlen. Nach
3 Stunden wurde der gelbe Feststoff gesammelt und zuerst mit Eisessig und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen
und luftgetrocknet. Der rohe Peststoff wurde in I50 ml
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siedendem Wasser gelöst. Die dabei entstehende farblose Lösung ließ man spontan auf 25°C abkühlen und bei 5°C
über Nacht stehen. Das kristalline Material wurde gesammelt, sorgfältig mit Wasser und dann 95%igem Äthanol
und schließlich mit trockenem Äther gewaschen. Die erste Ausbeute betrug 3,86 g. Das kombinierte Piltrat aus diesem
Material wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml im Vakuum eingedampft. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt,
mit Aceton gewaschen und getrocknet. Diese zweite Ausbeute betrug 1,80 g. Das Piltrat der zweiten
Ausbeute wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und das Konzentrat . mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
neutralisiert. Der dabei entstehende Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen
und unter Bildung von 2 g einer dritten Ausbeute getrocknet. Die drei Peststoffausbeuten erwiesen sich mit Hilfe von
DünnschichtChromatographie als identisch; Die Kristallisation
der kombinierten Ausbeuten /J,66 g (85,2507 aus
150 ml 50#iger Essigsäure ergab 6,23 g (81,335) 2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyrimidinol.
Beispiel 3
2-Amino-5-jod-6-methyl-4-pyrimidinol
2-Amino-5-jod-6-methyl-4-pyrimidinol
Unter Schutz gegenüber äußerer Feuchtigkeit wurden 250,3 mg (2,0 mMol) feinpulvrigej 6-Methyl-isocytosin in
4 ml heißem Eisessig gelöst. Während sie noch heiß war, wurden *$50 mg (2,0 mMol) N-Jodsuccinimid der Lösung zugesetzt
und das ganze auf einem Dampfbad 5 Minuten unter gelegentlichem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch
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wurde vom Dampfbad entfernt und bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Nach 3 1/2 Stunden wurde Wasser zugesetzt,
der kristalline Kuchen zerbrochen, der Peststoff gesammelt, mit Wasser und anschließend Aceton gewaaehen und anschließend
luftgetrocknet. Das Rohmaterial (335 mg)
wurde aus etwa 10 ml Eisessig umkristallisiert. Nachdem man sie über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen hatte,
wurde die reine Verbindung gesammelt, mit ihrer Mutterlauge und anschließend wiederholte Male mit wasserfreiem Äther
gewaschen und im Vakuum bei etwa 900C getrocknet. Man erhielt
auf diese Weise 220 mg 2-Amino-5-Jod-6-methyl-4-pyrimidinol,
das bei 211,5 bis 212,5°C schmolz, wobei es zuvor dunkel wurde und sinterte, λ°*ΐΝ Na0H 236 nm (e 9 900); 284 nm
niet X
(e 10 900) und nachstehendes IR-Absorptionsspektrum aufwies.
ΝΗ/ΟΙΓ348Ο, 3380, 3300, 3120; C=O/C=C/C=N/andere
C-0/C-N/andere 830, 765, 675 cm"1.
Analyse berechnet für C-HgJNO,
C 23,92; H 2,41; J 50,55; N 16,74 gefunden C 24,22; H 2,38; J 50,67; N 15,86.
Beispiel 4
2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol
2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol
Eine schwach warme Lösung von 556 mg (4,0 raMol) 6-Äthylisocytosin
in 8 ml Eisessig wurde mit 900 mg (4,0 mMol) N-Jodsuccinimid versetzt. Der Reaktionskolben wurde mit
einem Trockenrohr versehen und das Gemisch auf einem Dampfbad unter periodischem Rühren bis zurvollständigen Auflösung
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erhitzt, wobei das Erhitzen weitere 65 Minuten fortgesetzt wurde. Man ließ die Lösung spontan abkühlen, worauf innerhalb
weniger als 30 Minuten die Kristallisation begann. Das Gemisch wurde etwa 72 Stunden bei 25°C gehalten. Die blaßgelben Kristalle wurden gesammelt, mit kaltem Eisessig und
anschließend mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Material wurde kurze Zeit mit Luft und dann im Vakuum bei 760C getrocknet.
