DE102004010254A1 - Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Philipp Dr. Lustenberger
Stephan Georg Dr. Mueller
Klaus Dr. Rudolf
Dirk Dr. Stenkamp
Gerhard Schaenzle
Henri Dr. Doods
Kirsten Dr. Arndt
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

Die vorliegender Erfindung betrifft substituierte Piperidine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der A, B, D, E, R·1·, r·2· und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere CGRP-antagonistische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zur ihrer Herstellung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ausgewählte CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel bedeuten in einer ersten Ausführungsform
    A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
    B ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe,
    D ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    E ein Wasserstoff-, Fluor- Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppe,
    X eine Methylen- oder NH-Gruppe,
    R1 einen Rest der Formel
    Figure 00020001
    und
    R2 einen Rest der Formel
    Figure 00020002
  • Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    die Kombination von A, B, D und E eine Gruppe der Formel
    Figure 00030001
    R1 einen Rest der Formel
    Figure 00030002
    und
    R2 einen Rest der Formel
    Figure 00030003
    Figure 00040001
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
  • Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
    • (1) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (2) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (3) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (4) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (5) (S)-2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (6) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (7) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (8) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (9) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (10) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (11) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (12) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (13) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (14) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (15) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (16) (1'-{2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure-methylester,
    • (17) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (18) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (19) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (20) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (21) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (22) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (23) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (24) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (25) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (26) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (27) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (28) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (29) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (30) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (31) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (32) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (33) [1'-(3-(1H-Indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester,
    • (34) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (35) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (36) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (37) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (38) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (39) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (40) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1,4-dion,
    • (41) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (42) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (43) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (44) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (45) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (46) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (47) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (48) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (49) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (50) (1'-{2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure-methylester,
    • (51) 1-(1'-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (52) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (53) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (54) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (55) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (56) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (57) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (58) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (59) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (60) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (61) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethylj-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (62) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (63) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (64) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (65) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (66) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (67) [1'-(3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester,
    • (68) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (69) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (70) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (71) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (72) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (73) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (74) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (75) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (76) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (77) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (78) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (79) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (80) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (81) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (82) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (83) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (84) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (85) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (86) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (87) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (88) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (89) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (90) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (91) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (92) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (93) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (94) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (95) 2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (96) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (97) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (98) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiäzepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (99) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (100) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (101) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (102) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (103) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    • (104) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    • (105) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (106) 4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    • (107) 1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    • (108) 4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    • (109) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (110) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (111) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (112) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (113) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (114) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (115) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (116) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (117) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (118) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (119) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (120) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (121) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (122) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (123) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (124) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (125) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (126) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (127) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (128) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (129) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (130) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (131) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (132) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (133) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (134) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (135) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (136) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (137) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (138) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (139) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (140) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (141) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (142) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (143) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    • (144) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    • (145) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (146) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (147) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (148) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (149) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (150) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (151) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (152) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (153) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (154) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (155) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (156) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (157) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (158) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (159) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (160) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (161) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (162) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (163) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (164) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (165) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (166) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (167) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (168) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    • (169) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (170) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (171) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (172) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (173) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (174) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (175) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (176) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (177) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (178) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (179) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (180) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (181) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (182) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (183) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (184) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (185) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (186) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (187) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (188) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (189) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (190) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (191) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (192) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (193) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (194) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (195) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (196) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (197) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (198) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (199) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (200) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    • (201) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (202) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    • (203) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    • (204) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:
  • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die NH-Gruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind:
    Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel
    Figure 00230001
    in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
    Figure 00230002
    in der G eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die Phenoxy-, 1H-Imidazol-1-yl-, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-Gruppe bedeutet,
    und mit primären Aminen der allgemeinen Formel
    Figure 00240001
    in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.
  • Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (III) oder (V) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente (III) oder (V) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diaza-bicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-un-dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen –30°C und +25°C, bevorzugt –5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53–93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937–1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569–4572 (1983)).
  • (b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten:
    Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    in der A, B, D, E und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
    Figure 00250002
    in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
  • Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden.
  • Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen –30°C und +30°C, bevorzugt –20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
  • Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58–59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21–27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen –20 und +25°C, bevorzugt 0°C und +25°C.
  • (c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten:
    Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00270001
    in der A, B, D, E und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 kein primäres oder sekundäres Amin enthält, und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
    mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
    Figure 00270002
    in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist.
  • Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen –50°C und +120°C, bevorzugt –10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Tri-methylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
  • (d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind:
    Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure 00280001
    in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin R2 mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre, aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
  • Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)- carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen –30 und +30°C, bevorzugt –20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
  • Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58–59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21–27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIII) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen R2 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen –20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
  • (e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist:
    Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00300001
    in der A, B, D, E, R1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
    mit einem Amin R2, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
  • Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen –50°C und +120°C, bevorzugt –10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyldicyclo hexylamin, 1,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
  • Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
  • Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (–)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (–)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(–)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
  • Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungsmittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (–)-Form erhalten.
  • Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
  • Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, entsprechend den in WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) lassen sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus geschützten Phenylalaninen und Aminen der allgemeinen Formel R2 herstellen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel R2 mit 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren und anschließende hydrolytische Abspaltung der Alkylgruppe. Die erforderlichen 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren können in Analogie zu literaturbekannten Methoden (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin und Jason S. Tedrow, J. Org. Chem 64, 6411–6417 [1999]; Saul G. Cohen und Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495–3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida und Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905–1908 [1987]) hergestellt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VIII) können nach den in der WO 98/11128 angegebenen Verfahren aus allgemein zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
  • Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
  • Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
  • Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
  • A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC-Zellen
  • SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei –80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
  • Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfasertilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
  • Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
  • Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte ≤ 10000 nM.
  • B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
  • SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10–11 bis 10–6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
  • Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –20°C gelagert.
  • Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10–12 bis 10–5 M.
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv:
    Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.
  • Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.
  • Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
  • Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, β-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
  • Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Acclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.
  • Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/1D-Agonisten wie z. B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
  • Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
  • Experimenteller Teil
  • Für hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspekten vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREXTM, 35–70my) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
    Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
    Figure 00390001
  • Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
  • Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
  • Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
  • In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • abs.
    absolutiert
    Boc
    tert.-Butoxycarbonyl
    CDI
    N,M-Carbonyldiimidazol
    CDT:
    1,1'-Carbonyldi-(1,2,4-triazol)
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    EtOAc
    Essigsäureethylester
    EtOH
    Ethanol
    ges.
    gesättigt halbkonz. halbkonzentriert
    HCl
    Salzsäure
    HOAc
    Essigsäure
    HOBt:
    1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
    i. vac.
    in vacuo (im Vakuum)
    KOH
    Kaliumhydroxid
    konz.
    konzentriert
    MeOH
    Methanol
    MTBE
    Methyl-tert.-butylether
    NaCl
    Natriumchlorid
    NaOH
    Natriumhydroxid
    org.
    organisch
    RT
    Raumtemperatur
    TBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    wässr.
    wässrig
  • A) Herstellung von Zwischenprodukten
  • Zwischenprodukt 1: 1H-Indazol-5-carbaldehyd
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 11.64 g (59.08 mmol) 5-Brom-1H-indazol in 150 mL THF wurde unter Argon portionsweise innerhalb von 10 Minuten 2.60 g (65.00 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben und das Gemisch 15 Minuten bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten 100.00 mL (130.00 mmol) sec-Butyllithium (1.3 M in Cyclohexan) zugetropft, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 2 h bei –70°C gerührt und anschließend eine Lösung von 20.00 mL (0.260 mol) DMF in 20 mL THF zugetropft, wobei die Temperatur unter –50°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und langsam 180 mL 2N wässriger HCl zugetropft, weitere 15 Minuten gerührt und mit ges. wässriger Natriumbicarbonat- Lösung ein pH von 9–10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten org. Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 : 1 v/v), Verreiben mit Hexan und Trocknen i. vac. bei 50°C lieferte das Produkt.
    Ausbeute: 4.40 g (51% der Theorie)
    Rf = 0.37 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1/1 v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 147
  • Zwischenprodukt 2: 2-[1-(1H-Indazol-5-yl)-methyliden]-bernsteinsäure-methylester
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 2.00 g (13.68 mmol) 1H-Indazol-5-carbaldehyd und 2.80 mL (20.97 mmol) Bernsteinsäure-dimethylester in 100 mL tert-Butanol wurde 3.40 g (29.69 mmol) Kalium-tert-butylat zugegeben und das Gemisch 2 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, mit 200 mL Wasser verdünnt und die wässrige Phase zweimal mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit halbkonz. wässriger HCl auf pH 3–4 angesäuert und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether und wenig Isopropanol verrieben, abfiltriert und der Rückstand mit Diisopropylether gewaschen (3.60 g, 1. Stereoisomer). Die Mutterlauge wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/HOAc 10/0.1 v/v) gereinigt und i. vac. getrocknet (3.60 g, 2. Stereoisomer).
