KR20150119370A - Cns 장애 및 다른 장애의 치료를 위한 pde4 동종효소의 억제제로서의 아자벤즈이미다졸 화합물 - Google Patents

Cns 장애 및 다른 장애의 치료를 위한 pde4 동종효소의 억제제로서의 아자벤즈이미다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 CNS 장애 및 다른 장애의 치료를 위한 PDE4의 억제제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00078

상기 식에서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

CNS 장애 및 다른 장애의 치료를 위한 PDE4 동종효소의 억제제로서의 아자벤즈이미다졸 화합물 {AZABENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PDE4 ISOZYMES FOR THE TREATMENT OF CNS AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 특히 PDE4B 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는, PDE4 동종효소의 억제제인 화학식 I의 아자벤즈이미다졸 화합물, 및 특정 중추 신경계 (CNS), 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 뉴클레오티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해에 관여하는 세포내 효소의 부류이다. 시클릭 뉴클레오티드 cAMP는 아데닐릴 시클라제에 의해 합성되고, 다양한 세포 경로에서 이차 메신저로서의 역할을 한다.
cAMP는 신체 내에서 많은 세포내 과정을 조절하는 제2 메신저로서 기능한다. 한 예는 중추 신경계의 뉴런에서이며, 여기서 cAMP-의존성 키나제의 활성화 및 후속 단백질의 인산화는 시냅스 전달 뿐만 아니라 뉴런 분화 및 생존의 급성 조절에 관여한다. 시클릭 뉴클레오티드 신호전달의 복잡성은 cAMP의 합성 및 분해에 관여하는 효소의 분자적 다양성에 의해 나타난다. 적어도 10종의 아데닐릴 시클라제 패밀리 및 11종의 포스포디에스테라제 패밀리가 존재한다. 또한, 상이한 유형의 뉴런이 이들 부류 각각의 다중 동종효소를 발현하는 것으로 공지되어 있고, 주어진 뉴런 내에 상이한 동종효소에 대한 기능의 구획화 및 특이성에 대한 양호한 증거가 존재한다.
시클릭 뉴클레오티드 신호전달을 조절하기 위한 주요 메카니즘은 포스포디에스테라제-촉매화 시클릭 뉴클레오티드 이화작용을 통해 일어난다. 11종의 공지된 PDE 패밀리는 21종의 상이한 유전자에 의해 코딩되며; 각각의 유전자는 전형적으로 동종효소 다양성의 또 다른 원인이 되는 다중 스플라이스 변이체를 생성한다. PDE 패밀리는 시클릭 뉴클레오티드 기질 특이성, 조절 메카니즘(들) 및 억제제에 대한 감수성을 기준으로 하여 기능적으로 구별된다. 또한, PDE는 중추 신경계를 비롯하여 유기체 전반에 걸쳐 차별적으로 발현된다. 이러한 별개의 효소적 활성 및 국재화의 결과로서, 상이한 PDE의 동종효소는 별개의 생리학적 기능을 수행할 수 있다. 또한, 별개의 PDE 동종효소를 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특정한 치료 효과, 보다 적은 부작용 또는 이들 둘 다를 제공할 수 있다 (Deninno, M., Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6794-6800).
본 발명은 PDE의 제4 패밀리 (즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D)에 대한 결합 친화도 및 특히, PDE4B 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는 화합물에 관한 것이다. PDE4B 이소형에 대한 친화도 이외에도, 본 발명의 화합물은 또한 PDE4A 및 PDE4C 이소형에 대한 친화도를 갖는다.
PDE4 동종효소는 제2 메신저 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP)의 선택적 고친화도 가수분해, 및 롤리프람(Rolipram)™ (쉐링 아게(Schering AG))에 의한 억제에 대한 감수성을 특징으로 하며; 상기 억제로부터 유래하는 유익한 약리학적 효과는 다양한 질환 모델에서 제시되었다. 수많은 다른 PDE4 억제제가 최근 몇년 동안 발견되었다. 예를 들어, 포레스트 파마슈티칼스, 인크.(Forest Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 시판되는 로플루밀라스트 (달리레스프(Daliresp)®)는 플레어-업의 수 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 증상의 심화 (악화)를 감소시키기 위해 중증 COPD에 대해 승인되어 있다. 아프레밀라스트 (셀진 코포레이션(Celgene Corp.))는 III상 개발 중에 있고, 임상 시험은 아프레밀라스트가 건선의 치료에 효과적이라는 것을 제시하였다 (Papp, K. et al., Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis: a randomized controlled trial. Lancet 2012; 380(9843):738-46).
PDE4 억제제의 유익한 약리학적 활성이 제시되었지만, 이러한 치료의 공통 부작용은 위장 부작용, 예컨대 오심, 구토 및 설사의 유도였으며, 이는 현재 PDE4D 이소형의 억제와 연관이 있는 것으로 생각된다. PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대한 친화도를 갖는 화합물을 개발하려는 시도가 이루어졌다 (참조: Donnell, A. F. et al., Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010; 20:2163-7; 및 Naganuma, K. et al., Discovery of selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009; 19:3174-6). 그러나, PDE4 억제제, 특히 PDE4B 이소형에 대한 친화도를 갖는 억제제를 개발할 필요성이 남아있다. 특히, 중추 신경계 (CNS)의 다양한 질환 및 장애의 치료를 위한, PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대한 증진된 결합 친화도를 갖는 화합물을 개발할 필요성이 남아있다. 본 발명의 선택된 화합물의 발견은 이러한 연속된 필요성을 다루고, 중추 신경계 (CNS)의 다양한 질환 및 장애, 뿐만 아니라 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료를 위한 추가의 요법을 제공한다. 이러한 질환 및 장애는 정신병, 인지 장애, 정신분열증, 불안, 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애), 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 근육 이영양증, 겸상 적혈구 질환 및 당뇨병을 비롯한 신경변성 또는 정신 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 PDE4B 억제제를 사용한 치료는 또한 PDE4D 이소형의 억제와 연관된 것으로 생각되는 위장 부작용 (예를 들어, 오심, 구토 및 설사)을 감소시킬 수 있다 (Robichaud, A. et al., Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens 2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia, A Behavioral Correlate of Emesis. Journal of Clinical Investigation 2002, Vol. 110, 1045-1052).
PDE4B 이소형에 대한 친화도를 갖는 화합물의 개발 이외에도, PDE4A 및 PDE4C 이소형에 대한 친화도를 갖는 화합물을 개발할 필요성이 남아있다. 또한 PDE4A 및 PDE4C 이소형에 대한 친화도를 갖는 본 발명의 선택된 화합물의 발견은 중추 신경계 (CNS)의 다양한 질환 및 장애의 치료, 뿐만 아니라 다양한 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 (C3-C10)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며; 여기서 상기 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 (R2)b로 임의로 치환되고; 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고 (C1-C6)알킬로 각각의 이용가능한 질소에서 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
R3은, 존재하는 경우에, 각 경우에 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
R4 및 R5는 각각 수소, (C1-C6)알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
R6 및 R7은 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬, -(CH2)m-(4- 내지 10-원)-헤테로시클로알킬, -(CH2)m-(C6-C10)아릴 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지며; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고 (C1-C6)알킬로 각각의 이용가능한 질소에서 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고;
a는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고;
b는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수로 나타내어지고;
m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어진다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 실시예 1-92 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 PDE4B 이소형의 억제제이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 PDE4A 및 PDE4C 이소형의 억제제이다.
화학식 I의 화합물은 인지 기능장애, 정신병, 정신분열증, 우울증, 치매, 불안, 양극성 정동 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병 (AD), 헌팅톤병 (HD), 다발성 경화증 (MS) 및 신경염증성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경변성 또는 정신 장애, 뿐만 아니라 PDE4B 이소형 활성과 연관된 포유동물에서의 다수의 다른 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 추가의 질환 및 장애는 통증, 암, 면역결핍 질환 (예를 들어, 건선 및 관절염), 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병, 근육 이영양증, 겸상 적혈구 질환, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 졸중 및 알레르기성 결막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 다양한 스플라이스 변이체, 예컨대 PDE4B1, B2, B3, PDE4B4 및 B5 단백질로 이루어진 PDE4B 유전자 패밀리 (즉, PDE4B 효소)의 조절을 받을 수 있는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 상태의 예는 인지 기능장애, 정신병, 정신분열증, 우울증, 치매, 불안, 양극성 정동 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병 (AD), 헌팅톤병 (HD), 다발성 경화증 (MS) 및 신경염증성 장애, 뿐만 아니라 PDE4B 이소형 활성과 연관된 포유동물에서의 다수의 다른 질환 또는 장애, 예컨대 비제한적으로, 통증, 암, 면역결핍 질환 (예를 들어, 건선 및 관절염), 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병, 근육 이영양증, 겸상 적혈구 질환, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 졸중 및 알레르기성 결막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 화합물(들) 및 하나 이상의 부형제의 혼합물을 함유하며 제약 투여 형태로 제제화된 제약상 허용되는 제제에 관한 것이다. 이러한 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사를 위한 용액/현탁액, 흡입을 위한 에어로졸 및 경구 섭취를 위한 용액/현탁액을 포함한다.
본 문서 내의 표제는 독자에 의해 그의 재검토를 촉진하기 위해 단지 이용되고 있다. 이는 어떠한 방식으로도 본 발명 또는 청구범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
정의 및 예시
청구범위를 비롯한 본원 전반에 걸쳐 사용되는 하기 용어는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 하기 정의된 의미를 갖는다. 복수 및 단수는 수의 표시를 제외하고는 교환가능한 것으로 취급되어야 한다.
본원에 사용된 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 지칭하며, 예컨대 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로(C1-C6)알킬"은 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 지칭한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "할로(C1-C6)알콕시"는 적어도 1개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 기를 지칭한다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "티오"는 -S (황)을 의미한다.
