NO317264B1 - 2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid - Google Patents

2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid Download PDF

Info

Publication number
NO317264B1
NO317264B1 NO20006012A NO20006012A NO317264B1 NO 317264 B1 NO317264 B1 NO 317264B1 NO 20006012 A NO20006012 A NO 20006012A NO 20006012 A NO20006012 A NO 20006012A NO 317264 B1 NO317264 B1 NO 317264B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
receptor
morpholin
tolyl
Prior art date
Application number
NO20006012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006012L (no
NO20006012D0 (no
Inventor
Torsten Hoffmann
Theresa Maria Ballard
Guy Andrew Higgins
Sonia Maria Poli
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20006012D0 publication Critical patent/NO20006012D0/no
Publication of NO20006012L publication Critical patent/NO20006012L/no
Publication of NO317264B1 publication Critical patent/NO317264B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen med formel
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsen med formel I og dens salter er karakterisert ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en meget selektiv antagonist for Neurokinin 1 (NK.-1, substans P) reseptoren. Substans P er et naturlig forekommende undecapeptid som tilhører tachykinin-familien av peptider, idet den sistnevnte blir betegnet slik på grunn av dens prompte kontraksjonsvirkning på ekstravaskulært glattmuskelvev. Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G protein-koblete reseptorer.
Neuropeptid-reseptoren for substans P (NK-1) er vidt fordelt gjennom hele pattedyrenervesystemet (spesielt hjerne og spinale ganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og er involvert i regulering av flere forskjellige biologiske prosesser.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyr-tachykinin substans P er forbundet
med en rekke inflammatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og modulering av sentralnervesystem (CNS) lidelser så som Parkinson's sykdom (Neurosci. Res., 1996,7, 187-214), angst (Can. J. Phys., 1997,75, 612-621) og depresjon (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin-reseptorantagonister i smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimer's sykdom, multippel sklerose, svekking av morfinabstinens, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av termisk skade, kroniske inflammatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hyperreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflammatoriske sykdommer i tarmene omfattende ulcerativ kolitt og Crohn's sykdom, okulær skade og okulære inflammatoriske sykdommer er sammenfattet i "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93,1993.
Videre er Neurokinin 1 reseptorantagonister blitt utviklet for behandling av flere fysiologiske lidelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P er implisert, omfatter lidelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neurokinin-1 reseptorantagonistene er videre anvendelige for behandling av bevegelsessykdom og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3,190-195, 1999 beskrevet reduksjon av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Anvendeligheten av neurokinin 1 reseptorantagonister for behandling av visse former av urininkontinens er videre beskrevet i Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) og Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Videre beskriver US 5,972,938 en metode for behandling av en psykoimmunologisk eller en psykosomatisk lidelse ved administrering av en tachykinin-reseptor, så som NK-1 reseptorantagonist.
Life Sei., (2000), 67(9), 985-1001 beskriver at astrocytter uttrykker funksjonelle reseptorer til en rekke neurotransmittere omfattende substans P, som er en viktig stimulus for reaktive astrocytter i CNS-utvikling, infeksjon og skade. I hjernetumorer blir ondartete glial-celler som stammer fra astrocytter utløst av tachykininer via NK-1 reseptorer og frigjør oppløselige mediatorer og øker deres proliferative hastighet. Derfor kan selektive NK-1 reseptorantagonister være anvendelige som en terapeutisk vei for å behandle ondartete gliomas ved behandling av kreft.
I Nature (London) (2000), 405(6783), 180-183 er det beskrevet at mus med et genetisk avbrudd i NK-1 reseptor viser et tap av de givende egenskaper mot morfin. Følgelig kan NK-1 reseptorantagonister være anvendelige ved behandling av abstinens-symptomer ved vanedannende medikamenter så som opiater og nikotin og reduksjon av deres misbruk/ begjærlighet.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsen med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelse, medikamenter inneholdende denne forbindelsen så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelse ved kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av typen referert til tidligere eller ved fremstillingen av tilsvarende medikamenter.
De mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som omfatter lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive lidelser, angst eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonisten. En betydelig depressiv episode er definert som å være en periode på minst to uker i løpet av hvilken mesteparten av dagen og nesten hver dag, det forekommer enten nedsatt humør eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
Som beskrevet heri omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Foreliggende forbindelse med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken prosess omfatter
a) omsetning av forbindelsen med formel
med forbindelsen med formel til forbindelsen med formel
og,
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir DIPEA (N-etyldiisopropyl-amin) satt til en blanding av forbindelsen med formel II og forbindelsen med formel III i diklormetan, og blandingen blir rørt ved temperaturer mellom 35-40°C. Den ønskede forbindelse med formel 1 blir oppnådd etter rensning i gode utbytter.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjent per se og som er familiære for hvilken som helst fagperson på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer er mulige. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metansulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1 og 2 og eksempel 1 beskriver prosessene for fremstilling av forbindelsen med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene med formlene III, IV og VII er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent på området.
I skjemaene har de følgende forkortelser vært anvendt:
PivCl pivaloylklorid
THF tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin
DIPEA N-etyldiisopropyl-amin
Som nevnt tidligere, har forbindelsen med formel I og dens farmasøytisk anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er en antagonist for Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Forbindelsen med formel 1 ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til forbindelsen med formel I for NKj reseptoren ble evaluert på menneskers NKi reseptorer i CHO-celler infisert med menneskers NKi reseptor (ved anvendelse av Semliki-virusekspresjonsystemef) og radiomerket med [ HJsubstans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsforsøk ble utført i HEPES buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %), leupeptin (8 ug t ml), MnCh (3mM) og fosforamidon (2 uM). Bindingsforsøk besto av 250 ul membransuspensjon (1,25xl0<5> celler / forsøksrør), 0,125 ul buffer i fortrengningsmiddel og 125 ul [<3>H]substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Forsøksrøret ble inkubert i 60 min ved romtemperatur, hvoretter rørinnholdet raskt ble filtrert under vakuum gjennom GF/C filtere forvætet i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vaskinger med HEPES buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle forsøk ble utført in triplo i minst 2 separate forsøk.
Forbindelsen med formel I er en kraftig og selektiv antagonist for rekombinante human neurokinin] (NKi) reseptorer uttrykt i CHO-celler. Den har en affinitet (pKi) på 9,0 for den humane NKj reseptor over 2 størrelsesordener av selektivitet for NKi reseptoren sammenlignet med NK2 og NK3 reseptorer og sammenlignet med over 50 andre bindingsseter som er evaluert.
Aktiviteten in vitro ble undersøkt ved å studere dens effekt på substans P fremkalt Ca tilførseler i CHO-celler som uttrykker den rekombinante human NK] reseptor. I disse celler forårsaker substans P en konsentrasjonsavhengig tilførsel av Ca<2+> som kan måles ved anvendelse av FLIPR teknologi. Økende konsentrasjoner av 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid forårsaker en forskyvning mot høyre i konsentrasjons-effektkurven til substans P. Når disse uttrykker data på en Schild-plotting, muliggjøres beregningen av antagonist-affiniteten (PA2) for denne forbindelsen på 8,9 (helning av Schild-regresjonen = 1,1). Disse data indikerer at 2-(3,5-bis-tirfluonnetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-m^ isobutyramid er en kompetitiv antagonist ved human rekombinante NKj reseptorer.
In vivo antagoniserer forbindelsen med formel I fot-tapping-adferd fremkalt i Gerbiler med intracerebroventrikulære (i.c.v.) injeksjoner av en NKi reseptor-agonist. Dosen av denne forbindelsen beregnet til å hemme 50 % av fot-tapping-adferden etter oral administrering var 0,2 mg/kg. Plasmanivåene som var nødvendige for å fullstendig antagonisere denne adferd har også blitt målt, og det ble funnet at en total plasmakonsentrasjon på 10 ng/ml er nødvendig for å fullføre blokkering av fot-tapping-adferden. Denne antagonisme vedvarte i flere timer og hadde en funksjonell halveringstid på 8 timer i denne modellen.