    Ausbeute: 7.20 g (2 Stereoisomeren, 74% der Theorie)
    Rf = 0.49 (Kieselgel, EtOAc/HOAc 100/1 v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 261
  • Zwischenprodukt 3: 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure-methylester
    Figure 00420001
  • Eine Suspension von 1.30 g (5.00 mmol) 2-[1-(1H-Indazol-5-yl)-methyliden]-bernsteinsäure-methylester und 0.60 g Pd/C (10%) in 40 mL MeOH/EtOAc (1 : 1) wurde 3 h bei 50°C und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
    Ausbeute: 1.30 g (99% der Theorie)
    Rf = 0.64 (Kieselgel, EtOAc/HOAc 100/1 v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 263
  • Zwischenprodukt 4: 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester
    Figure 00420002
  • Zu einer Lösung von 1.50 g (5.72 mmol) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure-methylester und 1.30 mL (7.25 mmol) Hünigsbase in 50 mL THF wurde 2.30 g (6.88 mmol) TBTU zugegeben und das Gemisch 30 Minuten bei RT gerührt. 1.50 g (6.11 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-on wurde zugegeben und weitere 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL EtOAc verdünnt, die org. Phase zweimal mit 15% wässriger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 50/45/5 v/v/v) gereinigt und das Rohprodukt mit Diisopropylether verrieben.
    Ausbeute: 1.60 g (57% der Theorie)
    Rf = 0.51 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 50/45/5 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 492
  • Zwischenprodukt 5: 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von 1.60 g (3.27 mmol) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester in 20 mL THF wurde eine Lösung von 0.20 g (8.18 mmol) Lithiumhydroxid in 10 mL Wasser zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 15 mL 1N wässriger HCl angesäuert und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether verrieben und i. vac. getrocknet.
    Ausbeute: 1.20 g (77% der Theorie)
    Rf = 0.05 (Kieselgel, Dichlormethan/ Cyclohexan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 70/15/15/2 v/v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 476
  • Zwischenprodukt 6: 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd
    Figure 00440001
  • Das Zwischenprodukt wurde analog Zwischenprodukt 1 ausgehend von 5-Brom-7-methyl-1H-indazol erhalten.
    Ausbeute: 7.10 g (69% der Theorie)
    Rf = 0.05 (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 2/1 v/v)
    ESI-MS: (M)+ = 160
  • Zwischenprodukt 7: 2-[1-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-meth-(E)-yliden]-bernsteinsäure-methylester
    Figure 00440002
  • Eine Suspension von 5.90 g (36.84 mmol) 7-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd und 28.88 g (73.60 mmol) 2-(Triphenyl-λ5-phosphanyliden)-bernsteinsäure-methylester in 120 mL THF wurde 5 Tage bei 40°C gerührt. 50 mL DMSO und weitere 14.0 g 2-(Triphenyl-λ5-phosphanyliden)-bernsteinsäure-methylester wurden zugegeben und das Gemisch 7 h bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1 L Wasser gegossen, die wässrige Phase mit 500 mL EtOAc gewaschen und die org. Phase je zweimal mit Wasser und 15%-iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten Wasserphasen wurden mit konz. wässriger HCl auf pH 1 angesäuert und die wässrigen Phasen mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient innerhalb von 60 Minuten, Dichlormethan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 100/0/0 → 0/93/7 v/v/v) gereinigt.
    Ausbeute: 2.40 g (24% der Theorie)
    Rf = 0.40 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 85/15/1.5 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 275
  • Zwischenprodukt 8: 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure-methylester
    Figure 00450001
  • Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 3 ausgehend von 2-[1-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-meth-(E)-yliden]-bernsteinsäure-methylester erhalten.