본원에 사용된 "(C1-C6)알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 의미한다. (C1-C6)알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "(C3-C10)시클로알킬"은 시클릭 프레임워크가 3 내지 10개의 탄소를 갖는 것인 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 비시클릭, 가교 비시클릭 또는 트리시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다. 대안적으로, 시클로알킬은 비시클릭 고리, 예컨대 비시클로알킬일 수 있다. 비시클로알킬은 융합계, 예컨대 비시클로[1.1.0]부탄, 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[2.2.0]헥산, 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[3.2.0]헵탄 및 비시클로[3.3.0]옥탄일 수 있다. 용어 "비시클로알킬"은 또한 가교 비시클로알킬 시스템, 예컨대 비제한적으로, 비시클로[2.2.1]헵탄 및 비시클로[1.1.1]펜탄을 포함한다. 시클로알킬은 또한 모노시클릭 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 비시클릭 고리일 수 있다. 이 경우에, 치환기로서 융합된 시클로알킬 기를 갖는 기가 포화 또는 부분 포화 고리의 탄소 원자에 결합된다. 예를 들어, 시클로알킬 모이어티는 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 수소를 포화 또는 부분 포화 고리 구조에서 제거함으로써 얻어지며, 여기서 고리 원자 중 적어도 1개가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자인 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "(4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬"은 치환기가 총 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. "(4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬"은 치환기가 총 4 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. 헤테로시클로알킬은 총 10개 이하의 구성원을 갖는 단일 고리일 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬은 함께 융합된 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 1개의 이러한 고리는 고리 원자로서 헤테로원자 (즉 질소, 산소 또는 황)를 함유한다. 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 기에서, 기에 부착된 헤테로시클로알킬 치환기의 고리 원자는 적어도 1개의 헤테로원자일 수 있거나 또는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로시클로알킬 치환기가 기 또는 치환기로 다시 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는 적어도 1개의 헤테로원자에 결합될 수 있거나 또는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 또한 C6-C10 방향족 고리 또는 (5- 내지 10-원)헤테로방향족 고리에 융합된 치환기를 포함하며, 여기서 치환기로서 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기를 갖는 기는 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로시클로알킬 기가 1개 이상의 치환기로 치환된 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 각각 헤테로시클로알킬 기의 헤테로원자 또는 헤테로시클로알킬 기의 탄소 원자에 결합된다. 융합된 C6-C10 방향족 고리 또는 (5- 내지 10-원)헤테로방향족 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 치환기의 예는 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 헤테로시클로알킬 고리는 다음을 포함한다: 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제판, 아조칸, 모르폴리닐, 이소크로밀, 테트라히드로트리아진, 테트라히드로피라졸, 디히드로-1H-이소인돌, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사지닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴 및 옥타히드로벤조티아졸릴.
"(C6-C10)아릴"은 1개의 고리 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 치환기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 용어 "아릴"은 또한 (C4-C6)시클로알킬 또는 (C4-C10)헤테로시클로알킬에 융합된 치환기, 예컨대 페닐 및 나프틸을 포함하며, 여기서 치환기로서 융합된 아릴 기를 갖는 기는 아릴 기의 방향족 탄소에 결합된다. 이러한 아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 융합된 아릴 기의 방향족 탄소에 각각 결합된다. 융합된 (C3-C6)시클로알킬 또는 (C4-C10)헤테로시클로알킬 고리는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 인다닐 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일), 인데닐 및 디히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 1개가 헤테로원자 (즉, 산소, 질소 또는 황)이고, 나머지 고리 원자가 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리이거나 또는 2 또는 3개의 융합된 고리일 수 있다. 헤테로아릴 치환기를 갖는 기에서, 기에 결합된 헤테로사이클 치환기의 고리 원자는 적어도 1개의 헤테로원자일 수 있거나 또는 고리 탄소 원자일 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴 치환기가 기 또는 치환기로 다시 치환되는 경우에, 기 또는 치환기는 적어도 1개의 헤테로원자에 결합될 수 있거나 또는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 여기서 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 동일한 고리에 있을 수 있거나 또는 고리 탄소 원자는 적어도 1개의 헤테로원자와 상이한 고리에 있을 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 (C4-C10)시클로알킬 기 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 기에 융합된 치환기, 예컨대 피리딜 및 트리아졸릴을 포함하며, 여기서 치환기로서 융합된 헤테로아릴 기를 갖는 기는 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 결합된다. 이러한 융합된 헤테로아릴 기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우에, 1개 이상의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기의 방향족 탄소 또는 헤테로아릴 기의 헤테로원자에 각각 결합된다. 융합된 (C4-C10)시클로알킬 기 또는 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬 기는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 또는 =O로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 6-원 고리 치환기, 예컨대 피리딜, 피라질, 피리미디닐 및 피리다지닐; 5-원 헤테로아릴, 예컨대 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 또는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴 및 피라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일), 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 1,4-벤족사지닐, 신놀리닐, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 티에노피리디닐 및 트리아졸로피리디닐 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 "시아노"는 -CN 기를 의미하며, 또한 다음으로 도시될 수 있다:
Figure pct00002
.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환이 임의적인 것을 의미하고, 따라서 비치환 및 치환된 원자 및 모이어티를 둘 다 포함한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티 상의 임의의 수소가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체될 수 있으며 (지정된 탄소 또는 모이어티 상의 모든 수소 원자가 제시된 치환기로부터 선택된 것으로 대체되는 정도까지), 단 지정된 원자 또는 모이어티의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다. 예를 들어, 메틸 기 (즉, CH3)가 임의로 치환되는 경우에, 이때 탄소 원자 상의 3개 이하의 수소 원자는 치환기로 대체될 수 있다.
명시되지 않는 한, 본원에 사용된 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다. 예를 들어, 피리디닐 (또는 피리딜)은 2-피리디닐 (또는 피리딘-2-일), 3-피리디닐 (또는 피리딘-3-일), 또는 4-피리디닐 (또는 피리딘-4-일)일 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하여 제시되는 경우에, 이때 이러한 치환기는 그 고리 내의 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음). 예를 들어, 하기 화학식 Ia에 제시된 바와 같이, R2는 치환가능한 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다 (즉, 1개 이상의 수소 원자에 결합될 수 있음).
"치료 유효량"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 경감시킬, 투여되는 화합물의 그러한 양을 지칭한다.
"환자"는 온혈 동물, 예컨대, 예를 들어 돼지, 소, 닭, 말, 기니 피그, 마우스, 래트, 저빌, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"는, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다.
"제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 그를 사용하여 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
"이소형"은 동일한 단백질의 임의의 여러 상이한 형태를 의미한다.
"동종효소" 또는 "동질효소"는 아미노산 서열에 있어서 상이하지만 동일한 화학 반응을 촉매하는, 밀접하게 관련된 효소 변이체를 의미한다.
"이성질체"는 하기 정의된 바와 같은 "입체이성질체" 및 "기하 이성질체"를 의미한다.
"입체이성질체"는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 지칭하며, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체 및 그의 혼합물을 포함한다.
"기하 이성질체"는 시스, 트랜스, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주잠멘 (Z) 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물로 존재할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본 명세서는 용어 "치환기", "라디칼" 및 "기"를 상호교환적으로 사용한다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로서 기재되는 경우에, 각경우의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I" 및 "화학식 Ia"는 이하에서 "본 발명의 화합물(들)"을 지칭할 수 있다. 이러한 용어는 또한 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물의 모든 형태, 예컨대 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로 존재할 수 있다. 클라트레이트, 약물 및 호스트가 화학량론 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체와 같은 복합체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한 화학량론 또는 비-화학량론적 양일 수 있는, 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure pct00003
), 쐐기형 실선 (
Figure pct00004
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure pct00005
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 제시된 입체이성질체가 존재함을 나타내는 것으로 의도된다. 실선 및 쐐기형 점선이 라세미 화합물에 존재하는 경우에 이는 절대 입체화학보다는 오히려 상대 입체화학을 정의하는데 사용된다. 이러한 제시된 상대 입체화학을 갖는 라세미 화합물은 (+/-)으로 표시된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애이성질체 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 이성질현상의 하나 초과의 유형을 나타낼 수 있다. 반대이온이 D-락테이트 또는 L-리신과 같이 광학 활성인, 또는 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌과 같이 라세미인 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된, 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 상기 지칭된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성된, 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염은 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 물 또는 오일 중에서의 바람직한 용해도 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물의 염은 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분할에서 보조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 환경에서 사용되는 것과 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물을 일반적으로 인간이 소비하기에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다.
가능한 경우에 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예컨대 비제한적으로, 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 비롯하여, 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (즉, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (즉, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체 및 기하 이성질체 모두 및 그의 혼합물을 포함한다. 개별 거울상이성질체는 키랄 분리에 의해 또는 합성에서 관련 거울상이성질체를 사용함으로써 수득될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다. 화합물은 또한 하나 이상의 결정질 상태, 즉 다형체로 존재할 수 있거나, 또는 이들은 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 형태가 청구범위에 의해 포괄된다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 이는, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구-모이어티"로서 통상의 기술자에 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물을 포괄한다. 통상의 기술자는 또한, 정제 또는 저장에 유용하며 환자에게의 투여 전에 제거될 수 있는 특정 보호기를 사용하여 본 발명의 화합물이 제조될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 화학식 I 및 Ia에 제시된 것과 동일한 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H; 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 플루오린, 예컨대 18F; 아이오딘, 예컨대 123I 및 125I; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 인, 예컨대 32P; 및 황, 예컨대 35S를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구 (예를 들어, 검정)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유래된 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 15F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 1a의 화합물, 뿐만 아니라 하기 기재된 실시예 1-92에 예시된 화합물은 이들 화합물의 동위원소-표지된 버전, 예컨대 비제한적으로, 중수소화 및 삼중수소화 동위원소 및 상기 논의된 모든 다른 동위원소를 포함한다.
화합물
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 아자벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 이미다조피리딘 코어의 피리딘 고리는 고리 상의 임의의 치환을 함유하지 않는다. 이러한 경우에, (R3)a 치환기의 "a"는 정수 0으로 나타내어진다.
본 발명의 화합물을 추가로 설명하기 위해, 하기 아속이 이하에서 기재된다.
하기 도시된 화학식 Ia는 도시된 화학식 I의 하위세트이며, 여기서 R1은 (R2)b로 임의로 치환된 페닐로 나타내어지고; a는 정수 0으로 나타내어진다. 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고; 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 정수 0, 1 또는 2로 나타내어진다:
<화학식 Ia>
Figure pct00006
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 프로필로 나타내어진다.
본 발명의 특정의 다른 실시양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬로 나타내어지고; m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 시클로프로필로 나타내어진다.
