Verfahren zur Herstellung eines Steroiden cyclischen Acetals Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden 16,17-cyclischen Acetalen der Gruppierung
EMI0001.0009
Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Verwen- dung von Carbonylverbindungen der Formel
EMI0001.0013
durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
EMI0001.0014
In den Formeln bedeutet X Halogen, z. B.
Chlor, Brom, Jod; R steht für Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyroyl, oder Niederalkoxythiocarbonyl, z. B. Methoxythiocarbonyl, Äthoxythiocarbonyl, Prop- oxythiocarbonyl; R" ist Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl, Propyi, Butyl; Phenyl, Niederalkyl- phenyl, z.
B. Tolyl, Xyly1; oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Phenyläthyl; R" steht für ein Niederalkyl, Phenyl, Niederalkylphenyl oder Phenylniederalkyl; es können R' und R" auch zusammen ein cyclisches Nie deralkyl bedeuten, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl; und worin die Wellenlinie eine a- oder ss-Konfiguration ver anschaulicht.
Als Ausgangsstoffe kommen im allgemeinen belie bige 16-Halogen-17-oxo-Steroide in Betracht. Insbeson dere ist das erfindungsgemässe Verfahren anwendbar auf die Verwendung von 16-Halogen-17-oxo-Steroiden der Formel
EMI0001.0051
worin A für ein a-Oxymethylen, f-Oxymethylen oder Carbonyl steht;
es können auch solche Verbindungen verwendet werden, bei denen eine Doppelbindung zwi- sehen den 4- und 5-Stellungen oder 5- und 6-Stellungen anwesend sein kann, wobei als Endstoff z. B. ein 16,17- cyclisches Acetal der Formel:
EMI0002.0001
erhalten wird. Diese Verbindung ist ein antigonadotro- phisches Mittel.
Im folgenden wird das erfindungsge- mässe Verfahren durch seine Anwendung auf das ge nannte 16-Halogen-17-oxo-Steroid als Beispiel beschrie- ben.
Falls das erfindungsgemässe Verfahren auf das 16-Halogen-17-oxoandrostan angewendet wird, kann die überführung durch die folgenden Formeln gezeigt werden:
EMI0002.0018
Wie oben angeführt, kann eine Doppelbindung zwi schen den 4- und 5-Stellungen oder 5- und 6-Stellungen anwesend sein; das Wasserstoffatom in der 5-Stellung, falls die genannte Doppelbindung nicht vorhanden ist, besitzt eine a- oder ss-Konfiguration; und worin die Wellenlinie eine -a- oder ss-Konfiguration anzeigt.
In die sem Zusammenhang soll bemerkt werden, dass die oben genannten Formeln den wesentlichen, aufeinanderfol- genden Verlauf der einzelnen Stufen des Verfahrens an geben. Die Oxy- und/oder Oxoradikale, ausgenommen die Oxy- und Oxoradikale in der 17-Stellung, können in den genannten Verbindungen auch geschützt sein.
Mit andern Worten, ein Oxyradikal veranschaulicht ein freies Oxyradikal oder ein geschütztes Oxyradikal, wie z. B. ein acyliertes Oxyradikal, und das Oxoradikal steht für ein freies Oxo- oder für ein geschütztes Oxo- radikal, z.
B. ein ketalisiertes Oxoradikal. Auch soll ver standen werden, dass die Doppelbindung zwischen den 4- und 5-Stellungen, falls sie anwesend ist, in die 5- und 6-Stellungen verschoben werden kann, falls das Oxo- radikal in der 3-Stellung geschützt ist.
Als Beispiele für die als Ausgangsmaterialien ver wendeten 16-Halogen-17-oxo-androstane II können fol gende Verbindungen genannt werden: 3 a-Oxy-16a-chlor-17-oxo-5ss-androstan, 3 a-Oxy-16a-brom-17-oxo-5ss-androstan, 3ss-Oxy-16a-brom-17-oxo-5a-androstan, 3 a-Oxy-16ss-brom-17-oxo-5ss-androstan, 3ss-Oxy-16ss-brom-17-oxo-5 a-androstan, 3ss-Oxy-16a-jod-17-oxo-5a-androstan, 3ss-Oxy-16a-chlor-17-oxo-5(6)-androsten,
3.a-Oxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten. 3,ss Oxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3 a-Oxy-16ss-brom-17-oxo-5 (6)-androsten, 3.,3 Oxy-16ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3a-Oxy-16ss-jod 17-oxo-5(6)-androsten, 3,17-Dioxo-16a-chlor-5ss-androstan, 3,17-Dioxo- 16a-brom-5 a-androstan, 3,17-Dioxo-16a-brom-5ss-androsian, 3,17-Dioxo-16,
ss-brom-5 a-androstan, 3,17-Dioxo-16ss-brom-5ss-androstan, 3,17-Dioxo-16a-chlor-4-androsten, 3,17-Dioxo-16a-brom-4-androsten, 3,17-Dioxo-16ss-brom-4-androsten, usw.