    Ausbeute: 1.10 g (45% der Theorie)
    HPLC-MS: 5.6 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 × 4.6 mm, Gradient in 9 Minuten, Wasser/Acetonitril/Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 277
  • Zwischenprodukt 9: 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester
    Figure 00460001
  • Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 4 ausgehend von 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-bernsteinsäure-methylester und 3-Piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-on erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
    Ausbeute: 0.90 g (90% der Theorie)
    Rf = 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9/1 v/v)
    HPLC-MS: 6.9 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 × 4.6 mm, Gradient in 9 Minuten, Wasser/Acetonitril/Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 504
  • Zwischenprodukt 10: 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure
    Figure 00460002
  • Das Zwischenprodukt wurde analog zu Zwischenprodukt 5 ausgehend von 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodi- azepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure-methylester erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
    Ausbeute: 0.80 g (82% der Theorie)
    HPLC-MS: 6.2 Minuten (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 × 4.6 mm, Gradient in 9 Minuten, Wasser/Acetonitril/Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 490
  • B) Herstellung von Endverbindungen
  • Herstellung von Beispiel (5): (S)-2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperid in-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 600.0 mg (1.262 mmol) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure in 30 mL THF wurde bei RT 450.0 mg (1.345 mmol) TBTU und 0. 270 mL (1.532 mmol) Hünigsbase zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. 250.0 mg (1.373 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin wurde zugegeben und das Gemisch weiter 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL EtOAc verdünnt und die org. Phase zweimal mit 15%-iger wässriger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient Dichlormethan/MeOH/ges. wässriger Ammoniak 100/0/0 → 80/18/2) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und i. vac. bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 520 mg (64% der Theorie)
    Rf = 0.37 (Kieselgel, Dichlormethan/Cyclohexan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 70/15/15/2 v/v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 641
  • Herstellung von Beispiel 39: 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion
    Figure 00480001
  • Das Produkte wurde analog zu Beispiel 1 aus 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäure (Zwischenprodukt 10) und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC-MS (Agilent Zorbax Stable Bond SB C18, 5 μm, 75 × 4.6 mm, Wasser/Acetonitril/Ameisensäure 10/90/0.1 → 90/10/0.1 v/v/v) gereinigt.
    Ausbeute: 360 mg (34% der Theorie)
    Rf = 0.35 (Kieselgel, Dichlormethan/MeOH/konz. wässriger Ammoniak 85/15/1.5 v/v/v)
    ESI-MS: (M + H)+ = 655
  • Analog können folgende Beispiele hergestellt werden:
    Figure 00480002
    1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00480003
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperiidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00490001
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00490002
    1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00490003
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00490004
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00490005
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00500001
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00500002
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00500003
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00500004
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00500005
    1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00510001
    1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00510002
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00510003
    (1'-{2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure-methylester,
    Figure 00510004
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00510005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00520001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00520002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00520003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00520004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00520005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00530001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00530002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00530003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00530004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00530005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00540001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00540002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00540003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00540004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00550001
    [1'-(3-(1H-Indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester,
    Figure 00550002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00550003
    1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00550004
    1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00550005
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00560001
    1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00560002
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00560003
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00560004
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00560005
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00570001
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00570002
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00570003
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00570004
    1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00570005
    1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00580001
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00580002
    (1'-{2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure-methylester,
    Figure 00580003
    1-(1'-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00580004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00590001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00590002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00590003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00590004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00590005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00600001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00600002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00600003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00600004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00600005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00610001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00610002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00610003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00610004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl-amid,
    Figure 00620001
    [1'-(3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester,
    Figure 00620002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00620003
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00620004
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00620005
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00630001
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00630002
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00630003
    2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00630004
    1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00630005
    1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00640001
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00640002
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00640003
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00640004
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00640005
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00650001
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00650002
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00650003
    4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00650004
    2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00650005
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00660001
    2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00660002
    2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00660003
    2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00660004
    2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00660005
    2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00670001
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00670002
    2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00670003
    2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00670004
    2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00670005
    2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00680001
    2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00680002
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00680003
    2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00680004
    2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00680005
    2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00690001
    2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00690002