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid ble også testet som et anti-brekningsmiddel i Ferets. Brekning ble fremkalt i Ferets med forskjellige emetogener (apomorfin, morfin, ipecacuanha, cisplatin og Q1SO4. Forbehandling med denne forbindelsen (0,3 mg/kg, p.o.) 2 timer før emetigenet blokkerte fullstendig brekningen fremkalt med alle emetogener. En full dose-respons-kurve ble konstruert mot apomorfin-fremkalt brekning, og en ED50 dose av 0,1 mg/kg, p.o. ble beregnet.
I en modell for bevegelsessyke i suncus murinus ble forbindelsen funnet å ha en ED5o på 0,2 mg/kg, p.o.
Derfor konkluderes at 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid er en kraftig antagonist for NK.| fremkalte adferder hos Gerbil og blokkerer brekning i Ferets og suncus murinus med lignende styrke.
De farmakokinetiske parametere er evaluert i både rotter og hunder. I rotter har forbindelsen en terminal halveringstid på 23 timer, en utskillelse på 4 ml/min/kg, en volum-fordeling på 8 l/kg og en oral biotilgjengelighet på 50 %. I hunder hadde molekylet en halveringstid på 40 timer, en utskillelse på 16 ml/min/kg, en volum-fordeling på 22 l/kg og en oral biotilgjengelighet på 30-40 %.
Forbindelsen med formel I så vel som dens farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsen med formel 1 og dens farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan tilvirkes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for produksjon av tabletter, belagte tabletter, drasjéer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc kan anvendes som sådanne tilsetningsmidler f.eks. for tabletter, drasjéer og harde gelatinkapsler.
Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfast og flytende polyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlig eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet av oral administrering en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av forbindelsen med formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor også kan overskrides når det er nødvendig.
Det følgende Eksempel 1 illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense den. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.
Eksempel 1
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-m^ isobutyramidhydroklorid (1:1,45)
al 4-( 5- Nitro- 2- pvridvn- morfolin ( XIH
Til en løsning av 20 g (126 mmol) 2-klor-5-nitropyridin i 150 ml tetrahydrofuran sattes dråpevis 27 ml (315 mmol) morfolin i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble gjenoppløst i 200 ml etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket gir 27,3 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Sm.p. 142-143°C.
V ) 2. 2- Dimetvl- N-( 6- morfolin- 4- yl- pvridin- 3- ylVpropionamid ( VI
Til en løsning av 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-pyridyl)-morfolin i 600 ml metanol sattes 2,5 g 10 % palladium på aktivkarbon. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert (romtemperatur til ca. 45°C, 1 bar) inntil den teoretiske mengde av hydrogen var tatt opp (omtrent 3 timer). Katalysatoren ble filtrert fra og ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 22,6 g av en blårød olje som besto av ca. 95 % av det ønskede anilinderivat i henhold til analyse ved tynnskiktskromatografi.
Dette råprodukt ble oppløst i en blanding av 240 ml tetrahydrofuran og 60 ml dieryleter. Etter avkjøling til 0°C ble 26 ml (189 mmol) trietylamin tilsatt i én porsjon. Omrøring fortsatte mens 23 g (189 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av et tidsrom på 10 min. Is-badet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og residuet ble oppslemmet i 200 ml 1 N natriumbikarbonat-løsning. Produktet ble ekstrahert tre ganger med 200 ml porsjoner av diklormetan, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Omkrystall i sering av det faste residuet fra etylacetat/heksan 1:8 ga 28,6 g (86%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
cl N-( 4- Jod- 6- morfolin- 4- vl- pvridin- 3- yn- 2. 2- dimetvl- propionamid ( VI)
En løsning av 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-pyirdin-3-yl)-propionamid og 49 ml (324 mmol) N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin under argon i 600 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i et tørris-bad til -78°C. I løpet av 1 time ble 202 ml (324 mmol) av 1,6 N n-butyllitium-løsning i heksan tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes opp til -35°C natten over. Etter avkjøling igjen til -78°C ble 37 g (146 mmol) jod oppløst i 60 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Tørris-badet ble erstattet av et is-bad, og en løsning av 90 g (363 mmol) natriumtiosulfat-pentahydrat i 250 ml vann ble tilsatt i løpet av 10 min når temperaturen i reaksjonsblandingen hadde nådd 0°C. Deretter ble 1000 ml dietyleter tilsatt, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med 500 ml diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Flashkromatografi ga 15,6 g (37%) av tittelforbindelsen som en lysebrun olje, som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