Das freie Oxoradikal in der 3-Stellung kann durch die im vorliegenden Verfahren verwendeten Reaktions- mittel auf unerwünschte Weise angegriffen werden. Deshalb soll zweckmässigerweise das genannte freie Oxo- radikal vorher geschützt werden. Im Gegensatz dazu ist der Schutz des freien Oxyradikals in der 3-Stellung un nötig.
Gleichwohl kann die acylierte Verbindung leich ter als die entsprechende freie Oxyverbindung erzeugt werden. In einem solchen Falle kann die acylierte Ver bindung als solche dem erfindungsgemässen Verfahren unterworfen werden. Somit können praktisch die folgen den 16-Halogen-17-oxo-androstane verwendet werden:
3a-Acetoxy-16a-chlor-17-oxo-ss-androstan, 3 a-Aceto@xy-16a-brom-17-oxo-5;ss-androstan, 3 a-Propoxy-16a-brom-17oxo-5,ss-androstan, 3ss-Acetoxy-16a-brom-17-oxo-5a-androstan, 3ss-Butoxy-16a-brom-17-oxo-5a-androstan, 3 a-Acetoxy-16ss-brom-17-oxo-5ss-androstan, 3ss-Acetoxy-16ss-brom-17-oxo-5 a-androstan, 3ss-Acetoxy-16a-jod-17-oxo-5a-androstan, 3ss-Acetoxy-16a-chlor-17-oxo-5(6)-androsten, 3 a-Acetoxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3a-Propoxy-16a-brom-17-oxo-5(6)
-androsten, 3ss-Acetoxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3ss-Propoxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3ss-Butoxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3a-Acetoxy-16ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3ss-Acetoxy-16ss-brom-17-axo-5(6)-androsten, 3 a-Acetoxy-16ss-jod-17-oxo-5 (6)-androsten, 3,3-Äthylendioxy-16a-chlor-17-oxo-5ss-androstan, 3,3,Athylendioxy-16a-brom-17-oxo-5a-androstan, 3,3-Äthylendioxy-16a-brom-17-oxo-5ss-androstan, 3,3-Äthylendioxy-16ss-brom-17-oxo-5a-androstan,
3,3-Äthylendioxy-16ss-brom-17-oxo-5ss-androstan, 3,3-Äthylendioxy-16a-chlor-17-oxo-5 (6)-androsten, 3,3-Äthylendioxy-16a-brom-17-oxo-5(6)-androsten, 3,3 Äthylendioxy-16ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten, usw.
Diese praktisch verwendeten Ausgangsmaterialien kön nen durch die folgende Strukturformel veranschaulicht werden:
EMI0003.0007
worin A' a-Niederalkanoyloxymethylen (z. B. a-Acet- oxymethylen, a-Propionyloxymethylen, a-Butyryloxy- methylen), ss-Niederalkanoyloxymehylen (z. B. ss-Acet- oxymethylen, ss-Propionyloxymethylen, ss-Butyryloxy- methylen) und Niederalkylendioxymethylen (z.
B. Äth- ylendioxymethylen, Trimethylendioxymethylen) bedeu tet; X' steht für Halogen, z. B. Chlor, Brom, Jod; eine Doppelbindung zwischen 4- und 5-Stellungen oder S und 6-Stellungen anwesend sein kann; worin. ferner das Wasserstoffatom in 5-Stellung, falls die genannte Dop pelbindung nicht anwesend ist, eine a- oder ss-Konfigura- tion hat und worin die Wellenlinie eine a- oder ss-Konfi- guration veranschaulicht.
Die genannten 16-Halogen-17-oxo-androstane II sind bekannte Verbindungen und können gemäss einer üblichen Methode hergestellt werden [vgl. J. Fried und Mitarb.: US Patent Nrn. 2 857 403 und 2<B>831872;</B> B. Ellis und Mitarb.: J. Chem. Soc., 800 (1958); J. Fajkos und Mitarb.: Chemical Abstracts, 53, 4349 (1959)].
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst drei Stufen.
