DE10149370A1 - New 1-(phenyl or pyridinyl)-1H-pyrazole derivatives, are glycine transporter inhibitors useful e.g. for treating schizophrenia, depression, dementia, neurodegenerative diseases or pain - Google Patents

New 1-(phenyl or pyridinyl)-1H-pyrazole derivatives, are glycine transporter inhibitors useful e.g. for treating schizophrenia, depression, dementia, neurodegenerative diseases or pain

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Abstract

1-(Phenyl or 3-pyridinyl)-1H-pyrazole derivatives (I) are new. Pyrazole derivatives of formula (I) and their salt and solvates are new. X = CH or N; R<1> = H, A, halo, (CH2)nHet, (CH2)nAr, 3-7C cycloalkyl, CF3, NO2, N, C(NH)NOH or OCF3; R<2> = (CH2)nHet, (CH2)nAr, 3-7C cycloalkyl or CF3; R<3>, R<4> = H, CHO, (CH2)nQ<1>, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2)n(R<5>)Het (sic) or CH=CHQ<2>; provided that one of R<3> and R<4> = H; Q<1> = -COOR<5>, CO-Het, COO(CH2)n-Het, OR<5>, Het, N(R<5>)2, NHOA, CH=N=Het, OCOR<5>, -N(R5)-Q3, N(COOR<5>)2, N(CONH2)-COOR<5>, N(CONH2)2, N(COOR<5>)-CH2COOR<5>, (COOR<5>)-CH2CONH2, N(CONH2)-CH2CONH2, CHR<5>COR<5>, CHR<5>COOR<5> or CHR<5>CH2OR<5>; Q<2> = COOR<5>, CH2N(R5)-Het, CH2N(R<5>)2 or CH2OR<5>; Q<3> = CH2CH2OR<5>, CH2CH2OCF3, CHR<5>COOR<5>, CH2CO-Het, CH2-Het, CH2CH2-Het, CH2CH2N(R<5>)-CH2COOR<5>, CH2CH2N(R<5>)2 or Ar; R<5> = H or A'; A' = 1-10C alkyl, 2-10C alkenyl or 2-10C alkoxyalkyl; Het = saturated, unsaturated or aromatic, mono- or bicyclic heterocycle (optionally substituted by one or more of A and/or halo); Ar = phenyl (optionally substituted by one or more of A, halo, OR<5>, OCOR<5>, COOR<5>, CON(R<5>)2, CN, NO2, NH2, CF3 and/or SO2Me); and n = 0-5. provided that compounds (I; R, R<4> = H; X = CH; R<2> = phenyl or p-chlorophenyl; R<3> = 1-methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2-(4-phenylpiperazino)-ethoxycarbonyl, benzoxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, tetrazol-5-yl or optionally substituted thiazolidin-2-yl) (including their salts and solvates) are excluded. Independent claims are included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I


worin
X CH oder N,
R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO,
(CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA,
(CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nOCOR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3,
(CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet,
(CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5,
CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5,
(CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5,
(CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
(CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5,
(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5,
(CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
R5 H oder A
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C- Atomen,
Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest,
Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze und Solvate
wobei Verbindungen der Formel I, worin R1 und R3 H, X CH2, R2 Phenyl oder p-Chlorphenyl und R3 1-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2-(4- Phenylpiperazino)-ethoxycarbonyl, Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolidin-2-yl bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, ausgenommen sind. The invention relates to compounds of the formula I.


wherein
X CH or N,
R 1 H, A, Hal, (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH) NOH or OCF 3 ,
R 2 (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms or CF 3 ,
R 3 , R 4 H, (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n COHet, (CH 2 ) n COO (CH 2 ) nHet, CHO,
(CH 2 ) n OR 5 , (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , CH = N-OA, CH 2 CH = N-OA,
(CH 2 ) n NHOA, (CH 2 ) n (R 5 ) Het, (CH 2 ) n CH = N-Het, (CH 2 ) n OCOR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OCF 3 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) C (R 5 ) HCOOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 COHet,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 Het,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) CH 2 COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCOOR 5 ,
CH = CHCH 2 NR 5 Het, CH = CHCH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCH 2 OR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) Ar, (CH 2 ) n N (COOR 5 ) COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (CONH 2 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CONH 2 ) CONH 2 ,
(CH 2 ) n N (CH 2 COOR 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) CONH 2 , (CH 2 ) n CHR 5 COR 5 ,
(CH 2 ) n CHR 5 COOR 5 , (CH 2 ) n CHR 5 CH 2 OR 5 , where in each case one of the radicals R 3 or R 4 has the meaning H,
R 5 H or A
A straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 C atoms, alkenyl having 2 to 10 C atoms or alkoxyalkyl having 2 to 10 C atoms,
Has an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic radical,
Ar is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, OR 5 , OOCR 5 , COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 5 , CF 3 or SO 2 CH 3 .
n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
and
Hal F, Cl, Br or I
mean, and their salts and solvates, in particular their physiologically tolerable salts and solvates
where compounds of the formula I in which R 1 and R 3 are H, X CH 2 , R 2 phenyl or p-chlorophenyl and R 3 are 1-methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2- (4-phenylpiperazino) ethoxycarbonyl, benzoxazole-2- yl, benzothiazol-2-yl, tetrazol-5-yl or unsubstituted or substituted thiazolidin-2-yl, and the salts and solvates thereof are excluded.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. The invention was based on the problem of new connections Find valuable properties, especially those that are used to manufacture of drugs can be used.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. It has been found that the compounds of the formula I and their salts and Solvate with good tolerability very valuable pharmacological Possess properties.

Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus DE 22 01 889, DE 22 58 033 oder DE 29 06 252 bekannt. Similar compounds are for example from DE 22 01 889, DE 22 58 033 or DE 29 06 252 known.

Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden. The compounds of the invention are particularly suitable Formula I as a glycine transporter inhibitor and can be used in human and Veterinary medicine for the prophylaxis and treatment of schizophrenia, Depression, dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrome, Anxiety, Learning and Memory restrictions, neurodegenerative diseases and other cognitive impairments, as well as nicotine addiction and Pain used.

Glycin ist als exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter des zentralen und peripheren Nervensystems bekannt. Diese Funktionen werden über zwei verschiedene Arten von Rezeptoren ausgeführt, wobei jeweils verschiedene Arten von Glycin-Transportern in der Regulierung der neuronalen Transmission beteiligt sind. Glycine is an excitatory and inhibitory neurotransmitter of the central and peripheral nervous system known. These functions are carried out via two different types of receptors, whereby different types of glycine transporters in the regulation of each neural transmission are involved.

Die Funktion als inhibitorischer Neurotransmitter wirkt über den Strychninsensitiven Glycin-Rezeptor, der überwiegend im Rückenmark und im Hirnstamm vorkommt. The function as an inhibitory neurotransmitter acts via the Strychne-sensitive glycine receptor, which is predominantly in the spinal cord and in the Brainstem occurs.

Auf der anderen Seite wird die exzitatorische Funktion über den N-Methyl- D-aspartic acid (NMDA) -Rezeptor ausgeführt, der einen Subtyp der Glutamat Rezeptoren darstellt und im Gehirn, insbesondere in der Hirnrinde und dem Hippocampus, weit verbreitet ist. On the other hand, the excitatory function is via the N-methyl D-aspartic acid (NMDA) receptor, which is a subtype of Glutamate represents receptors and in the brain, especially in the Cerebral cortex and the hippocampus, is common.

Glycin wirkt hier als Koagonist am NMDA-Rezeptor (Johnson, J. W., Asher, P., Nature, 325, 529-531. (1987)). Glycine acts here as a coagonist on the NMDA receptor (Johnson, J. W., Asher, P., Nature, 325, 529-531. (1987)).

Neurotransmitter-Transporter spielen eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, wobei die Transmitter durch die Zellen aufgenommen werden. Man geht davon aus, daß Neurotransmitter-Transporter auch zum Recycling der Neurotransmitter dadurch beitragen, daß eine Aufnahme der Neurotansmitter durch die präsynaptischen Nervenendigungen erfolgt. Neurotransmitter transporters play an important role in the Control of the concentration of the neurotransmitters in the synaptic cleft, whereby the transmitters are taken up by the cells. You go assume that neurotransmitter transporters also for recycling the Neurotransmitters contribute by recording the Neurotansmitter occurs through the presynaptic nerve endings.

Die Kontrolle der Funktionen der Neurotransmitter kann zur therapeutischen Behandlung von verschiedenen, durch Dysfunktion der neuralen Funktionen bedingten, Krankheiten wesentliche Beträge liefern, wobei auch die Kontrolle der Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zu nennen ist. The control of the functions of the neurotransmitters can be used therapeutic treatment of various, due to dysfunction of the neural functions related, diseases provide substantial amounts, also controlling the concentration of the neurotransmitter in the synaptic cleft is to be mentioned.

Der Glycin-Transporter (GLYT) wurde erstmals 1992 kloniert (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189-93, 1992). Zwei Arten dieser Transporter, GLYT1 und GLYT2, wurden bisher identifiziert (Liu, Q. R. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802-8, 1993). The glycine transporter (GLYT) was first cloned in 1992 (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189-93, 1992). Two types of this Transporters, GLYT1 and GLYT2, have so far been identified (Liu, Q. R. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802-8, 1993).