본 발명의 특정의 다른 실시양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 나타내어지며, 여기서 m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 피라졸릴로 나타내어진다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고 다른 것은 N-메틸피라졸릴 (예를 들어, N-메틸피라졸-3-일)로 나타내어진다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3개의 탄소 원자에서 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정의 다른 실시양태에서, 상기 도시된 화학식 Ia에서, b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2는, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아제티딘 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 3-플루오로-아제티딘-1-일을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4B-매개 장애를 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 치료는 그를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 PDE4B 활성을 억제하는데 유효한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하고; 보다 바람직하게는, PDE4B에 대한 개선된 결합 친화도를 가지면서 동시에 PDE4D에 대한 보다 적은 억제 활성을 갖는 일정량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4A-매개 장애를 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 치료는 그를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 PDE4A 활성을 억제하는데 유효한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4C-매개 장애를 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 치료는 그를 필요로 하는 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 PDE4C 활성을 억제하는데 유효한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 PDE4A, PDE4B 및 PDE4C 이소형 또는 그의 조합에 대한 결합 친화도를 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 2배 내지 약 120배의 결합 친화도를 나타내도록 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 증진된 결합 친화도를 갖는다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 약 35배 내지 약 75배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 2배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 5배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 10배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 20배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 40배의 결합 친화도를 나타낸다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 적어도 약 50배의 결합 친화도를 나타낸다. 본 발명의 화합물의 PDE4B 및 PDE4D 이소형에 대한 결합 친화도는 하기 실험 섹션의 표 4에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 또한, 현재 다른 PDE4 이소형, 특히 PDE4D 이소형에 대한 결합 친화도를 갖는 화합물의 투여와 연관된 것으로 생각되는 위장 불쾌감, 예컨대 구토, 설사 및 오심을 감소시킬 수 있으며, 환자 순응도 뿐만 아니라 전체 치료 결과의 증가를 가져올 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 (CNS), 대사, 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 (CNS), 자가면역 및 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
약리학
PDE4 패밀리의 포스포디에스테라제 (PDE)는 제2 메신저 시클릭 뉴클레오티드, 아데노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트 (cAMP)의 선택적 고친화도 가수분해를 특징으로 한다. PDE4A, PDE4B 및 PDE4D 하위유형은 뇌 전반에 걸쳐 폭넓게 발현되며, 이때 PDE4A, PDE4B 및 PDE4D 하위유형에 대한 국지적 및 세포내 분포는 상이하다고 알려져 있고, 반면에 PDE4C 하위유형은 중추 신경계 전반에 걸쳐 보다 낮은 수준으로 발현된다 (참조; Siuciak, J. A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192:415-424). PDE4 하위유형의 위치는 그를 중추 신경계 질환 및 장애에 대한 새로운 치료를 탐색하기 위한 흥미로운 표적이 되게 한다. 예를 들어, PDE4B는 정신분열증에 대한 유전적 감수성 인자로서 확인되었다 (참조: Millar, J. K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).
PDE4 억제제인 롤리프람은 뉴런 염증 및 아폽토시스-매개 cAMP/CREB 신호전달의 감쇠를 통해 Aβ-유발 기억 결핍을 치료하거나 또는 반전시키는데 유용한 것으로 제시되었고, AD와 연관된 인지 결핍의 치료를 위한 잠재적 표적이다. (참조: Wang, C. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).
PDE4 억제제는 또한 주요 우울 장애 (MDD)를 가진 개체에서 PDE4의 뇌 수준을 감소시킴으로써 항우울제 효과를 갖는 것으로 제시되었다 (참조: Fujita, M. et al., C-(R-)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 71, 2012, 548-554).
또한, PDE4 억제제는 다발성 경화증의 치료에 관련성이 있는 치료 활성을 갖는 것으로 제시되었다 (참조: Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237:304-311).
상기의 관점에서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 C형 니만-픽병; 배튼병; 신경계 장애, 예컨대 두통, 편두통; 간질; 알츠하이머병; 파킨슨병; 뇌 손상 (TBI); 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈, 및 뇌 저산소증-허혈 포함); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 지연성 이상운동증, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애 (진전 포함), 및 경도 인지 장애 포함); 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면, 및 수면 박탈 포함) 및 정신 장애, 예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증, 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD), 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애 포함); 약물 의존 및 남용 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 및 메탐페타민 의존, 오피오이드 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군, 및 재발 방지 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증 포함); 성 기능장애, 요실금 (예를 들어, 방광 과다활성); 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 상실, 및 뇌 부종 포함) 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증 포함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 중추 신경계의 상태 또는 질환의 치료를 위한 폭넓은 범위의 치료 용도를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 아자벤즈이미다졸 화합물을 투여하는 것에 의한 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다.
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가로 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 아자벤즈이미다졸 화합물을 투여하는 것에 의한 정신분열증과 연관된 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
상기에 언급된 중추 신경계 장애 이외에도, cAMP 증가 이외에도 호산구, 호중구 및 단핵구에서 슈퍼옥시드 생산, 탈과립화, 화학주성 및 종양 괴사 인자 (TNF) 방출의 억제를 포함하는 다양한 염증 세포 반응에 대한 PDE 억제제의 효과를 기재하는 관련 기술분야의 광범위한 문헌이 존재한다. 따라서, 본 발명의 아자벤즈이미다졸 화합물은 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. (참조: Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5):271-278). 예를 들어, 본 발명의 화합물은 베체트병과 연관된 경구 궤양의 치료에 유용할 수 있다 (Id.). 본 발명의 화합물은 또한 관절염과 연관된 통증의 치료에 유용할 수 있거나 (참조: Hess, A. et al., Blockade of TNF-α rapidly inhibits pain responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, no. 9, 3731-3736 (2011)) 또는 건선 또는 건선성 관절염의 치료에 유용할 수 있다 (참조: Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15;83(12):1583-90). 따라서, 본 발명의 아자벤즈이미다졸 화합물은 또한 강직성 척추염의 치료에 유용할 수 있다 [참조: Patan, E. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (Sep. 14, 2102)]. 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료가능한 다른 상태는 다발성 경화증, 화상, 패혈증, 천식, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 기관지확장증, 소기도 폐쇄, 기종, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 진폐증, 계절성 알레르기성 비염 또는 통년성 알레르기성 비염 또는 부비동염, 알레르기성 결막염, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염 및 골관절염), 통풍, 및 염증과 연관된 열 및 통증, 호산구-관련 장애, 피부염 또는 습진, 두드러기, 결막염, 포도막염, 건선, 염증성 장 질환, 크론병, 패혈성 쇼크, 간 손상, 폐고혈압, 골 손실 질환, 신경병증, 및 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 및 종양을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 뇌암 (예를 들어, 수모세포종)의 치료에 유용할 수 있다 (참조: Schmidt, A. L., BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40:303-310). 본 발명의 화합물은 또한 흑색종을 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Marquette, A. et al., ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, no. 5, 584-91, 2011). 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 백혈병, 예를 들어 만성 림프구성 백혈병을 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Kim, D. H. et al., Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leulemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, October 1, 1998, vol. 92, no. 7 2484-2494).
특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병과 연관된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다 (참조: Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-Oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55:2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Treatment-Naive, Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012, 97, 1720-1725). 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병성 황반 부종 (DME) 및 당뇨병성 신경병증 (DN)을 치료하는데 유용할 수 있다.
제제
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에의 국소 투여 (즉, 피부로 또는 경피로)가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내 또는 흡입에 의한 투여가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장 또는 질 투여가 화합물의 전신 흡수로 이어지도록 제제화될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자를 기준으로 한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/체중 kg/일 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 본 발명의 화합물 mg/체중 kg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 많은 예에서, 화합물의 투여는 하루에 수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 1일당 다중 용량은 전형적으로, 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 조성물은 환자에게의 투여량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 인용된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 그 자체로 화합물로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 수용해도가 더 크기 때문에 의학적 용도에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제의 사용에 의해 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제제로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로; 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서; 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 함유하거나 함유하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다.
제약 업계에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 임의의 널리 공지된 제약 기술에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고찰은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)은 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료제는, 예를 들어 대사성 글루타메이트 수용체 효능제일 수 있다.
2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 하나의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물을 충분히 밀접하게 투여하는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여된"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 PDE4 억제제 화합물과 하나 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이때 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 단일 투여 형태로 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 일정량의 (a) 본 발명의 화합물 또는 그 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다양한 제약 활성제는 치료할 질환, 장애 또는 상태에 따라 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 다음을 비제한적으로 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트(ARICEPT), 메막(MEMAC)), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움(ANTILIRIUM)), 피소스티그민 술페이트 (에세린(ESERINE)), 메트리포네이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민 (메스티논(MESTINON)), 암베노늄 (미텔라세(MYTELASE)), 데마르카리움, 데비오 9902 (또한 ZT-1으로 공지됨; 데비오팜(Debiopharm)), 리바스티그민 (엑셀론(EXELON)), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인(RAZADYNE), 리미닐(RIMINYL), 니발린(NIVALIN)), 타크린 (코그넥스(COGNEX)), 톨세린, 벨나크린 말레에이트, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로하이테크(NeuroHitech)), 펜세린, 에드로포늄 (엔론(ENLON), 텐실론(TENSILON)), 및 INM-176;