In der ersten Stufe wird das 16-Halogen-17-oxo- androstan II vorzugsweise mit einer Schwefel enthalten den organischen Säure, wie Thioalkansäure, z. B. Thio- essigsäure, Thiopropionsäure, Thiobuttersäure, und Alkyldithiokohlensäure, z. B. Methyldithiokohlensäure, Äthyldithiokohlensäure, Propyldithiokohlensäure, als freie Säure oder als Alkalimetallsalz derselben in einem geeigneten Medium, z. B.
Aceton, Äther, Dioxan, Tetra- hydrofuran, bei Zimmertemperatur während mehreren Stunden behandelt.
In der zweiten Stufe wird das so erhaltene 16-substi- tuierte Thioandrostan III mit einem Alkalimetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Na- triumborhydrid, in einem geeigneten Medium, z.B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, und falls notwendig, unter Erhitzen reduziert.
In der dritten Stufe wird das erhaltene 16-Mercapto- androstan IV mit einer Carbonylverbindung, wie Alde hyde und Ketone, z.
B. Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Benzaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Dipropylketon, Dibut- ylketon, Cyclohexanon, Benzophenon, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, kondensiert.
Obschon das erfindungsgemässe Verfahren soeben von Stufe zu Stufe veranschaulicht wurde, können diese Stufen nacheinander, ohne Isolierung des Produktes in jeder Stufe, durchgeführt werden, was insbesondere in jenen Fällen von Vorteil ist, wo die erzeugten Zwischen produkte nicht stabil sind. Zum Beispiel ist das 16-Mer- captoandrostan IV verhältnismässig unstabil und soll zweckmässigerweise der Reaktion in der nachfolgenden Stufe, ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, unter worfen werden.
Erfindungsgemäss erzeugte Endprodukte sind vor zugsweise die cylischen Acetale I, von welchen die fol genden als Beispiele genannt werden können: 3ss,17ss-Dioxy-16ss-mercapto-5 (6)-androsten-16,17- acetonid, 3,ss-Acetoxy-16ss-mercapto- 17ss-oxy-5 (6)-androsten- 16,17-acetonid, 3,ss-Propoxy-16ss-mercapto-17ss-oxy-5(6)-androsten- 16,17-acetonid, 3ss,17.ss-Dioxy-16ss-mercapto-5(6)
-androsten- diäthylketon-16,17-cyclisches-acetal, 3a,17ss-Dioxy-16ss-mercapto-5(6)-androsten- 16,17-acetonid, 3 a-Acetoxy-16ss-mercapto- 17ss-oxy-5 (6)-androsten- benzaldehyd-16,17-cyclisches-acetal, 3,6,17ss -Dioxy-16ss-mercapto-5a-androstan-16,17- acetonid, 3a-Butoxy-16ss-mercapto-17@ oxy-5ss-androstan- cyclohexanon-16,17-cyclisches-acetal,
3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten-16,17- acetonid, 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxo-4-androsten-diäthyl- keton-16,17-cyclisches-acetal, 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten-benz- aldehyd-16,17-cyclisches-acetal, 3-Oxo- 16ss-mercapto- 17ss-axy-4-androsten-cyclo- hexanon-16,17-cyclisches-acetal, 3,3-Äthylendioxy-16ss-mercapto-17ss-oxy 5(6) androsten-16,17-acetonid, 3,3-Äthylendioxy-16ss-mercapto-17ss-oxy-5(6)
- androsten-diäthylketon-16,17-cyclisches-acetal, 3,3,Äthylendioxy-16ss-mercapto-17ss-oxy-5a-androstan- 16,17-acetonid, 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-5a-androstan- 16,17-acetonid, usw.
Von diesen Verbindungen sind die p4-3-Oxo-cycli- schen Acetale Ia als antigonadotrophischeMittel nützlich. Bei oraler Verabreichung an eine Maus vom Körperge wicht von 15-17 g, 40 Tage alt, bei einer Dosis von 1 mg, zeigt z.B. 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten-16,
17-acetonid eine antigonadotrophische Wirksamkeit mit dem Inhibierungsverhältnis von 81,82 %, welches unge- fähr gleichwertig ist jenem bis jetzt bekannten anti- gonadotrophischen Steroid,
dem 17a-Äthinyl-19-nor- testosteron. Die anderen A4-3-Oxo-cyclischen Acetale Ia weisen ebenfalls ähnliche Wirksamkeiten auf.