GLYT1 weist zahlreiche "splicing"-Varianten auf (Kim, K. M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-17, 1994) und wird vorwiegend im Rückenmark, Hirnstamm, Kleinhirn, Diencephalon und in der Retina exprimiert, während es weniger ausgeprägt im Bulbus Olfactorius und den Großhirnhälften exprimiert wird. GLYT1 has numerous "splicing" variants (Kim, K.M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-17, 1994) and is predominantly in the spinal cord, Brain stem, cerebellum, diencephalon and expressed in the retina while it is less pronounced in the olfactory bulb and the cerebral hemispheres is expressed.

Man geht davon aus, daß GLYT1 die NMDA Rezeptor Funktion mit kontrolliert (Smith, K. E. et al., Neuron, 8, 927-35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189-93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998). GLYT1 is believed to have the NMDA receptor function controlled (Smith, K.E. et al., Neuron, 8, 927-35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189-93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998).

Weiterhin ist bekannt, daß der Glycin-Transporter Inhibitor Glycyldodecylamide (GDA), die durch den nicht-kompetetiven NMDA Rezeptor Antagonisten Phencylidin (PCP), verursachte Hyperaktivität bei Mäusen inhibiert (Javitt, D. C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202-4, 1997). It is also known that the glycine transporter inhibitor Glycyldodecylamide (GDA) by the non-competitive NMDA Receptor antagonist phencylidine (PCP), caused hyperactivity Inhibited mice (Javitt, D.C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202-4, 1997).

Die Expession von GLYT2 ist begrenzt auf das Rückenmark, den Hirnstamm und das Kleinhirn (Goebel, D. J., Mol. Brain Res., 40, 139-42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952-69, 1995). Daher nimmt man an, daß GLYT2 an der Kontrolle der Funktion des Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptors beteiligt ist. Es wird davon ausgegangen, daß die Inhibierung von GLYT2 die Schmerz-Weiterleitung im Rückenmark über die verstärkende Wirkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Transporter Funktion abschwächt (Yaksh, T. L., Pain, 37, 111-123, 1989). The GLYT2 expedition is limited to the spinal cord Brain stem and cerebellum (Goebel, D.J., Mol. Brain Res., 40, 139-42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952-69, 1995). Therefore you take suggest that GLYT2 is involved in controlling the function of the strychnine-sensitive Glycine receptor is involved. It is assumed that the Inhibition of GLYT2 via pain transmission in the spinal cord the strengthening effect of the strychnine-sensitive glycine transporters Function weakens (Yaksh, T.L., Pain, 37, 111-123, 1989).

Die Verstärkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptor Funktion kann in der therapeutischen Behandlung von abnormalen Muskelkontraktion wie z. B. Krämpfen, Myoklonie und Epilepsie eingesetzt werden (Truong, D. D. et al., Movement Disorders, 3, 77-87, 1988; Becker, C. M. et al., FASEB J. 4, 2767-2774, 1990). Strychnine-sensitive glycine receptor function can be enhanced in the therapeutic treatment of abnormal muscle contraction such as B. cramps, myoclonus and epilepsy can be used (Truong, D. D. et al., Movement Disorders, 3, 77-87, 1988; Becker, C.M. et al., FASEB J. 4, 2767-2774, 1990).

Krämpfe stehen in Verbindung mit Nervenstörungen und -schädigungen wie sie auftreten bei Epilepsie, Störungen des Hirnblutgefäßsystems, Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, Schädigungen des Rückenmarks und Dystonie. Cramps are associated with nerve disorders and damage how they occur in epilepsy, disorders of the cerebral blood vessel system, Head injuries, multiple sclerosis, spinal cord damage and Dystonia.

Es ist bekannt, daß der NMDA Rezeptor mit verschiedenen Krankheitsbildern in Zusammenhang steht. So besteht die Auffassung, daß die funktionelle Schwächung des NMDA Rezeptors eine Rolle bei der Schizophrenie spielt. (Javitt, D. C., Zukin, S. R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 1991). It is known that the NMDA receptor with different Related clinical pictures. So it is believed that the functional weakening of the NMDA receptor plays a role in Schizophrenia is playing. (Javitt, D.C., Zukin, S.R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 1991).

Ferner soll die Negativsymptomatik bei Schizophrenie-Patienten durch Gabe von hohen Dosen von Glycin abgeschwächt werden können (Heresco-Levy, U. et aL, Br. J. Psychiatry, 169, 610-7, 1996). Furthermore, the negative symptoms in schizophrenia patients should be resolved Administration of high doses of glycine can be weakened (Heresco-Levy, U. et al, Br. J. Psychiatry, 169, 610-7, 1996).

Weiterhin ist die Aktivierung des NMDA Rezeptors beteiligt an der Bildung der sogenannten long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G. L., Bliss T. V., Trends. Neurosci., 10, 288-93, 1987). The activation of the NMDA receptor is also involved in the formation the so-called long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G.L., Bliss T.V., Trends. Neurosci., 10, 288-93, 1987).

Morris et al. haben festgestellt, daß die Gabe eines NMDA Rezeptor Antagonisten eine Gedächtnisstörung induziert (Morris, R. G. et al., Nature, 319, 774-6, 1986, Benvenga, M. Theodore, C. S. Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205-207, 1988). Somit wird davon ausgegangen, daß der NMDA Rezeptor eine bedeutende Rolle für den Erinnerungs- und Lernprozess darstellt. Morris et al. have found that the administration of an NMDA receptor Antagonists induced memory impairment (Morris, R.G. et al., Nature, 319, 774-6, 1986, Benvenga, M. Theodore, C.S. Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205-207, 1988). It is therefore assumed that the NMDA receptor plays a significant role in memory and Represents learning process.

Bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs wurde eine Beeinträchtigung der Funktion der NMDA Rezeptoren festgestellt (Ninomiya, H. et al., J. Neurochem., 54, 526-32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5-8, 1992). In patients with dementia of the Alzheimer type, one was Impairment of the function of the NMDA receptors was found (Ninomiya, H. et al., J. Neurochem., 54, 526-32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5-8, 1992).

Weiterhin wird in einer Reihe von Artikeln berichtet, daß einer Gedächtnisstörung durch Gabe eines "Glycin-Site"-Agonisten im Tiermodell entgegengewirkt werden kann. (Matsuoka, N., Aigner, T. G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891-7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183-7, 1994; Fishkin, J. J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150-7, 1993). Furthermore, a number of articles report that one Memory impairment due to the administration of a "glycine site" agonist in the Animal model can be counteracted. (Matsuoka, N., Aigner, T.G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891-7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183-7, 1994; Fishkin, J.J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150-7, 1993).

Diese Ergebnisse belegen, daß Wirkstoffe, die die Aktivität der Glycintransporter inhibieren und über die damit verbundene erhöhte Glycin-Konzentration die Funktion des NMDA Rezeptors aktivieren, in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, "Lewy Bodies" Demenz, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen. These results demonstrate that active substances that affect the activity of Inhibit glycine transporters and increase their associated levels Glycine concentration activate the function of the NMDA receptor in the Human and veterinary medicine can be used, in particular for the prophylaxis and treatment of schizophrenia, depression, dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, "Lewy Bodies" dementia, Huntington, Tourette syndrome, anxiety, learning and Memory restrictions, neurodegenerative diseases and other cognitive impairments, as well as nicotine addiction and Pain.

Verschiedene Verbindungen sind als Glycin-Transporter Inhibitoren bereits bekannt. So werden in der WO 97/45115 Tertiäre Amine, in WO 97/45423 Pyrimidin-Derivate, in WO 99/34790 Aminosäure-Derivate, in WO 99/41227 Tricyclische Verbindungen, in WO 99/44596 und WO 99/45011 Piperidin Derivate und in WO 00/07978 Aminomethylcarbonsäure-Derivate zusätzlich zu Glycyldodecylamid (GDA) als Glycin-Transporter Inhibitoren genannt. Various compounds are already inhibitors of glycine transporters known. For example, in WO 97/45115 tertiary amines, in WO 97/45423 Pyrimidine derivatives, in WO 99/34790 amino acid derivatives, in WO 99/41227 Tricyclic compounds, in WO 99/44596 and WO 99/45011 piperidine Derivatives and in WO 00/07978 aminomethyl carboxylic acid derivatives additionally to glycyldodecylamide (GDA) as glycine transporter inhibitors.

Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die Verbindungen Formel I oder die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren. However, none of the above documents describe that Compounds Formula I or the use of the invention Compounds of formula I as glycine transporter inhibitors.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden. The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the Human and veterinary medicine are used. Furthermore, they can be used as Intermediate products for the production of other active pharmaceutical ingredients be used.

Gegenstand der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin. The invention accordingly relates to the compounds of Formula I and its use in human and veterinary medicine.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA


sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III


worin
A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt. The present invention further provides a process for the preparation of compounds of the formula IA


and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of formula II


or their acid addition salts
wherein
R 1 and X have the meanings given above, with a compound of the formula III


wherein
A and R 2 have the meanings given above,
implements
and / or that a basic compound of the formula IA is converted into one of its salts by treatment with an acid.

Ein weiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB


sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IV


worin
A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IB durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt. Another object of the present invention is a process for the preparation of compounds of formula IB


and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of formula II


or their acid addition salts
wherein
R 1 and X have the meanings given above,
with a compound of formula IV


wherein
A and R 2 have the meanings given above
and / or that a basic compound of formula IB is converted into one of its salts by treatment with an acid.

Die Verbindungen der Formeln IA und IB können durch übliche Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel IA und IB durch Anwendung von Reduktionsmitteln wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der Formeln IC und ID


überführt werden, die z. B. mit MnO2 zu den Verbindungen IE und IF oxidiert werden können.