    1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00690003
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00690004
    2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00690005
    4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00700001
    1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00700002
    4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00700003
    1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00700004
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00700005
    2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00710001
    2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00710002
    2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00710003
    2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00710004
    2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00720001
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00720002
    2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00720003
    2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00720004
    2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00720005
    2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00730001
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00730002
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00730003
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00730004
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-(4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00730005
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00740001
    2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00740002
    2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00740003
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00740004
    2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00740005
    2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00750001
    2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00750002
    2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00750003
    2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00750004
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00750005
    2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00760001
    2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00760002
    2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00760003
    2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00760004
    1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00760005
    1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00770001
    2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00770002
    2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00770003
    2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
    Figure 00770004
    2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion,
    Figure 00770005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00780001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00780002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00780003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00780004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00780005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00790001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00790002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00790003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00790004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00800001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00800002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00800003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00800004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00800005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00810001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00810002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00810003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00810004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00810005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00820001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00820002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00820003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00820004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid,
    Figure 00830001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00830002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00830003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00830004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00830005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00840001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00840002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00840003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl}-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00840004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00840005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00850001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00850002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00850003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00850004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00860001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzatriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00860002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00860003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00860004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00860005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00870001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00870002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00870003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00870004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00880001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00880002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00880003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00880004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00880005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00890001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00890002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00890003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00890004
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
    Figure 00890005
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00900001
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
    Figure 00900002
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
    Figure 00900003
    4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:
  • Beispiel I:
  • Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
    • 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
      Wirkstoff 1.0 mg
      Milchzucker 20.0 mg
      Hartgelatinekapseln 50.0 mg
      71.0 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Beispiel II:
  • Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
    • 1Hub enthält:
      Wirkstoff 1.0 mg
      Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
      Dinatriumedetat 0.0075 mg
      Wasser gereinigt ad 15.0 μl
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.
  • Beispiel III:
  • Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
    • 1 Fläschchen enthält:
      Wirkstoff 0.1 g
      Natriumchlorid 0.18 g
      Benzalkoniumchlorid 0.002 g
      Wasser gereinigt ad 20.0 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
  • Beispiel IV:
  • Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
    • 1 Hub enthält:
      Wirkstoff 1.0 mg
      Lecithin Lecithin 0.1%
      Treibgas ad 50.0 μl
  • Herstellungsverfahren:
  • Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
  • Beispiel V:
  • Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
    • Zusammensetzung:
      Wirkstoff 1.0 mg
      Natriumchlorid 0.9 mg
      Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
      Dinatriumedetat 0.05 mg
      Wasser gereinigt ad 0.1 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
  • Beispiel VI:
  • Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 5 mg
      Glucose 250 mg
      Human-Serum-Albumin 10 mg
      Glykofurol 250 mg
      Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
  • Herstellung:
    • Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
  • Beispiel VII:
  • Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 100 mg
      Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
      Dinatriumhydrogen phosphat = Na2HPO4·2H2O 2 mg
      Natriumchlorid 180 mg
      Human-Serum-Albumin 50 mg
      Polysorbat 80 20 mg
      Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
  • Herstellung:
    • Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
  • Beispiel VIII:
  • Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 10 mg
      Mannit 300 mg
      Human-Serum-Albumin 20 mg
  • Herstellung:
    • Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
    • Lösungsmittel für Lyophilisat:
      Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
      Mannit 200 mg
      Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
  • Herstellung:
    • Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
  • Beispiel IX:
  • Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 20 mg
      Lactose 120 mg
      Maisstärke 40 mg
      Magnesiumstearat 2 mg
      Povidon K 25 18 mg
  • Herstellung:
    • Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
  • Beispiel X:
  • Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 20 mg
      Maisstärke 80 mg
      Kieselsäure. hochdispers 5 mg
      Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Herstellung:
  • Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.
