DE10058310A1 - 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin -3-yl ) isobutyramid - Google Patents

2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin -3-yl ) isobutyramid

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DE10058310A1
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Thorsten Hoffmann
Sonia Maria Poli
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindung der Formel DOLLAR F1 die 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o- DOLLAR A tolylpyridin-3-yl)isobutyramid ist. Es wurde gefunden, dass diese Verbindung eine hohe Affinität zum NK-1-Rezeptor hat und daher zur Behandlung von Krankheiten, die mit diesem Rezeptor in Beziehung stehen, geeignet ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze sind durch wert­ volle therapeutische Eigenschaften gekennzeichnet. Es wurde gefunden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein höchst selektiver Antagonist des Neurokinin-1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors ist. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykininfamilie der Peptide gehört, wobei letztere so benannt ist aufgrund ihrer prompten kon­ traktilen Wirkung auf extravaskuläres glattes Muskelgewebe.
Der Rezeptor für die Substanz P ist ein Mitglied der Superfa­ milie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Der Neuropeptidrezeptor für Substanz P (NK-1) ist im Säuge­ tiernervensystem (insbesondere Gehirn und Spinalganglien), dem Kreislaufsystem und den peripheren Geweben (insbesondere Duodenum und Jejunum) weit verbreitet und ist beteiligt an der Steuerung einer Anzahl diverser biologischer Prozesse.
Die zentralen und peripheren Wirkungen der Tachykininsubstanz P bei Säugetieren wurde in Verbindung gebracht mit zahlrei­ chen entzündlichen Zuständen, einschließlich Migräne, Polyar­ thritis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit ebenso wie der Vermittlung des emetischen Reflexes und der Modulation von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Parkin­ son-Krankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), Angst (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Hinweise auf den Nutzen von Tachykininrezeptor-Antagonisten bei Schmerzen, Kopfweh, insbesondere Migräne, Alzheimer- Krankheit, multipler Sklerose, der Abschwächung des Morphi­ nentzugs, kardiovaskulären Veränderungen, Ödemen, wie dem durch Wärmeschädigung verursachten Ödem, chronisch entzündli­ chen Krankheiten, wie Polyarthritis, Asthmabronchiale Hyper­ reaktivität und andere Atmungstrakterkrankungen einschließ­ lich allergischer Rhinitis, entzündlichen Krankheiten der Eingeweide, einschließlich ulcerativer Colitis und Morbus Crohn, Augenverletzungen und entzündlichen Krankheiten des Auges wurden im Überblick dargestellt in "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Weiterhin werden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung einer Anzahl physiologischer Störungen entwickelt, die mit einem Überschuss oder einem Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, verbunden sind. Beispie­ le für Zustände, an denen die Substanz P beteiligt ist, schließen Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angst, Depression und Psychose ein (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin geeignet zur Behandlung von Gemütskrankheiten und durch eine Behand­ lung erzeugtem Erbrechen.
Außerdem wurde in The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3, 190-195, 1999, die Reduktion von durch cis-Platin induziertem Erbrechen durch einen selektiven Neurokinin-1- Rezeptorantagonisten beschrieben.
Der Nutzen von Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten zur Behand­ lung bestimmter Formen von Urininkontinenz wird genauer in Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998) und Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303 (1999) beschrieben.
Weiterhin beschreibt US 5 972 938 ein Verfahren zur Behand­ lung einer psychoimmunologischen oder psychosomatischen Stö­ rung durch Verabreichung eines Tachykininrezeptors, z. B. ei­ nes NK-1-Rezeptorantagonisten.
Life Sci., (2000), 67(9), 985-1001, beschreibt, dass Astro­ zyten funktionelle Rezeptoren für zahlreiche Neurotransmit­ ter, einschließlich Substanz P, exprimieren, was ein wichti­ ger Reiz für reaktive Astrozyten bei der ZNS-Entwicklung, In­ fektion und Schädigung ist. Bei Gehirntumoren werden maligne Gliazellen, die von Astrozyten ausgehen, durch Tachykinine über NK-1-Rezeptoren veranlasst, lösliche Mediatoren freizu­ setzen und deren proliferative Rate zu erhöhen. Daher können selektive NK-1-Rezeptorantagonisten als therapeutischer An­ satz geeignet sein, um maligne Glioma bei der Behandlung von Krebs zu behandeln.