The compounds of the formulas IA and IB can be converted into the further compounds of the formula I by customary methods. In particular, the compounds of formula IA and IB by using reducing agents such as. B. lithium aluminum hydride in the corresponding alcohols of the formulas IC and ID


be transferred, the z. B. can be oxidized with MnO 2 to the compounds IE and IF.


Die Verbindungen der Formeln IE und IF können ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen wie z. B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imidazolidin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die Verbindungen der Formeln IE und IF durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung mit einer Säure in die homologisierten Aldehyde IG und IH


überführt werden können. Die Verbindungen der Formel IG und IH können analog zu den Verbindungen der Fomeln IE und IF zu den weiteren Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. The compounds of the formulas IE and IF can in turn by known methods with appropriate nucleophiles such. B. nitrogen bases, especially hydroxylamine, O-methylhydroxylamine, morpholine, piperidine, piperazine, N-methylpiperazine, 4-methylpiperazin-1-ylamine, pyrrolidine, pyrazolidine or imidazolidine, optionally aminated in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride or converted to the corresponding imines , Furthermore, the compounds of the formulas IE and IF can be converted by Wittig reaction with methoxymethyltriphenylphosphonium salts to the corresponding enol ethers, which by treatment with an acid in the homologated aldehydes IG and IH


can be transferred. The compounds of the formulas IG and IH can be converted analogously to the compounds of the formulas IE and IF to the further compounds of the formula I.

Die neuen Verbindungen der Formel II, III, IV und V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. The new compounds of formula II, III, IV and V are also Subject of the invention.

Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Solvates of the compounds of the formula I include additions of inert solvent molecules to the compounds of formula I. understood that due to their mutual attraction form. Solvates are e.g. B. mono- or dihydrates or alcoholates.

Vor- und nachstehend haben die Reste X, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Above and below, the radicals X, A, Ar, Het, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the formula I, unless expressly stated otherwise.

X bedeutet vorzugsweise N. X is preferably N.

R1 steht bevorzugt für A, Hal, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5- Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl. R 1 preferably represents A, Hal, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar, in particular A, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar. R 1 very particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl , 3,4,5-trimethoxy- or triethoxyphenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl.

R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4- Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n- Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl. R 2 preferably denotes (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar, in particular (CH 2 ) n Ar. R 2 very particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- or dicyanophenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl.

Sofern R3 H bedeutet, weist R4 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)-Het auf. Sofern R4 H bedeutet, weist R3 bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf. Besonders bevorzugt bedeutet R4 H. If R 3 is H, R 4 preferably has the meaning (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA, but in particular (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH = N-OA or (CH 2 ) -Het. If R 4 is H, R 3 preferably has the meaning (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA, but in particular (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH = N-OA or (CH 2 ) n -Het , R 4 particularly preferably denotes H.

R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf. R 5 preferably has the meaning A.

A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl. A is preferably alkyl, is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and preferably means methyl, ethyl, n- or propyl, furthermore preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neo-pentyl, isopentyl or n-hexyl. Is particularly preferred Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl.

Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet. Furthermore, A preferably has the meaning of the group (CH 2 ) m OCH 3 or (CH 2 ) m C 2 H 5 , where m is 2, 3, 4, 5 or 6, but in particular 2.

Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3- Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso- Pentenyl oder 5-Hexenyl. If A is alkenyl, it is preferably allyl, 2- or 3- Butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 4-pentenyl, iso- Pentenyl or 5-hexenyl.

Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest. Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4- Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)- imidazolidinyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt einen Rest aus der folgenden Tabelle:








Het is preferably an unsubstituted or aromatic and in particular saturated heterocyclic radical which is substituted by A. Het preferably denotes 1-piperidyl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl) -piperazyl, 4-methylpiperazin-1-ylamine, 4-morpholinyl, 1 -Pyrrolidinyl, 1-pyrazolidinyl 1- (2-methyl) -pyrazolidinyl, 1-imidazolidinyl or 1- (3-methyl) - imidazolidinyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl, 2-, 3- or 4- Pyridyl, which may be unsubstituted or substituted by one or more CN groups, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl. Het also preferably means a radical from the following table:








Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert. Ar is preferably an unsubstituted or substituted by Hal, OH, CN, NO 3 NH 2 , NHCOCH 3 , COOCH 3 CONH 2 or CF 3 . Ar is preferably substituted in the 4- or 3-position.

n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1. n is preferably 0, 1 or 2, in particular 0 or 1.

Cycloalkyl hat vorzugsweise 3-7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl. Cycloalkyl preferably has 3-7 C atoms and preferably represents Cyclopropyl and cyclobutyl, further preferred for cyclopentyl or Cyclohexyl, also for cycloheptyl, cyclopentyl is particularly preferred.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. If the compounds of formula I one or more chiral carbon atoms has, the enantiomers, diastereomers and mixtures thereof Object of the present invention.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d. h. unabhängig voneinander sind. For the entire invention applies that all residues, the multiple occur, may be the same or different, d. H. independently of each other are.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Accordingly, the subject of the invention in particular those compounds of formula I in which at least one of the above Radicals has one of the preferred meanings given above.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln I1 bis I9 ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in I1 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
bedeuten;
in I2 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in I3 R1(CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in I4 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R4 H
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
bedeuten;
in I5 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R4 H
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5) oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
bedeuten;
in I6 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R4 H
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
n 0, 1 oder 2
bedeuten;
in I7 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R4 H
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
bedeuten;
in I8 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R4 H
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
bedeuten;
in I9 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 H
R4 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n- Hexyl oder n-Decyl
n 0, 1 oder 2
bedeuten. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas I1 to I9, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in I1 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
mean;
in I2 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
mean;
in I3 R 1 (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
mean;
in I4 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 4 H
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
mean;
in I5 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 4 H
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) or CH = N --O
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
mean;
in I6 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 4 H
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) nCO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N --O
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
n 0, 1 or 2
mean;
in I7 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 4 H
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
mean;
in I8 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 4 H
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
mean;
in I9 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 3 H
R 4 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
n 0, 1 or 2
mean.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. The compounds of formula I and also the starting materials for their Incidentally, production is based on methods known per se produced as described in the literature (e.g. in standard works such as Houben- Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), are described, namely under reaction conditions that for the implementations mentioned are known and suitable. You can also of variants known per se, not mentioned here in more detail Make use.

Die Verbindung der Formel III wird vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V


worin A die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel VI


worin R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen, unter für derartige Reaktionen bekannten Bedingungen erhalten. The compound of formula III is preferably by reacting compounds of formula V


wherein A has the meaning given above, with compounds of the formula VI


wherein R 2 and A have the meaning given above, obtained under conditions known for such reactions.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.

Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen. On the other hand, it is possible to carry out the reaction in stages.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. The starting materials of formulas II, III and IV are generally known. If they are not known, they can be known Methods are made.

Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III und den Verbindungen der Formel IV in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°. The reactions of the compounds of the formula II take place in detail with the compounds of formula III and the compounds of formula IV in the presence or absence of a preferably inert Solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Suitable inert solvents are, for. B. hydrocarbons such as hexane, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ether like Ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), Ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles like acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds like Nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of mentioned solvents.

Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d. h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromide. The pH value required for the implementation can be based on for Similar reactions of carbonyl with amino compounds selected pH values can be set. Preferably the pH is determined by the Use of the respective acid addition salt, preferably one Hydrogen halide addition salt of the compound of formula II given, d. H. there is no additional base or acid addition for reaction mix. Preferred acid addition salts are Hydrochloride or bromide.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. A base of formula I can with an acid in the associated Acid addition salt are transferred, for example by reaction equivalent amounts of base and acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation In particular acids are considered, the physiologically harmless Deliver salts. So inorganic acids can be used, e.g. B. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as Hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. B. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, Malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, Lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, Ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, Lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. B. Picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds of formula I can be used.

Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden. On the other hand, if desired, the free bases of the formula I can be from their salts with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) to be set free.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel. The invention relates in particular to compounds of the formula I. and their physiologically acceptable salts and solvates as medicines.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin- Transporter-Inhibitoren. The invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as glycine Transporter inhibitors.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and / or Solvates for the manufacture of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. You can do this together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Excipient and optionally in combination with one or more other active ingredients are brought into a suitable dosage form.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate. The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations, containing at least one compound of formula I and / or one of them physiologically acceptable salts and / or solvates.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine. These preparations can be used as medicinal products in human or Veterinary medicine can be used. Organic come as carriers or inorganic substances that are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and with the new Compounds do not react, e.g. water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. Tablets, pills, Dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal use suppositories, for parenteral use Solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, Emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powder. The new compounds can also be lyophilized and the obtained lyophilisates z. B. for the preparation of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, color, taste and / or or contain several other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. The substances according to the invention are generally used preferably in doses between 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The However, the specific dose for each patient depends on the most diverse Factors, for example on the effectiveness of the used special connection, by age, body weight, general State of health, sex, of food, of Administration time and route, from the excretion rate, Drug combination and severity of the disease, which the therapy applies. Oral application is preferred.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. All temperatures above and below are given in ° C. In the The following examples mean "customary work-up": if required to add water, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase dries over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by Crystallization.

Die Glycin-Transporter-Hemmung wird aus der synaptosomalen Glycin- Aufnahme ermittelt. Hierfür wird nach Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol.2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327-364) eine synaptosomale Fraktion (P2-Fraktion) aus dem Hirn einer Ratte präpariert, wobei man eine Synaptosomen-angereicherte Suspension von 3 mg Protein/ml erhält. Nach Präinkubation der Testverbindungen und Synaptosomen in Krebs-Ringer Puffer-Lösung (126 mmol/l Natriumchlorid, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 15,8 mmol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 11 mmol/l Glucose, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) für 10 Minuten bei 37°C, wird 3H-Glycin zugegeben und die Mischung für weitere 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Konzentration des 3H-Glycins beträgt 1,75 nmol/l in einem Gesamtvolumen des Assays von 575 Microlitern. Die unspezifische Glycin-Aufnahme wird in Natrium-freier Krebs-Ringer-Puffer- Lösung (252 mmol/l Sucrose, 15,8 mmol/l Tris, 11 mmol/l Glucose, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) ermittelt. The glycine transporter inhibition is determined from the synaptosomal glycine uptake. According to Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol. 2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327-364) a synaptosomal fraction (P 2 fraction) is made from the brain of a Rat prepared, whereby a synaptosome-enriched suspension of 3 mg protein / ml is obtained. After preincubation of the test compounds and synaptosomes in Krebs-Ringer buffer solution (126 mmol / l sodium chloride, 1.4 mmol / l magnesium chloride, 4.8 mmol / l potassium chloride, 15.8 mmol / l disodium hydrogen phosphate, 11 mmol / l glucose, 0, 9 mmol / l calcium chloride, pH 7.4, 346 mosmol) for 10 minutes at 37 ° C., 3 H-glycine is added and the mixture is incubated at 37 ° C. for a further 30 minutes. The concentration of the 3 H-glycine is 1.75 nmol / l in a total volume of the assay of 575 microliters. The non-specific glycine uptake is in sodium-free Krebs-Ringer buffer solution (252 mmol / l sucrose, 15.8 mmol / l Tris, 11 mmol / l glucose, 1.4 mmol / l magnesium chloride, 4.8 mmol / l Potassium chloride, 0.9 mmol / l calcium chloride, pH 7.4, 346 mosmol) determined.

Beispiel 1example 1

Eine Lösung von 6,218 g 1 und 1,360 g Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) in 200 ml Ethylenglykoldimethylether wird leicht erwärmt und nach Zugabe von 5,26 g 2 und 13,107 g Cäsiumfluorid für 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man 3. Beispiel 2

A solution of 6.218 g of 1 and 1.360 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 200 ml of ethylene glycol dimethyl ether is warmed slightly and, after the addition of 5.26 g of 2 and 13.107 g of cesium fluoride, is heated under reflux for 6 hours. Working up the reaction mixture in a customary manner gives 3. Example 2

3,02 g 3 werden in Gegenwart von 1,50 g Raney-Nickel in 160 ml Methanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 4. Beispiel 3

3.02 g 3 are hydrogenated in the presence of 1.50 g Raney nickel in 160 ml methanol at normal pressure. The usual work-up gives 4. Example 3

2,34 g 4 werden in 23,3 ml Wasser gegeben und unter Rühren bei -5°C bis 0°C innerhalb von 15 min. tropfenweise mit 43,1 ml 32%iger wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 0,949 g Natriumnitrit in 11,4 ml Wasser innerhalb von 20 min. zugetropft für weitere 30 min. gerührt. Die erhaltene Mischung tropft man bei -5°C bis 0°C innerhalb von 20 min. in eine Lösung aus 15,58 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat und 35,3 ml konzentrierter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wie üblich aufgearbeitet, wodurch 5 erhalten wird. Beispiel 4

2.34 g of 4 are placed in 23.3 ml of water and with stirring at -5 ° C to 0 ° C within 15 min. 43.1 ml of 32% aqueous hydrochloric acid are added dropwise. Then a solution of 0.949 g of sodium nitrite in 11.4 ml of water within 20 min. added dropwise for a further 30 min. touched. The mixture obtained is added dropwise at -5 ° C to 0 ° C within 20 min. in a solution of 15.58 g tin (II) chloride dihydrate and 35.3 ml concentrated hydrochloric acid. The solvent is removed and the residue is worked up as usual to give 5. Example 4

Eine Lösung von 41,00 ml 6 und 61,97 ml 7 in 820 ml Tetrahydrofuran wird für 80 Stunden gerührt und anschließend destilliert, wodurch 8 erhalten wird (Kp. 161°C bei 0,4 mbar). Beispiel 5

A solution of 41.00 ml 6 and 61.97 ml 7 in 820 ml tetrahydrofuran is stirred for 80 hours and then distilled, whereby 8 is obtained (bp. 161 ° C at 0.4 mbar). Example 5

3,95 g 8, 3,30 g 4 und 170 ml Ethanol werden zusammengegeben und für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird 9 erhalten. Beispiel 6

3.95 g 8, 3.30 g 4 and 170 ml ethanol are combined and heated under reflux for 5 hours. 9 is obtained by customary working up of the reaction mixture. Example 6

Zu einer Suspension von 1,139 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Eiskühlung unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,090 g 9 in 25 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren werden weitere 0,500 g Lithiumaluminiumhydrid zugefügt. Nach weiteren 2 h Rühren wird unter Eiskühlung gesättigte Natriumchlorid-lösung zugetropft und die Mischung wie üblich aufgearbeitet, wodurch 10 erhalten wird. Beispiel 7

A solution of 2.090 g 9 in 25 ml THF is added dropwise to a suspension of 1.139 g lithium aluminum hydride in 25 ml tetrahydrofuran with stirring and ice cooling under a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 h, a further 0.500 g of lithium aluminum hydride are added. After stirring for a further 2 h, saturated sodium chloride solution is added dropwise with ice cooling and the mixture is worked up in the usual manner, whereby 10 is obtained. Example 7

1,480 g 10, 2,897 g Mangan(IV)oxid, 9,00 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und für 3 Tage gerührt. Nach Filtration entfernt man das Lösungsmittel und arbeitet den Rückstand wie üblich auf, wodurch 11 erhalten wird. Beispiel 8

1.480 g 10, 2.897 g manganese (IV) oxide, 9.00 ml tetrahydrofuran and 3.0 ml dichloromethane are combined and stirred for 3 days. After filtration, the solvent is removed and the residue is worked up in the usual way, giving 11. Example 8

Eine Lösung von 0,103 g 11 und 0,040 ml 12 in 2,00 ml Dichlorethan und 1,00 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,017 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 0,120 g Natriumtriacetoxyborhydrid wird die Mischung über Nacht gerührt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 13 erhalten wird. Beispiel 9

A solution of 0.103 g 11 and 0.040 ml 12 in 2.00 ml dichloroethane and 1.00 ml tetrahydrofuran is mixed with 0.017 ml acetic acid and stirred for 3 hours. After adding 0.120 g of sodium triacetoxyborohydride, the mixture is stirred overnight, then saturated sodium bicarbonate is added and the mixture is worked up in the customary manner, giving 13. Example 9

Zu einer Lösung von 91,30 mg 14, 46,00 mg 15 und 6,500 mg Bisdichloropalladium(II) in 3,00 ml Dimethoxyethan wird 1,00 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung getropft. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird nach Abkühlen mit 5 ml Wasser versetzt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 16 erhalten wird. Beispiel 10

1.00 ml of a 2 M sodium carbonate solution is added dropwise to a solution of 91.30 mg 14, 46.00 mg 15 and 6.500 mg bisdichloropalladium (II) in 3.00 ml of dimethoxyethane. The mixture is refluxed overnight. After cooling, the mixture is mixed with 5 ml of water and worked up as usual, giving 16. Example 10

Zu einer Lösung von 0,685 g 17 und 0,789 g 218 in 10 ml THF wird unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,258 g Kalium-tert-butylat in 5 ml THF bei max. 7°C getropft. Die Reaktionsmischung wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 19 erhalten wird. Beispiel 11

A solution of 0.258 g of potassium tert-butoxide in 5 ml of THF is added to a solution of 0.685 g of 17 and 0.789 g of 218 in 10 ml of THF with stirring and ice-cooling at max. Dropped 7 ° C. The reaction mixture is stirred for 2 days and then worked up as usual to give 19. Example 11

Eine Mischung von 50,00 mg 20, 3,00 ml einer 16%igen wässrigen Schwefelsäure und 3,00 ml Toluol wird für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man die Mischung für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren. Durch übliche Aufarbeitung erhält man 21. Beispiel 12

A mixture of 50.00 mg 20, 3.00 ml of a 16% aqueous sulfuric acid and 3.00 ml of toluene is heated under reflux for 2 hours. The mixture is then left to stir at room temperature for 3 days. The usual work-up gives 21. Example 12

Zu einer Lösung von 61,000 mg 21 und 22,35 mg Morpholin in 3,000 ml Dichlorethan und 1,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,010 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 68,668 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 2tägigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 22 erhalten wird. Nach Umsetzung der Base mit einem Equivalent einer 0,1 M HCl/2-Propanol- Lösung fällt das Hydrochlorid 22 durch Zugabe von Methyl-tert-Butylether aus, so daß es durch Filtration gewonnen werden kann. Beispiel 13

0.010 ml of acetic acid are added to a solution of 61,000 mg of 21 and 22.35 mg of morpholine in 3,000 ml of dichloroethane and 1.5 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 3 h and then 68.668 mg of sodium triacetoxyborohydride are added. After stirring for 2 days, the mixture is worked up in the customary manner, giving the free base of 22. After the base has been reacted with an equivalent of a 0.1 M HCl / 2-propanol solution, the hydrochloride 22 precipitates by adding methyl tert-butyl ether so that it can be obtained by filtration. Example 13

Zu einer Lösung von 200,00 mg 17 und 74,66 mg o-Methylhydroxylaminhydrochlorid 23 in 8,50 ml Dichlorethan und 4,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,033 ml Essigsäure gegeben und 3 h gerührt. Die Mischung wird für 3 h gerührt und anschließend mit 130,287 mg Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 5stündigem Rühren wird wie üblich aufgearbeitet, wodurch 24 erhalten wird. Beispiel 14

0.033 ml of acetic acid are added to a solution of 200.00 mg of 17 and 74.66 mg of o-methylhydroxylamine hydrochloride 23 in 8.50 ml of dichloroethane and 4.5 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred for 3 hours. The mixture is stirred for 3 h and then 130.287 mg of sodium triacetoxyborohydride are added. After stirring for 5 hours, the mixture is worked up in the customary manner, giving 24. Example 14

0,160 g 17 und 0,087 ml 25 werden in einer Mischung aus 3,00 ml Dichlorethan und 1,50 ml Tetrahydrofuran mit 0,026 ml Essigsäure versetzt und für 3 Stunden gerührt. 0.160 g 17 and 0.087 ml 25 are in a mixture of 3.00 ml Dichloroethane and 1.50 ml of tetrahydrofuran are mixed with 0.026 ml of acetic acid and stirred for 3 hours.

Nach Zugabe von 0,188 g 26 wird über Nacht weiter gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 28, die freie Base von 27, erhalten wird. Durch Umsetzung mit 1 Equivalent einer 0,1 M Lösung von HCl in 2-Propanol kann das Hydrochlorid 27 erhalten werden. Beispiel 15

After the addition of 0.188 g of 26, the mixture is stirred overnight and worked up as usual, whereby 28, the free base of 27, is obtained. The hydrochloride 27 can be obtained by reaction with 1 equivalent of a 0.1 M solution of HCl in 2-propanol. Example 15

80,00 mg 28 werden in Gegenwart von 0,70 g Raney-Nickel in 10 ml Ethanol bei normalem Druck hydriert. Durch übliche Aufarbeitung und Zugabe von Salzsäure erhält man 29. Beispiel 16

80.00 mg 28 are hydrogenated in the presence of 0.70 g Raney nickel in 10 ml ethanol under normal pressure. 29 is obtained by conventional work-up and addition of hydrochloric acid. Example 16

1,20 g 6, 2,70 g 30, 6,0 ml Salzsäure und 40,0 ml Dimethylacetamid werden zusammengegeben und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die Mischung für weitere 4 h gerührt und wie üblich aufgearbeitet, wodurch 31 erhalten wird. Beispiel 17

1.20 g 6, 2.70 g 30, 6.0 ml hydrochloric acid and 40.0 ml dimethylacetamide are combined and stirred overnight. After adding 40 ml of water, the mixture is stirred for a further 4 h and worked up as usual, giving 31. Example 17

Zu einer Lösung von 1,00 g 31 und 630,0 mg 2 in 15,0 ml Ethylenglycoldimethylether werden 4,00 ml einer wässrigen 2 M Natriumcarbonat-Lösung und 150,00 mg Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0) gegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch wie üblich aufgearbeitet, wodurch 32 erhalten wird. Beispiel 18

4.00 ml of an aqueous 2M sodium carbonate solution and 150.00 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are added to a solution of 1.00 g of 31 and 630.0 mg of 2 in 15.0 ml of ethylene glycol dimethyl ether. The mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the mixture is worked up as usual, giving 32. Example 18

Zu einer Suspension von 450,00 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,6 g 32 in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wird für 2 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung werden langsam 50 ml einer Mischung von Wasser und Tetrahydrofuran (1 : 1 v/v) zugetropft, der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat wie üblich aufgearbeitet, wodurch 33 erhalten wird. Beispiel 19

A solution of 3.6 g of 32 in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 450.00 mg of lithium aluminum hydride in 20 ml of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 hours. While cooling with ice, 50 ml of a mixture of water and tetrahydrofuran (1: 1 v / v) are slowly added dropwise, the precipitate formed is filtered off with suction and the filtrate is worked up in the customary manner, giving 33. Example 19

1,600 g 33, 4,00 g Mangan(IV)-oxid und 50,00 ml Dichlormethan werden zusammengegeben und bei 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 2 g Mangan(IV)-oxid wird für 2 Tage gerührt und anschließend wie üblich aufgearbeitet, wodurch 34 erhalten wird. Beispiel 20

1,600 g 33, 4.00 g manganese (IV) oxide and 50.00 ml dichloromethane are combined and stirred at room temperature for 4 hours. After adding a further 2 g of manganese (IV) oxide, the mixture is stirred for 2 days and then worked up as usual, giving 34. Example 20

Zu einer Lösung von 430,00 mg 34 und 0,210 ml 35 in 10,0 ml Dichlorethan und 5,0 ml Tetrahydrofuran wird 0,10 ml Essigsäure gegeben. Die Raktionsmischung wird für 3 Stunden gerührt. Anschließend werden 0,50 g Natriumtriacetoborhydrid zugefügt, die Mischung für 2 Stunden gerührt und danach wie üblich aufgearbeitet, wodurch die freie Base von 36 erhalten wird, aus der durch Zugabe von etherischer HCl 36 in kristalliner Form erhalten wird (Fp.: 277°C). To a solution of 430.00 mg 34 and 0.210 ml 35 in 10.0 ml Dichloroethane and 5.0 ml of tetrahydrofuran are added to 0.10 ml of acetic acid. The raction mixture is stirred for 3 hours. Then be 0.50 g sodium triacetoborohydride added to the mixture for 2 hours stirred and then worked up as usual, whereby the free base of 36 is obtained from which by adding ethereal HCl 36 in crystalline form is obtained (mp: 277 ° C).

Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten: Beispiele 21-240 IC50 [mol/L] (21) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester AL=L CB=3>(22) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-methanol AL=L CB=3>(23) 1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylacetat (24) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin 4,10E-7 (25) 1-Benzyl-4-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin 4,40E-7 (26) 4-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-morpholin 1,80E-6 (27) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(3-methoxy-propyl)-amin 1,10E-6 (28) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrazino[2,1-a]isochinolin 1,50E-6 (29) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 3,20E-7 (30) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylene]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin (31) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 2,10E-7 (32) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure AL=L CB=3>(33) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester (34) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol 2,50E-7 (35) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-azepan 9,30E-7 (36) Benzyl-[1-biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-ethyl-amin 6,00E-7 (37) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-diethyl-amin 3,30E-7 (38) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-dimethyl-amin 1,10E-6 (39) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-pyrazol 4,70E-7 (40) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-thiazolidin 1,50E-7 (41) 2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin 5,60E-7 (42) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl}-dimethyl-amin 8,20E-7 (43) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin 2,70E-7 (44) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amin 5,90E-7 (45) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2,6-dimethyl-morpholin 3,80E-7 (46) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-amin 4,80E-6 (47) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-acrylsäure (48) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 3,40E-7 (49) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-acrylsäureethylester 5,30E-6 (50) 3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-prop-2-en-1-ol 6,30E-7 (51) 4-{2-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-ethyl}-morpholin 5,80E-7 (52) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäureethylester AL=L CB=3>(53) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-yl]-methanol (54) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-piperidin 1,50E-6 (55) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-morpholin 3,00E-6 (56) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-3-ylmethyl]-4-methyl-piperazin 7,70E-7 (57) 4-{3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-allyl}-morpholin 1,60E-6 (58) 4-(3-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-propyl}-morpholin 4,40E-7 (59) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-pyrazol 8,60E-7 (60) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester AL=L CB=3>(61) 2-([1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester (62) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-(3-methoxy-phenyl)-piperidin 9,20E-7 (63) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-3-cyclohexylmethyl-piperidin (64) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperidin 4,00E-7 (65) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decan 8,20E-7 (66) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-3-methyl-buttersäure-tert-butylester (67) N-{1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-yl}-acetamide 5,80E-7 (68) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2-methyl-piperidin 9,40E-7 (69) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-2-ylmethyl}-diethyl-amin 3,00E-7 (70) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-nitro-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester AL=L CB=3>(71) 1-(4-Cyanophenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester AL=L CB=3>(72) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-1Hpyrazol-4-carbonsäureethylester (73) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-on 4,30E-7 (74) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure- tert-butylester (75) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon 7,60E-7 (76) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ol 7,60E-7 (77) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester (78) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester 5,30E-6 (79) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin 9,20E-7 (80) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-[4-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester AL=L CB=3>(81) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbaldehyd O-methyl-oxime (82) 1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-carbaldehyd O-allyl-oxime 2,80E-7 (83) 4-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 7,00E-7 (84) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3',4',5'-trimethoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,70E-6 (85) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-trifluormethyf-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 6,30E-7 (86) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-2-carbonitrile 2,20E-6 (87) 4-[1-(2'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,40E-7 (88) 4-[1-(3',5'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyi]-morpholin 5,70E-6 (89) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,90E-6 (90) 4-[1-(3',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6 (91) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4'-methyl-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,60E-6 (92) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(3'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,40E-6 (93) 4-[1-(3'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 5,40E-7 (94) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 4,40E-6 (95) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 2,50E-6 (96) 4-[1-(3'-Ethoxy-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 2,10E-6 (97) 4-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 8,90E-7 (98) 4-[1-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-phenyl]-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,50E-7 (99) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6 (100) 4-[1-(4-Butylphenyl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,30E-6 (101)4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-4-carbonitrile 2,60E-6 (102) 4'-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl]-biphenyl-3-carbonitrile 1,20E-6 (103) 4-[1-(3',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 6,80E-6 (104) 4-[1-(2',4'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6 (105) 4-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,80E-6 (106) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-2-yl-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,90E-6 (107) 4-[1-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 7,50E-7 (108) 4-[5-(2-Fluor-pheny[)-1-(3',4',5'-trifluor-biphenyl-4-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,10E-6 (109) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
(110) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- morpholin
(111) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure
(112) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(113) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- yimethyl]-amino}-3-methyl-buttersäure
(114) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure
(115) 1-[1-(2'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(116) 1-[1-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(117) 1-[1-(2',5'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(118) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-thiophen-3-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(119) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon
(120) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester
(121) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-methanol
(122) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrofidin-2-carbonsäureamid
(123) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-yl]-methanol
(124) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(125) (2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-ethyl)-carbamidsäure-tert-butylester
(126) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester
(127) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
(128) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäureethylester
(129) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(130) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(131) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(132) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester
(133) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
(134) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
(135) {4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
(136) N1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-ethan-1,2-diamin
(137) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
(138) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-ethanol
(139) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-(2-methoxy-ethyl)-amin
(140) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanol
(141) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-ethyl-piperidin-4-ol
(142) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-thiophen-3-yl-piperidin-4-ol
(143) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fIuor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-ol
(144) 5-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan
(145) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
(146) 445-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert- butylester
(147) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureamid
(148) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(149) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(150) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-(1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amin
(151) N-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-N,N',N'-trimethyl-ethan-1,2-diamin
(152) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyridin-3-ylmethyl-amin
(153) 5-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2- carbonsäure tert-butylester
(154) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-ethyl-piperazin
(155) 1-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-2-pyrrolidin-1-yl-ethanon
(156) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-ethanol
(157) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-carbaldehyd
(158) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethylester
(159) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-[1,4]diazepan
(160) 4-(1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin
(161) 8-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
(162) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3,5-dimethyl-piperazin
(163) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyridin-3-yl-amin
(164) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-imidazolidin-2-on
(165) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-pyrrol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(166) (1-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-[1-biphenyl-4-yl-5-(2- fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-amin
(167) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin 1,1-dioxide
(168) 2-(1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan
(169) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-thiomorpholin 1-oxide
(170) 4-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-piperidin-1- carbonsäureethylester
(171) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-succinsäure dimethylester
(172) 2-{4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperazin-1-yl}-acetamide
(173) 4-[1-(2',6'-Difluor-biphenyl-4-yl)-5-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(174) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamide
(175) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester
(176) 3-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäuremethylester
(177) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-morpholin-3,5-dion
(178) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-piperidin-4-on O-methyl-oxime
(179) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(180) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(181) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(182) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(183) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin
(184) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(185) 5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester 2,50E-6 (186) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-methanol 2,30E-6 (187) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-morpholin 1,20E-6 (188) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure tert-butylester
(189) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
(190) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin
(191) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin
(192) 4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure tert- butylester
(193) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
(194) 2-{4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-nicotinonitrile
(195) (2-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-ethyl)-carbamidsäuretert- butylester
(196) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1-carbonsäure- tert-butylester
(197) 5-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-furan-2- carbonsäuremethylester
(198) 4-{[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-piperidin-1- carbonsäureethylester
(199) N1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-ethan-1,2-diamin
(200) [5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-yl-amin
(201) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
(202) 4-Ethyl-1-[5-(2-fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)- 1H-pyrazol-4-ylmethyl]-piperidin-4-ol
(203) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan
(204) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester
(205) {4-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
(206) 5-[5-(2-Fluor-phenyl)-4-piperidin-1-ylmethyl-pyrazol-1- yl]-2-phenyl-pyridin
(207) 1-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3- yl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin
(208) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3- yl]-1H-pyrazol-4-ylmethyl}-morpholin
(209) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]- 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
(210) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
(211) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
(212) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
(213) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäure
(214) [(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäure-tert-butylester
(215) {[Biphenyl-4-yl-(bis-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
(216) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-tert-butylester
(217) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure-tert-butylester
(218) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butyric acid-tert-butylester
(219) {[Biphenyl-4-yl-(bis-trifluormethyl-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
(220) ((1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäure
(221) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure-tert-butylester
(222) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-essigsäure
(223) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(224) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-3-methyl-butansäure
(225) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-propionsäure
(226) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-methyl-amino}-morpholin-4-yl-ethanon
(227) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
(228) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(229) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-imidazol-1-yl-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(230) {[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-essigsäure
(231) {1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäureethylester
(232) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-succinsäuredimethylester
(233) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-malonamide
(234) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-carbamoylmethyl-carbamidsäureethylester
(235) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-isopropyl-phenyl)-1H-pyrazol- 4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(236) {[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H- pyrazol-4-ylmethyl]-amino}-essigsäureethylester
(237) ({5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]- 1H-pyrazol-4-ylmethyl}-amino)-essigsäureethylester
(238) [(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)- amino]-essigsäureethylester
(239) 2-{[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-amino}-acetamid
(240) 4-(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4- ylmethyl)-morpholin. Beispiele 241-290









Beispiele 291-340







Beispiele 341-390







Beispiele 391-440









Beispiele 441-490







Beispiele 491-540







Beispiele 541-590









Beispiele 591-640







Beispiele 641-690







Beispiele 691-740







The following compounds according to the invention are obtained analogously using the corresponding precursors: Examples 21-240 IC50 [mol / L] (21) 1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester AL = L CB = 3> (22) [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol AL = L CB = 3> (23) 1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl acetate (24) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidine 4,10E-7 (25) 1-Benzyl-4- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine 4,40E-7 (26) 4- {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-yl} morpholine 1,80E-6 (27) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] - (3-methoxypropyl) amine 1,10E-6 (28) 2- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H- pyrazino [2,1-a] isoquinoline 1,50E-6 (29) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 3,20E-7 (30) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethylene] - (4-methyl-piperazin-1-yl) amine (31) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine 2,10E-7 (32) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid AL = L CB = 3> (33) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid tert-butyl ester (34) 1-Biphenyl-4-yl-4- (2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole 2,50E-7 (35) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] azepane 9,30E-7 (36) Benzyl- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] ethyl amine 6.00E-7 (37) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] diethylamine 3,30E-7 (38) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] dimethyl amine 1,10E-6 (39) 1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-pyrazole 4,70E-7 (40) 3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] thiazolidine 1,50E-7 (41) 2- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline 5,60E-7 (42) {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-yl} dimethyl amine 8,20E-7 (43) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1,2,3,6-tetrahydro-pyridine 2,70E-7 (44) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methyl- (1-methyl-piperidin-4-yl) amine 5,90E-7 (45) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2,6-dimethyl-morpholine 3,80E-7 (46) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] - (4-methyl-piperazin-1-yl) amine 4,80E-6 (47) 3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] acrylic acid (48) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine 3,40E-7 (49) 3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] acrylic acid ethyl ester 5,30E-6 (50) 3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] prop-2-en-1-ol 6,30E-7 (51) 4- {2- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] ethyl} morpholine 5,80E-7 (52) 1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester AL = L CB = 3> (53) [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] methanol (54) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ylmethyl] piperidine 1,50E-6 (55) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ylmethyl] morpholine 3.00E-6 (56) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ylmethyl] -4-methyl-piperazine 7,70E-7 (57) 4- {3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] allyl} morpholine 1,60E-6 (58) 4- (3- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] propyl} morpholine 4,40E-7 (59) 1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -4- (2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -1H-pyrazole 8,60E-7 (60) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester AL = L CB = 3> (61) 2 - ([1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} propionic acid tert-butyl ester (62) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3- (3-methoxyphenyl) piperidine 9,20E-7 (63) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-cyclohexylmethylpiperidine (64) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperidine 4.00E-7 (65) 8- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decane 8,20E-7 (66) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} -3-methyl-butyric acid tert-butyl ester (67) N- {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidin-3-yl} acetamide 5,80E-7 (68) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-methylpiperidine 9,40E-7 (69) {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-2-ylmethyl} diethylamine 3.00E-7 (70) 5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester AL = L CB = 3> (71) 1- (4-cyanophenyl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester AL = L CB = 3> (72) 5- (2-fluorophenyl) -1- [4- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] -1Hpyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (73) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-one 4,30E-7 (74) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} acetic acid, tert-butyl ester (75) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (4-methyl-piperazin-1-yl) methanone 7,60E-7 (76) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidin-3-ol 7,60E-7 (77) 5- (2-Fluoro-phenyl) -1- [4- (N-hydroxycarbamimidoyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (78) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 5,30E-6 (79) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine 9,20E-7 (80) 5- (2-Fluoro-phenyl) -1- [4- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester AL = L CB = 3> (81) 1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde O-methyl-oxime (82) 1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde O-allyl oxime 2,80E-7 (83) 4- [1- (4'-Fluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 7,00E-7 (84) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (3 ', 4', 5'-trimethoxy-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 8,70E-6 (85) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 6,30E-7 (86) 4 '- [5- (2-Fluorophenyl) -4-morpholin-4-ylmethylpyrazol-1-yl] biphenyl-2-carbonitrile 2,20E-6 (87) 4- [1- (2'-Chlorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 8,40E-7 (88) 4- [1- (3 ', 5'-dichlorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyi] morpholine 5,70E-6 (89) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1.90E-6 (90) 4- [1- (3 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,10E-6 (91) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4'-methyl-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,60E-6 (92) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 8,40E-6 (93) 4- [1- (3'-Chlorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 5,40E-7 (94) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 4,40E-6 (95) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 2,50E-6 (96) 4- [1- (3'-Ethoxy-biphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 2,10E-6 (97) 4- [1- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 8,90E-7 (98) 4- [1- [4- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) phenyl] -5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazole-4- ylmethyl] -morpholine 1,50E-7 (99) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-thiophene-3-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,10E-6 (100) 4- [1- (4-Butylphenyl) -5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,30E-6 (101) 4 '- [5- (2-fluoro-phenyl) -4-morpholin-4-ylmethyl-pyrazol-1-yl] -biphenyl-4-carbonitrile 2,60E-6 (102) 4 '- [5- (2-Fluorophenyl) -4-morpholin-4-ylmethylpyrazol-1-yl] biphenyl-3-carbonitrile 1,20E-6 (103) 4- [1- (3 ', 5'-Difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 6,80E-6 (104) 4- [1- (2 ', 4'-Difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,10E-6 (105) 4- [1- (2 ', 5'-Difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,80E-6 (106) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (4-thiophene-2-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1.90E-6 (107) 4- [1- (4'-Chlorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 7,50E-7 (108) 4- [5- (2-Fluoropheny [) - 1- (3 ', 4', 5'-trifluorobiphenyl-4-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,10E-6 (109) 5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
(110) 4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1-p-tolyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine
(111) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} acetic acid
(112) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid
(113) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yimethyl] amino} -3-methyl-butyric acid
(114) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} propionic acid
(115) 1- [1- (2'-Fluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(116) 1- [1- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(117) 1- [1- (2 ', 5'-Difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(118) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-thiophene-3-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(119) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} morpholin-4-ylethanone
(120) 5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-imidazol-1-yl-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester
(121) [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-imidazol-1-yl-phenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol
(122) 1- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrofidine-2-carboxamide
(123) [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol
(124) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(125) (2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl) carbamic acid tert-butyl ester
(126) 4 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(127) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
(128) 4 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} piperidine-1-carboxylic acid, ethyl ester
(129) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (4-imidazol-1-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine
(130) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-imidazol-1-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methylpiperazine
(131) {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-imidazol-1-yl-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(132) {4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} acetic acid ethyl ester
(133) 1- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidine-4-carboxylic acid
(134) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-yl-amine
(135) {4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} acetic acid
(136) N1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] ethane-1,2-diamine
(137) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(138) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethanol
(139) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] - (2-methoxy-ethyl) amine
(140) 2- {4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} ethanol
(141) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-ethyl-piperidin-4-ol
(142) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-thiophene-3-yl-piperidin-4-ol
(143) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-ol
(144) 5- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptane
(145) 8- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3-ol
(146) 445- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(147) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidine-4-carboxamide
(148) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine
(149) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methylpiperazine
(150) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] - (1-ethyl-pyrrolidin-2-ylmethyl) amine
(151) N- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -N, N ', N'-trimethylethane-1,2-diamine
(152) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyridin-3-ylmethylamine
(153) 5- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
(154) 1- [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-ethyl-piperazine
(155) 1- {4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} -2-pyrrolidin-1-yl ethanone
(156) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} ethanol
(157) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine-1-carbaldehyde
(158) {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-oxopiperazin-2-yl} acetic acid ethyl ester
(159) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl- [1,4] diazepane
(160) 4- (1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] thiomorpholine
(161) 8- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro [4.5] decane -4-one
(162) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3,5-dimethyl-piperazine
(163) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyridin-3-yl-amine
(164) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] imidazolidin-2-one
(165) 1- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-pyrrol-1-yl-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(166) (1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) - [1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amine
(167) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] thiomorpholine 1,1-dioxide
(168) 2- (1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -5-methyl-2,5-diaza-bicyclo [2.2.1] heptane
(169) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] thiomorpholine 1-oxide
(170) 4 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} piperidine-1-carboxylic acid, ethyl ester
(171) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} succinic acid dimethyl ester
(172) 2- {4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} acetamide
(173) 4- [1- (2 ', 6'-difluorobiphenyl-4-yl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine
(174) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} malonamides
(175) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] carbamoylmethylcarbamic acid ethyl ester
(176) 3 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} propionic acid methyl ester
(177) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine-3,5-dione
(178) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-one O-methyl-oxime
(179) 1- [5- (2-fluorophenyl) -1- (4-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(180) 4- [5- (2-fluorophenyl) -1- (4-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine
(181) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(182) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methylpiperazine
(183) 4- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine
(184) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(185) 5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 2,50E-6 (186) [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol 2,30E-6 (187) 4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] morpholine 1,20E-6 (188) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid, tert-butyl ester
(189) {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(190) 1- [5- (2-fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazine
(191) 1- [5- (2-Fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
(192) 4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -piperazin-1-carboxylic acid tert-butyl ester
(193) 1- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester
(194) 2- {4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} nicotinonitrile
(195) (2 - {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl) carbamic acid butyl ester
(196) 4 - {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} piperidine-1-carboxylic acid tert butyl
(197) 5 - {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} furan-2-carboxylic acid methyl ester
(198) 4 - {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} piperidine-1-carboxylic acid ethyl ester
(199) N1- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] ethane-1,2-diamine
(200) [5- (2-fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-yl-amine
(201) 1- [5- (2-fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidine-4-carboxylic acid
(202) 4-Ethyl-1- [5- (2-fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperidin-4-ol
(203) 5- [5- (2-fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2 heptane .1]
(204) {4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} ethyl acetate
(205) {4- [5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] piperazin-1-yl} acetic acid
(206) 5- [5- (2-Fluorophenyl) -4-piperidin-1-ylmethylpyrazol-1-yl] -2-phenylpyridine
(207) 1- {5- (2-fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-4-ylmethyl} -4-methyl-piperazine
(208) 4- {5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-4-ylmethyl} morpholine
(209) ({5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-4-ylmethyl} amino) ethyl acetate
(210) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(211) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid tert-butyl ester
(212) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid tert-butyl ester
(213) {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(214) [(1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) amino] acetic acid tert-butyl ester
(215) {[Biphenyl-4-yl- (bis-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid tert-butyl ester
(216) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid tert-butyl ester
(217) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} propionic acid tert-butyl ester
(218) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} -3-methyl-butyric acid tert-butyl ester
(219) {[Biphenyl-4-yl- (bis-trifluoromethyl-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(220) ((1-Biphenyl-4-yl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) amino] acetic acid
(221) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} acetic acid tert-butyl ester
(222) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} acetic acid
(223) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid
(224) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} -3-methylbutanoic acid
(225) 2 - {[1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} propionic acid
(226) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] methylamino} morpholin-4-ylethanone
(227) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] pyrrolidine-2-carboxamide
(228) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(229) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-imidazol-1-ylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(230) {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetic acid
(231) {1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -3-oxopiperazin-2-yl} acetic acid ethyl ester
(232) 2 - {[1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} succinic acid dimethyl ester
(233) 2 - {[1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} malonamides
(234) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] carbamoylmethylcarbamic acid ethyl ester
(235) {[5- (2-Fluorophenyl) -1- (4-isopropylphenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(236) {[5- (2-Fluoro-phenyl) -1- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} ethyl acetate
(237) ({5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H-pyrazol-4-ylmethyl} amino) ethyl acetate
(238) [(1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) amino] acetic acid, ethyl ester
(239) 2 - {[1-biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] amino} acetamide
(240) 4- (1-Biphenyl-4-yl-5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-ylmethyl) morpholine. Examples 241-290









Examples 291-340







Examples 341-390







Examples 391-440









Examples 441-490







Examples 491-540







Examples 541-590









Examples 591-640







Examples 641-690







Examples 691-740







Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen. The following examples relate to pharmaceutical preparations.

Beispiel AExample A Injektionsgläserinjection Vials

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. A solution of 100 g of an active ingredient of formula I and 5 g Disodium hydrogen phosphate is dissolved in 3 l of double-distilled water with 2 n Hydrochloric acid adjusted to pH 6.5, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. each Injection glass contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel BExample B Suppositoriensuppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and leave cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel CExample C Lösungsolution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml is prepared twice distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel DExample D Salbeointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.

Beispiel EExample E Tablettentablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg Potato starch, 0.2 kg talc and 0.1 kg magnesium stearate is more common Formed into tablets in such a way that each tablet contains 10 mg of active ingredient contains.

Beispiel FExample F Drageesdragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner Wise with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye are coated.

Beispiel 6Example 6 Kapselncapsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. 2 kg of active ingredient of the formula I are in the usual way Hard gelatin capsules filled so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Beispiel HExample H Ampullenampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active ingredient of formula I in 60 l of double distilled Water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel IExample I Inhalations-SprayInhalation Spray

Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg. 14 g of active ingredient of the formula I are dissolved in 10 l of isotonic NaCl solution and fills the solution into commercially available spray vessels with a pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose. A burst of spray (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel I


worin
X CH oder N,
R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C- Atomen, CF3, NO2, CN, C(NH)NOH oder OCF3,
(CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3, R4 H, (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO,
(CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N- OA,
(CH2)nNHOA, (CH2)n(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het,
(CH2)nOCOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2OR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5,
(CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2Het,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5,
CH=CHCH2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5,
(CH2)nN(R5)Ar, (CH2)nN(COOR5)COOR5,
(CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2,
(CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5,
(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5,
(CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5, wobei jeweils einer der Reste R3 oder R4 die Bedeutung H aufweist,
R5 H oder A
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen,
Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Rest,
Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal, OR5, OOCR5, COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, CI, Br oder I
bedeuten, sowie deren Salze und Solvate,
wobei Verbindungen der Formel I, worin R1 und R4 H, X CH2, R2 Phenyl oder p-Chlorphenyl und R3 1-Methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2-(4-Phenylpiperazino)-ethoxycarbonyl, Benzoxazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl oder unsubstituiertes oder substituiertes Thiazolidin-2-yl bedeuten, sowie deren Salze und Solvate, ausgenommen sind. 1. Compounds of formula I.


wherein
X CH or N,
R 1 H, A, Hal, (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH) NOH or OCF 3 ,
(CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms or CF 3 ,
R 3 , R 4 H, (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n COHet, (CH 2 ) n COO (CH 2 ) n Het, CHO,
(CH 2 ) n OR 5 , (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , CH = N-OA, CH 2 CH = N-OA,
(CH 2 ) n NHOA, (CH 2 ) n (R 5 ) Het, (CH 2 ) n CH = N-Het,
(CH 2 ) n OCOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OCF 3 , (CH 2 ) n N (R 5 ) C (R 5 ) HCOOR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 COHet, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 Het,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 Het,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) CH 2 COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCOOR 5 ,
CH = CHCH 2 NR 5 Het, CH = CHCH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCH 2 OR 5 ,
(CH 2 ) n N (R 5 ) Ar, (CH 2 ) n N (COOR 5 ) COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (CONH 2 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CONH 2 ) CONH 2 ,
(CH 2 ) n N (CH 2 COOR 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) COOR 5 ,
(CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) CONH 2 , (CH 2 ) n CHR 5 COR 5 ,
(CH 2 ) n CHR 5 COOR 5 , (CH 2 ) n CHR 5 CH 2 OR 5 , where in each case one of the radicals R 3 or R 4 has the meaning H,
R 5 H or A
A straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 C atoms, alkenyl having 2 to 10 C atoms or alkoxyalkyl having 2 to 10 C atoms,
Has an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic radical,
Ar is an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, OR 5 , OOCR 5 , COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CN, NO 2 , NH 2 , CF 3 or SO 2 CH 3 ,
n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
and
Hal F, CI, Br or I
mean, as well as their salts and solvates,
where compounds of the formula I in which R 1 and R 4 are H, X CH 2 , R 2 phenyl or p-chlorophenyl and R 3 are 1-methyl-4-piperidyloxycarbonyl, 2- (4-phenylpiperazino) ethoxycarbonyl, benzoxazole-2- yl, benzothiazol-2-yl, tetrazol-5-yl or unsubstituted or substituted thiazolidin-2-yl, and the salts and solvates thereof are excluded. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor-, Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl bedeutet. 2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R 1 is phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl, ethyl, n Propyl or n-butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3,4,5-trimethoxy- or triethoxyphenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl. 3. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 H bedeutet. 3. Compounds of formula I according to one or more of the preceding claims, wherein R 3 is H. 4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 H bedeutet. 4. Compounds of formula I according to one or more of the preceding claims, wherein R 4 is H. 5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4- Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3- Pyrazinyl bedeutet. 5. Compounds of formula I according to one or more of the preceding claims, wherein R 2 is phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, Ethyl, n-propyl or n-butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro- or dicyanophenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl, 2- , 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2 - or 3-pyrazinyl means. 6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin X die Bedeutung CH aufweist. 6. Compounds of formula I according to one or more of the preceding claims, wherein X is CH. 7. Verbindungen der Formel (a) bis (d) gemäß Anspruch 1: a) 1-Biphenyl-4-yl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-5-(2-fluorphenyl)-1H-pyrazol b) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridin c) 1-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-4- methyl-piperazin d) 1-[5-(2-Fluor-phenyl)-1-(6-phenyl-pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-4- ylmethyl]-4-methyl-piperazin sowie deren Salze und Solvate. 7. Compounds of formula (a) to (d) according to claim 1: a) 1-Biphenyl-4-yl-4- (2,5-dihydro-pyrrol-1-ylmethyl) -5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole b) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine c) 1- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluoro-phenyl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine d) 1- [5- (2-fluorophenyl) -1- (6-phenyl-pyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine and their salts and solvates. 8. Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID, IE und IF:




worin
R1, R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. 8. Compounds of the formulas IA, IB, IC, ID, IE and IF:




wherein
R 1 , R 2 and X have the meanings given in Claim 1. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IA


worin R1, R2, R3, R4, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III


worin
A und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt. 9. Process for the preparation of compounds of formula IA


wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and A have the meaning given in claim 1
and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of formula II


or their acid addition salts
wherein
R 1 and X have the meanings given in Claim 1, with a compound of the formula III


wherein
A and R 2 have the meanings given in claim 1
and / or that a basic compound of the formula IA is converted into one of its salts by treatment with an acid. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB


worin R1, R2, R3, R4, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen
sowie deren Salze und Solvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II


oder deren Säureadditionssalze
worin
R1 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel IV


worin
A und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder daß man eine basische Verbindung der Formel IB durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt. 10. Process for the preparation of compounds of formula IB


wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and A have the meaning given in claim 1
and their salts and solvates, which is characterized in that a compound of formula II


or their acid addition salts
wherein
R 1 and X have the meanings given in Claim 1, with a compound of the formula IV


wherein
A and R 2 have the meanings given in claim 1
and / or that a basic compound of formula IB is converted into one of its salts by treatment with an acid. 11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel 11. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiological harmless salts and solvates as medicines 12. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin-Transporter-lnhibitor. 12. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiological harmless salts and solvates as glycine transporter inhibitors. 13. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate. 13. Pharmaceutical preparation, characterized by a content at least one compound of formula I according to claim 1 and / or one of their physiologically acceptable salts and / or one of their solvates. 14. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. 14. A process for the preparation of pharmaceutical preparations, thereby characterized in that a compound of formula I according to Claim 1 and / or one of their physiologically acceptable salts and / or one of their solvates together with at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or auxiliary in one suitable dosage form brings. 15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen. 15. Use of compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for Manufacture of a medicament for prophylaxis and / or treatment of schizophrenia, depression, dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrome, fear, learning and memory restrictions, neurodegenerative diseases and other cognitive Impairments, as well as nicotine addiction and pain.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003275637A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole-4-alkanoate derivatives inhibiting cyclooxygenase and 5-lipoxygenase
ATE478859T1 (en) 2003-02-07 2010-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRAZOLE DERIVATIVE
DE10315571A1 (en) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh pyrazole
DE10315569A1 (en) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazole compounds
DE10315572A1 (en) * 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles
DE10315573A1 (en) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles
WO2006075011A2 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 N.V. Organon Glycine reuptake inhibitors for treating drug and alcohol dependence
US8124842B2 (en) 2005-10-05 2012-02-28 Bayer Cropscience Ag Plants having an increased content of amino sugars
WO2007052615A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heterocycle and fungicide containing the same
TWI385169B (en) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd Heterocyclic substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
AU2006335108B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
CA2655159C (en) * 2006-06-28 2014-12-30 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
KR20100015897A (en) 2007-04-27 2010-02-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Salt of heterocycle-substituted pyridine derivative or crystal thereof
WO2009024611A2 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP2197551B1 (en) 2007-09-06 2016-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (en) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg AMINOTETRALINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM AND THEIR USES IN THERAPY
RU2011138970A (en) 2009-02-26 2013-04-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ACTIVATORS OF SOLUBLE GUANILATICYCLASE
EP2594559B1 (en) 2010-07-15 2016-02-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014533675A (en) 2011-11-18 2014-12-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetralin, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924699A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR107661A1 (en) * 2016-02-19 2018-05-23 Nat Univ Corp Tottori Univ THERAPEUTIC OR PROFILACTIC AGENT FOR DEMENTIA
ITUA20164199A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-08 Univ Degli Studi Del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro MODULATORS OF SOCE COMPISATIONS AND RELATED USES
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2906252A1 (en) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh PYRAZOLE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
GB0002666D0 (en) * 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
SK16242002A3 (en) * 2000-05-19 2003-04-01 Merck Patent Gmbh Triazole derivative and a pharmaceutical composition containing the same

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7977358B2 (en) 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
US8952026B2 (en) 2013-03-14 2015-02-10 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9133189B2 (en) 2013-03-14 2015-09-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9346761B2 (en) 2013-03-14 2016-05-24 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9440950B2 (en) 2013-03-14 2016-09-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9475776B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9598374B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9630961B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9724332B2 (en) 2013-03-14 2017-08-08 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9732041B2 (en) 2013-03-14 2017-08-15 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9765035B2 (en) 2013-03-14 2017-09-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9776972B2 (en) 2013-03-14 2017-10-03 Epizyme Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9868703B2 (en) 2013-03-14 2018-01-16 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US9943504B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10039748B2 (en) 2013-03-14 2018-08-07 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10081603B2 (en) 2013-03-14 2018-09-25 Epizyme Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10227307B2 (en) 2013-03-14 2019-03-12 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
US10632103B2 (en) 2013-03-14 2020-04-28 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US10800743B2 (en) 2013-03-14 2020-10-13 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11185531B2 (en) 2013-03-14 2021-11-30 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US11512053B2 (en) 2013-03-14 2022-11-29 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof

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Publication number Publication date
WO2003031435A1 (en) 2003-04-17
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