  • Beispiel XI:
  • Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 50 mg
      Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg
  • Herstellung:
    • Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
  • Beispiel XII:
  • Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml
    • Zusammensetzung:
      Wirksubstanz 10 mg
      Mannitol 50 mg
      Human-Serum-Albumin 10 mg
      Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
  • Herstellung:
    • Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims (10)

  1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
    Figure 00970001
    in der A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, B ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, D ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, E ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppe, X eine Methylen- oder NH-Gruppe, R1 einen Rest der Formel
    Figure 00970002
    und R2 einen Rest der Formel
    Figure 00980001
    bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die Kombination von A, B, D und E eine Gruppe der Formel
    Figure 00990001
    R1 einen Rest der Formel
    Figure 00990002
    und R2 einen Rest der Formel
    Figure 00990003
    Figure 01000001
    bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
  3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1: (1) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (2) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (3) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (4) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (5) (S)-2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (6) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (7) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (8) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (9) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (10) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (11) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (12) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion, (13) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (14) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (15) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (16) (1'-{2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure-methylester, (17) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (18) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (19) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl}-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (20) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (21) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (22) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (23) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (24) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (25) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (26) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (27) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (28) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4- diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (29) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid, (30) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (31) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (32) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (33) [1'-(3-(1H-Indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester, (34) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (35) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (36) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (37) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (38) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (39) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (40) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3- benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (41) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (42) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (43) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (44) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (45) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (46) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-butan-1,4-dion, (47) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (48) 1-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (49) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (50) (1'-{2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)- essigsäure-methylester, (51) 1-(1'-Methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (52) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (53) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (54) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (55) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (56) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (57) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (58) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (59) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (60) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (61) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-1,4-diazepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (62) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-perhydro-1,4-diazepin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (63) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-ethyl]-amid, (64) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (65) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-fluor-phenyl)-piperidin-1-yl]-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (66) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (67) [1'-(3-(7-Methyl-1H-indazol-5-yl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure-methylester, (68) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methanesulfonyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (69) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (70) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (71) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (72) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (73) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (74) 2-(1H-Indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (75) 1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (76) 1-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-(1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (77) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (78) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (79) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (80) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (81) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (82) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (83) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (84) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (85) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2- oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (86) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (87) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (88) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (89) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (90) 2-(7-Ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4;5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (91) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (92) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (93) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (94) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (95) 2-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (96) 2-(7-Chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan- 1,4-dion, (97) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (98) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (99) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (100) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (101) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (102) 2-(7-Brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (103) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion, (104) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion, (105) 2-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (106) 4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion, (107) 1-[4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5- ylmethyl)-butan-1,4-dion, (108) 4-[4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-2-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-butan-1,4-dion, (109) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (110) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (111) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (112) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (113) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (114) 2-(1-Methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (115) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (116) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (117) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (118) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan- 1,4-dion, (119) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (120) 2-(1,7-Dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (121) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (122) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (123) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (124) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (125) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (126) 2-(1H-Benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (127) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (128) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (129) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (130) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (131) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (132) 2-(7-Methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (133) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (134) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (135) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (136) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (137) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (138) 2-(1H-Indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (139) 1-(1'-Methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (140) 1-4,4'-Bipiperidinyl-1-yl-2-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (141) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (142) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion, (143) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-1-(4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (144) 2-(7-Methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1,4-dion, (145) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (146) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (147) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (148) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (149) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (150) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-ethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (151) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (152) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (153) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (154) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (155) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (156) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-chlor-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (157) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (158) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (159) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (160) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (161) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (162) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-brom-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (163) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (164) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (165) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (166) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (167) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (168) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(7-trifluormethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-ethyl]-amid, (169) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl}-2-oxo-ethyl]-amid, (170) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (171) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (172) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (173) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (174) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1-methyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (175) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (176) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (177) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (178) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (179) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (180) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1,7-dimethyl-1H-indazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (181) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (182) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-2-oxo-ethyl]-amid, (183) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid, (184) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (185) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (186) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (187) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (188) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (189) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (190) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (191) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (192) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-benzotriazol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (193) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (194) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (195) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (196) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (197) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (198) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (199) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (200) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2-4,4'-bipiperidinyl-1-yl-1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (201) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (202) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (203) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (204) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1-(7-methyl-1H-indol-5-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
  4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.
  7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes-mellitus (NIDDM).
  8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, von entzündlichen Erkrankungen wie insbesondere entzündlicher Gelenkerkrankungen wie Arthritis, von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergeht, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die NH-Gruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, ein Piperidin der allgemeinen Formel
    Figure 01200001
    in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
    Figure 01200002
    in der G eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und mit einem primären Amin der allgemeinen Formel
    Figure 01210001
    in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, umgesetzt wird oder (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure 01210002
    in der A, B, D, E und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
    Figure 01210003
    in der R1 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt, gekuppelt wird oder (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und A, B, D, E, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01220001
    in der A, B, D, E und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 kein primäres oder sekundäres Amin enthält, und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
    Figure 01220002
    in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, gekuppelt wird oder (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure 01230001
    in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin R2 mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, gekuppelt wird oder (e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01230002
    in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin R2, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, gekuppelt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gegebenenfalls verwendete Präcurserfunktionen in einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden und/oder gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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