cO 2. 2- Dimetyl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolyl- pyirdin- 3- vlVpropionamid ( VIII)
En blanding av 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-yl-pyridin-3-yl)-2,2-dimetyl-propionamid, 35 ml toluen, 18 ml 2 N natriumkarbonat-løsning, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og 1,34 g (9,9 mmol) o-tolylboronsyre ble oppvarmet under argon ved 80°C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fasen skilt fra og vasket to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (natriumsulfat) og inndampet. Rensning ved flashkromatografi ga 3,23 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS m/e (%): 354 (M+H<+>, 100).
e) 6- Morfolin- 4- vl- 4- o- tolyl- pvridin- 3- v1amin ( IX)
En suspensjon av 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-propionamid i 80 ml 3 N saltsyreløsning og 5 ml 1-propanol ble oppvarmet til 90-95°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vasket med tre 20 ml porsjoner dietyleter og filtrert over celite. Filtratet ble fortynnet med 20 ml vann og ble regulert til pH 7-8 ved tilsetning av 28 % natriumhydroksyd-løsning under iskjøling. Produktet ble ekstrahert med fire 100 ml porsjoner av diklormetan. De samlede organiske sjikt ble vasket med 50 ml saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet, hvilket ga 2,31 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MSm/e(%): 269 (M<+>, 100).
f) Metvl-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)- amin ( II)
En løsning av 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-yI-4-o-tolyl-pyridin-3-ylamin i 17 ml
trimetylortoformiat og 3 dråper trifluoreddiksyre ble oppvarmet i 2 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet og tørket i vakuum i 30 min. Den gjenværende oljen ble oppløst i 5 ml tetarhydrofuran og ble satt dråpevis under isavkjøling til 630 mg (16,6 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, avkjølt til 0°C igjen og surgjort (pH 1-2) ved tilsetning av 28 % saltsyreløsning. Etter omrøring i 5 min ble 28 % natriumhydroksyd-løsning satt til for å nå pH 10. Løsningen ble filtrert over celite, inndampet og renset ved flashkromatografi, hvilket ga 1,56 g (66%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MSm/e(%): 283 (M<+>, 100).
g) 2-( 3. 5- Bis- trifluormetvl- fenvl)- N- metvl- N-( 6- morfolin- 4- yl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl)-isobutyramid ( I)
En løsning av 1,46 g (5,15 mmol) metyl-(6-morfolin-4-yI-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-amin og 1,32 ml (7,73 mmol) N-etyldiisopropylamin i 15 ml diklormetan ble avkjølt i et isbad, og 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 35-40°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur igjen og ble rørt med 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske sjikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi, hvilket ga 2,9 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p. 131-132°C.
h) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetvl- fenyn- N- metvl- N-( 6- morfolin- 4- vl- 4- o- tolvl- pvridin- 3- vl' >-isobutvramidhydroklorid ( 1:1. 45)
Til en løsning av 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid i 50 ml dietyleter sartes under isavkjøling 2,8 ml 3 N saltsyreløsning i dietyleter. Etter omrøring i 15 min ved 0°C ble suspensjonen inndampet til tørrhet, gjenoppslemmet i 100 ml dietyleter, filtrert og tørket i vakuum, hvilket ga 2,82 g (89%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller.
MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100), 588 (M+Na<+>, 11).
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning fremstilles på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med den følgende sammensetning fremstilles:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen blir tilbakeført til mikseren, talkumet blir satt dertil og blandet grundig. Blandingen blir fylt med maskin i hardgelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Suppositorium-massen blir smeltet i et glass- eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir den finpulveriserte aktivsubstans tilsatt dertil og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositorium-former med egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i voks-papir eller metallfolie.