(ii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (PADRE)에 접합된 Aβ1 -15, ACC-001 (엘란(Elan)/와이어쓰(Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프(Affitope) AD-01, CAD106, 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig (감마가드(GAMMAGARD)), LY2062430 (인간화 m266; 릴리(Lilly)), R1450 (로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091, 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 개시된 것;
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것 포함), 예컨대 디메본, 다부네티드, 에프로디세이트, 류프롤리드, SK-PC-B70M, 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 옥시라세탐, 프라미라세탐, 바레니클린, 니세르골린, 콜로스트리닌, 비스노르심세린 (또한 BNC로 공지됨), NIC5-15 (휴마네틱스(Humanetics)), E-2012 (에이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로 공지됨), PBT2 (프라나 바이오티크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜 (안사이드(ANSAID), 프로벤(FROBEN)) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔(FLURIZAN)), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론(FENOPRON), 날폰(NALFON)), 이부프로펜 (애드빌(ADVIL), 모트린(MOTRIN), 뉴로펜(NUROFEN)), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘(MECLOMEN)), 인도메타신 (인도신(INDOCIN)), 디클로페낙 소듐 (볼타렌(VOLTAREN)), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴(CLINORIL)), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드(DOLOBID)), 나프록센 (나프로신(NAPROSYN)), 나프록센 소듐 (아나프록스(ANAPROX), 알레브(ALEVE)), ARC031 (아처 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106 (시토스(Cytos)), LY450139 (릴리), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로 공지됨), 징코 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸(ROKAN), 테보닌(TEBONIN)), 트라미노프로세이트 (세레브릴(CEREBRIL), 알츠히메드(ALZHEMED)), 에프로디세이트 (피브릴렉스(FIBRILLEX), 키악타(KIACTA)), 화합물 W (3,5-비스(4-니트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, E2609 및 TTP-854; 감마 세크레타제 조절제, 예컨대 ELND-007; 및 RAGE (최종 당화 산물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 PTI-777을 비롯한, 미국 특허 번호 7,285,293에 개시된 것;
(v) 알파-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 구안파신 (인튜니브(INTUNIV), 테넥스(TENEX)), 클로니딘 (카타프레스(CATAPRES)), 메타라미놀 (아라민(ARAMINE)), 메틸도파 (알도메트(ALDOMET), 도파메트(DOPAMET), 노보메도파(NOVOMEDOPA)), 티자니딘 (자나플렉스(ZANAFLEX)), 페닐에프린 (또한 네오시네프린으로 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신 (인튜니브), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐 (프로비길(PROVIGIL)), 아드라피닐, 및 아르모다피닐 (누비길(NUVIGIL));
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤 (브레비블록(BREVIBLOC)), 라베탈롤 (노르모딘(NORMODYNE), 트란데이트(TRANDATE)), 옥스프레놀롤 (라라코르(LARACOR), 트라사코르(TRASACOR)), 핀돌롤 (비스켄(VISKEN)), 프로파놀롤 (인데랄(INDERAL)), 소탈롤 (베타페이스(BETAPACE), 소탈렉스(SOTALEX), 소타코르(SOTACOR)), 티몰롤 (블로카드렌(BLOCADREN), 티몹틱(TIMOPTIC)), 아세부톨롤 (섹트랄(SECTRAL), 프렌트(PRENT)), 나돌롤 (코가드(CORGARD)), 메토프롤롤 타르트레이트 (로프레소르(LOPRESSOR)), 메토프롤롤 숙시네이트 (토프롤-엑스엘(TOPROL-XL)), 아테놀롤 (테노르민(TENORMIN)), 부톡사민, 및 SR 59230A (사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(ELAVIL), 엔뎁(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴(COGENTIN)), 트리헥시페니딜 (아르탄(ARTANE)), 디펜히드라민 (베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린 (노르플렉스(NORFLEX)), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민 (트랜스덤-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민(PARMINE)), 디시클로베린 (벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 디벤트(DIBENT), 딜로민(DILOMINE)), 톨테로딘 (데트롤(DETROL)), 옥시부티닌 (디트로판(DITROPAN), 라이리넬 엑스엘(LYRINEL XL), 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴(PRO-BANTHINE), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀 (시네콴(SINEQUAN), 조나론(ZONALON)), 트리미프라민 (수르몬틸(SURMONTIL)), 및 글리코피롤레이트 (로비눌(ROBINUL));
(viii) 항경련제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)), 옥스카르바제핀 (트리레프탈(TRILEPTAL)), 페니토인 소듐 (페니텍(PHENYTEK)), 포스페니토인 (세레빅스(CEREBYX), 프로딜란틴(PRODILANTIN)), 디발프로엑스 소듐 (데파코트(DEPAKOTE)), 가바펜틴 (뉴론틴(NEURONTIN)), 프레가발린 (리리카(LYRICA)), 토피라메이트 (토파맥스(TOPAMAX)), 발프로산 (데파켄(DEPAKENE)), 발프로에이트 소듐 (데파콘(DEPACON)), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드, 조니사미드 (트레리프(TRERIEF), 엑세그란(EXCEGRAN)), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬, 및 프리미돈 (미솔린(MYSOLINE));
(ix) 항정신병제, 예컨대 루라시돈 (라투다(LATUDA), SM-13496으로도 공지됨; 다이니폰 스미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸 (아빌리파이(ABILIFY)), 클로르프로마진 (토라진(THORAZINE)), 할로페리돌 (할돌(HALDOL)), 일로페리돈 (파나프타(FANAPTA)), 플루펜틱솔 데카노에이트 (데픽솔(DEPIXOL), 플루안솔(FLUANXOL)), 레세르핀 (세르플란(SERPLAN)), 피모지드 (오랍(ORAP)), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 (콤프로(COMPRO)), 아세나핀 (사프리스(SAPHRIS)), 록사핀 (록시탄(LOXITANE)), 몰린돈 (모반(MOBAN)), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트리플루오페라진 (스텔라진(STELAZINE)), 라멜테온, 클로자핀 (클로자릴(CLOZARIL)), 노르클로자핀 (ACP-104), 리스페리돈 (리스페르달(RISPERDAL)), 팔리페리돈 (인베가(INVEGA)), 멜페론, 올란자핀 (지프렉사(ZYPREXA)), 퀘티아핀 (세로쿠엘(SEROQUEL)), 탈네탄트, 아미술프리드, 지프라시돈 (게오돈(GEODON)), 블로난세린 (로나센(LONASEN)), 및 ACP-103 (아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals));
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 로메리진, 지코노티드, 닐바디핀 (에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)), 디페르디핀, 암로디핀 (노바스크(NORVASC), 이스틴(ISTIN), 암로딘(AMLODIN)), 펠로디핀 (플렌딜(PLENDIL)), 니카르디핀 (카르덴(CARDENE)), 니페디핀 (아달라트(ADALAT), 프로카르디아(PROCARDIA)), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀 (니모톱(NIMOTOP)), 니솔디핀 (술라르(SULAR)), 니트렌디핀, 라시디핀 (라시필(LACIPIL), 모텐스(MOTENS)), 레르카니디핀 (자니딥(ZANIDIP)), 리파리진, 딜티아젬 (카르디젬(CARDIZEM)), 베라파밀 (칼란(CALAN), 베렐란(VERELAN)), AR-R 18565 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 및 에네카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰 (타스마르(TASMAR)), 엔타카폰 (콤탄(COMTAN)), 및 트로폴론;
(xii) 중추 신경계 자극제, 예컨대 아토목세틴, 레복세틴, 요힘빈, 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민 (글루코에네르간(GLUCOENERGAN), 레악티반(REACTIVAN)), 페네틸린 (캅타곤(CAPTAGON)), 피프라돌 (메레트란(MERETRAN)), 데아놀 (또한 디메틸아미노에탄올로 공지됨), 메틸페니데이트 (데이트라나(DAYTRANA)), 메틸페니데이트 히드로클로라이드 (리탈린(RITALIN)), 덱스메틸페니데이트 (포칼린(FOCALIN)), 암페타민 (단독 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들어 아데랄(ADDERALL) (암페타민 아스파르테이트, 암페타민 술페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 술페이트)과의 조합), 덱스트로암페타민 술페이트 (덱세드린(DEXEDRINE), 덱스트로스타트(DEXTROSTAT)), 메탐페타민 (데속신(DESOXYN)), 리스덱삼페타민 (비반세(VYVANSE)), 및 벤즈페타민 (디드렉스(DIDREX));
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 (스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)), 프레드니솔론 (프렐론(PRELONE)), 프레드니솔론 아세테이트 (옴니프레드(OMNIPRED), 프레드 마일드(PRED MILD), 프레드 포르테(PRED FORTE)), 프레드니솔론 소듐 포스페이트 (오라프레드 오디티(ORAPRED ODT)), 메틸프레드니솔론 (메드롤(MEDROL)); 메틸프레드니솔론 아세테이트 (데포-메드롤(DEPO-MEDROL)), 및 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 (에이-메타프레드(A-METHAPRED), 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL));
(xiv) 도파민 수용체 효능제, 예컨대 아포모르핀 (아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴 (팔로델(PARLODEL)), 카베르골린 (도스티넥스(DOSTINEX)), 디히드렉시딘, 디히드로에르고크립틴, 페놀도팜 (콜로팜(CORLOPAM)), 리수리드 (도페르진(DOPERGIN)), 테르구리드 스페르골리드 (페르맥스(PERMAX)), 피리베딜 (트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔 (미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤 (레큅(REQUIP)), 로티고틴 (뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 카리프라진, 파르도프루녹스 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 록사핀, 레스페리돈, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 테트라베나진 (니토만, 제나진), 7-히드록시아목사핀, 드로페리돌 (이납신(INAPSINE), 드리돌(DRIDOL), 드로플레탄(DROPLETAN)), 돔페리돈 (모틸리움(MOTILIUM)), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566, 및 메토클로프라미드 (레글란(REGLAN));
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온, 사피나미드, 노미펜신 말레에이트 (메리탈(MERITAL)), 바녹세린 (또한 GBR-12909로 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스테르 DBL-583 및 아미넵틴;
(xvii) 감마-아미노-부티르산 (GABA) 수용체 효능제, 예컨대 바클로펜 (리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)), 시클로펜, 펜토바르비탈 (넴부탈(NEMBUTAL)), 프로가비드 (가브렌(GABRENE)), 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3 (H3) 길항제, 예컨대 시프록시판, 티프롤리산트, S-38093, 이르다비산트, 피톨리산트, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, HPP-404, SAR-110894, 트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-시클로부탄 카르복실산 에틸아미드 (PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 7,115,600에 개시된 것);
(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트 (또한 공중합체-1; 코팍손(COPAXONE)으로 공지됨), MBP-8298 (합성 미엘린 염기성 단백질 펩티드), 디메틸 푸마레이트, 핑골리모드 (또한 FTY720으로 공지됨), 로퀴니멕스 (리노미드(LINOMIDE)), 라퀴니모드 (또한 ABR-215062 및 SAIK-MS로 공지됨), ABT-874 (인간 항-IL-12 항체; 애보트(Abbott)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)), 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)), 다클리주맙 (제나팍스(ZENAPAX)), 및 나탈리주맙 (티사브리(TYSABRI));
(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트 (트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)), 미톡산트론 (노반트론(NOVANTRONE)), 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)), 미코페놀레이트 소듐 (마이포르틱(MYFORTIC)), 아자티오프린 (아자산(AZASAN), 이뮤란(IMURAN)), 메르캅토퓨린 (퓨리-네톨(PURI-NETHOL)), 시클로포스파미드 (네오사르(NEOSAR), 시톡산(CYTOXAN)), 클로람부실 (류케란(LEUKERAN)), 클라드리빈 (류스타틴(LEUSTATIN), 밀리낙스(MYLINAX)), 알파-태아단백질, 에타네르셉트 (엔브렐(ENBREL)), 및 4-벤질옥시-5-((5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)-2,2'-비-1H-피롤 (또한 PNU-156804로 공지됨);
(xxi) 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b (베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON))을 비롯한 인터페론;
(xxii) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르) 단독 또는 이와 DOPA 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)), 벤세라지드 (마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신, 또는 m-히드록시벤질히드라진)와의 조합;