In Nature (London) (2000), 405(6783), 180-183, wird beschrie­ ben, dass Mäuse mit einer genetischen Störung des NK-1- Rezeptors einen Verlust der belohnenden Eigenschaften des Morphins zeigen. Demzufolge können NK-1-Rezeptorantagonisten nützlich sein zur Behandlung von Entzugssymptomen bei Sucht­ drogen, wie Opiaten und Nikotin, und der Reduktion ihres Missbrauchs/dem Verlangen danach.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Her­ stellung der oben erwähnten Verbindung, Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten, und deren Herstellung ebenso wie die Verwendung der oben erwähnten Verbindung zur Kontrolle oder Verhütung von Krankheiten, insbesondere Krankheiten und Störungen der Art, wie sie vorher beschrieben wurden, oder zur Herstellung der entsprechenden Arzneimittel.
Die am meisten bevorzugten Indikationen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind solche, die Störungen des zentralen Nervensystems einschließen, z. B. die Behandlung oder Verhütung bestimmter depressiver Störungen, von Angst oder Erbrechen durch Verabreichung des NK-1-Rezeptoranta­ gonisten. Ein schwerer depressiver Anfall wurde so definiert, dass über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen, während des größten Teils des Tages und fast jeden Tag entweder de­ pressive Stimmung oder Interesselosigkeit oder Lustlosigkeit bei nahezu allen Aktivitäten vorliegen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze", wie er hier verwendet wird, umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
Die vorliegende Verbindung der Formel I und deren pharmazeu­ tisch annehmbare Salze können mit Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden, z. B. mit den unten beschriebenen Verfahren, wobei ein Verfahren umfasst, dass man
a) die Verbindung der Formel
mit der Verbindung der Formel
umsetzt zu der Verbindung der Formel
und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein pharma­ zeutisch annehmbares Säureadditionssalz umwandelt.
Gemäß der Verfahrensvariante a) wird DIPEA (N-Ethyldiiso­ propylamin) zu einer Mischung der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III in Dichlormethan zugegeben und die Mischung bei Temperaturen zwischen 35 und 40°C gerührt. Die gewünschte Verbindung der Formel I ergibt sich nach Reinigung in guten Ausbeuten.
Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur mit an und für sich bekannten Methoden, die jedem Fachmann auf diesem Gebiet ver­ traut sind, bewirkt. Es sind nicht nur Salze mit anorgani­ schen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren mög­ lich. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfo­ nate und dgl. sind Beispiele für solche Salze.
Die folgenden Schemata 1 und 2 und Beispiel 1 beschreiben die Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I genau­ er. Die Ausgangsmaterialien der Formeln III, IV und VII sind bekannte Verbindungen oder können mit im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Schemata wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
PivCl Pivaloylchlorid
THF Tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
DIPEA N-Ethyldiisopropylamin
Schema 1
Schema 2
Wie vorher erwähnt, besitzen die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Antagonist des Neu­ rokinin-1-(NK-1, Substanz P)-Rezeptors ist.
Die Verbindung der Formel I wurde mit den im Folgenden ange­ gebenen Tests untersucht.
Die Affinität der Verbindung der Formel I für den NK1- Rezeptor wurde an menschlichen NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen, die mit dem menschlichen NK1-Rezeptor infiziert waren (unter Verwendung des Semliki-Virusexpressionssystems) und radioak­ tiv mit [3H]-Substanz P (Endkonzentration 0,6 nM) markiert waren, ausgewertet. Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), der BSA (0,04%), Leupeptin (8 µg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 µM) enthielt, durchgeführt. Die Bindungstests bestanden aus 250 µl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Assayröhrchen), 0,125 µl Puffer mit Verdrängungs­ mittel und 125 µl. [3H]-Substanz P. Die Verdrängungskurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Inhalte der Röhrchen schnell im Vakuum filtriert wurden durch GF/C-Filter, die 60 Minuten mit PEI (0,3%) voreingeweicht worden waren und mit 2 × 2 ml HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) gewaschen worden waren. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szin­ tillationszählung gemessen. Alle Assays wurden dreifach in mindestens zwei getrennten Versuchen durchgeführt.
Die Verbindung der Formel I ist ein potenter und selektiver Antagonist für rekombinante humane Neurokinin1-(NK1)-Rezep­ toren, die in CHO-Zellen exprimiert werden. Sie hat eine Af­ finität (pKi) von 9,0 für den menschlichen NK1-Rezeptor über zwei Größenordnungen an Selektivität für den NK1-Rezeptor verglichen mit NK2- und NK3-Rezeptoren und verglichen mit über 50 anderen Bindungsstellen, die ausgewertet wurden.
Die in-vitro-Aktivität wurde untersucht, indem die Wirkung auf durch die Substanz P induzierten Ca2+-Influx oder Ca2+- Einstroms in CHO-Zellen, die den rekombinanten humanen NK1- Rezeptor exprimieren, untersucht wurde. In diesen Zellen ver­ ursacht Substanz P einen konzentrationsabhängigen Influx von Ca2+, der unter Verwendung der FLIPR-Technologie gemessen werden kann. Zunehmende Konzentrationen von 2-(3,5-Bistri­ fluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpy­ ridin-3-yl)isobutyramid verursacht eine Verschiebung in der Konzentrationswirkungskurve der Substanz P nach rechts. Das Auftragen dieser Daten auf ein Schild-Diagramm lässt die Be­ rechnung der Antagonistenaffinität (pA2) für diese Verbindung von 8,9 zu (Neigung der Schild-Regression = 1,1). Diese Daten deuten darauf hing dass 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N- methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid ein kompetitiver Antagonist für humane rekombinante NK1- Rezeptoren ist.
In vivo antagonisiert die Verbindung der Formel I ein bei Rennmäusen (Gerbils) durch intracerebroventrikuläre (i. c. v.) Injektionen eines NFC1-Rezeptoragonisten induziertes Verhalten des Auftippens mit den Pfoten oder Füßen. Die Dosis für diese Verbindung, die so berechnet ist, dass sie 50% des Verhaltens des Auftippens mit den Pfoten nach oraler Verabreichung hemmt, war 0,2 mg/kg. Die für eine vollständige Antagonisie­ rung dieses Verhaltens erforderlichen Plasmapegel wurden auch gemessen und es wurde gefunden, dass eine Gesamtplasmakonzen­ tration von 10 ng/ml erforderlich ist, um das Fußauftippver­ halten vollständig zu blockieren. Dieser Antagonismus bestand fort über eine Anzahl von Stunden und hatte eine funktionelle Halbwertszeit von 8 Stunden bei diesem Modell.
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid wurde auch als antiemeti­ sches Mittel bei Frettchen getestet. Das Erbrechen wurde bei Frettchen durch verschiedene Emetogene (Apomorphin, Morphin, Ipecacuanha, cis-Platin und CuSO4) induziert. Die Vorbehand­ lung mit dieser Verbindung (0,3 mg/kg, p. o.) 2 Stunden vor dem Emetigen blockierte das Erbrechen, das von all diesen Emetogenen induziert wurde, vollständig. Eine vollständige Dosis-Wirkungskurve wurde für durch Apomorphin induziertes Erbrechen erstellt und eine ED50-Dosis von 0,1 mg/kg, p. o., wurde berechnet.
Bei einem Modell für Gemütskrankheit bei suncus murinus wurde gefunden, dass die Verbindung eine ED50 von 0,2 mg/kg, p. o., hat.
Daraus wird geschlossen, dass 2-(3,5-Bistrifluormethylphe­ nyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)iso­ butyramid ein potenter Antagonist von durch NK1 induziertem Verhalten bei Rennmäusen ist und das Erbrechen bei Frettchen und suncus murinus mit ähnlicher Wirksamkeit blockiert.
Die pharmakokinetischen Parameter wurden sowohl bei Ratten als auch bei Hunden ausgewertet. Bei Ratten hatte die Verbindung eine Halbwertszeit von 23 Stunden, eine Clearance von 4 ml/min/kg, ein Verteilungsvolumen von 8 l/kg und eine orale biologische Verfügbarkeit von 50%. Bei Hunden hatte das Mole­ kül eine Halbwertszeit von 40 Stunden, eine Clearance von 16 ml/min/kg, ein Verteilungsvolumen von 22 l/kg und eine orale biologische Verfügbarkeit von 30 bis 40%.
Die Verbindung der Formel I ebenso wie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente ver­ wendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral verabreicht wer­ den, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal bewirkt werden, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen.
Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch verwend­ baren Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsstoffen zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgela­ tinekapseln, verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder De­ rivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze etc. kön­ nen als solche Hilfsstoffe verwendet werden, z. B. für Tablet­ ten, Dragees und Hartgelatinekapseln.
Geeignete Hilfsstoffe für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbflüssige und flüssige Po­ lyole etc.
Geeignete Hilfsstoffe zur Herstellung von Lösungen und Siru­ pen sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glu­ cose etc.
Geeignete Hilfsstoffe für Injektionslösungen sind z. B. Was­ ser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle etc.
Geeignete Hilfsstoffe für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Po­ lyole etc.
Außerdem können pharmazeutische Präparate Konservierungsmit­ tel, Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmit­ tel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungs­ mittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich den jeweiligen Erfordernissen in jedem einzel­ nen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall einer ora­ len Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg/Person der Verbindung der Formel I geeignet sein, ob­ wohl die obere Grenze, falls notwendig, auch überschritten werden kann.
Das folgende Beispiel 1 erläutert die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Cel­ sius angegeben.
Beispiel 1 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidhydrochlorid (1 : 1,45) a) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)morpholin (XII)
Zu einer Lösung von. 20 g (126 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin in 150 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 27 ml (315 mmol) Morpholin innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Die Reaktions­ mischung wurde weitere 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wieder in 200 ml Ethylace­ tat aufgelöst. Die organische Phase wurde mit 200 ml 1 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was 27,3 g (quantitativ) der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs lieferte.
Schmelzpunkt 142-143°C.
b) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)propionamid (V)
Zu einer Lösung von 27,3 g (126 mmol) 4-(5-Nitro-2-pyridyl)- morpholin in 600 ml Methanol wurden 2, 5 g 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde hydriert (Raumtemperatur bis ca. 45°C, 1 bar), bis die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen war (etwa 3 Stunden). Der Katalysator wurde abfiltriert und zweimal mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was 22,6 g eines purpurfarbenen Öls ergab, das zu ca. 95% aus dem ge­ wünschten Anilinderivat bestand, gemäß einer Analyse mit Dünnschichtchromatographie.
Dieses rohe Produkt wurde in einer Mischung von 240 ml Te­ trahydrofuran und 60 ml Diethylether gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 26 ml (189 mmol) Triethylamin in einem Anteil zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, während 23 g (189 mmol) Pivaloylchlorid tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben wurden. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml 1 n Natriumbicarbonatlösung suspen­ diert. Das Produkt wurde dreimal mit jeweils 200 ml Dichlor­ methan extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und einge­ dampft. Das Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan 1 : 8 ergab 28,6 g (86%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle.
MS m/e (%): 264 (M + H+, 100).
c) N-(4-Iod-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpro­ pionamid (VI)
Eine Lösung von 28,4 g (108 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6-mor­ pholin-4-yl-pyridin-3-yl)propionamid und 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin unter Argon in 600 ml Te­ trahydrofuran wurde in einem Trockeneisbad auf -78°C gekühlt. Innerhalb 1 Stunde wurden 202 ml (324 mmol) einer 1,6 n n- Butyllithiumlösung in Hexan tropfenweise zugegeben. Die Reak­ tionsmischung wurde über Nacht auf -35°C erwärmen gelassen. Nachdem wieder auf -78°C gekühlt worden war, wurden 37 g (146 mmol) Iod, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropfenweise wäh­ rend 15 Minuten zugegeben. Das Trockeneisbad wurde durch ein Eisbad ersetzt und eine Lösung von 90 g (363 mmol) Natrium­ thiosulfatpentahydrat in 250 ml Wasser wurde innerhalb von 10 Minuten zugegeben, als die Temperatur der Reaktionsmischung 0°C erreicht hatte. Dann wurden 1000 ml Diethylether zugege­ ben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesium­ sulfat) und eingedampft. Die Blitzchromatographie ergab 15,6 g (37%) der Titelverbindung als hellbraunes Öl, das beim Ste­ hen bei Raumtemperatur kristallisierte.
MS m/e (%): 389 (M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimethyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)- propionamid (VIII)
Eine Mischung von 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-Iod-6-morpholin-4- yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamid, 35 ml Toluol, 18 ml 2 n Natriumcarbonatlösung, 312 mg (0,27 mmol) Tetrakis(tri­ phenylphosphin)palladium (0) und 1,34 g (9,9 mmol) o-Tolyl­ boronsäure wurden unter Argon 12 Stunden lang auf 80°C er­ hitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlö­ sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft.
Die Reinigung mit Blitzchromatographie ergab 3,23 g (quanti­ tativ) der Titelverbindung als weißen Schaum.
MS m/e (%): 354 (M + H+, 100).
e) 6-Morpholin-4-yl--4-o-tolylpyridin-3-ylamin (IX)
Eine Suspension von 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(6- morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)propionamid in 80 ml 3 n Salzsäurelösung und 5 ml 1-Propanol wurden über Nacht auf 90 bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtempe­ ratur gekühlt, dreimal mit jeweils 20 ml Diethylether gewa­ schen und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH auf 7 bis 8 durch Zugabe von 28% Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung eingestellt. Das Pro­ dukt wurde viermal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extra­ hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, was 2,31 g (quantitativ) der Titelverbindung als weißen Schaum ergab.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Methyl-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)amin (II)
Eine Lösung von 2,24 g (8,3 mmol) 6-Morpholin-4-yl-4-o- tolylpyridin-3-ylamin in 17 ml Trimethylorthoformiat und 3 Tropfen Trifluoressigsäure wurden 2 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und im Vaku­ um 30 Minuten lang getrocknet. Das restliche Öl wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Eiskühlung zu 630 mg (16,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahy­ drofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wieder auf 0°C gekühlt und durch Zu­ gabe von 28% Salzsäurelösung angesäuert (pH 1 bis 2). Nach 5- minütigem Rühren wurde 28% Natriumhydroxidlösung zugegeben, um einen ph von 10 zu erreichen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, eingedampft und mit Blitzchromatographie gereinigt, was 1,56 g (66%) der Titelverbindung als weißen Schaum ergab.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4- yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramid (I)
Eine Lösung von 1,46 g (5,15 mmol) Methyl-(6-morpholin-4-yl- 4-o-tolylpyridin-3-yl)amin und 1,32 ml (7,73 mmol) N-Ethyldi­ isopropylamin in 15 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt und 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-Bistrifluormethyl­ phenyl)-2-methylpropionylchlorid wurden tropfenweise zugege­ ben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 35 bis 40°C erwärmt, wieder auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlor­ methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Blitzchromatographie gereinigt, was 2,9 g (quanti­ tativ) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle lieferte.
Schmelzpunkt 131-132°C.
h) 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4- yl-4-o-tolylpyridin-3-yl)isobutyramidhydrochlorid (1 : 1,45)
Zu einer Lösung von 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-Bistrifluor­ methylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpyridin- 3-yl)isobutyramid in 50 ml Diethylether wurden unter Eisküh­ lung 2,8 ml 3 n Salzsäurelösung in Diethylether zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 0°C wurde die Suspension zur Trockene eingedampft, wieder in 100 ml Diethylether suspen­ diert, filtriert und im Vakuum getrocknet, was 2,82 g (89%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle lieferte.
MS m/e (%): 566 (M + H+, 100), 588 (M + Na+, 11)
Beispiel A
Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden auf übliche Weise hergestellt:
mg/Tablette
Aktive Substanz 5
Lactose 45
Maisstärke 15
Mikrokristalline Cellulose 34
Magnesiumstearat 1
Tablettengewicht 100
Beispiel B
Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Kapsel
Aktive Substanz 10
Lactose 155
Maisstärke 30
Talkum 5
Kapselfüllgewicht 200
Die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsvorrichtung vermischt. Die Mischung wird in den Mischer zurückgeführt, Talkum zugegeben und sorgfältig gemischt. Die Mischung wird mit der Vorrichtung in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel C
Zäpfchen der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
mg/Zäpfchen
Aktive Substanz 15
Zäpfchenmasse 1285
Insgesamt 1300
Die Zäpfchenmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß ge­ schmolzen, sorgfältig gemischt und auf 45°C gekühlt. Danach wird die fein pulverförmige aktive Substanz zugegeben und ge­ rührt, bis sie vollständig verteilt ist. Die Mischung wird in Zäpfchenformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen, die Zäpfchen dann aus den Formen entnommen und dann einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
2. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(3,5-Bistrifluor­ methylphenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolylpy­ ridin-3-yl)isobutyramid ist.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstof­ fe.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3 zur Behandlung von mit dem NK-1-Rezeptor in Beziehung stehenden Krankheiten.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren um­ fasst, dass man
  • a) eine Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
    umsetzt zu einer Verbindung der Formel
und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz verwan­ delt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, herge­ stellt mit einem Verfahren nach Anspruch 5 oder mit ei­ nem äquivalenten Verfahren.
7. Verwendung der Verbindung der Formel I zur Behandlung von Krankheiten.
8. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem NK-1- Rezeptor in Beziehung stehen.
9. Verwendung der Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem NK-1-Rezeptor in Beziehung stehen.
10. Verwendung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von De­ pression, Angst oder Erbrechen.
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