Die cycli- schen Acetale I, welche nicht in den 04-3-Oxo-cych- schen Acetalen Ia miteingeschlossen sind, können leicht in die cyclischen Acetale la in üblicher Weise, konver tiert werden.
<I>Beispiel 1</I> a) 9,03 g 3,17-Dioxo-16ss-brom-4-androsten [vgl. J. Fajkos und Mitarb.: Chemical Abstracts, 53, 4349 (1959)] werden mit 200 ml wasserfreiem Benzol, 15 ml Äthylenglykol und 450 mg p-Toluolsulfonsäure vereinigt und die so erhaltene Lösung während 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wird das Reaktionsge misch mit wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Benzol geschüttelt.
Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter einem reduzierten Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus Dichlormethan- Aceton unikristallisiert und liefert .6,83 g 3,3-Äthylendi- oxy 1@6ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten in. Form von Kri stallen mit F = 204-206' C.
EMI0004.0008
Analyseµ <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> CeH"03Br:
<tb> C <SEP> 61,6<B>1</B> <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> Br <SEP> 19,52
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 61,79 <SEP> H <SEP> 7,24 <SEP> Br <SEP> 19,75 b) Zu einer Suspension von 917 mg 3,3 Äthylendi- oxy-16,ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten in 20 ml Aceton werden 595 mg Kaliumäthyldithiocarbonat zugegeben,
wonach man die erhaltene Lösung während 5 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird das Gemisch mit Benzol- Äther (1:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser ge waschen und getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungs mittels wird der Rest vom Gewicht von 1,077 g in einer kleinen Menge Benzol gelöst und auf 25 g Tonerde chromatographiert. Das erhaltene Eluat von 904 mg wird aus Methanol kristallisiert und aus Chloroform- Athanol umkristallisiert und man erhält 644 mg 3,3- Äthylendioxy-16,ss-äthoxythiocarbonylthio-17-oxo-5 (6)- androsten,
in Form von Nadeln, mit F = 208-210 C (Zers.).
EMI0004.0039
[a]D19 <SEP> + <SEP> 1,3 <SEP> <SEP> 2 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,078 <SEP> Chloroform)
<tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C24Hg9P4S2:
<tb> C <SEP> 63,96 <SEP> H <SEP> 7,61 <SEP> S <SEP> 14,23
<tb> gefunden:
<SEP> C <SEP> 63,64 <SEP> H <SEP> 7,63 <SEP> S <SEP> 14,11 c) Eine Lösung von 480 mg 3,3-Äthylendioxy 16ss- äthoxythiocarbonylthio-17-oxo-5(6)-androsten in einem Gemisch von 60 ml Tetrahydrofuran und 20 ml wasser freiem Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther
zuge- geben und während 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser wird die organische Lösungsmittelschicht nacheinander mit l0o/oiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, l0o/oiger Natriumcarbonatlösung und schliesslich mit Wasser ge- waschen und getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungs- mittels wird der Rückstand von 406 mg mit Äther ge waschen und liefert 3:00 mg 3,3-Äthylendioxy-16ss-mer- capto-17.ss-oxy-5(6)-androsten als rohe Kristalle mit F = <B>207-211</B> C.
d) 10O0 mg 3,3 Äthylendioxy-16ss-mercapto-17ss-oxy- 5(6)-androsten werden mit 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Aceton während 5 Stunden bei Rückfluss erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle werden filtriert. Nach Lösen dieser Kristalle in Benzol-Petroläther (1:
1) wer den .dieselben auf 3 g Tonerde chromatographiert. Die eluierte Substanz wird aus Aceton-Methanol kristallisiert und liefert 80 mg 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy 4-andro- sten-16,17-acetonid in Form von Blättchen mit F = 228-230 C.
EMI0004.0102
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> <B>für</B> <SEP> C"Has02S#
<tb> C <SEP> 73,29 <SEP> H <SEP> 8,95 <SEP> S <SEP> 8,89
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,52 <SEP> H <SEP> 9,18 <SEP> S <SEP> 8,71 <I>Beispiel 2</I> a) 3,17-Dioxo-16ss-brom-4-androsten wird der Keta- lisierung gemäss Beispiel 1 a) unterworfen und liefert 3,3-Äthylendioxy 16ss-brem-17-oxo-5(6)-androsten.
b) Zu einer Suspension von 504 mg 3,3 Äthylendi- oxy-16ss-brom-17-oxo-5(6)-andrsssten in 20 ml Aceton werden 282 mg Kaliumthioacetat zugegeben und die er haltene Lösung wird während 4 Stunden bei Zimmer- temperatur, d. i.
bei<B>10-25'</B> C, gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der Niederschlag filtriert, getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wo nach 412 mg 3,3-Äthylendioxy-16ss-acetylthio-17-oxo- 5(6)-androsten in Form von Nadeln, mit F =<B>172-</B> <B>173'</B> C erhalten werden.
