-
Verfahren zur Herstellung von 21-Acyloxy-16-methyl-4,16 pregnadien-3,20-dionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, nämlich von
in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 21-Acyloxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dionen.
Diese Verbindungen sind wirksame medizinische Hilfsmittel zur Verminderung einer
abnorm hohen Eosinophilie, einer Begleiterscheinung vieler Krankheiten und bewirken,
im Gegensatz zu den entsprechenden in 16-Stellung nicht methylierten Verbindungen,
keine Natriumretention.
-
Die neuen in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten
21-Acyloxy-16-methyl-4,16-pregnadien 3,20-dione können durch die allgemeine Strukturformel
I
dargestellt werden, in der R Wasserstoff oder Fluor, R' eine Keto- oder H, O H-Gruppe
und R" eine Acylgruppe bedeutet.
-
Es wurde nun gefunden, daß man diese neuen chemischen Verbindungen
herstellen kann, indem man in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierte
21 Acyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dione der allgemeinen Strukturformel 11,
in der R, R' und R" die obige Bedeutung haben, mit Diazomethan zu in 11-Stellung
durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 21-Hydroxy-4-pregnen-16x,17oc-methylenazo-3,20-dionen
der allgemeinen Strukturformel 111
in der R, R', R" die obige Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen
durch Erhitzen in die neuen in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten
21-Hydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien
-3,20-dione der -allgemeinen
Formell überführt.
-
Mit den folgenden Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt:
9,x - Fluor -11 ß, 21- dihydroxy - 4,16 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat
= Verbindung 1. 9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
= Verbindung 2.
-
Diese Verbindungen wurden auf ihre eosinopenische Aktivität bei adrenalectomierten
Mäusen getestet. Männliche Mäuse wurden bilateral adrenalectomiert und auf Desoxy-corticosterontrimethylacetat
gehalten. Am Versuchstage wurden die Tiere aus dem Bestand in Gruppen von je fünf
Testtieren eingeteilt. Die für die Versuche benutzte Diät war folgende:
T=O Stunden; subcutane Injektion von je 10 mg Epinephrin.
-
T = 3 Stunden; an die Tiere wurden je 10 mcg der Testverbindung in
0,1 ccm 30°/jgem Äthanol verabfolgt.
-
T = 6 Stunden; den Tieren wurde zur Bestimmung des Gesamtergebnisses
der Eosinophilie Blut entnommen.
| Testergebnisse |
| Ver- Ver- 30°/oiges |
| bindungi |
| bindung2 Äthanol |
| Eosinophilie, |
| mittlerer Gesamtwert 22 9 35 |
Wie oben angedeutet wurde, hält die unmethylierte Verbindung Natrium zurück. 50
mg jeder Verbindung wurden an adrenalectornierte Ratten subcutan- verabfolgt.
-
Testergebnis Na m aeq/1 Verbindung 1..................... 7,5 Verbindung
2..................... 20,4 30°/jges Äthanol . . . . . . . . . . . . . . . . . 22,1
Die oben mitgeteilten Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen in 16-Stellung
methylierten Verbindungen eine überlegene Wirkung gegenüber entsprechenden Verbindungen,
die jedoch in 16-Stellung nicht methyliert -sind, besitzen.
-
Die als Ausgangsstoffe bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dienenden
Verbindungen werden in üblicher Weise durch Umsetzung von in 11-Stellung durch eine
sauerstoffhaltige Gruppe substituierten 17a,21-Dihydroxy-4.-pregnen-3,20-dion-21-acetat-3,20-disemicarbazonen
mit heißer Essigsäure und anschließende Entfernung der Semicarbazidgruppen mit Brenztraubensäure
dargestellt. Die in 11-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Gruppe substituierten
21-Acyloxy-4,16-pregnadien-3,20-dione, welche als Ausgangsstoffe dienen, sind z.
B. die 21-Acylate von 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion, 11,21-Dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion,
9a-Fluor-21-hydroxy-4,16-pregnadien-3,11, 20-trion oder 9a-Fluor-11,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion.
-
Erfindungsgemäß werden die oben aufgeführten Ausgangsstoffe mit Diazomethan
in einem inerten Lösungsmittel zu den entsprechenden Methylenazoverbindungen umgesetzt.
-
Bei deren Erhitzen erhält man die entsprechenden 16-Methylderivate
unter Entwicklung von Stickstoff, z. B. 21-Acylate von 21-Hydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,11,20-trion,
11,21-Dihydroxy-16-methyl-4, 16-pregnadien-3,20-dion, 9a-Fluor-21-hydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,11,20-trion
oder 9a-Fluor-11,21-dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion.
-
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die
Ausgangsverbindung, wie 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat, in ein
inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, eingetragen und Diazomethan im Überschuß
zugesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt und das zurückbleibende
21-Hydroxy-4-pregnen-16a, 17a-methylenazo-3,11,20-trion-21-acetat aus Äthylacetat
oder Aceton-Äther umkristallisiert.
-
Beim Erhitzen von 21-Hydroxy-4-pregnen-21-ol-16a,17a-methylenazo-3,11,20-trion-21-acetat
bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung erhält man 21-Hydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat,
das man nach Abkühlen aus Äthylacetat oder Aceton-Äther umkristallisieren kann.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Beispiel l . 2,0 g 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat
wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit dem dreifachen Überschuß an Diazomethan
versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb bei etwa 20°C 6 Stunden stehen und wurde dann
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert; man
erhielt 1,5 g 21-Hydroxy-4-pregnen-16a, 17a-methylenazo-3,11,20-trion-21-acetat
(unter Gasentwicklung) F. = 175 bis 176°C (-).
-
21-Hydroxy-4-pregnen-16a,17a-methylenazo-3,11, 20-trion-21-acetat
wurde im Vakuum (< 1 mm) auf 180 bis 185°C erhitzt und bis zur Beendigung der
Stickstoffentwicklung auf dieser Temperatur gehalten. Die Schmelze wurde nach dem
Abkühlen aus Äthylacetatumkristallisiert. Man erhielt 21-Hydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat.
F. = 171 bis 173'C; 4ax = 241 m#t, EI'/, 526.
-
Das als Ausgangsstoff dienende 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat
wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 5,0 g 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat-3,20-disenücarbazon
in 100 m1 Essigsäure mit 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre
am Rückfiußkühler erhitzt. Das schwachgelbe bis rote Reaktionsgemisch wurde im Vakuum
auf 60 ml konzentriert und mit 30 ml Wasser sowie 15 ml Brenztraubensäure behandelt;
das Gemisch blieb bei Zimmertemperatur 40 Stunden und bei 60°C 2 Stunden stehen.
Das Produkt wurde nach Verdünnen mit Wasser mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung
mit Wasser, 5°/jger Kaliumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet.
-
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand über
200 g neutralem Aluminiumoxydchromatographiert und mit Benzol eluiert. Nach Umkristallisieren
aus Aceton-Äther verblieben 1,37 g (38°/0) 21-Hydroxy-4,16-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat.
F. =186 bis 187'C; @mH=° H = 237bis 238 mp., s = 25 200.
Analyse
für C23Has0e# Berechnet ..... C 71,85, H 7,34; gefunden ..... C 71,96,
H 7,26. Beispiel 2 2,9 g 9x-Fluor -llß,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
wurden in 100m1 trockenemTetrahydrofuran mit Diazomethan in dreifachem Überschuß
versetzt. Das Reaktionsgemisch blieb bei etwa 20°C etwa 16 Stunden stehen und wurde
dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert,
und man erhielt 3,0 g 9oc-Fluor-11ß,21- dihydroxy-4 - pregnen -16a,17a - methylenazo-3,20-dion-21-acetat.
F. = 186 bis 187°C (unter Gasentwicklung).
-
9a-Fluor-1lß,21-dihydroxy-4-pregnen-16cc,17oc-methylenazo-3,20-dion-21-acetat
wurde auf 190 bis 195'C im Vakuum (< 1 mm) erhitzt und bis zur Beendigung der
Stickstoffentwicklung auf dieser Temperatur belassen. Nach Abkühlen wurde die Schmelze
zweimal aus Aceton-Äther umkristallisiert und lieferte 1,3 g 9a-Fluor-1 lß,21-dihydroxy-16-methyl-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.
F. = 179 bis 181'C; Amax 242 m#t, E 0/0 550.
-
9ix-Fluor-l Iß,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, der
Ausgangsstoff für dieses Beispiel, wurde folgendermaßen hergestellt: 5,0 g 9a-Fluor
-llß,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, gelöst in 200m1 Methanol,
wurden mit einer Lösung von 5,0 g Semicarbazid und 3,0 g Semicarbazidhydrochlorid
in 10 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückflußkühler 4 Stunden
erhitzt und dann auf etwa 5°C abgekühlt. Das kristalline Gut ergab beim Filtrieren
5,6 g lß,17oc,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat-3,20-disemicarbazon. F.
= 220°C (unter Zersetzung); 7mH, O H = 267 m#., E0/0 571.
-
J#.
-
Eine Lösung von 5,0g 9a.-Fluor-llß,17oc,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat-3,20-disemicarbazon
in 100 ml Essigsäure mit 2 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde unter Stickstoff
am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf 60 ml konzentriert,
mit 30 ml Wasser sowie 15 ml Brenztraubensäure behandelt, bei Raumtemperatur 18
Stunden und bei 60°C 2 Stunden sich selbst überlassen. Das mit Wasser verdünnte
Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die Cbloroformlösung mit Wasser, 50/0iger
Kaliun-ibicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und schließlich über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand
über 200 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert; Elution mit Benzol-Chloroform
ergab nach Umkristallisation aus Aceton Äthanol 0,8 g 9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.
F. =184 bis 186°C; Am X'"= 239 m#t, E0/0 637.