Ausbeute 770 mg. Die Kristallisation des Rohmaterials aus ca. 50 ml 95£igem Äthanol unter Verwendung
von Aktivkohle ergab 51JO mg 2-Amino-5-jod-6-äthyl-4-pyrimidinol
mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200 C, λ2ΐΐΝ Na0H 236 nm (e 9 950); 285 nm (ε 6 950) und dem
nachstehenden IR-Absorptionsspektrum.
NH/OH 3440, 3400, 3340, 3200, 3Ο8Ο, ~ 2950;
C=O/C=C/C=N//NH Deformierung l64O, I6O5, I56O, 1515;
C-N/C-O/andere 1305, 1215, 1136, 1000, 775 cm'1.
Analyse berechnet für CgH
C 27,19; H 3,04; J 47,88; N 15,86; gefunden C 27,16; H 3,01; J 47,48; N 15,89.
Beispiel 5
2-Amino-5-jod-6-n-propyl-4-pyrimidinol
2-Amino-5-jod-6-n-propyl-4-pyrimidinol
Eine Suspension von 149,1 mg (0,973 mMol) 6-n-Propyl-isocytosin
in 3 ml Dimethylformamid (DMP) wurde schwach erwärmt und die dabei entstehende Lösung auf ca. 25°C abgekühlt.
Die gekühlte Lösung wurde mit 226,6 mg (1,008 mMol) N-Jodsuccinimid
versetzt und das Gemisch solange gerührt bis
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alles aufgelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Ausschluß von äußerer Feuchtigkeit
gehalten. Die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt, gut mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 75 mg·
Das kombinierte Piltrat wurde im Vakuum eingedampft und der rückständige gelb-orangefarbige Feststoff unter vermindertem
Druck zweimal mit absolutem Äthanol azeotrop destilliert. Der trockne rückständige Feststoff wurde sorgfältig
mit Aceton trituriert, die unlösliche Fraktion gesammelt, mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Diese
zweite Ausbeute betrug 144 mg. Die kombinierten Ausbeuten wurden in etwa 12 ml heißem absolutem Äthanol gelöst, die
Lösung auf ein Volumen von etwa 4 ml eingeengt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle
wurden gesammelt, mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation dieses Materials (122 mg)
aus absolutem Äthanol ergab 92 rag 2-Amino-5-jod-6-npropyl-4-pyrimidinol,
das bei 233 bis 234°C unter vorherigem Dunkelwerden schmolz, *°»JN Na0H 236 nm (e 10 000);
IUcLX
286 nm (e 6 850) und nachstehende IR-Absorption besaß.
NH/OH 3450, 339O, 3340, 3200, ~ 285O;
C=O/C=C/C=N/andere 1640, I6OO, I56O, 1545, 1520;
C-0/C-N/andere 1210, ll40, 1000, 900 cm"*1.
Analyse berechnet für C7H10JN^5O
C 30,12; H 3,61; N 15,06 gefunden C 30,30; H 3,34; N 14,99
Der gefundene Jodwert für diese Verbindung war höher als die annehmbaren Grenzen.
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2-Amino-5-jod-6-benzyl-4-pyrimidinol
1* mg (1,965 mMol) 6-Benzyl-isocytosin wurden mit 6 ml
Dimethylformamid (DMP) versetzt. Die Suspension wurde erhitzt bis alles gelöst war. 458,2 mg (2,04 mMol) 4-Jodsuccinimid
wurden zugesetzt, wobei die letzten Spuren in
das Reaktionsgemisch mit einem geringen Volumen DMP gespült wurden. Unter Schutz gegenüber äußerer Feuchtigkeit ließ man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Nach Zugabe von 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch fiel ein Peststoff aus. Letzterer wurde gesammelt, mit
Wasser, anschließend mit Aceton und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen und luftgetrocknet. Das Rohmaterial
/7,65,7 mg (72,32)* Schmelzpunkt ca. 217?C (Zers.)7 wurde in heißem DMF gelöst, die Lüsung filtriert und das Filträt langsam mit Wasser verdünnt, bis eine ausgeprägte Trübung auftrat. Die Kristallisation begann sofort, als die Lösung sich abzukühlen begann. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden
lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle wurden
gesammelt, nacheinander mit Wasser, absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum bei etwa 250C
über Nacht getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 432 mg 2-Amino-5-jod-6-benzyl-4-pyrimidinol, das bei 216 bis 217°C schmolz, wobei es vorher weich und dunkel wurde,
das Reaktionsgemisch mit einem geringen Volumen DMP gespült wurden. Unter Schutz gegenüber äußerer Feuchtigkeit ließ man das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Nach Zugabe von 10 ml Wasser zum Reaktionsgemisch fiel ein Peststoff aus. Letzterer wurde gesammelt, mit
Wasser, anschließend mit Aceton und dann mit wasserfreiem Äther gewaschen und luftgetrocknet. Das Rohmaterial
/7,65,7 mg (72,32)* Schmelzpunkt ca. 217?C (Zers.)7 wurde in heißem DMF gelöst, die Lüsung filtriert und das Filträt langsam mit Wasser verdünnt, bis eine ausgeprägte Trübung auftrat. Die Kristallisation begann sofort, als die Lösung sich abzukühlen begann. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden
lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Kristalle wurden
gesammelt, nacheinander mit Wasser, absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum bei etwa 250C
über Nacht getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 432 mg 2-Amino-5-jod-6-benzyl-4-pyrimidinol, das bei 216 bis 217°C schmolz, wobei es vorher weich und dunkel wurde,
XmaxN Na0H 238 nm (e 10 85O)» 269 ^11 ^fallende Schulter
(β 4 400)j 278 nm abfallende Schulter (c 5 950);
289 nm (e 7 000)
und die nachstehende IR-Absorption besaß.
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NH/OH 344Ow, 33^0, 311K), 2730;
c=O/c=n/c=c/nh 1635, 1660, 1560, 1495; C-N/C-O/andere 1350, 1335, 120, II90, 1015; Mono CH/andere; 775, 745, 695 cm"1.
c=O/c=n/c=c/nh 1635, 1660, 1560, 1495; C-N/C-O/andere 1350, 1335, 120, II90, 1015; Mono CH/andere; 775, 745, 695 cm"1.
Analyse berechnet für c 1iH 1o3
C 40,40; H 3,08; J 38,81; N 12,85 gefunden C 40,43; H 2,98; J 38,84; N 12,43.
Beispiel 7
2-Amino-5-«jod-6-chlor-4-pyrimidinol
2-Amino-5-«jod-6-chlor-4-pyrimidinol
1,45 g (10,0 mMol) 6-Chlor-isocytosin wurden mit 15 ml
Dimethylformamid (DMF) und 2,27 g (10,08 mMol) N-Jodsuccinimid versetzt. Unter Schutz gegenüber äußerer Feuchtigkeit
wurde das Gemisch auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt. Die dabei entstehende braunrote Lösung ließ man
über Nacht bei Raumtemperatur stehen unter weiterem Ausschluß von Feuchtigkeit. Die Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingedampft und der rückständige Feststoff einmal mit Äthanol im Vakuum azeotrop destilliert. Der dabei entstehende
Feststoff wurde mit Eisessig trituriert. Der unlösliche Feststoff wurde gesammelt, mit einem geringen
Volumen Eisessig und dann mit Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde nochmals mit Eisessig trituriert, gesammelt,
mit Aceton gewaschen und luftgetrocknet. Ausbeute 1,50 g. Eindampfen des kombinierten Filtrats im Vakuum, Triturierung
des Rückstandes mit Wasser und dann mit Aceton ergab nach Sammeln und Trocknen 970 mg einer zweiten Ausbeute. Die
erste Ausbeute wurde zweimal aus Eisessig kristallisiert und ergab 540 mg 2-Amino-5-jod-6-chlor-4-pyrimidinol, das
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sich bei über 27O°C zersetzte und *°**N Na0H 236 nm
(ε 9 150), 285 nm (ε 6 200) und die nachstehende IR-Absorption aufwies.
NH/CM 3380, 3300, 3190, 3130;
0=0/C=C/C=N/NH Deformierung l67Oy , Ι58Ο, 15401
C-N/andere 1320 1215, 1010;
andere 910, 755 cm .
Analyse berechnet für C^H3CIJN3O
C 17,73; H 1,11; Cl 13,08; J 46,83; N 15,51
gefunden C 18,51; H 2,24; Cl 13,38; J 46,50; N 14,70.
Nachstehende Beispiele dienen der Erläuterung der Zubereitung der erfindungsgemäßen Mittel.
Hartge1atinekapseIn
1 000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung,
wobei jede Kapsel 100 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den
angegebenen Mengen hergestellt:
2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol, 100 g
mikronisiert
Lactose 100 g
Maisstärke 20 g
Talk 20 g
Magnesiumstearat 2 g
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Das mit Hilfe eines Luftzerstäubers feinverteilte 2-Amino-5-brom-ö-methyl-iJ-pyrimidinol
wurde den anderen feinpulvrigen Bestandteilen zugesetzt, sorgfältig vermischt und auf
übliche Weise in Kapseln gefüllt.
Die vorstehenden Kapseln eignen sich zum Induzieren der Interferonbildung durch orale Verabreichung von einer oder
zwei Kapseln 1 bis h mal täglich.
Unter Anwendung des vorstehenden Verfahrens wurden Kapseln hergestellt, die 2-Amino-5-brom-6-methyl-ii-pyriraidinol
in Mengen von 50, 250 und 500 mg enthielten, indem man anstelle der vorstehend genannten 100 g 50, 250 und 500 g
des Wirkstoffs verwendete.
Weichgelatinekapseln
Einteilige Weichgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede 250 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol enthielt
(mit Hilfe eines Luftzerstäubers fein verteilt) wurden dadurch hergestellt, daß man zuerst die Verbindung in 0,5 ml
Maisöl suspendierte, um das Material verkapselungsfähig zu machen, und dann auf vorstehende Weise in Kapseln füllte.
Die vorstehenden Kapseln eignen sich zum Induzieren der Interferonbildung durch orale Verabreichung von 1 oder 2
Kapseln 1 bis 4 mal täglich.
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Beispiel 10
Tabletten
Tabletten
1 000 Tabletten, wobei jede 500 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-Ij-pyrimidine)
1 enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt;
2-Amino-5-brom-6-methyl-^-pyrimidinol 500 g
Lactose 75 g
Maisstärke 50 g
Magnesiumstearat 4 g
leichtes Paraffinöl 5 g
Das 2-Amino-5-brom-6-methyl-2l-pyrimidinol, mit Hilfe eines
LuftZerstäubers fein verteilt, wurde den anderen Bestandteilen
zugesetzt und dann sorgfältig vermischt und trocken zu Rohlingen verpreßt. Die Rohlinge wurden dadurch zerbrochen,
daß man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1 mm preßte. Die dabei entstehenden Granulate wurden
dann zu Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette 500 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-1l-pyrimidinol enthielt.
Die vorstehenden Tabletten eignen sich zum Induzieren der Interferonbildung durch orale Verabreichung von einer oder
zwei Tabletten 1 bis 4 mal täglich.
Nach vorstehendem Verfahren wurden Kapseln hergestellt, die 2-Amino-5-brom-6-methyl-M-pyrimidinol in Mengen von
250 mg ..und 100 mg e thielten, indem man anstelle der vorstehend
verwendeten 500 g 25O und lOOgdes Wirkstoffs verwendete.
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Beispiel 11
Orale Suspension
Orale Suspension
1 OOO ml einer wäßrigen Suspension zur oralen Anwendung,
die pro Teelöffelvoll (5 ml) 500 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyriraidinol
enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:
2-Amino-5-brom-6-methyl-4-
pyrimidinol, mikronisiert 100 g
Zitronensäure 2 g
Benzoesäure 1 g
Saccharose 700 g
Traganth 5 g
Zitronenöl 2 g
Entionisiertes Wasser, q.s. 1 000 ml.
Die Zitronensäure, Benzoesäure, Saccharose, Traganth und das Zitronenöl wurden in soviel Wasser dispergiert, daß
man 85O ml einer Lösung erhielt. Das 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol,
mit Hilfe eines LuftZerstäubers fein verteilt, wurde in den Sirup hineingerührt, bis es gleichmäßig
verteilt war. Es wurde soviel Wasser zugesetzt, daß man 1 000 ml erhielt.
Das so hergestellte Mittel eignet sich zur Induzierung der Interferonbildung bei einer Dosis von 1 Eßlöffel voll
(15 ml) 3 mal täglich.
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Eine sterile wäßrige Suspension zur parenteralen Injektion, die in 1 ml 300 mg 2-Aπlino-5-"brom-6-methyl-4-pyrimidinol
enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:
2-Amino-5-broin-6-methyl-4-
pyrimidinol, mikronisiert 300 g
Polysorbat 80 5g
Methylparaben 2,5 g
Propylparaben 0,17 g Wasser zur Injektion, q.s. 1000 ml
Sämtliche Bestandteile, außer dem 2-Amino-5-brom-6-methyl-M-pyrimidinol,
wurden in dem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde mit
dem sterilisierten 2-Amino-5-brom-6-methyl-il-pyrimidinol
versetzt, das mit Hilfe eines Luftzer-stäubers fein zerteilt
war, und die fertige Suspension wurde in sterile Ampullen gefüllt und die Ampullen versiegelt.
Beispiel 13
Suppositorien, rektal
Suppositorien, rektal
1 000 Suppositorien, von denen jedes 2,5 g wog, und 150 mg
2-Amino-5-brom-6-methyl-i}-pyrimidinol enthielt, wurden
aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen
hergestellt:
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pyrimidinol, mikronisiert 150 g
Propylenglykol 150 g
Polyäthylenglykol, 4000 q.s. 2 500 g
Das 2-Amino-5-brom-6-methyl-4~pyrimidinol wurde mit Hilfe
eines Luftzerstäubers fein zerteilt und dem Propylenglykol zugesetzt und das Gemisch durch eine Kolbidmühle geführt,
bis es gleichmäßig dispergiert war. Das Polyäthylenglykol 4000 wurde geschmolzen und die Propylenglykoldispersion
langsam unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde bei 40°C in Formen gegossen. Man ließ das Gemisch sich abkühlen
und erstarren und entfernte es dann aus der Form und wickelte jedes Suppositorium in eine Folie ein.
Die vorstehenden Suppositorien werden rektal eingeführt, um die Interferonbildung zu induzieren.
Beispiel 14
Intranasale Suspension
Intranasale Suspension
1 000 ml einer sterilen wäßrigen Suspension zur intranasalen Instillation, die in jedem ml I50 mg 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol
enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:
2-Amino~5-brom-6-methyl-4-
pyrimidinol, mikronisiert I50 g
Polysorbat 80 5g
Methylparaben 2,5 g
Propylparaben 0,17 g
Entionisiertes Wasser, q.s. 1 000 ml
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Sämtliche Bestandteile, außer dem 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol,
wurden in Wasser gelöst und die Lösung durch Filtration sterilisiert. Die Lösung wurde mit dem sterilisierten
2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol, das mit
Hilfe eines Luftzerstäubers fein verteilt war, versetzt und die fertige Suspension wurde aseptisch in sterile Behälter
gefüllt.
Das so hergestellte Mittel eignet sich zum Induzieren der InterferonbiD.dung durch intranasale Instillation von 0,2
bis 0,5 ml 1 bis 4 mal täglich.
Beispiel 15
Tierfutter
Tierfutter
1 000 g eines Futtervorgemischs wurdeftau's folgenden Bestandteilen
in den angegebenen Mengen hergestellt:
2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol 20 g
Sojabohnenmehl 400 g
Fischmehl 400 g
Weizenkeimöl 50 g
Sorghummelasse 130 g
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt und zu Pellets verpreßt.
Das Vorgemisch kann direkt an Laboratoriumstiere, d.h. Ratten und Mäuse, zum Induzieren der Interferonbildung
verfüttert werden.
Für größere Tiere kann das Vorgemisch dem regulären Tierfutter
in Mengen zugesetzt werden, die so berechnet werden,
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daß man die gewünschte Dosis 2-Amino-5-brom-6-methyl-1tpyrimidinol
erhält. Beispielsweise wird ein Teil des Vorgemischs 2,5 Teilen eines regulären Katzenfutters zugesetzt,
um die gewünschte Dosis von 200 ml/kg/Tag für eine Katze mit einem Gewicht von 2,5 kg zu erzielen.
Wie in den Beispielen 16 bis 19 gezeigt wird, kann ein Wirkstoff auch in unverdünnter reiner Form zur lokalen
Anwendung um die Haut, zur intranasalen, pharyngolaryngealen, bronchialen, broncholialen oder oralen Anwendung vorliegen.
Pulver
500 g 2-Amino-5-brom-6-methyl-1l-pyrimidinol in Form einer
Masse wurden mit Hilfe eines Luftzerstäubers fein verteilt. Das mikronisierte Pulver wurde in einen Schüttel-Behälter
getan.
Das vorstehende Mittel eignet sich zum Induzieren der Interferonbildung an lokalisierten Stellen durch Aufbringen
des Pulvers 1 bis 4 mal täglich.
Orales Pulver
1 000 g 2-Amino-5-brom-6~methyl-4-pyrimidinol in Form einer
Masse wurde mit Hilfe eines Luftzerstäubers fein verteilt. Das mikronisierte Pulver wurde in einzelne. Dosen von
250 mg unterteilt und abgepackt.
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Die vorstehenden Pulver eignen sich zum Induzieren der Interferonbildung durch orale Verabreichung von 1 oder 2
Pulverpäckchen, suspendiert in einem Glas Wasser, 1 bis 1I mal täglich.
Einblasung
1 000 g 2-Amino-5-brom-6-methyl-1l-pyrimidinol in Masseform
wurde mit Hi-Ife eines Luftzerstäubers fein verteilt.
Das vorstehende Mittel eignet sich2um Induzieren der Interferonbildung
durch Inhalieren von 30 bis 75 mg 1 bis *\ mal
täglich.
Hartgelatinekapseln
i 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede Kapsel 100 mg 2-Amino-5-brom-6-methyI-1lpyrimidinol
enthielt, wurden aus 100 g 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol
hergestellt.
Das 2-Amino-5-brom-6-methyl-14-pyrimidinol wurde mit Hilfe
eines Luftzerstäubers fein verteilt und auf übliche Weise in Kapseln gefüllt.
Die vorstehenden Kapseln eignen sich zum Induzieren der Interferonbildung durch orale Verabreichung von 1 bis 2
Kapseln 1 bis 4 mal täglich.
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Nach vorstehendem Verfahren wurden Kapseln hergestellt, die S-Amino-S-brom-ö-methyl-^-pyrimidinol in Mengen von 50, 250
und 500 mg enthielten, indem man anstelle der \orstehend
verwendeten 100 g 50, 250 und 500 g 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol
verwendete.
Nach den vorstehenden Verfahren der Beispiele 8 bis 19 stellte man Mittel her, in denen man gleiche Mengen der
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol anstelle der freien
Base verwendete.
Nach vorstehenden Beispielen 8 bis 19 stellte man Mittel her, in denen man gleiche Mengen an 2-Amino-5-brom-6-äthyl-4-pyrimidinol,
2-Amino-5-jod-6-methyl-il-pyrimidinol>
2-Amino-5-Jod-6-äthyl-4-pyrimidinol, 2-Amino-5-jod-6-n-propyl-4-pyrimidinol,
2-Amino-5~jod-6-benzyl-4-pyrimidinol,
2-Amino-5-\jod-6-chlor-1l-pyrimidinol oder
deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze anstelle von 2-Amino-5-brom-6-methyl-4-pyrimidinol in jedem
der Beispiele verwendete, wobei man ähnliche therapeutische Eigenschaften erzielte.
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Claims (3)
- Patentansprüche:Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen FormelOHworin X ein Brom- oder Jodatom bedeutet und Y einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, wenn X Brom ist oder Y einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Benzylrest oder ein Chloratom bedeutet, wenn X Jod ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff.
- 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Dosierungseinheit mit einem Gehalt an etwa 25 bis etwa 5 000 mg Wirkstoff vorliegt.
- 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Dosierungseinheit mit einem Gehalt an etwa 0,5 bis etwa 98 % des Wirkstoffs vorliegt.;i lit toi r ■. isp u :v - ials steriles, parenteral zu verabreichendes Mittel mit509849/0987einem Gehalt an etwa 5 bis etwa 65 % Gew./V des Wirkstoffs zusammen mit einem sterilen Vehikel vorliegt.Für: The Upjohn CompanyKalamazoo,//Γ-ich., V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt509849/0987
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0138464A2 (de) * | 1983-10-03 | 1985-04-24 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-Derivate |
Families Citing this family (5)
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JPS58500443A (ja) * | 1981-03-03 | 1983-03-24 | サイモン.スクルコビツチ | インタ−フェロンおよび、抗細菌性および抗毒性物質とのインタ−フェロン複合物を得る方法 |
EP0063657A1 (de) * | 1981-04-29 | 1982-11-03 | Merck & Co. Inc. | Topische Anwendung von Interferon-Induktoren |
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- 1975-05-23 BE BE156646A patent/BE829418A/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0138464A2 (de) * | 1983-10-03 | 1985-04-24 | Pfizer Inc. | 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-Derivate |
EP0138464A3 (en) * | 1983-10-03 | 1986-08-20 | Pfizer Inc. | 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives |
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FR2271824A1 (de) | 1975-12-19 |
NL7505942A (nl) | 1975-11-26 |
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