EMI0004.0127
[a] 28 <SEP> -6,8 <SEP> <SEP> 2 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,078 <SEP> Chloroform)
<tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> <B>für</B> <SEP> C2gH"04S:
<tb> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 7,97 <SEP> S <SEP> 7,93
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 68,20 <SEP> H <SEP> 8,03 <SEP> S <SEP> 7,77 c) 352 mg 3,3-Äthylendioxy-16f3-acetylthio-17-oxo- 5(6)-androsten werden mit 150 mg Lithiumaluminium- hydrid, wie in Beispiel 1 c), behandelt und ergeben 250 mg 3,3-Äthylendioxy-16,ss-mercapto-17ss-oxy-5(6)-andro- sten.
d) 250 mg 3,3 Äthylendioxy-16ss-mercapto-17ss-oxy- 5(6)-androsten werden mit Aceton in. Gegenwart von p- Toluolsulfonsäure wie im Beispiel 1 d) kondensiert und liefern 173 mg 3=Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-andro- sten-16,17-acetonid in Form von Kristallen mit F = <B>221-2250</B> C.
<I>Beispiel 3</I> 3,686 g 3,3 Äthylendioxy-,16fl=mercapto-17fl-oxy- 5(6)-androsten, hergestellt wie im Beispiel 1 a), b) und c), werden mit 120 ml Diäthylketon und 300 mg p Toluolsulfonsäure während 13 Stunden unter Rückfluss behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Benz ol geschüttelt, die Benzolschicht mit wässerigem Na- triumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungs- mittels wird der Rückstand auf Tonerde chromatogra- phiert. Die mit Petroläther-Benzol (1:1, 1:
2) eluierte Substanz wird aus Petroläther kristallisiert und aus Meth anol umkristallisiert und liefert 1,85 g 3-Oxo-16,ss-mer- capto-17ss-oxy-4 -androsten-diäthylketon-16,17-cycli- sches-acetal, in Form von Nadeln, mit F = 144-146 C. fa]D28 + 40,0 T 2 (C = 1,043 Chloroform).
EMI0004.0171
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C"Hso02S:
<tb> C <SEP> 74,18 <SEP> H <SEP> 9,34 <SEP> S <SEP> 8,25
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 74,30 <SEP> H <SEP> 9,34 <SEP> S <SEP> 8,28 <I>Beispiel 4</I> 2,588 g 3,3-Äthylendioxy-16l-mercapto-17.ss-oxy 5(6)-androsten, hergestellt wie in Beispiel 1 a), b) und c), werden mit einem Gemisch von 100 ml Benzol, 120 mg p-ToIuolsulfonsäure und 8 ml Benzaldehyd während 8 Stunden bei Rückfluss behandelt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Benzol geschüttelt, die Benzol schicht mit wässerigem Natriumcarbonat und hernach mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Tonerde chromatographiert. Die mit Petroläther-Benzol (2:1, 1:1, 1:2) eluierte Substanz wird aus Äther kristal- lisiert und aus Aceton-Methanol umkristallisiert und lie fert 458 mg 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten- benzaldehyd-16,17-cyclisches-acetal in Nadeln mit F = 171-173<B>0</B> C/180<B>0</B> C.
EMI0004.0193
la]D" <SEP> + <SEP> 1l5,2 <SEP> <SEP> 2 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1,170 <SEP> Chloroform)
<tb> Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C"H320,S:
<tb> C <SEP> 76,43 <SEP> H <SEP> 7,89 <SEP> S <SEP> 7,85
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 76,48 <SEP> H <SEP> 8,04 <SEP> S <SEP> 8,15 <I>Beispiel 5</I> 720 mg 3,3 Äthylendioxy 16ss-mercapto-17ss-oxy- 5(6)-androsten, hergestellt wie in Beispiel 1 a), b) und c), werden mit 30 ml Benzol, 70 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Cyclohexanon während 8 Stunden unter Rück- fluss behandelt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Benzol geschüttelt, die Benzolschicht mit wässeriger 1\Tatriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.
Nach Abdampfen des Lö sungsmittels wird der Rückstand auf Tonerde chromato- graphiert. Die mit Petroläther-Benzol (1:1, 1:2) eluierte Substanz wird aus Methanol kristallisiert und liefert 270 mg 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten-cyclo- hexanon-16,17-cyclisches-acetal, in Nadeln, mit F = 185-187 C (Zers.).
[a]D2" + 37,6 2 (C = 1,123 Chloroform)
EMI0005.0023
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C"Hs102S:
<tb> C <SEP> 74,95 <SEP> H <SEP> 9,06 <SEP> S <SEP> 8,00
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 74,81 <SEP> H <SEP> 9,10 <SEP> S <SEP> 8,09 <I>Beispiel 6</I> 170 mg 3,3-Äthylendioxy-l6ss-acetylthio-17-oxo- 5(6)-androsten, hergestellt wie in Beispiel 2 a) und b), werden mit 80 mg Lithiumaluminiumhydrid, wie in Bei spiel 1 c), reduziert. 160 mg des Reduktionsproduktes werden mit 50 ml 80 /oiger Essigsäure auf einem Wasser bad während 1 Stunde erhitzt und dann mit einem Ge misch von Wasser und Äther geschüttelt.
Die Äther schicht wird bis neutral gewaschen und das Lösungs mittel entfernt; man erhält einen Rückstand, welcher mit Pyridin und Essigsäureanhydrid auf einem Wasserbad während 1 Stunde erhitzt wird.
Das so erhaltene Produkt wird in üblicher Weise behandelt und auf Tonerde chro- matographiert. Die mit Petroläther-Benzol (1:1) und Benzol eluierte Substanz wird aus Aceton-Hexan kristal lisiert und liefert 152 mg 3-Oxo-16ss-acetylthio-17ss-acet- oxy-4-androsten in Blättchen mit F = 183-184 C.
[a]D25- + 68,9 2 (C = 0,992 Chloroform)
EMI0005.0043
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C"Ha20,S:
<tb> C <SEP> 68,28 <SEP> H <SEP> 7,97 <SEP> S <SEP> 7,93
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 68,01 <SEP> H <SEP> 8,03 <SEP> S <SEP> 7,89 Eine Lösung bestehend aus 152 mg 3-Oxo-16ss-acet- ylthio-17ss-acetoxy-4-androsten und 200 mg Kaliumcarb- onat in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser wird auf einem Wasserbad während 2 Stunden bei Rückfluss behandelt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 122 mg an Rückstand, welcher auf aktiviertem Magnesiumsilikat chromatographiert wird.
Die mit Benzol und Benzol- Äther (9:1, 4:1) eluierte Substanz wird aus Methanol- Wasser kristallisiert und liefert 88 mg 3-Oxo-16ss-mer- capto-l7ss-oxy-4-androsten, in kleinen Nadeln, mit F = 178-180 C.
[a]D211 + 54,5 2 (C = 1,155 Chloroform)
EMI0005.0067
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C1oH"02S:
<tb> C <SEP> 71,20 <SEP> H <SEP> 8,81 <SEP> S <SEP> 10,01
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 71,55 <SEP> H <SEP> 9,08 <SEP> S <SEP> 9,91 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten wird mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erhitzt und ergibt 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-4-androsten- 16,17-acetonid. <I>Beispiel 7</I> 3ss-Acetoxy-16ss-brom-17-oxo-5(6)-androsten [vgl.
B. Ellis und Mitarb.: J. Chem. Soc., 800 (1958)] wird mit Kaliumäthyldithiocarbonat, wie in Beispiel 1 b), um gesetzt und ergibt 3ss-Acetoxy-16ss-äthoxythiocarbonyl- thio-17-oxo-5(6)-androsten, welches mit Lithiumalumi- niumhydrid reduziert wird und nach Kondensation mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, wie in Beispiel 1 c) und d), 3ss,17ss-Dioxy-16ss-mercapto-5(6)- androsten-16,
17-acetonid in Form von Plättchen, mit F = 214-216' C, ergibt.
Das so hergestellte 3ss,17ss-Dioxy-16ss-mercapto-5 (6)- androsten-16,17-acetonid kann in 3-Oxo-16ss-mercapto- 17ss-oxy-4-androsten-16,17-acetonid, gemäss einem üb lichen Oxydationsverfahren, z. B. mit Hilfe der Oppen- auer-Oxydation, übergeführt werden.
<I>Beispiel 8</I> 3,17-Dioxo-16ss-brom-5a-androstan [vgl. J. Fajkos und Mitarb.: Chemical Abstracts, 53, 4349 (1959)] wird der Ketalisierung, wie im Beispiel 1 a), unterworfen.