Claims (9)

1. Forbindelse,karakterisert ved formelen
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid.
3. Medikament, karakterisert ved at det inneholder forbindelsen ifølge krav 1 og 2 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
4. Medikament ifølge krav 3, karakterisert ved at det er for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptoren.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel I som definert i krav 1,karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen og, om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
6. Kjemisk forbindelse for behandling av sykdommer, karakterisert ved at den er forbindelsen med formel I som definert i krav 1.
7. Kjemisk forbindelse for behandling av sykdommer i sammenheng med NK-1 reseptoren i henhold til krav 6, karakterisert ved at den er forbindelsen med formel I som definert i krav 1.
8. Anvendelse av forbindelsen med formel I i hvilket som helst av kravene 1 og 2 for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer i sammenheng med NK-1 reseptoren.
9. Anvendelse av forbindelsen med formel I ifølge krav 8 for fremstilling av medikamenter for behandling av depresjon, angst eller brekning.
NO20006012A 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid NO317264B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99123685 1999-11-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006012D0 NO20006012D0 (no) 2000-11-28
NO20006012L NO20006012L (no) 2001-05-30
NO317264B1 true NO317264B1 (no) 2004-09-27

Family

ID=8239481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006012A NO317264B1 (no) 1999-11-29 2000-11-28 2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid

Country Status (50)

Country Link
EP (1) EP1103545B1 (no)
JP (1) JP3480835B2 (no)
KR (1) KR100390117B1 (no)
CN (1) CN1152016C (no)
AR (1) AR033659A1 (no)
AT (1) ATE253561T1 (no)
AU (1) AU775292B2 (no)
BG (1) BG64622B1 (no)
BR (1) BRPI0005616B8 (no)
CA (1) CA2326529C (no)
CO (1) CO5251405A1 (no)
CZ (1) CZ299286B6 (no)
DE (2) DE60006340T2 (no)
DK (1) DK1103545T3 (no)
DO (1) DOP2000000106A (no)
EA (1) EA004404B1 (no)
ES (2) ES2208205T3 (no)
FR (1) FR2801590A1 (no)
GB (1) GB2356863A (no)
GC (1) GC0000151A (no)
GE (1) GEP20022763B (no)
GT (1) GT200000197A (no)
HK (1) HK1036759A1 (no)
HR (1) HRP20000809A2 (no)
HU (1) HU224703B1 (no)
ID (1) ID28483A (no)
IL (1) IL139868A (no)
IS (1) IS2212B (no)
IT (1) IT1320120B1 (no)
JO (1) JO2298B1 (no)
MA (1) MA26754A1 (no)
MX (1) MXPA00011672A (no)
MY (1) MY127426A (no)
NO (1) NO317264B1 (no)
NZ (1) NZ508386A (no)
OA (1) OA11513A (no)
PA (1) PA8507201A1 (no)
PE (1) PE20010901A1 (no)
PL (1) PL195957B1 (no)
PT (1) PT1103545E (no)
SG (1) SG97171A1 (no)
SI (1) SI1103545T1 (no)
SK (1) SK285373B6 (no)
SV (1) SV2002000227A (no)
TN (1) TNSN00226A1 (no)
TR (1) TR200302077T4 (no)
UA (1) UA70326C2 (no)
UY (1) UY26458A1 (no)
YU (1) YU73400A (no)
ZA (1) ZA200006964B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1157006B1 (en) 1999-02-24 2006-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
CN1625603A (zh) * 2002-01-31 2005-06-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 前速激肽原基因中的遗传多态性
RU2347777C2 (ru) 2003-07-03 2009-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2006002860A1 (en) 2004-07-06 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
CA2602445C (en) * 2005-03-23 2013-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Metabolites for nk-i antagonists for emesis
ES2335922T3 (es) 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
WO2008090117A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
WO2014150276A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2930008A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
KR101948238B1 (ko) 2016-08-19 2019-02-14 (주)케어젠 미녹시딜과 펩타이드의 결합체