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)), 아만타딘 (시메트렐(SYMMETREL)), 아캄프로세이트 (캄프랄(CAMPRAL)), 베손프로딜, 케타민 (케탈라(KETALAR)), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란(DROMORAN)), LY-233536 및 LY-235959 (둘 다 릴리), 메타돈 (돌로핀(DOLOPHINE)), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론(STABLON)), 디조실핀 (또한 MK-801로 공지됨), EAB-318 (와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍(RILUTEK)), 압티가넬 (세레스타트(CERESTAT)), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xxiv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼(EMSAM)), 셀레길린 히드로클로라이드 (l-데프레닐, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜(NARDIL)), 트라닐시프로민 (파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드 (오로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란(MARPLAN)), 니알아미드 (니아미드(NIAMID)), 라사길린 (아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드 (마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)), CHF-3381 (키에시 파마슈티시(Chiesi Farmaceutici)), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴(HUMORYL), 페레눔(PERENUM)), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스(ZYVOX), 지복시드(ZYVOXID)), 및 파르길린 (유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL));
(xxv) 무스카린성 수용체 (특히 M1 하위유형) 효능제, 예컨대 세비멜린, 레베티라세탐, 베타네콜 클로라이드 (두보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)), 이타멜린, 필로카르핀 (살라겐(SALAGEN)), NGX267, 아레콜린, L-687306 (머크), L-689660 (머크), 푸르트레토늄 아이오다이드 (푸라몬(FURAMON), 푸라놀(FURANOL)), 푸르트레토늄 벤젠술포네이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔술, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222 (아카디아 파마슈티칼스), 및 카르바콜 (카르바스타트(CARBASTAT), 미오스타트(MIOSTAT), 카르봅틱(CARBOPTIC));
(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 보수티닙, 콘돌리아세, 에어모클로몰, 라모트리진, 페람파넬, 아니라세탐, 미나프림, 릴루졸 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-온 옥심, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스탁산틴, 뉴로펩티드 NAP (예를 들어, AL-108 및 AL-208; 둘 다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스트롤, 페람페넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-이소부틸타르트레이트 (또한 닥틸로린 B 또는 DHB로 공지됨), 포르모박틴, 크살리프로덴 (크사프릴라(XAPRILA)), 락타시스틴, 디메볼린 히드로클로라이드 (디메본(DIMEBON)), 디수펜톤 (세로비브(CEROVIVE)), 아룬드산 (ONO-2506, 프로글리아(PROGLIA), 세레악트(CEREACT)), 시티콜린 (또한 시티딘 5'-디포스포콜린으로 공지됨), 에다라본 (라디컷(RADICUT)), AEOL-10113 및 AEOL-10150 (둘 다 아에올루스 파마슈티칼스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806 (또한 SA-450 및 Msc-1로 공지됨), 과립구-콜로니 자극 인자 (또한 AX-200으로 공지됨), BAY-38-7271 (또한 KN-387271로 공지됨; 바이엘 아게(Bayer AG)), 안크로드 (비프리넥스(VIPRINEX), 아르윈(ARWIN)), DP-b99 (디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd)), HF-0220 (17-β-히드록시 에피안드로스테론; 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420 (또한 올리고트로핀으로 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트 (또한 MC-1로 공지됨), 마이크로플라스민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크롤리무스, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-리실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897 (아카디아 파마슈티칼스), ADNF-14 (국립 보건원), 스틸바줄레닐 니트론, SUN-N8075 (다이이치 산토리 바이오메디칼 리서치(Daiichi Suntory Biomedical Research)), 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴성 수용체 효능제, 예컨대 에피바티딘, 부프로피온, CP-601927, 바레니클린, ABT-089 (애보트), ABT-594, AZD-0328 (아스트라제네카), EVP-6124, R3487 (또한 MEM3454로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스(Memory Pharmaceuticals)), R4996 (또한 MEM63908로 공지됨; 로슈/메모리 파마슈티칼스), TC-4959 및 TC-5619 (둘 다 타르가셉트), 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴 (스트라테라(STRATTERA)), 독세핀 (아포날(APONAL), 아다핀(ADAPIN), 시네콴(SINEQUAN)), 노르트립틸린 (아벤틸(AVENTYL), 파멜로르(PAMELOR), 노르트릴렌(NORTRILEN)), 아목사핀 (아센딘(ASENDIN), 데몰록스(DEMOLOX), 목시딜(MOXIDIL)), 레복세틴 (에드로낙스(EDRONAX), 베스트라(VESTRA)), 빌록사진 (비발란(VIVALAN)), 마프로틸린 (데프릴렙트(DEPRILEPT), 루디오밀(LUDIOMIL), 사이미온(PSYMION)), 부프로피온 (웰부트린(WELLBUTRIN)), 및 라닥사핀;
(xxix) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 비제한적으로, (a) PDE1 억제제 (예를 들어, 빈포세틴 (카빈톤(CAVINTON), 세락틴(CERACTIN), 인텔렉톨(INTELECTOL)) 및 미국 특허 번호 6,235,742에 개시된 것); (b) PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록시-3-노닐)아데닌 (EHNA), BAY 60-7550, 및 미국 특허 번호 6,174,884에 개시된 것); (c) PDE3 억제제 (예를 들어, 아나그렐리드, 실로스타졸, 밀리논, 올프리논, 파로그렐릴 및 피모벤단); (d) PDE4 억제제 (예를 들어, 아프레밀라스트, 이부딜라스트로플루밀라스트, 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트 (케타스(KETAS)), 피클라밀라스트 (또한 RP73401로 공지됨), CDP840, 실로밀라스트 (아리플로(ARIFLO)), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트 (또한 GRC 3886으로 공지됨), 테토밀라스트 (또한 OPC-6535로 공지됨), 리리미파스트, 테오필린 (유니필(UNIPHYL), 테오레어(THEOLAIR)), 아로필린 (또한 LAS-31025로 공지됨), 독소필린, RPR-122818, 또는 메셈브린), 및; (e) PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필 (비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)), 타달라필 (시알리스(CIALIS)), 바르데나필 (레비트라(LEVITRA), 비반자(VIVANZA)), 우데나필, 아바나필, 디피리다몰 (페르산틴(PERSANTINE)), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, 아이오데나필, 미로데나필, DA-8159, 및 국제 특허 출원 WO2002/020521, WO2005/049616, WO2006/120552, WO2006/126081, WO2006/126082, WO2006/126083 및 WO2007/122466에 개시된 것); (f) PDE7 억제제; (g) PDE8 억제제; (h) PDE9 억제제 (예를 들어, BAY 73-6691 (바이엘 아게) 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일 출원됨)에 개시된 것); (i) PDE10 억제제, 예컨대 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)페녹시메틸]퀴놀린 (PF-2545920), 및 SCH-1518291; 및; (j) PDE11 억제제;
(xxx) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌 (그의 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트 및 글루코네이트 염 포함), 클로로퀸, 손토퀸, 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐(PLAQUENIL)), 메플로퀸 (라리암(LARIAM)), 및 아모디아퀸 (카모퀸(CAMOQUIN), 플라보퀸(FLAVOQUINE));
(xxxi) β-세크레타제 억제제, 예컨대 ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, E-2609, HPP-854, (+)-펜세린 타르트레이트 (포시펜(POSIPHEN)), LSN-2434074 (또한 LY-2434074로 공지됨), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴 (또한 E64d로 공지됨), 및 CA074Me;
(xxxii) γ-세크레타제 억제제 및 조절제, 예컨대 BMS-708163 (아바가세스타트), WO20060430064 (머크), DSP8658 (다이니폰), ITI-009, L-685458 (머크), 엘란-G, 엘란-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(히드록시메틸)부틸]벤젠술폰아미드;
(xxxiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, 레코조탄;
(xxxiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린 및 지크로나핀;
(xxxv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 A-964324, AVI-101, AVN-211, 미안세린 (토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (또한 SGS518로 공지됨; 릴리), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인), Lu AE58054 (룬드벡 에이/에스(Lundbeck A/S)), 및 PRX-07034 (에픽스);
(xxxvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)), 에스시탈로프람 (렉사프로(LEXAPRO), 시프랄렉스(CIPRALEX)), 클로미프라민 (아나프라닐(ANAFRANIL)), 둘록세틴 (심발타(CYMBALTA)), 페목세틴 (말렉실(MALEXIL)), 펜플루라민 (폰디민(PONDIMIN)), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작(PROZAC)), 플루복사민 (루복스(LUVOX)), 인달핀, 밀나시프란 (익셀(IXEL)), 파록세틴 (팍실(PAXIL), 세록사트(SEROXAT)), 세르트랄린 (졸로프트(ZOLOFT), 루스트랄(LUSTRAL)), 트라조돈 (데시렐(DESYREL), 몰리팍신(MOLIPAXIN)), 벤라팍신 (에펙소르(EFFEXOR)), 지멜리딘 (노르무드(NORMUD), 젤미드(ZELMID)), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크(PRISTIQ)), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진, 뉴랄스템 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자 (NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF; 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 신경교-유래 영양 인자 (GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 작용제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028 (코간(COGANE); 피토팜(Phytopharm)), 및 AIT-082 (네오트로핀(NEOTROFIN));
(xxxix) 글리신 수송체-1 억제제, 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935, JNJ-17305600, 및 ORG-26041;
(xl) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조절제, 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327, N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로-푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드 등.
본 발명은 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를, 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 유사하게 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식은, 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 유도체화와 함께, 화합물을 제조하는 6가지의 방법을 예시한다. 변형을 비롯한 기타사항은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 (예컨대 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]와 같은 표준 참고 서적에 개시되어 있는 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 및 방사성동위원소가 하기 본원에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
통상의 기술자는 일부 경우에서 반응식 1 내지 6의 화합물이 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물로서 생성될 것이며; 이들은 비제한적으로 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상의 기술 또는 이러한 기술의 조합을 사용하여 합성 반응식의 다양한 단계에서 분리되어 본 발명의 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하나의 합성 순서를 예시한다. 합성의 개시 단계는, 도시된 바와 같이, 개시 출발 물질로서 화학식 1의 2-클로로-3-니트로피리딘을 이용한다. 2-클로로-3-니트로피리딘 1을 실온 내지 200℃의 온도에서 양성자 스캐빈저로서의 염기의 존재 하에 화학식 2의 아민 친핵체, 예컨대 아닐린과 SNAr 반응을 수행하여 화학식 II의 아미노니트로피리딘을 수득한다. 개시 SNAr 반응 단계 동안에, 화학식 2의 아민 친핵체 상의 R1 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 1의 최종 생성물 (N-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드)은 반응식 1을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 화학식 2의 아민 친핵체의 R1은 3-플루오로-4-메틸페닐로 나타내어진다.
반응의 다음 단계는 화학식 II의 니트로 기를 아민으로 환원시켜 화학식 III의 디아미노피리딘 화합물을 얻는 것이다. 이 단계는 수소원의 존재 하에 팔라듐 또는 니켈 환원을 통해 또는 약산의 존재 하에 철 및 아연과 같은 화학량론적 금속 환원을 통해 수행할 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 3의 옥살릴 클로라이드의 반-에스테르 상에서 화학식 3'의 아민 (즉, HNR6R7) 치환으로부터 화학식 IV의 반-에스테르 옥살아미드를 생성할 수 있다. 아민 치환 단계 동안에, 화학식 3'의 아민 상의 R6 및 R7 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 상기 언급된 실시예 1의 최종 생성물의 경우에, 화학식 3'의 아민의 R6 및 R7 중 하나는 수소로 나타내어지고, 다른 것은 시클로프로필로 나타내어진다.
아민 치환 단계 후에, 열 조건 하에서 화학식 III의 디아미노피리딘 및 화학식 IV의 화합물을 축합시켜 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있으며, 이때 반응 속도는 염기성 조건 하에서 증가한다.
반응식 1의 최종 단계에서, 탈수 조건, 예컨대 열, 루이스 산으로의 처리 또는 아미드 커플링 조건 하에서 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환을 수행할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 대안적 합성 순서를 기재한다. 통상적으로 실온 또는 그 미만에서 염기의 존재 하에 화학식 3의 옥살릴 클로라이드의 반-에스테르를 화학식 3'의 아민으로 처리하는 것으로부터 두 단계로 화학식 VI의 옥살산을 생성할 수 있다. 생성된 화학식 IV의 반-에스테르를 0℃ 내지 150℃의 온도에서 산성 또는 염기성 수성 조건 하에 처리하여 화학식 VI의 옥살산으로 가수분해할 수 있다.
다음에, 화학식 III의 디아미노피리딘을 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 아미드 커플링/탈수 시약, 예컨대 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등의 존재 하에 화학식 VI의 옥살산과 혼합할 수 있고; 이후 200℃로 가열하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.
<반응식 2>
Figure pct00008
하기 반응식 3은 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 대안적 합성 순서를 예시한다. 화학식 III의 디아미노피리딘을 화학식 4의 에스테르-옥살레이트 (여기서 x는 클로라이드, 알콕시, 숙신이미드 등으로 나타내어짐) 상에서 이탈기의 친핵성 치환에 의해 아실화하여 화학식 VII의 아미노피리딘 아미노옥소아세테이트 화합물을 생성할 수 있다.
다음 단계에서 화학식 VII의 화합물을 탈수 조건, 예컨대 열, 루이스 산으로의 처리, 또는 아미드 커플링 조건, 예컨대 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등 하에서 고리화시켜 화학식 VIII의 이미다조피리딘 에스테르를 생성할 수 있다.
다음에, 20℃ 내지 200℃의 온도에서 용매의 존재 또는 부재 하에 화학식 VIII의 이미다조피리딘 에스테르에 화학식 3'의 아민을 첨가함으로써 화학식 VIII의 이미다조피리딘 에스테르의 화학식 I의 아미드로의 전환을 수행할 수 있다. 대안적으로, 이러한 전환은 20℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 또는 적용가능한 온도에서의 마이크로웨이브 조사 하에서 아민 및 화학식 VIII의 이미다조피리딘 에스테르의 혼합물에 염기 또는 루이스 산을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00009
하기 반응식 4는 화학식 VIII의 에스테르로부터 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 또 다른 대안적 합성 순서를 예시한다. 개시 단계에서, 화학식 VIII의 에스테르를 염기성 또는 산성 수성 조건 하에서 화학식 IX의 상응하는 이미다조피리딘 카르복실산으로 가수분해할 수 있다. 개시 단계 동안에, 화학식 VIII의 에스테르 상의 R1 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다.
다음에, 화학식 IX의 이미다조피리딘 산을 임의의 다양한 아미드 커플링 시약, 예컨대 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등을 사용하여 화학식 3'의 적절한 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00010
하기 반응식 5는 화학식 III의 디아미노피리딘 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 또 다른 대안적 합성 순서를 예시한다. 개시 단계에서, 화학식 III의 화합물을 약산의 존재 하에 화학식 4'의 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트로 처리하여 화학식 X의 트리클로로메틸-치환된 이미다조[4,5-b]피리딘을 형성할 수 있다 (문헌 [Venable, J. et al., Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 8289] 참조).
다음에, 화학식 X의 화합물을 약염기성 수성 조건 하에서 화학식 3'의 아민으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00011
하기 반응식 6은 화학식 I의 화합물 (여기서 R1은 임의로 치환된 아릴임)의 제조에 대한 또 다른 합성 순서를 예시한다.
제1 단계에서, 2-아미노-3-니트로피리딘을 실온 내지 ~200℃ 범위의 온도에서 금속 촉매 (팔라듐, 구리, 로듐 등), 리간드 및 염기의 존재 하에 화학식 5의 할로아릴 화합물과 커플링시켜 화학식 XI의 아닐리노피리딘 구조를 생성한다. 이 일반적 반응은 때때로 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화로 언급된다. 유사한 커플링이 이전에 기재되었다 (WO2008/4117 A1 및 [Org. Lett. 2009, 11, 5502-5505]). 이 반응 동안, 화학식 5의 할로아릴 화합물 상의 R1 치환기는 최종 생성물 또는 그의 보호된 변형물에서 요구되는 것과 동일한 모이어티로 나타내어져야 한다. 예를 들어, 실시예 7의 최종 생성물 [3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드]은 반응식 6을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 디아미노피리딘의 R1은 4-시아노-3-플루오로페닐로 나타내어진다.
다음 단계에서, 수소원의 존재 하에 팔라듐 또는 니켈 환원을 통해 또는 약산의 존재 하에 철 및 아연과 같은 화학량론적 금속 환원을 통해 니트로 기를 아민으로 환원시켜 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다.
다음에, 화학식 XII의 화합물은 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서 염기성 조건 하에 화학식 XII의 화합물 및 화학식 IV의 화합물의 반응 (반응식 2)을 통해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이어서 탈수 시약/아미드 커플링 시약 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등의 실온 첨가 및 이후 적절한 가열 (실온에서 200℃로)을 통한 반응에 의해, R1이 임의로 치환된 아릴이고, 임의적 치환기가 (R2)b로 나타내어지는 것인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00012
실험 절차 및 작업 실시예
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범위 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 함께 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매를 적절한 경우에 사용하였다 (일반적으로 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)™ 제품, 또는 통상의 기술자에게 친숙한 절차를 사용하여 건조 및 증류된 용매). 생성물은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용시키기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 기록하였다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조로 하여 백만분율 (ppm, δ)로 표시하였다.
다른 실시예 또는 방법의 절차를 참조하는 합성의 경우, 반응 조건 (반응의 길이 및 온도)이 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우에 후처리를 수행하였다. 정제는 실험 사이에 변할 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rfs 또는 체류 시간이 제공되도록 선택하였다.
제조예 P1
에틸 (시클로프로필아미노)(옥소)아세테이트 (P1).
Figure pct00013
시클로프로필아민 (1.39 g, 24.3 mmol) 및 트리에틸아민 (3.5 g, 35 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 에틸 클로로(옥소)아세테이트 (3.5 g, 26 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.0 g, 19 mmol, 78%.
Figure pct00014
제조예 P2
(시클로프로필아미노)(옥소)아세트산 (P2)
Figure pct00015
에틸 클로로(옥소)아세테이트 (96 mL, 0.86 mol)를 디클로로메탄 (740 mL) 중 시클로프로필아민 (60 mL, 0.86 mol) 및 피리딘 (70 mL, 0.86 mol)의 20℃ 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서, 이어서 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염산 (1 M, 3 x 185 mL)으로 세척한 다음, 유기 층을 30분 동안 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 930 mL, 0.93 mol)과 함께 교반하였다. 생성된 수성 층을 진한 염산 (78 mL)에 의해 pH 1로 산성화하고, 염화나트륨 (100 g)으로 처리하고, 디클로로메탄 (6 x 500 mL) 및 에틸 아세테이트 (6 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (150 mL)와 혼합하고, 환류로 가열하였다. 교반하면서 16시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 스파클링 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 67.8 g, 0.525 mol, 61%.
Figure pct00016
실시예
실시예 1
N-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (1)
Figure pct00017
단계 1. N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C1)의 합성.
디메틸 술폭시드 (30 mL) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (4.76 g, 30.0 mmol), 3-플루오로-4-메틸아닐린 (3.75 g, 30.0 mmol) 및 탄산칼륨 (8.29 g, 60.0 mmol)의 혼합물을 40분 동안 140℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 흑색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.78 g, 27.4 mmol, 91%.
Figure pct00018
단계 2. N2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2,3-디아민 (C2)의 합성.
아연 분진 (14.3 g, 219 mmol)을 테트라히드로푸란 (55 mL) 및 물 (55 mL) 중 N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C1) (6.78 g, 27.4 mmol) 및 염화암모늄 (11.7 g, 219 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였으며, 이는 혼합물의 온도를 45℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 헹구면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 유기 층을 에틸 아세테이트로 추가로 희석하고, 수성 염화암모늄 용액 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 흑색 고체로서 생성물 (6.6 g)을 수득하였으며, 이의 대부분을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00019
단계 3. N-시클로프로필-N'-{2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]피리딘-3-일 }에탄디아미드 (C3)의 합성.
칼륨 tert-부톡시드 (4.54 g, 40.5 mmol)를 1-메틸피롤리딘-2-온 (27 mL) 중 N2-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2,3-디아민 (C2) (이전 단계로부터, 5.87 g, ≤24.4 mmol) 및 에틸 (시클로프로필아미노)(옥소)아세테이트 (P1) (6.36 g, 40.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 120℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 가용화를 돕기 위해 테트라히드로푸란을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (13.0 g)을 수득하였다. 이 물질의 일부를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 329.0 [M+H]+.
단계 4. N-시클로프로필-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (1)의 합성.
N-시클로프로필-N'-{2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]피리딘-3-일}에탄-디아미드 (C3) (이전 단계로부터, 8.86 g, ≤16.6 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (27 mL)의 혼합물을 1시간 동안 200℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 100 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 에틸 아세테이트 5%에서 50%)를 사용하여 정제를 수행하고, 이어서 3:1 톨루엔 / 헵탄으로부터 재결정화하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 3 단계에 걸쳐 수율: 2.52 g, 8.12 mmol, 49%.
Figure pct00020
실시예 2
3-시클로펜틸-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (2)
Figure pct00021
단계 1. N-시클로펜틸-3-니트로피리딘-2-아민 (C4)의 합성.
시클로펜탄아민 (2.7 g, 32 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (5.0 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 5.5 g, 26 mmol, 81%.
Figure pct00022
단계 2. N2-시클로펜틸피리딘-2,3-디아민 (C5)의 합성.
메탄올 (100 mL) 중 N-시클로펜틸-3-니트로피리딘-2-아민 (C4) (4.7 g, 23 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소에 의해 탈기하였다. 4시간 동안 실온에서 수소 하에 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 흑색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.6 g, 20 mmol, 87%.
Figure pct00023
단계 3. 에틸 {[2-(시클로펜틸아미노)피리딘-3-일]아미노}(옥소)아세테이트 (C6)의 합성.
디클로로메탄 (100 mL) 중 N2-시클로펜틸피리딘-2,3-디아민 (C5) (1.78 g, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15.0 mmol)의 용액에 에틸 클로로(옥소)아세테이트 (1.49 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 갈색 고체로서 조 생성물 (2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 에틸 3-시클로펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C7)의 합성.
톨루엔 (100 mL) 중 조 에틸 {[2-(시클로펜틸아미노)피리딘-3-일]아미노}(옥소)아세테이트 (C6) (이전 단계로부터, 2 g)의 용액을 18시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 9%에서 50%)를 사용하여 정제함으로써 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 2 단계에 걸쳐 수율: 0.70 g, 2.7 mmol, 27%.
Figure pct00024
단계 5. 3-시클로펜틸-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (2)의 합성.
에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-시클로펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C7) (0.12 g, 0.46 mmol)의 용액에 시클로프로필아민 (0.55 g, 9.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 5:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 통해 정제를 수행하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 36 mg, 0.13 mmol, 28%.
Figure pct00025
실시예 3
3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (3)
Figure pct00026
단계 1. N-(4-클로로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C8)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (15.4 g, 97.1 mmol)의 용액에 4-클로로아닐린 (12.4 g, 97.2 mmol) 및 탄산칼륨 (20 g, 140 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 빙수 (200 mL) 내로 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물 (3 x 30 mL)로 세척하여 흑색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15 g, 60 mmol, 62%.
Figure pct00027
단계 2. N2-(4-클로로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C9)의 합성.
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C8) (2.68 g, 10.7 mmol)의 용액에 라니 니켈 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소에 의해 탈기하였다. 실온에서 6시간의 수소화 후에, 반응 혼합물을 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시켜 흑색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.8 g, 8.2 mmol, 77%.
Figure pct00028
단계 3. 에틸 3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C10)의 합성.
N2-(4-클로로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C9) (1.8 g, 8.2 mmol) 및 디에틸 에탄디오에이트 (18 g, 123 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 140℃에서 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 16%에서 50%)를 사용하여 정제함으로써, 1H NMR 분석에 의해 대략 30%의 오염물을 함유하는 갈색 고체로서의 생성물을 수득하였다. 수율: 250 mg, 0.83 mmol, 10%.
Figure pct00029
단계 4. 3-(4-클로로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (3)의 합성.
에틸 3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C10)를 실시예 2에서 2의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 34.5 mg, 0.110 mmol, 28%.
Figure pct00030
실시예 4
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (4)
Figure pct00031
단계 1. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C11)의 합성.
4-클로로-3-플루오로아닐린 (10.0 g, 68.7 mmol)을 오일 조에서 180℃로 가열하였다. 2-클로로-3-니트로피리딘 (11.0 g, 69.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 180℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 석유 에테르로 세척하여 연어살색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 15 g, 56 mmol, 82%.
Figure pct00032
단계 2. N2-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C12)의 합성.
에틸 아세테이트 (400 mL) 중 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C11) (5.0 g, 19 mmol) 및 라니 니켈 (3 g)의 혼합물을 수소에 의해 3회 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 수소화하였다. 여과를 통해 촉매를 제거한 후에, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 회색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 3.1 g, 13 mmol, 68%.
Figure pct00033
단계 3. 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (4)의 합성.
N2-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C12)의 모노-토실레이트 염 [C12를 80℃에서 에탄올 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.5 당량)로 처리하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 여과를 통해 단리하여 제조함] (1.003 g, 2.447 mmol), (시클로프로필아미노)(옥소)아세트산 (P2) (0.304 g, 2.35 mmol), 2,6-디메틸피리딘 (0.91 mL, 0.84 g, 7.8 mmol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 4.3 mL, 4.6 g, 7.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 유지하고, 20시간 동안 환류에서 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라히드로푸란으로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 물 (10 mL, 5 mL), 수성 수산화암모늄 용액 (15%, 3 x 5 mL), 수성 염산 (0.1 M, 10 mL, 5 mL), 및 물 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 대략 4 mL의 부피로 증류시키고, 2-메틸테트라히드로푸란 (13 mL)으로 희석하고, 다시 대략 4 mL로 증류시켰으며, 이후 이를 50℃로 냉각시키고, 헵탄 (3 mL)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 20℃로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 헵탄 및 2-메틸테트라히드로푸란의 혼합물 (2:1, 5 mL)로 세척하였다. 생성된 물질 (0.488 g)을 2-프로판올 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (9:1, 4.9 mL)에 재슬러리화하고, 40℃로 가온시키고, 20℃로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 2-프로판올 (3 mL)로 세척하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 410 mg, 1.24 mmol, 53%.
Figure pct00034
실시예 5
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (5)
Figure pct00035
단계 1. 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C13)의 합성.
N2-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C12)의 생성물로의 전환을 실시예 3에서 C10의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 700 mg, 2.2 mmol, 17%.
Figure pct00036
단계 2. 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성.
톨루엔 (3 mL) 중 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C13) (32 mg, 0.10 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (29 mg, 0.30 mol)의 용액에 실온에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M 용액, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 조사하였으며, 이후 이를 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 아젤라 베누실(Agella Venusil) ASB-C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 33%에서 63% B)를 통해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.0 mg, 5.4 μmol, 5%.
Figure pct00037
실시예 6
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (6)
Figure pct00038
n-프로필아민 (148 mg, 2.5 mol)을 에탄올 (5 mL) 중 에틸 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C13) (80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 상의 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 1:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 28 mg, 84 μmol, 34%.
Figure pct00039
실시예 7
3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (7)
Figure pct00040
단계 1. 2-플루오로-4-[(3-니트로피리딘-2-일)아미노]벤조니트릴 (C14)의 합성.
1,4-디옥산 (124 mL) 중 3-니트로피리딘-2-아민 (3.44 g, 24.7 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (4.95 g, 24.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (226 mg, 0.247 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스, 286 mg, 0.494 mmol) 및 탄산세슘 (32.3 g, 99.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소 하에 놓고, 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 헵탄 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 빙/수조에서 냉각시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 냉 1:1 헵탄 / 에틸 아세테이트로 세척하여 회색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 6.2 g, 24 mmol, 97%.
Figure pct00041
단계 2. 4-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로벤조니트릴 (C15)의 합성.
테트라히드로푸란 및 물의 1:1 혼합물 (40 mL) 중 2-플루오로-4-[(3-니트로피리딘-2-일)아미노]벤조니트릴 (C14) (5.4 g, 21 mmol)의 용액에 염화암모늄 (8.9 g, 170 mmol), 이어서 아연 (10.8 g, 165 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하였으며, 이후 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 헵탄으로 세척하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.2 g, 18 mmol, 86%.
Figure pct00042
단계 3. 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-N-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복스아미드 (7)의 합성.
1-메틸피롤리딘-2-온 (17 mL) 중 4-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로벤조니트릴 (C15) (3.9 g, 17 mmol) 및 에틸 (시클로프로필아미노)(옥소)아세테이트 (P1) (4.03 g, 25.6 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (2.88 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) (~50 중량% 용액, 20.3 mL, 32 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 교반한 후에, 냉각되도록 하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 도입하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 10%에서 50%)를 수행하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 2.29 g, 7.13 mmol, 42%.
Figure pct00043
실시예 8
4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-2-플루오로벤조니트릴 (8)
Figure pct00044
단계 1. 에틸 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C16)의 합성.
디클로로메탄 (20 mL) 중 4-[(3-아미노피리딘-2-일)아미노]-2-플루오로벤조니트릴 (C15) (300 mg, 1.31 mmol) 및 트리에틸아민 (270 mg, 2.67 mmol)의 0℃ 용액에 에틸 클로로(옥소)아세테이트 (220 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상의 의 정제용 박층 크로마토그래피 (용리액: 10:1 디클로로메탄 / 메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 40 mg, 0.13 mmol, 10%.
Figure pct00045
단계 2. 4-[2-(아제티딘-1-일카르보닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]-2-플루오로벤조니트릴 (8)의 합성.
메탄올 (2 mL) 중 아제티딘 히드로클로라이드 (120 mg, 1.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (168 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시점에서, 에틸 3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C16) (40 mg, 0.13 mmol) 및 염화칼슘 (15 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 디크마(DIKMA) 디아몬실(Diamonsil) C18(2), 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.225% 포름산; 구배: 15%에서 45% B)에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 4.0 mg, 12 μmol, 9%.
Figure pct00046
실시예 9
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메타논 (9)
Figure pct00047
단계 1. N-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C17)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-클로로-3,5-디플루오로아닐린 (1.64 g, 10.0 mmol), 2-클로로-3-니트로피리딘 (1.56 g, 9.84 mmol) 및 탄산세슘 (6.56 g, 20.1 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 0%에서 5%)에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 200 mg, 0.70 mmol, 7%.
Figure pct00048
단계 2. N2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C18)의 합성.
테트라히드로푸란 및 물의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 N-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (C17) (100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 염화암모늄 (148 mg, 2.77 mmol), 이어서 아연 (182 mg, 2.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 80 mg, 0.31 mmol, 89%.
단계 3. 에틸 3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C19)의 합성.
N2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C18)을 실시예 8에서 C16의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 40 mg, 0.12 mmol, 41%.
Figure pct00049
단계 4. 아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메타논 (9)의 합성.
에틸 3-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C19)를 실시예 8에서 8의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 생성물로 전환시켰다. 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.9 mg, 23 μmol, 39%.
Figure pct00050
실시예 10
아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메타논 (10)
Figure pct00051
단계 1. 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(트리클로로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (C20)의 합성.
메틸 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트 (0.743 mL, 6.00 mmol)를 아세트산 (4 mL) 중 N2-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리딘-2,3-디아민 (C12) (951 mg, 4.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 에틸 아세테이트 5%에서 100%)를 통해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율: 1.04 g, 2.85 mmol, 71%.
Figure pct00052
단계 2. 아제티딘-1-일[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메타논 (10)의 합성.
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(트리클로로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (C20) (50 mg, 0.14 mmol)을 아세토니트릴 및 물의 3:1 혼합물 (1.4 mL)에 용해시켰다. 아제티딘 히드로클로라이드 (25.6 mg, 0.274 mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산칼륨 수용액 (4 M, 0.15 mL, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 50℃에서, 이어서 3시간 동안 80℃에서, 최종적으로 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시키고; 역상 HPLC를 통한 정제 (칼럼: 워터스(Waters) 선파이어(Sunfire) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 30%에서 50% B)를 수행하여 생성물을 수득하였다. 수율: 17 mg, 51 μmol, 36%.
Figure pct00053
방법 A
2-클로로-3-니트로피리딘 및 아민으로부터의 실시예의 합성
Figure pct00054
필요한 아민 (0.20 mmol)을 테트라히드로푸란 (0.1 mL) 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400, 0.1 mL) 중 2-클로로-3-니트로피리딘 (31.7 mg, 0.200 mmol)의 용액과 합하고; 아민 염을 사용한 경우에, 트리에틸아민 (28 μL, 0.20 mmol)을 또한 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 - 1.5시간 동안 150℃에서 진탕한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 염화암모늄 (85.6 mg, 1.60 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 아연 (대략 105 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 65℃에서 진탕하고, 이어서 물 (1 mL)과 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 (대략 1 g)으로 채워진 6 mL 고체 상 추출 카트리지를 통해 용리시켰다. 이 추출을 2회 반복하고, 카트리지로부터의 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물에 1-메틸피롤리딘-2-온 (0.2 mL) 중 에틸 (시클로프로필아미노)(옥소)아세테이트 (P1) (47 mg, 0.30 mmol)의 용액 및 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액 (1 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고; 이 반응 혼합물을 30분 동안 120℃에서 진탕한 다음, 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (18 μL, 0.31 mmol)으로 처리하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 254 mg, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.5 mL)와 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 1.5 mL) 사이에 분배하고; 유기 층을 황산나트륨 (대략 1 g)으로 채워진 6 mL 고체 상 추출 카트리지를 통해 용리시켰다. 이 추출을 2회 반복하고, 카트리지로부터의 합한 용리액을 진공 하에 농축시키고, 하기 시스템 중 하나를 사용하는 역상 HPLC를 통해 정제하였다: 1) 칼럼: 워터스 엑스브리지(XBridge) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄 (v/v); 구배: 20%에서 60% B 또는 10%에서 100% B; 2) 칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 10%에서 100% B.
실시예 1-10에 대해 기재된 방법론을 사용하여, 표 1 및 표 2 내의 화합물을 또한 제조하였다 (특성화 데이터에 대해 표 1 및 2 참조).
<표 1>
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
1. 분석용 HPLC에 대한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스(Atlantis) dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 5.0%에서 95% B, 4.0분에 걸쳐 선형; 유량: 2 mL/분.
2. 에틸 (디메틸아미노)(옥소)아세테이트를 에틸 (시클로프로필아미노) (옥소)아세테이트 (P1) 대신에 사용하였다.
3. C7을 수산화리튬으로 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 수득하고; 이를 1-메틸-1H-피라졸-3-아민과, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1H-벤조트리아졸-1-올을 사용하여 축합시켰다.
4. N,N-디이소프로필에틸아민을 최종 단계에서 이용하였다.
5. 필요한 N2-(5-클로로피리딘-3-일)피리딘-2,3-디아민을 팔라듐(II) 아세테이트 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 사용하여 2-클로로-3-니트로피리딘과 5-클로로피리딘-3-아민을 반응시킨 후에 라니 니켈로 처리하여 제조하였다.
6. 5-[(3-니트로피리딘-2-일)아미노]피리딘-2-카르보니트릴을 실시예 9에서 C17의 합성에 사용된 방법에 의해 제조하였다.
7. N-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민을 실시예 9에서 C17의 합성에 사용된 방법에 의해 제조하였다.
8. N-(3-클로로페닐)-3-니트로피리딘-2-아민을 150℃에서 2-클로로-3-니트로피리딘과 3-클로로아닐린을 가열하여 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00067
Figure pct00068
1. 표 1에서의 각주 5 참조.
2. 3-니트로-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리딘-2-아민을 실시예 9에서의 C17의 합성 방법을 사용하여 2-클로로-3-니트로피리딘 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민으로부터 제조하였다.
PDE4B 이소형에 대한 실시예 1-92의 화합물의 결합 친화도는 하기 표 3의 2열에 제시되어 있고, PDE4D 이소형에 대한 이들 화합물의 친화도는 3열에 제시되어 있다. 데이터의 검토는 선택된 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 PDE4B 이소형에 대해 증진된 결합 친화도를 갖는다는 것을 제시한다. 예를 들어, 실시예 2, 15, 17, 81, 82, 83, 85, 90 및 91에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 2배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다. 실시예 13, 14, 21, 25, 35, 40, 47, 77, 88, 89 및 92에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 5배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다. 실시예 19, 20, 33, 38, 41, 44, 49, 57, 61, 72, 75, 79 및 87에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 10배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다. 실시예 6, 9, 10, 11, 12, 22, 27, 31, 34, 37, 39, 43, 56, 59, 60, 63, 66, 69, 70, 73, 74, 78 및 80에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 20배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다. 실시예 4, 7, 18, 36, 46, 62, 67 및 71에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 40배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다. 실시예 1, 3, 8, 16, 23, 26, 28, 30, 32, 33, 42, 45, 48, 50, 51, 52, 54, 55, 58, 64, 65, 68 및 76에 대한 데이터는 이들 화합물이 PDE4D 이소형에 비해 적어도 약 50배의 선택성을 나타낸다는 것을 제시한다.
본 발명의 화합물에 대한 PDE4B 및 PDE4D 결합 친화도는 하기 생물학적 검정(들)을 사용하여 결정하였다:
생물학적 검정
인간 PDE4D3 코딩 서열의 일부 (등록 번호 Q08499-2인 서열로부터의 아미노산 50 내지 672)를 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 정제에 도움이 되는 C-말단 His6 친화성 태그를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리하고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 감염시키고, 세포를 감염 72시간 후에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후에, 상청액을 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로스 (퀴아젠(Qiagen)) 상에서 크로마토그래피하였다. PDE4를 함유하는 Ni-NTA 아가로스 용리 분획을 모으고, Q 완충제 A (50 mM 트리스 HCl pH 8, 4% 글리세롤, 100 mM NaCl, 1 mM TCEP, 프로테아제 억제제 EDTA-무함유 (로슈))로 희석하여 NaCl을 ~200 mM로 감소시키고, Q 세파로스(Sepharose) (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 칼럼 상에 로딩하였다. Q 완충제 A로 기준선까지 세척한 후에, PDE4D를 완충제 B (50 mM 트리스 HCl pH 8, 1 M NaCl, 4% 글리세롤, 1 mM TCEP)의 10%에서 60%의 구배로 용리시켰다. PDE4D 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도를 기준으로 모으고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
아미노산 치환 S134E, S654A, S659A 및 S661A를 생성하는 돌연변이를 갖는 인간 PDE4B1 코딩 서열 (등록 번호 Q07343인 서열로부터의 아미노산 122 내지 736)을 정제에 도움이 되는 N-말단 His6 친화성 태그에 이어 트롬빈 절단 부위를 포함하도록 조작된 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac (인비트로젠) 내로 클로닝하였다. 재조합 바크미드를 단리하고, 이를 사용하여 곤충 세포를 형질감염시킴으로써 바이러스 스톡을 생성하였다. 정제를 위한 세포 페이스트를 생성하기 위해, 곤충 세포를 바이러스 스톡으로 감염시키고, 세포를 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 감염시킨지 72시간 후에 수거하였다. 곤충 세포 페이스트를 용해시키고, 원심분리 후에, 상청액을 문헌 [Seeger, T. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126]에 기재된 바와 같이 Ni-NTA 아가로스 (퀴아젠) 상에서 크로마토그래피하였다. PDE4를 함유하는 Ni-NTA 아가로스 용리 분획을 모으고, Q 완충제 A (20 mM 트리스 HCl pH 8, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)로 희석하여 NaCl을 ~100 mM로 감소시키고, 소스(Source) 15Q (지이 헬스케어) 칼럼 상에 로딩하였다. Q 완충제 A/10% 완충제 B로 기준선까지 세척한 후에, PDE4D를 완충제 B (20 mM 트리스 HCl pH 8, 1 M NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)의 10%에서 60%의 구배로 용리시켰다. PDE4D 분획을 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색에 의해 분석하고, 순도를 기준으로 모으고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
PDE4B 및 4D 검정은 섬광 근접 검정 (SPA) 기술을 사용하여 시험관내에서 화합물에 의한 인간 재조합 PDE4B 및 PDE4D 효소 활성의 억제를 측정하였다. PDE4B 및 4D 검정은 효소의 농도 (~32 pM PDE4B 및 ~16 pM PDE4D)를 제외하고는 동일한 파라미터를 사용하여 병행으로 실행하였다. ~20%의 기질 (20 nM 3H-cAMP + 980 μM 냉 cAMP로 이루어진 1 μM cAMP)을 전환시키기에 충분한 PDE4B 및 PDE4D 및 일정 범위의 억제제를 함유하는 50 μL 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.5; 1.3 mM MgCl2; 0.01% 브리즈(Brij))를 사용하여 384-웰 포맷에서 검정을 수행하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 8 mg/ml 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 20 μL를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실(TopSeal), 퍼킨엘머), 비드를 8시간 동안 침강하도록 하고, 이후에 이를 밤새 트리룩스 마이크로베타(Trilux Microbeta) 상에서 판독하였다.
<표 3>
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
a. 값은 2 - 6개의 결정치의 기하 평균을 나타낸다.
b. 값은 ≥7개의 결정치의 기하 평균을 나타낸다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R1은 (C3-C10)시클로알킬, (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며; 여기서 상기 (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 (R2)b로 임의로 치환되고; 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고 (C1-C6)알킬로 각각의 이용가능한 질소에서 임의로 치환되고;
    R2는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
    R3은, 존재하는 경우에, 각 경우에 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
    R4 및 R5는 각각 수소, (C1-C6)알킬 및 (C3-C6)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
    R6 및 R7은 각각 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬, -(CH2)m-(4- 내지 10-원)-헤테로시클로알킬, -(CH2)m-(C6-C10)아릴 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지며; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고 (C1-C6)알킬로 각각의 이용가능한 질소에서 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 5개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고;
    a는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고;
    b는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수로 나타내어지고;
    m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어진다.
  2. 제1항에 있어서, a가 정수 0으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 (5- 내지 10-원)헤테로아릴로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 피리디닐로 나타내어지며; 여기서 상기 피리디닐이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R1이 5-클로로피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 5-메톡시피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일 및 6-시아노피리딘-3-일로 이루어진 군으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R1이 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 퀴놀린-6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-일로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 (C3-C10)시클로알킬로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 시클로펜틸로 나타내어지며; 여기서 상기 시클로펜틸이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R2로 1 내지 3개의 탄소 원자에서 임의로 치환되고 (C1-C6)알킬로 각각의 이용가능한 질소에서 임의로 치환된 (4- 내지 10-원)헤테로시클로알킬로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1이 테트라히드로피라닐로 나타내어지며; 여기서 상기 테트라히드로피라닐의 3개 이하의 탄소 원자가 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 메틸티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R2로 임의로 치환된 (C6-C10)아릴로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 상기 (C6-C10)아릴이 2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 및 1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    b는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고;
    각각의 R2는, 존재하는 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C10)시클로알킬 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬의 3개 이하의 탄소 원자는 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, -C(O)NR4R5, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수로 나타내어진다.
  14. 제13항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 할로겐으로 1 내지 3개의 탄소 원자에서 임의로 치환된 (4- 내지 6-원)헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 아제티디닐을 형성하는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 아제티디닐이 아제티딘-1-일 또는 3-플루오로아제티딘-1-일로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, b가 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2가, 존재하는 경우에, 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)m-(C3-C6)시클로알킬 및 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 나타내어지며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C10)시클로알킬 및 (5- 내지 10-원)헤테로아릴이 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6), (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 히드록시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, b가 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2가, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 (C1-C6)알킬로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 에틸 또는 프로필로 이루어진 군으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제13항에 있어서, b가 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2가, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 -(CH2)m-(C3-C6)시클로알킬로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 시클로프로필로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제13항에 있어서, b가 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수로 나타내어지고; 각각의 R2가, 존재하는 경우에, 클로로, 플루오로, 메틸 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 나타내어지고; R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 -(CH2)m-(5- 내지 10-원)헤테로아릴로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제22항에 있어서, R6이 메틸로 임의로 치환된 피라졸릴로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, R6 및 R7 중 하나가 수소로 나타내어지고 다른 것이 N-1-메틸-1H-피라졸-3-일로 나타내어지는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. PDE4B 이소형에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 상기 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 질환이 정신분열증, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증, 졸중, 천식, 뇌혈관 질환 및 알레르기성 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 정신분열증, 우울증, 불안, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증, 졸중, 천식, 뇌혈관 질환 및 알레르기성 결막염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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