Das so erhaltene 3,3-Äthylendioxy-16ss-brom-17-oxo-5a- androstan wird mit Kaliumthioacetat, wie in Beispiel 2 b), umgesetzt und liefert 3,3-Äthylendioxy-16,8-acetyl- thio-17-oxo-5a-androstan, wonach die letztere Verbin dung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird;
nach anschliessender Reaktion mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, wie in Beispiel 1 c) und d), erhält man 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-5a-androstan-16,17- acetonid in Nadeln mit F = 210-212 C.
Das so erzeugte 3-Oxo-16ss-mercapto-17ss-oxy-5a- androstan-16,17-acetonid weist eine Natriumretentions- aktivität sowie eine antigonadotrophische Wirksamkeit auf.
<I>Beispiel 9</I> Zu einer Suspension von 3,079 g 3ss-Acetoxy-16ss- brom-17-oxo-5a-androstan [vgl. J. Fajkos und Mitarb.: Chemical Abstracts, 53, 4349 (1959)] in 50 ml Aceton werden 1,28g Kaliumthioacetat zugegeben und das so erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertem peratur, d. i. bei 10-25 C, gerührt.
Nach Zugabe von Wasser wird der Niederschlag aus dem Reaktionsge- misch filtriert, getrocknet und aus Aceton-Methanol kri- stallisiert; man erhält 2,578 g 3ss-Acetoxy-16ss-acetyl- thio-17-oxo-5a-androstan in Nadeln mit F = 145 bis 147 C.
EMI0005.0140
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C"H"04S:
<tb> C <SEP> 67,94 <SEP> H <SEP> 8,43 <SEP> S <SEP> 7,89
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 68,05 <SEP> H <SEP> 8,65 <SEP> S <SEP> 7,95 Wie in Beispiel 1 c) wird 3ss-Acetoxy-16ss-acetylthio- 17-oxo-5a-androstan mit Lithiumaluminiumhydrid redu ziert und das Reaktionsprodukt mit Aceton, in Gegen wart von p-Tcluolsulfonsäure, erhitzt, was 3ss,17ss-Di- oxy-16ss-mercapto-5a-androstan-16,17-acetonid in Form von Prismen mit F = 196-198 C ergibt.
EMI0005.0149
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C22Hso02S:
<tb> C <SEP> 72,47 <SEP> H <SEP> 9,95 <SEP> S <SEP> 8,80
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,17 <SEP> H <SEP> 10,08 <SEP> S <SEP> 8,79 3ss,17j3-Dioxy-16ss-mercapto-5a- androstan-16,17- acetonid wird mit Pyridin und Essigsäureanhydrid erhitzt und liefert 3ss-Acetoxy-16ss-mercapto-17ss-oxy-5a-andro- stan-16,17--acetonid in Plättchen mit F = 173-175 C.
EMI0006.0001
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C4H3803S:
<tb> C <SEP> 71,13 <SEP> H <SEP> 9,42 <SEP> S <SEP> 7,89
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 71,03 <SEP> H <SEP> 9,66 <SEP> S <SEP> 8,05 Das oben erzeugte 3ss,17ss-Dioxy-16ss-mercapto-5a- androstan-16,17-acetonid zeigte eine die Lipoide um wandelnde, sowie eine antogonadotrophische Wirksam keit.
<I>Beispiel 10</I> Eine Suspension von 624 mg 3ss-Acetoxy-16ss-brom- 17-oxo-5a-androstan [vgl. J. Fajkos und Mitarb.: Che- mical Abstracts, 53, 4349 (1959)] in 20 ml Aceton wird mit 260 mg Kaliumthioacetat versetzt und das erhaltene Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur, d. i. bei 10-25 C, gerührt.
Nach Zugabe von Wasser wird der Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, getrocknet und aus Methanol kristallisiert; man erhält 541 mg 3ss-Acetoxy-16ss-acetylthio-17-oxo-5a-androstan in Nadeln mit F = 142-145 C.
3ss-Acetoxy-16ss-acetylthio-17-oxo-5a @ androstan wird, wie im Beispiel 9, behandelt und ergibt 3ss,17ss-Di oxy-16ss mercapto-5a-androstan-16,17-acetonid in Pris men mit F = 196-198 C.
<I>Beispiel 11</I> a) Eine Suspension bestehend aus 142 mg 3-Meth- oxy-16a-brom-17-oxo-1, 3, 5 (10)-östratien [vgl. W. S. Johnson und Mitarb.: J.
Am. Chem. Soc., 79, 2005 (1957)] und 80 mg Kaliumthioacetat in 6 ml Aceton wird während 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur, d. i.
bei 10-25 C, gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird der Niederschlag aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, ge- trocknet und aus Methanol kristallisiert. Die rohen Kri- stalle werden aus Aceton-Methanol (5:1) umkristallisiert und ergeben 124 mg 3-Methoxy-16.ss-acetylthio-17-oxo- 1,3,5(10)-östratrien in weissen Blättchen mit F = 186 bis 187 C.
[a]D21 +. 154,9 2 Chloroform)
EMI0006.0064
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> <B>C"H"0gS:</B>
<tb> C <SEP> 70,35 <SEP> H <SEP> 7,31 <SEP> S <SEP> 8,94
<tb> gefunden:
<SEP> C <SEP> 70,34 <SEP> H <SEP> 7,40 <SEP> S <SEP> 8,94 b) Zu einer Suspension von 110 mg Lithiumalumi- niumhydrid in 12 ml wasserfreiem Äther wird eine Lö sung von 260 mg 3-Methoxy-16ss-acetylthio-17-oxo- 1,3,5(10)-östratrien in 30 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur, d. i.
bei <B>10-25'</B> C, inner halb von 10 Minuten zutropfen gelassen. Danach wird die so erhaltene Lösung während 31/2 Stunden bei Rück fluss behandelt. Nach Zugabe von Wasser zum Reak- tionsgemisch wird der Niederschlag mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdampfen des ,Äthers erhält man den Rückstand, der 3 -Methoxy-16ss-mercapto-17ss -oxy-1, 3,5 (10) -östratrien enthält.
c) Zu dem oben erhaltenen Rückstand werden 20 mg p Toluolsulfonsäure und 10 ml Aceton zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 4 Stunden unter Feuchtigkeitsabschluss bei Rückfluss behandelt. Die nie dergeschlagenen weissen Nadeln werden heiss filtriert. Zum Filtrat gibt man 30 ml Wasser zu und filtriert den Niederschlag, welcher nach Trocknen 146,6 mg rohe Kristalle ergibt.
Diese rohen Kristalle werden auf 7 g Tonerde, unter Verwendung von Benzol-Petroläther 1:1 als Lösungsmittel, chromatographiert. Die so erhaltenen 102,7 mg an rohem 3-Methoxy-16ss-mercapto-17ss-oxy- 1,3,5(10)-östratrien-16,17-acetonid werden aus Aceton umkristallisiert und ergeben 7 mg weisser Nadeln mit F = 169-170 C.
EMI0006.0121
Analyse, <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C2Hga02S:
<tb> C <SEP> 73,70 <SEP> H <SEP> 8,43 <SEP> S <SEP> 8,94
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 74,03 <SEP> H <SEP> 8,57 <SEP> S <SEP> 8,86 Das oben erzeugte 3-Methoxy-.16ss-mercapto-17ss- oxy-1,3,5(10)-östratrien-16,17-acetonid zeigt catabo- lische, uterotrophische und anti-DOCA(Desoxycorti- costeron-acetat)-Wirksamkeit.
<I>Beispiel 12</I> Eine Lösung von 200 mg 3-Methoxy-16a-brom-17- oxo-1,3,5(10)-östratrien wird mit Tonerde behandelt, nach 60 Stunden eluiert und liefert 40 mg 3-Methoxy- 16ss-brom-17-oxo-1,3,5(10)-östratrien.
Eine Suspension von 24 mg 3-Methoxy-16ss-brom- 17-oxo-1,3,5(10)-östratrien und 15 mg Kaliumthioacetat in 3 ml Aceton wird während 31/2 Stunden bei 10-25 C gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsger misch wird der Niederschlag filtriert, getrocknet und aus Aceton-Methanol (5:
1) kristallisiert und liefert 18 g 3 -Methoxy-166B-acetylthio-17-oxo-1,3,5(10) -östratrien in weissen Kristallen mit F = 184-187 C.
Das oben erhaltene 3 Methoxy-16ss-acetylthio-17- oxo-1,3,5(10)-östratrien wird mit Lithiumaluminium- hydrid reduziert, dann mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, wie im Beispiel 11 b) und c), um gesetzt und liefert 3-Methoxy-16ss-mercapto-17ss-oxy 1,3,5(10)-östratrien-16,17-acetonid.