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0737192T3 (da) * 1993-12-29 2001-11-26 Merck Sharp & Dohme Substituerede morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2194937T3 (es) * 1995-03-24 2003-12-01 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina.
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
IL153834A0 (en) * 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK1103545T3 (da) 2004-03-15
JP2001151754A (ja) 2001-06-05
UA70326C2 (en) 2004-10-15
YU73400A (sh) 2003-02-28
EA200001114A3 (ru) 2001-12-24
PA8507201A1 (es) 2002-02-21
HUP0004725A2 (hu) 2002-04-29
PE20010901A1 (es) 2001-09-20
MA26754A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000809A2 (en) 2001-12-31
EA004404B1 (ru) 2004-04-29
ITMI20002575A1 (it) 2002-05-29
IS2212B (is) 2007-02-15
CN1152016C (zh) 2004-06-02
SK285373B6 (sk) 2006-12-07
CZ20004399A3 (cs) 2001-07-11
NZ508386A (en) 2003-02-28
SI1103545T1 (en) 2004-02-29
BRPI0005616B8 (pt) 2021-07-06
CA2326529A1 (en) 2001-05-29
JO2298B1 (en) 2005-09-12
AU775292B2 (en) 2004-07-29
DE10058310A1 (de) 2001-05-31
SK17932000A3 (sk) 2001-11-06
AU7178700A (en) 2001-05-31
GB2356863A (en) 2001-06-06
GB0028566D0 (en) 2001-01-10
FR2801590A1 (fr) 2001-06-01
GEP20022763B (en) 2002-08-26
SV2002000227A (es) 2002-02-05
HU0004725D0 (no) 2001-02-28
ID28483A (id) 2001-05-31
MY127426A (en) 2006-11-30
PL195957B1 (pl) 2007-11-30
DOP2000000106A (es) 2002-07-30
EP1103545B1 (en) 2003-11-05
EP1103545A1 (en) 2001-05-30
CZ299286B6 (cs) 2008-06-04
NO20006012L (no) 2001-05-30
ES2208205T3 (es) 2004-06-16
NO20006012D0 (no) 2000-11-28
DE60006340T2 (de) 2004-09-09
GC0000151A (en) 2005-06-29
IT1320120B1 (it) 2003-11-18
IL139868A (en) 2009-09-01
BG104992A (en) 2001-11-30
UY26458A1 (es) 2001-05-31
GT200000197A (es) 2002-05-22
MXPA00011672A (es) 2002-08-20
ATE253561T1 (de) 2003-11-15
AR033659A1 (es) 2004-01-07
KR100390117B1 (ko) 2003-07-04
DE60006340D1 (de) 2003-12-11
BR0005616A (pt) 2001-07-17
PL344147A1 (en) 2001-06-04
CA2326529C (en) 2009-12-22
TNSN00226A1 (fr) 2002-05-30
IL139868A0 (en) 2002-02-10
BG64622B1 (bg) 2005-09-30
HU224703B1 (en) 2006-01-30
SG97171A1 (en) 2003-07-18
EA200001114A2 (ru) 2001-08-27
ES2171134A1 (es) 2002-08-16
HK1036759A1 (en) 2002-01-18
KR20010051983A (ko) 2001-06-25
CO5251405A1 (es) 2003-02-28
TR200302077T4 (tr) 2004-01-21
PT1103545E (pt) 2004-03-31
IS5725A (is) 2001-05-29
ZA200006964B (en) 2001-06-05
CN1297888A (zh) 2001-06-06
BRPI0005616B1 (pt) 2017-12-12
JP3480835B2 (ja) 2003-12-22
OA11513A (fr) 2004-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317264B1 (no) 2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(6-morfolin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
US6624176B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
NO320099B1 (no) 3-fenylpyridinderivater,fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt medikament.
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
US6849624B2 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted amides
AU2002342238A1 (en) 1-oxa-3,9-diaza-spiro&#39;5,5!undecan-2-ones derivatives and its use as antagonist of the neurikinin receptor
AU2002355652B8 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides
AU2002355652A1 (en) Aromatic and Heteroaromatic Substituted Amides

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired