DE1017172B

DE1017172B - Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Bromphenyl)-5-aethylhydantoin bzw. dessen 3-methyl- und 3-oxymethylsubstituierten Derivaten

Info

Publication number: DE1017172B
Application number: DEC13048A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Wiedemann; Dr Hans Hoehn; Dr Hans-Joachim Schneider; Dr G Quadbeck
Original assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Current assignee: Chemische Fabrik Von Heyden AG
Priority date: 1956-05-19
Filing date: 1956-05-19
Publication date: 1957-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhydantoin bzw. dessen 3-methyl- und 3-oxymethylsubstituierten Derivaten Es ist bekannt, daß verschiedene Derivate des Hydantoins, insbesondere 5, 5-disubstituierbe Abkömmlinge, eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung besitzen, so z. B. das 5, 5-Ph-enyläthylhydanto.in oder das 5, 5-Diphenylhydantoin. Diese Stoffe fanden bereits vor über 30 Jahren Eingang in die Therapie. Da sich jedoch immer deutlicher abzeichnete, daß diesen Substanzen beträchtliche Nebenwirkungen anhaften, insbesondere neurotoxische Erscheinungen auftraten, verloren diese Hyd.antoine mehr und mehr an Bedeutung.
Mit dem 5-(p-Bro.mph,enyl)-5-ätliylhydantoin wurde nun eine Substanz gefunden, die bei wesentlich erhöhter antikonvulsiver Wirksamkeit keinerlei neurotoxische Schädigungen mehr hervorruft. Versuche am audiogenen Krampf der Ratte zeigten beim 5-(p-Bromph-enyl)-5-äthylhydantoin einen etwa doppelt so langen Schutz wie beim 5-Plienyl-5-äthylhydantoin. Auch dem 5-(p-Bromphenyl)-5-methylhydantoi,n zeigt es sich, insbesondere durch seine wesentlich längere 100o/oige Schutzwirkung, überlegen.

Zur Veranschaulichung sind außer den genannten noch weitere Antikonvulsiva in der folgenden Tabelle mit angeführt:

50o/oiger IOOo/oiger

Schutz Schutz

1. 5- (p-Bromphenyl) -

5-äthylhydantoin ....... 94 Stunden 60 Stunden

2. 5-Phenyl-5-äthyl-

hydantoin ............. 39 29 "

3. 5-(p-Bromphenyl)-

5-methylhydantoin ..... 82 ,. 3 "

4. 5-Phenyl-S-äthyl-

3-methylhydantoin ..... 52 7 "

5. 5-Phenyl-5-äthylhexa-

hydropyrimidin-2, 4-dion 44 ..

6. 5, 5-Diphenylhydantoin. . 24 5 "

Auch das 3-Methyl- und das 3-Oxymethyl-5-(pbromphenyl)-5-äthylhydantoin übertreffen in ihrer Wirkung die genannten Verbindungen:

50o/oiger 100o/oiger

Schutz Schutz

3-Methyl-5-(p-bromphenyl)-

5-äthylhydantoin ......,. 72 Stunden 26 Stunden

3-Oxymethyl-5-(p-brom-

phenyl)-5-äthylhydantoin 88 57

Die Dosierung betrug 200 mg/kg.

Die Herstellung des 5-(p-Bromph,enyl)-5-iithylhy dantoi;ns erfolgt entweder durch Umsetzung von a-Ureido-a-(p-brom@henyl)-buttersäureäthyleste,r mit Ammoniak unter Druck oder aus a,-Ureido-a,-(p-bromphenyl)-butyronitril durch Behandeln mit Salzsäure oder aus a-Amino-a.-(p-bromphenyl)-buttersäureainid und Pbosgen .oder durch Behandeln von p-Bromphenyläthylketon mit Kaliumeyanid und Aminoncarbonat in ammoniakalischer Lösung.
Das 3-h-ferhy lderivat wird aus dem 5-(p-Broinphenyl)-5-äthylhydantoin erhalten durch Einwirkung von Dimethylsulfat in natronalkalischer Lösung bei 40 bis 60°, die Einführung der Oxymethylgruppe wird vorgenommen, indem man 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhydanto,in bei 80 bis 100° so, lange mit überschüssiger konzentrierter wäßriger Formaldehy dlösung behandelt, bis es sich gelöst hat.
Beispiel 1 Eine Lösung von 20- Kaliumcyanid und SO g Ammoni,ttmcarbonat in 160 ccin Wasser wird mit 40 ccm Ammoniak (D = 0,91) versetzt und darauf die Lösung von 49 g p-Bromphenyläthylketoii in 200 ccm Alkohol zugefügt. Unter Rühren wird 5 bis 6 Stunden auf 60 bis 70° C erwärmt, nach dem Erkalten die Hauptmenge des Alkohols im Vakuum abgedampft, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Natronlauge gelöst, durch Extraktion mit Benzol von nicht umgesetztem Keton befreit und die Lösung mit Salzsäure wieder angesäuert. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 57 g = 781/o.
Der Schmelzpunkt des 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhydantoins liegt bei 223 bis 224°. Beispiel 2 In 100 ccm 20%ige Salzsäure trägt man 20 g a.-Ureido-a-(p-bromphenyl)-butyronitril ein und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der Niederschlag in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung, wenn nötig, mit Kohle behandelt und mit Salzsäure angesäuert. Das 5-(p-Bromp'henyl)-5-äthylliydantoin wird abgesaugt und, wie unter Beispiel 1 beschriehen, ,weiterbehandelt. Ausbeute: 16 bis 17 g = 84 bis 88%. Beispiel 3 24- 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhydantoin werden in der äquimolaren Menge verdünnter Natronlauge gelöst und bei einer Temperatur von 40 bis 60° unter Rühren 10,5 g Dimethylsnlfat zugetropft. Nach weiterem 1stündigem Rühren und Erkalten wird mit Salzsäure angesäuert, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 70- bis 75% 3-Methyl-5-(p-bromphenyl)-5-äthylhydantoin. Beispiel 4 24g 5-(p-Bromphenvl)-5-äthyl'liydantoin werden in 60 ccm 4Öo/oiger wäßriger Formaldehydlösung eingetragen und unter Rühren auf 80 bis 100° erhitzt, wobei das Hy danto.in nach und nach in Lösung geht. Es wird heiß von Verunreinigungen abgesaugt und nach dem Erkalten mit :1\Tatroiilauge verdünnt. Durch Ansäuern mit Salzsäure wird das 3-Oxymethyl-5-(p-bromphenyl)-5-äthylhydaiitoin abgeschieden. Ausbeute: 80 bis 85%.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-(p-Bromphenyl)-5-äthy lhydantoin bzw. dessen 3-methyl-und 3-oxymethylsubstituierten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a-L'reidoa-(p-bromplienyl)-buttersäureäthylester mit Ammoniak unter Druck oder a-Ureido-a-(p-brompheiiyl)-butyronitril mit Salzsäure, oder a-Aminoa-(p-bromphenvl)-liuttersäureamid mit Phosgen umsetzt, oder p -Brom - phenyläthylketon mit Kaliumcvanid und Ammoncarbonat in ammoniakalischer Lösung umsetzt und gegebenenfalls das 5-(p-Bromphenyl)-5-äthylhydantoin in natronalkalischer Lösung bei 40 bis 60° mit Dimethylsulfat bzw. mit überschüssiger konzentrierter wäßriger Formaldehydlösung bei 80 bis 100° behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Arzneimittelforschung, 1955, S. 362, Tab. 6.