DD265336A5

DD265336A5 - Verfahren und vorrichtung zum granulieren und granuliertes produkt

Info

Publication number: DD265336A5
Application number: DD87300665A
Authority: DD
Inventors: Robert E Sparks; Norbert S Mason; Michael Center
Original assignee: ��@��@��@��k��Kk��
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1989-03-01
Also published as: AU7162687A; CN87101837A; HUT48522A; FI884162A; IL81760A; CN1013479B; NZ219532A; CS150887A3; EP0237345A3; IS1499B; US5019302A; EP0237345B1; CA1321692C; EP0237345A2; FI884162A0; WO1987005561A1; AU591268B2; PT84438B; EG17922A; ATE64547T1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bildung von Koernern einer groesseren Groesse oder Masse eines gewuenschten Bereichs aus einem Einsatzstoff von kleineren Teilchen, gekennzeichnet durch das Zufuehren eines zu granulierenden schmelzbaren pulverfoermigen Stoffes oder eines nichtschmelzbaren pulverfoermigen Stoffes mit einem schmelzbaren Bindemittel auf die Oberflaeche einer sich drehenden Verteilervorrichtung 10 in Form einer Scheibe oder Schale, von der zumindest ein Teil auf eine Temperatur ueber dem Schmelzpunkt der schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes erhitzt worden ist, wobei die Eintragmenge, die zugefuehrte Energie zu der Verteilervorrichtung und die Umlaufgeschwindigkeit der Verteilervorrichtung so geregelt werden, dass ausreichend Zeit gegeben ist, um die schmelzbare Komponente des Einsatzstoffes im wesentlichen allein durch den Kontakt mit der erhitzten Oberflaeche der Verteilervorrichtung mindestens teilweise zu schmelzen, den Stoff radial ueber die Oberflaeche der Scheibe oder Schale unter Bildung einer Schicht einer fluessigen Komponente aus dem geschmolzenen Teil des Einsatzstoffes auf die Oberflaeche der Verteilervorrichtung durch Schleudern zu verteilen und denselben einschliesslich Troepfchen der fluessigen Komponente vom Rande der Verteilervorrichtung in eine Atmosphaere zu dispergieren, die kuehler ist als die Schmelztemperatur, um in der kuehleren Atmosphaere das granulierte Produkt zu bilden. Bei bestimmten Stoffen wird nur ein Teil des pulverfoermigen Einsatzstoffes unter Bildung eines Fluessigkeitsfilms auf der Oberflaeche der Verteilervorrichtung geschmolzen, der eine groessere Menge des im wesentlichen unbeeinflussten oder minimal beeinflussten Einsatzstoffes traegt, um ein Produkt aus einzelnen Koernern zu erzeugen, die einen Kern als den Hauptteil eines jeden Korns enthalten, wobei der urspruengliche pulverfoermige Stoff im wesentlichen unveraendert durch eine Grundmasse von geschmolzenen und rueckverfestigten, an ihrer Oberflaeche aneinander gebundenen Teilchen in selbstaendiger Form gehalten wird.

Description

Hierzu 5 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur schnellen Granulierung von Teilchen sowie das dabei entstehende Produkt. Im besonderen betrifft die Erfindung die Bildung von Körnern oder Teilchen von einer größeren Größe oder Masse eines gewünschten Bereichs aus einem Einsatzprodukt von kleineren Teilchen.

Charakteristik den bekannten Standes der Technik

Für die Granulieruno von Teilchen gibt es zahlreiche Verfahren. Eine allgemeine Übersicht über die gegenwärtigen Methoden der Granulierung ist in Kapite' 7 des „Handbook of Powder Science & Technology" enthalten, das von Fayed et al. herausgegeben und 1904 ν«, π Van Nostrand Reinhold Co., New York, veröffentlicht worden ist.

Die Agglomeration oder Granulierung von kleineren oder feineren Teilchen zu relativ größeren Teilchen oder Massen größerer Größe ist aus verschiedenen Gründen wünschenswert.

Wenn zum Beispiel tier Mikroeinschluß oder das Beschichten von feinen Teilchen zur Regelung der Freisetzung oder Wechselwirkung dieser Teilchen in das bzw. mit dem umgebenden Medium r 1er Umwelt erforderlich sind, kann es vorteilhaft sein, diese feinen Teilchen sich zu größeren Massen verdichten oder zusammenballen zu lassen, um somit die gesamte in Wechselwirkung tretende wirksame Oberfläche zu reduzieren. In anderen Situationen ist die Substanz nur in kleinerer Teilchengröße vorhanden als toleriert oder in einem speziellen Anwendungsfal! eingesetzt oder zur weiteren Verarbeitung leicht gehandhabt werden könnte, z. B. Füllkapseln mit einer pharmazeutisch aktiven Substanz in schwer zu handhabender feiner Pulverform im ursprünglichen synthetisierten Zustand. Andere Gründe für eine Granulierung können die Ästhetik, Rheologie oder Sicherheit betreffen, z.B. Verhindern von Staubexplosionen oder Inhalation von toxischen oder allergischen Substanzen, einfache Beförderung, Vorhinderung von Zusammenbacken, Erhöhung der Schüttdichte, Erleichterung der Entfernung von Feststoffen aus Flüssigkeiten oder Gasen, Trennung einer Art Feststoff von einer anderen durch Größendifferenz nach der Verarbeitung usw.

Die zur Granulieruni) oder Agglomeration und Zusammenballen von feinen Teilchen wie pulverförmigen Stoffen bis jetzt angewendeten Verführen oder Vorrichtungen haben gewisse Begrenzungen oder Nachteile. Einige Vorrichtungen, z. B. Tablettenpressen, haben eine untere Grenzkorngröße (etwa 3,2mm) und eine Begrenzung der Fertigungsmengn (mehrere tausend Stück pro Minute). Walzenpressen und Strangpressen erfordern teure Präzisionsausrüstungen, die derr. Verschleiß unterliegen. Ausrüstungen dieser Art können auch ähnlich den Tablettenpressen eine Begrenzung der Produktgröße haben. Zu

Rührverfahren gehören Kollermühlen, Balkenrührer, Schrägscheiben, Drehtrommeln und ahnliches. Diese nach dem Stand der Technik angewendeten Verfahren haben oft den Nachteil niedriger Fertigungsmengen und eines hohen Raumbedarfs. Verfahren, die Sprühtrocknen anwenden, sind wiederum teuer auf Grund hoher Energiekosten. Das Sprühkristallisieren ist allgemein auf solche Stoffe beschränkt, die in geschmolzener Form stabil sind, und auf Teilchen, die einer Durchmesser von mehr als 1 mm haben. Die Fließbettgranulation hat einen hohen Raumbedarf, auch sind hierbei die Enorgiekosten hoch. Von besonderem Interesse ist die Fähigkeit, Teilchen von Stoffen zu granulieren, die sich leicht abbauen oder zersetzen oder die eine Zeit nach dem Schmelzen und Kühlen klebrig werden. Die meisten Stoffe haben einen Schmelzpunkt sowie eine Zersetzungstemperatur. Besonders schwierig zu handhaben sind Stoffe, die sich durch Temperaturen nahe dos Schmelzpunktes oder bei der Schmelztemperatur zersetzen oder anderweitig schädlich beeinflußt 'erden. Es wurde jedoch allgemein festgestellt, daß eine solche Zersetzung nicht nur daraus resultiert, daß eine bestinn. > Temperatur erreicht wird, sondern daß diese Temperatur für eine bestimmte Zeitdauer aufrechterhalten wird, die von Stoff zu Stoff unterschiedlich sein kann. Viele Gronuliorverfahren nach dem Stand der Technik berücksichtigen nicht diesen kritischen Umstand, was zu der Unfähigkeit führt, bestimmte Stoffe mit herkömmlichen Verfahren zu granulieren oder durch Zerstäubung zu kühlen, da diese Stoffe für einen übermäßig langen Zeitraum bei der unerwünschten Temperatur behalten werden. Häufig werden zum Beispiel Einsatzstoffe in ihrer Ganzheit geschmolzen und dann ala eine Flüssigkeit zu der Drehscheibe oder ähnlichem zur Zentrifugaldispersion wie bei der Kühlung durch Zerstäubuno gespeist. Das durch solche Verfahren entstehende Produkt kann völlig unannehmbar sein, insofern als es klebrig ist oder anderweitig für die weitere Verarbeitung schwer zu handhaben ist oder wichtige Kennziffern des Ausgangsstoffes durch eine solche Behandlung wirksam verringert oder zerstört sein können.

Der Bedarf an einem einfachen, verbesserten und kostenwirksamen Granulier- und Sprühkühlverfahren und der Vorrichtung dazu und insbesondere einem Verfahren, das ausreichend schnell ist, um besonders wärmeempfindlichs Stoffe verarbeiten zu können, ist ziemlich offensichtlich.

Ziel der Erfindung

Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren und line Vorrichtung für die schnelle Granulierung von feineren Teilchen bei hoher Fertigungsmenge und insbesondere zur Erzeugung von Korr.am und Teilchen aus wärmeempfindlichen Stoffen zur Vorfügung zu stellen.

Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, eine Verrichtung und ein Verfahren zürn schnellen Zusammenballen von pulverförmigem Stoff oder dessen Schmelze zu größeren Körnern oder Teilchen eines gewünschten Teilchengrößenbereichs ohne Einsatz großer Mengen Lösungsmittel und ohne Abbau des Stoffes bei dor Granuliertemperatur zur Verfügung zu stellen. Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Granulieren eines feinpulvrigen Einsatzstoffes zur Herstellung von vergrößerten Teilchen allgemein gleichmäßiger Konfiguration zur Verfügung zu stellen, die, wenn erwünscht, einen Kern einschließlich einem größeren Teil des ursprünglichen pulverförmigen Stoffs in im wesentlichen unveränderter Form und eine Grundmasse von teilweise oder vollständig geschmolzenen und verfestigten Teilchen um die Oberfläche eines jeden so entstehenden Korns herum umfassen kann, damit das Produkt sich in angemessenem Grad selbst erhalten kann.

E? ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, solche vergrößerte Körper herzustellen, indem ein Einsatzstoff, der ein schmelzbares Pulver oder ein Gemisch aus einem nichtschmelzbaren Pulver und einem schmelzbaren Bindemittel sein kann, über eine erhitzte Verteilervorrichtung in Form einer Drehscheibe oder Trommel durch Fliehkraft verteilt wird, wobei mindestens ein Teil der Teilchen hauptsächlich oder völlig von der erhitzten Verteilervorrichtung geschmolzen wird, der toilweiso flüssige Film durch die Wirkung der Fliehkraft bis zum Rande der Verteilervorrichtung befördert wird, die Bildung von sich schnell verfestigenden Tröpfchen am Rande der Verteilervorrichtung ermöglicht wird.

Es ist ein weiteres wichtiges Ziel dieser Erfindung, die Granulation von feinpulvrigen Einsatzstoffen durch Erhitzen dieser Stoffe für äußerst kurze Zeitspannen vorzusehen, die ausreichen, damit zumindest einige Teilchen schmelzen oder teilweise schmelzen können, wobei aber die Zeit, in der sich diese Teilchen bei oder übar ihrer Schmelztemperatur befinden, kürzer ist, als für die Herbeiführung von Zerfall, Abbau oder negativen physikalischen Veränderungen dieser Teilche.i erforderlich wäre. Es ist ein weiterei. Ziel diesor Erfindung, ein effektives, einfaches und kostenwirksames Verfahren zur Herstellung von Agglomerate!! oder Körnern aus einem trockenen pulverförmigen Stoff durch eine Kombination von Zentrifugalkraft, erhitzter Verteilervorrichtung und minimaler Verweilzeit des Stoffes auf der Verteilervorrichtung von gewöhnlich weit unter einer Minute und vielleicht nur Sekunden oder einem Bruchteil einer Sekunde zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens tier Erfindung

Im folgenden wird zunächst eine kurze Übersicht zu den Zeichnungen gegeben, die das erfindungsgemäße Verfahren und die Vorrichtung kennzeichnen. Diese Zeichnungen werden dann im weiteren Verlauf der Beschreibung noch detaillierter behandelt.

Fig. 1: ist eine schomatischo Darstellung einer ersten Ausführungsform einer Vorrichtung zur Durchführung des

Verfahrens dieser Erfindung.

Fig. 2: veranschnulicht eine zweite oder alternative Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Fig. 3: ist eine schematische Ansicht im Grundriß für die Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die die Art

und Weisn zeigt, in der auf einen speziellen Typ von Einsatzstoff während der Verarbeitung nach den erfindungsgemäßen Verfahren eingewirkt wird.

Fig. 4: ist eine schematische Teilseitenansicht, die die Funktionsweise der Vorrichtung in Fig. Λ zeigt.

Fig. 5 und 6: sind schematische Darstellungen weiterer Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Vorrichtungen. Fig.7 A u. 7 B: sind Mikrofotografien eines Ausgangs- oder Einsatzstoffos (Fig. 7 A) und des durch die erfindungsgemäße

Verarbeitung des Einsatzstoffes entstehenden granulierten Produktes (Fig. 7 B). Fig. 8: ist eine vergrößerte mikrofotografische Aufnahme des Quorschnittos eines speziellen mit einem spezitischen

Ausgangsstoff hergestellten und nach den erfindungsgemäßen Verfahren verarbeiteten Korns.

Fig. 9: ist eine graphische Darstellung der Oberf lächentemperaturprofilc von drei verschiedenen Konfigurationen der Verteilervorrichtung.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens anzuwendende Strategie hängt von der Stabilität und den Verfestigungskenndaten der zu granulierenden Substanz ab. Zur Realisierung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es zweckmäßig, Feststoffe nach ihrer chemischen Stabilität bezüglich ihres Schmelzpunktes einerseits und bezüglich ihrer Verfestigungsgeschwi.idigkeit beim Kühlen andererseits zu klassifizieren. So erzeugte Körner können polykristallin, glasartig oder ein durch ein Binc'emittol zusammengehaltener Verbundstoff sein. Die nachfolgende Klassifizierung ist für die Aufstellung der zur Realisierung dyr Ziele dieser Erfindung anzuwendenden Strategie hilfreich. Stabilität hinsichtlich des Schmelzpunktes

Ί. Feststoffs, die schme.en und oberhalb ihrer Schmelztemperatur stabil sind, z.G. Wachse, Naphthalen, Tristearin, Palmitinsäure

2. Feststoffe, die schmelzen, aber oberhalb ihrer Schmelztemperatur innerhalb von Zeitspannen zwischen Sekunden und Stunden zerfallen, z. B Metoprololsukzinat, Alprenolol und viele Pha.'mazeutika und organische Chemikalien.

3. Feststoffe, die bei ihrer Schmelztemperatur schnell zerfallen, z. B. Acetaminophen, Creatinin.

4. Feststoffe, die unterhalb ihrer Schmelztemperatur zerfallen oder keine bekannte Schmelztemperatur haben, z. B. Aminosäuren, Zellulose, Indigorot, Hydroxycitronellal.

Geschwindigkeit der Verfestigung oder Kristallisation bei schnellem Abkühlen A Substanzen, die sich schnell zu nichtklebenden Glaskörpern oder polykristallinen Kugeln verfestigen, ohne daß sie Impfkristalle benötigen, z.B. Wachse, Stearinsäure. N-Acetylcystein.

B. Substanzen, die Impfkristalle benötigen, um sich schnell im Vergleich zu der kurzen Kühlzeit im Verfahren zu nichtklebenden polykristallinen Kugeln zu verfestigen.

C. Substanzen, die selbst in Gegenwart von Impfkristallen sich langsam verfestigen.

D. Substanzen, die so schnell kristallisieren, daß sich anstelle von kugelförmigen Teilchen große Kristalle direkt aus den Tropfen bilden.

Das Verfahren läßt sich am leichtesten auf Stoffe der Gruppe 1A anwenden. In diesem Fall ist die Temperaturverteilung auf der Verteilervorrichtung nicht kritisch, so lange das Temperaturniveau so ist, daß die Tropfen fest sind, wenn sio auf der Auffangoberfläche ankommen. Der Vorteil der Erfindung besteht darin, daß das Schmelzen auf der Drehtrommel oder -scheibe stattfindet, wodurch keine Aufnahmebehälter, Pumpen usw. erforderlich sind.

Stoffe der Kategorie 2 A, die innerhalb von kurzer Zeit oberhalb ihrer Schmelztemperatur zerfallen, aber bei Verfestigung nichtklebende Teilchen bilden, können sich infolge dei kurzen Verweilzeit auf der Drehtrommel oder schoibo zu festen Teilchen oder Körnern durch schneilos partielles Schmelzen odor völliges Schmelzen und nachfolgendes Verfestigen ausbilden. Es ist angebracht, den Stoff nur so wenig zu erhitzen, wie für die Teilchenbildung erforderlich ist, um einen Abbau so gering wie möglich zu halten.

Für Stoffo der Kategorien 1B und 2B, die die Gegenwart von Impfkristallen benötigen, werden die Temperatur und Temperaturverteilung auf der Scheibe wichtig. An keiner Stelle der Scheibe sollte die zugpführte Energie so hoch sein, daß der gesamte diese Stelle passierende Stoff völlig geschmolzen wird. Der i'ilm auf der Scheibe sollte als zweiphasiger Film mit einer flüssigen und einer leston Phase erhalten bleiben. Die zugoführte Energie kann in den zentralen und inneren Bereichen der Scheibe relativ hoch sein, wenn die Wärmeübertragung auf das Pulver schwierig ist und die meisto Energie die Schmelzwärme für „en schmelzenden Stoff ohne wesentliche Veränderung von dessen Temperatur zur Verfügung stellt. Es ist offensichtlich, daß die Scheibentemperatur selbst über dem Schmelzpunkt liegen muß, um die Schmelzwärme zu übertragen, doch die Temperaturdifferenz zwischen dom Schmelzpunkt und der Scheibentemperatur sollte während dos Betriebes ausgehend von der Mitte dor Scheibe zu der Peripherie hin zur leichteren Regelung abnehmon. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, eine Scheibe oder Trommel hoher Wermemasso anzuwenden, z. B. mindestens 9,5 mm (Ve Zoll) dick und 15,24cm (6 Zoll) im Durchmesser und mit einer hohen Wärmeleitfähigkeit, beispielsweise Aluminium oder mit einer starken Aluminiumschicht. Bei Stoffen der Kategorie 3, die schnell bei ihrer Schmelztemperatur zorfallen, sollte der Stoff nur so kurze Zeit auf der Scheibe oder Trommel verweilen, wie für die Herausbildung von Teilchen erforderlich ist. Es ist auch zweckmäßig, daß nur die zum Zusammenhalten des Korns benötigte kleinste StoHmenge geschmolzen wird.

Für Feststoffe der Gruppe 4 ist ein Bindemittel erforderlich. Der Stoff wird dann bei Temperaturen unterhalb von dessen Schmelzpunkt und unterhalb der Temperatur verarbeitet, bei der er innerhalb der zur Vorarbeitung erforderlichen Zeit zerfällt. Das Bindemittel künn ein Feststoff sein, der bei einer niedrigeren Temperatur schmilzt und der innig mit dem Stoff vermischt wird, oder aber der Feststoff der Gruppe 4 wird zuvor mit einem schmelzbaren Bindemittel überzogen. Bei Feststoffen vom Typ C kann es erforderlich sein, die Teilchen ir. einem gukühlten Medium aufzufangen. Stoffe vom Typ D können zu sphäroidalen Teilchen verarbeitet werden, indem durch Auflösen eines für den Endzweck annehmbaren Polymers in dem geschmolzenen Stoff dio Viskosität desselben erhöht wird. Durch die erhöhte Viskosität verringert sich die Größe der Ki !stalle, wodurch das Tröpfchen zu einem polykristallinen oder glasigen sphäroiiialen Teilchen abkühlen kann.

Die Ziele und VorOile dieser Erfindung werden durch ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von vergrößerten Agglomeraten odor Körnern aus einem pulverförrnigen Einsatzstoff erreicht, indem a) ein zu granulierender schmelzbarer, pulverförmiger Stoff oder ein zu granulierender nichtschmolzbarer, pulverförmiger Stoff, dem ein schmelzbares Bindemittel zugemischt ist, auf die Oberfläche einer Drehverteilervorrichtung gespeist wird, von dor zumindest ein Teil auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des Einsatzstoffes oder des darin enthaltenen Bindemittels, vorzugsweise wesentlich unter die Temperatur, bei der sich der Stoff abbaut, erhitzt wird; b) wenn nötig, Luftströme über der Verteilervorrichtung gesteuert werden, um den Stoff besser in Kontakt mit der erhitzten Oberfläche zu halten, wenn dieser sich über jene hinwog radial nach außen bewegt, und um unerwünschte Temperaturveränderungen in der Oberfläche der Verteilervorrichtung zu vermeiden, und, wenn erforderlich, die Heißluftströme unterhalb der Verteilervorrichtung zur Erreichung des gewünschton Tempeiaturprofils in der Verteilervorrichtung mit Leitblechen, Blenden usw. gesteuert werden; c) die Eintragmenge des Stoffes, dio Temperatur der Oberfläche der Verteilervorrichtung, die zugeführte Wärme zu der Verteilervorrichtung und die Drehzahl der Verteilervorrichtung so eingestellt werden, daß ausreichend Zeit für ein zumindest teilweises Schmelzen oes pulverförmigon Stoffes oder des Bindemittels, im allgemeinen ohne vollständige Umwandlung des gesamten Stoffes in dio Flüssigkeit, gegeben ist; d) die

Teilchenmasse vom Rand der Verteilervorrichtung in eine Atmosphäre dispergiert wird, die kühler ist als die Schmelztemperatur, um eine granulierte Masse zu bilden, in der, wenn erwünscht, einzelne Körner einen Kern mit einem wesentlichen Anteil des ursprünglichen pulverförmiger! Stoffs in im wesentlichen unveränderter Form enthalten, die durch eine Grundmasse von geschmolzenen und rückverfestigten, an ihrer Oberfläche aneinander gebundenen Teilchen aufrechterhalten wird; und o) der nichtgranulierte pulverförmige Stoff, wenn vorhanden, zum i-.insatzprodukt zurückgeführt wird.

In Fig. 1 ist eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt, die eine Verteilervorrichtung 10 umfaßt, in dieser Ausführungsform in Form einer flachen Scheibe, die um eine Mittelwelle 12 durch einen herkömmlichen Motor 14 wie einen Gleichstrommotor oder ähnlichem gedreht wird, dessen Drehzahl durch herkömmliche veränderliche Antriebsmittel (nicht dargestellt) geregelt wird. Oie Verteilervorrichtung wird erhitzt, zum Beispiel direkt durchInduktionsheizungsvorrichtungcn (schematisch durch 18a in Figur 6 dargestellt), Strahlungsheizungsvorrichtungen (nicht dargestellt) oder von unten durch erhitzte Luft, die zwischen die Verteilervorrichtung und eine untere Abschlußvorrichtung 16 geleitet wird, in der die Luft durch herkömmliche Wärmepistolen oder Heißluftgebläse erhitzt worden ist, wie unter 18 dargestellt ist. Der feine pulverförmige Stofi oder Einsatzprodukt, das zu granulieren ist, wird von einem Trichter 20 durch eine Zuführungsvorrichtung 22, <velcho ein Schneckenförderer 24, gesteuert durch einen Motor 26 mit veränderlicher Drehzahlübertragung 28, oder eine andere steuerbare Zuführungsvorrichtung wie eine Vibrationsbeschickungsvorrichtunp oder ähnlichem sein kann, auf die Vertuilorvorrichtung gespeist.

Die Verteilervorrichtung 10 kann verschiedene Formen oder Größen haben, wie nachfolgend noch ausführlicher beschrieben wird. So kann die Verteilervorrichtung zum Beispiel flach sein, wie bei 10 in der Ausführungsform von Figur 1 gezoigt ist. Die Verteilervorrichtung kann aber auch generell schalenförmig sein, wie bei 10a in der Ausführungsform von Figur 2,10b in der Ausführungsform von Figur 5 oder 10c in dar Ausführungsform von Figur 6 dargestellt ist. Eineschalenförmige Verteilervorrichtung kann schräge Seiten haben, die um 60°oder mehr, aber weniger als etwa 80° vorzugsweise zwischen etwa 10 und 50°, steil nach oben ansteigen, wie am Beispiel von Figur 2 dargestellt ist. Die Schale, dis in Figur 2 mit einer abgeflachten Mitte dargestellt ist, kann ebenso parabolisch sein, wie in Figur 'S bei 10b gezeigt ist, die Form einer Halbkugel aufweisen, die in Abschnitte von unterschiedlichen Winkeln geteilt ist, wie in Figur 6 bei 10c gezeigt ist, oder oino andere verarbeitungsfähige Form haben. Die Oberfläche der Scheibe oder Schale wird bestimmt von Geschwindigkeit, mit der der Stoff granuliert worden muß, der Größe der Körner, der Viskosität des geschmolzenen Stoffs, der Drehzahl der Verteilervorrichtung und der Menge der zugeführten Wärmo.

Übor der Drehverteilorvorrichtung 10,10a, 10b kann zur besseren Steuerung der Luftströme über der Verteilervorricliiung eine obere Abschlußvorrichtung, Prall- oder Abdeckvorrichtung 30,30a, 30b vorgesehen werden, um negative Einflüsse auf die Temperatur der Oberfläche der Verteilervorrichtung so gering wie möglich zu halten und die Menge an pulverformigem Stoff, die über die Oberfläche der erhitzten Verteilervorrichtung durch Luftströme getragsn wird, den auf der Oberfläche der Verteilervorrichtung stattfindenden Prozeß der Schmelz-Granulation umgehend, zu verringern. Die Prallvorrichtung könnte auch in solchen Fällen, wo uin labiler Stoff nach Erreichen der Verteilervorrichtung schnell geschmolzen werden muß, zur Erhöhung des Wirkungsgrades erhitzt werden (nicht dargestellt), doch das primäre Erhitzen des Einsatzstoffes erfolgt vorzugsweise durch direkten Kontakt mit der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung.

Der Abstand der Prallvorrichtung von der Verteilervorrichtung kann, wenn eine solche angewendet wird, auf jede herkömmliche Art und Weise verstellbar eingerichtet werdon, so daß er zur Erreichung eine optimalen Umleitungswirkung, wie oben erwähnt, variiert werden kann. Die Prallvorrichtung kann viele Formen haben, z. B. flach, wie dargestellt ist, schalenförmig entsprechend dem Profil einer schalenförmigen Verteilervorrichtung oder andere Formen, die die Granulation in Abhängigkeit von der Teilchengröße, den Fließeigenschaften und der Schmelzgeschwindigkeit des pulverförmiger! Einsatzstoffes unterstützen. Es ist festgestellt worden, daß zur Erreichung einer maximalen Wirkung die Prallvorrichtung, wenn eine solche angewendet wird, in der Größe oder im Duichmasser vorzugsweise größer ist als die Verteilervorrichtung, wie am Beispiel der Zeichnungen dargestellt ist. Andere Verfahrensweisen wie Drehen der Prallvorrichtung und ähnliches können ebenfalls angewendet werdon, urn die effektivste Umleitungswirkung zu erreichen, wobei die Drehzahl der Prallvorrichtung entsprechend eingestellt wird. Die Drehzahl der Verteilervorrichtung, der Zuführungsvor>ichtung und der Prallvorrichtung kann durch Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Drehzahlregelungsvorrichtungen eingestellt werden. Gleichfalls kann die zum Erhitzen der Vorteilervorrichtung und/oder Prallvorrichtung angewendete Heizvorrichtung jede herkömmliche und steuerbare Vorrichtung wie Hochfrequenzinduktionsspulen, elektrische Heizung durch veränderliche Widerstandsspulen, Lampenstrahler oder Strahlungsspulen, Heizpistolen, Gaserhitzer und ähnliches sein.

Die untere Abschlußvorrichiung 16 ist oin wahlweises Merkmal, d&. dünn wirksam ist, wenn Heizpistolen oder gasbeheizte Heizvorrichtungen und ahnliches angewendet werden, und das zur Reinhaltung der Heizgeräte von Ansammlungen von Pulver oder verfestigtem Stoff dient, indem die Temperatur der Verteilervorrichtung leicht gesteuert und nach Bedarf eingestellt werden kann. Thermopaaro, optische Pyrometer oder andere Tcmporaturfühlgeräte (nicht dargestellt) können zur besseren Regelung der Temperatui der verschiedenen Heizelemente und der Teinperaturschwankung der Verteilervorrichtung entlang deren Radius genutzt werden.

Der zu granulierende pulverförmige Stoff liegt vorzugsweise in Form von im wesentlichen trockenen festen Teilchen vor, die eine Größe von etwa 2 bis 500 Mikrometer und einen Schmolzpunkt haben, der unterhalb der Abbautemporatur liegt. Wenn sich der Stoff bei seiner Schmelztomporatur oder unternalb der Tom>eralur der Verteilervorrichtung zersetzt, wird seine Verweilzeit bei oder oberhalb der Abbautemperatur zur Verhinderung von unannehmbarem Abbau ausreichend kurz gehalten. Der pulverförmige Stoff sollte mindestens teilweise ohne Abbau und ohne Klebrigwerden zumindest unter den Verarbeitungsparametern dieser Erfindung, d. h., wenn der Stoff für die äußerst kurzan hiernach verwendeten Vorweilzeiton auf oder über seine Schmelztemperatur erhitzt wird, geschmolzen werden können.

Wenn aber der Einsatzstoff bei Temperaturen unterhalb seinor Schmelztemperatur instabil ist, oder wenn der Schmelzpunkt sehr hoch ist (wie bei vielen anorganischen Verbindungen), kann ein schmolzbarer Zusatzstoff oder Bindemittel in ausreichender Menge zur Herbeiführung der beschriebenen Granulation dem pulvorförmigen Stoff zugemischt werrjon. Das jeweils ausgewählte Bindemittel kann in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften und dem Endzweck des granulierton Stoffes unterschiedlich sein. Soll der granulierte Stoff als Pharmazeutikum verwendet worden, ist offensichtlich, daß das Bindemittel nichttoxisch sein darf und die pharmazeutische Wirkung des Einsatzstoffes nicht beeinträchtigen darf.

Beispiele für Bindemittel, die in vielen Anwendungsfällen nützlich sind, sind Di- und Triglyceride, Fette einschließlich hydrierter Fette, Wachse¹, Schwefel, Polyethylengiycole, Borax. Fettsäuren, Kohlenhydrate, Fettalkohole, Polymere, die mit den vorangehendem Stoffen verträglich sind, oder jede beliebige stabile Substanz, die unter herkömmlichen Einsatz- und Lagerungsbedingungen fest und relativ nichtklebend bleibt.

Das Verhältnis von pulverförmiger™ Einsatzstoff zum Bindemittel kann zwischen 100% Einsatzstoff, wenn kein Bindemittel erforderlich ist (d. h. »selbstschmelzender" Stoff) und vielleicht 99% Bindemittel liegen, wenn nur geringe Mengen des zu granulierenden aktiven Stoffs in den Endkörpern für deren gewünschte Aktivität notwendig sind. Allgemein werden jedoch von mindestens 10 bis etwa 80% Einsatzstoff mit etwa 90 bis etwa 20% Bindemittel in dem Einsatzstoff vermischt, wenn ein Bindemittel erforderlich ist.

Es ist festgestellt worden, daß es in den meisten Anwendungsfällen wichtig ist, die peripheron Abschnitte der Oberfläche der Verteilervorrichtung am oder in der Nähe des Randes bei oder etwas über der Schmelztemperatur des zu schmelzenden Stoffs zu halten, so daß dioser, bnvor er von der Verteilervorrichtung dispergiert wird, sich nicht wesentlich verfestigt. Die gesamte Oberfläche kann eine einheitliche Temperatur haben, oder, wenn für bestimmte Anwendungsfälle gewünscht, kann diese etwas vom Rand zur Mitte hin zunehmen. Gemäß gut bekannten wissenschaftlichen Prinzipien wird der Stoff bei seiner Bewegung von der Mitte nach außen einei größeren Zentrifugalkraft unterworfen und nimmt an Geschwindigkeit zu.

Wenn sich erst einmal während der Bewegung dos Stoffes von der Mitte weg ein Film geschmolzenen Stoffes bildet und ein Teil des Stoffes durch Kontakt mit der Oberfläche der Verteilervorrichtung erhitzt wird, wird die Bewegung erleichtert, und die Geschwindigkeit steigt. Da der Einsatzstoff in großer Menge dem mittleren Bereich der Verteilervorrichtung zugeführt wird, kommt nur ein Teil des Stoffes tatsächlich mit der Oberfläche der Verteilervorrichtung in Berührung und schmilzt; der Rest des unveränderten Pulvers, das auf der Oberfläche der Teilchen, die geschmolzen oder teilweise geschmolzen sind, gleitet oder uich in einem Film von teilweise geschmolzenem Stoff nach außen bewegt, erreicht den Rand des Verteilers in teilweise) geschmolzener oder im wesentlichen unveränderter Form, um bei Berührung mit dar den Rand der Verteilervorrichtung umgebenden kühleren Umgebung von einer Grundmasse des geschmolzenen Stoffes umgeben zu warden, und bildet bei Verfestigung des geschmolzenen Stoffes die vergrößerten Körner.

Durch entsprechende Auswahl der jeweiligen Parameter für einen gegebenen Einsatzstoff, d. h. Größe und Konfiguration der Verteilervorrichtung, Drehzahl, Temperatur, Einsatz und Regelung von Prallvorrichtungen usw., können die entstehenden Körner innerhalb eines Bereichs der gewünschten mittleren Teilchengröße und der physikalischen Kenndaten hergestellt werden. Es ist möglich und in bestimmten Fällen wünschenswert, oinzelne Körner herzustellen, die einen Kern von minimal veränderten Einsatzstoffteilchen haben, welche von einer glasigen Grundmasse teilweise oder vollständig geschmolzenen und verfestigten Stoffes umgeben sind, wobei das Korn seine Eigenschaften allmählich von der Mitte zur Oberfläche verändert. Für einige Anwendungsfälle, wo zum Beispiel nach dem Schmelzen und Verfestigen keine Klebrigkeit vorhanden ist, kann das gesamte Produktkorn aus geschmolzenem und rückverfestigten Ausgangsstoff gebildet werden. In diesem Fall liegt der Vorteil des Verfahrens in dor äußerst kurzen Zeit im geschmolzenen Zustand, was das Sprühkühlen von Stoffen mit Temperaturempfindlichkeit ermöglicht.

Die Auswahl von geeigneten Parametern für einen gegebenen Einsatzstoff und ein gewünschtes Produkt gehört zu den Fertigkeiten auf diesem Fachgebiet bei Verfügbarkeit der Beschreibungen der vorliegenden Anmeldung. Obwohl einige begrenzte experimentelle Arbeiten zur Herstellung eines gewünschten Produkts nach dieser Erfindung erforderlich sein mögen, ist die Höhe des Probisrens minimal, ist das grundlegende und einmalige Konzept des Minimierens der Zeit des Erhitzens bis auf Schmelztemperatur oder darüber erst einmal erkannt, indem der Einsatzstoff primär durch seinen begrenzten Kontakt mit der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung während seiner Bewegung durch die Zentrifugalkraft zum Rand derselben hin erhitzt wird.

Bei bestimmten Stoffen wie Metopololsukzinat, einem Pharmazeutikum und einem der Stoffe, die zu granulieren diese Erfindung besonders geeignet ist, ist der synthetisierte Stoff fein gepulvert und thermisch instabil. In seinem pulverförmigen Zustand ist er für die weitere Verarbeitung, z. B. für das Einfüllen in Kapseln für den Endverbrauch, schwer zu handhaben. Versuche nach dem Stand der Technik, diesen Stoff durch Sprühkühlen zu granulieren, erzeugen „klebrige" Körner, die vermutlich aus der Phnsenänderung resultieren, die im Zusammenhang damit auftritt, daß der Stoff für die zu seiner Verarbeitung nach diesen Verfahrensweisen erforderlichen Zeiten als eine Schmelze bewahrt wird. Eine derartige Klebrigkeit bleibt über längere Zeitspannen wie einer Stunde bestehen; dies ist zu lang, um eine effektive Handhabung zu ermöglichen. Es wird angenommen, daß durch das teilweise Schmelzen des Pulvers auf der Drehverteilervorrichtung unter Beibehaltung eines Teils des Einsatzstoffes in dessen ungeschmolzener Form und durch die Ausnutzung der äußerst kurzen Verweilzeiten dieser Erfindung infolge des Erhitzens hauptsächlich durch Berührung mit der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung die Phasenänderung zurück in den verfestigten, nichtklebrigen Zustand nahezu augenblicklich bei der Granulation stattfindet. Beim Betreiben der Ausrüstung wird also das zu granulierende schmelzbare Pulver oder ein Gemisch desselben mit einem geeigneten Bindemittel vorzugsweise in den mittleren Bereich der Vorteilervorrichtung gespeist, wobei die Größe der gewünschten granulierten Teilchen sowie die Eigenschaften des Einsatzprodukts die wirksame Oberfläche, Form, Temperatur, zugeführte Energie und Drehzahl der Verteilervorrichtung bestimmen. Es ist beobachtet worden, daß durch Steuerung der verschiedenen Partimeter wie zugeführte Energie und Temperatur, des Temperaturprofils, wirksame Oberfläche und Drehzahl der Verteilervorrichtung, der Austrittemenge aus dor Verteilervorrichtung und ähnliches eine vorherrschende, vorgewählte Größe der granulierten Produktmasse und nahezu monodisperse, oft allgemein kugelförmige Teilchen gewonnen werden können. So ist zum Beispiel für ein spezielles schmolzbares Pulver bei Verwendung einer flachen Scheibe mit einem Durchmesser von 20,3cm (8 Zoll), mit der Agglomerate oder Körner einer Größe von 370 Mikrometer gewonnen werden, eine Drehzahl von ungefähr 1000 U/Min, erforderlich. Diese Teilchen können vom Mittelwert von 370 Mikrometer um 25 Mikrometer nach oben und unton hin variieren. Die Temperatur der Scheibe ist von dem für das Zusammenbinden der Teilchen angewendeten Mechanismus abhängig. Meist ist schon ein teilweises Schmelzen des Pulvers oder des Bindemittels ausreichend, um dio gewünschte Granulation zu erzeugen, und die Temperatur wird auf ungefähr 10°C über dem Schmelzpunkt des Einsatzpulvers und/oder des Bindemittels eingestellt. Obwohl die Verteilervorrichtung auf viele unterschiedliche Woge erhitzt werden kann, funktionieren zwei Heißluftgebläse wie die unter 18 in Figur 1 dargestellten, die so verdrahtet sind, daß die Spannung zur HeizHpirale beliebig variiert werden kann, für Temperaturen unter 200⁰C gut. Wie bereits angedeutet, ist festgestellt worden, daß die vorherrschende Größe der Produktkörner in einem en(,en Bereich liegt, und die Körner landen son lit in einem ziemlich engen Ring oder Zone, wenn sie vom Rand der Verteilervorrichtung geworfen werden,

wobei diese Zone für die Größe und Dichte der Körner und die Umfangsgeschwindigkeit der Verteilervorrichtung charakteristisch ist. Die kleine Menge nichtagglomeriorten Pulvers, die eine kleinere Teilchengröße und Masse hat. landet normalerweise viel näher am Rand der Verteilervorrichtung oder wird durch Luftströme weiter weggetragen. Die Körner können durch eine beliebige herkömmliche Vorri. htung, z. B. durch Zyklonen oder Siebe, leicht von dem nichtgranulierten Pulver getrennt werden. Das nichtgranuliorte Pulver kann natürlich rezirkuliert werden. Die erreichbare Fertigungsmenge an Körnern hängt von der Größe und Form der Verteilervorrichtung und den physikalischen und thermischen Eigenschaften des Pulvers neben verschiedenen anderen hierin erwähnten Faktoren ab.

Es ist als ziemlich wichtig festgestellt worden, daß die gesamte c der im wesentlichen die gesamte zum Schmelzen benötigte Wärmeenergie aus der Berührung der Teilchen mit der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung resultiert, wodurch die kleinstmögliche wirksame Zeit, während der der Stoff erhöhten T emperaturen ausgesetzt ist, gewährleistet ist. Auf diese Weise kann ein Stoff, der beispielsweise durch Schmelzen und Sprühkü ilen nicht granuliert werden kann, wirksam granuliert werden, weil er nicht durch eine Hochtemperaturbehandlung über eine längere Zeitspanne abgebaut wird und sich zcsetzt. Ein solches Ergebnis kann nur erreicht weiden, wenn das Erhitzen und das an schließende Kühlen fast gleichzeitig wie in dieser Erfindung stattfinden, wo das Schmelzen nur durch den begrenzten Kontakt nit der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung für die Zeit bewirkt wird, die zum Dispergieren des Stoffs vom Rfande derselben erforderlich ist.

In den F iguren 3 und 4 ist die Verarheitung eines Stoffs wie Metopro'olsukzinat schematisch dargestellt. In diesem Beispiel tropft der Einsatzstoff 50 in feingepulverter Form auf den mittleren Bereich der schotenförmigen Verteilervorrichtung 10a, wie bei 50a zu sehen ist, wird zentrifugal über die Oberfläche der Verteilervorrichtung nach außen verteilt, wie bei 50 b dargestellt ist, beginnt teilweise zu schmelzen und bildet einen Film geschmolzener Flüssigkeit 52, der einen Teil des ursprünglichen unbeeinflußten pulverförmigen Stoffes 50 enthält, wie schematisch in dem vergrößerten Abschnitt von Figur 4 zu sehen ist. Beim Verteilen von den peripheren Abschnitton oder Rand der DrehverteMervorrichtungen nach außen landen die vergrößerten Körner 54 in einom Ring oder Bereich in einigem Abstand vom Rand der Verteilervorricf tung 10a, wobei einige der nichtgranulierten Pulverteilchen 50 aufgrund ihrer kleineren Masse in einen näher am land der Verteilervorrichtung 10a liegenden Bereich fallen oder mit den Luftströmen weggetragen werden. Diese zweiphasige Verfahrensweise ist insbesondere für Stoffe wio Metoprololsukzinat nützlich, wobei durch das Vorhandensein des kristallinen, minimal beeinflußbaren ursprünglichen pulverförmigen Stoffes in der Flüssigphase offensichtlich eine schnellt) Phasenänderung zurück zu einem Mchtklebenden festen Korn bei Kontaktierung der kühleren Umgebung jenseits des Randes der Verteilervorrichtung 10a unter Bildung der sich ergobenden Körner 54 bewirkt wird.

Bei bestimmten Stoffen ist das zweiphasige Verfahren nicht erforderlich, und der Stoff kann sogar völlig geschmolzen werden, wobei noch immer das Grundkonzept dieser Erfindung ongewondot wird, diose Stoffe zur Vermeidung von Abbau nur für eine äußerst kurze Zeit der Schmelztemperatur auszusetzen. Die vorliegend)) Erfindung ist zum Granulieren von pulver örmigen Feststoffen nützlich, selbst wenn diese thermisch instabil sind, indem did Notwendigkeit von Heiztanks, Mischern, Pumpen usw. eliminiert wird, da das Schmelzen auf der Drehverteilervorrichtung erfo'gt.

Dia Figuren 7 A und 7 B zeigen Mikrofotografien eines Typs von Ausgangsstoff und der entstehenden Körner. In Figur 8 ist eine vergrößerte Mikrofotografie eines Kornj von .selbstschmelzendem" Stoff wie Metoprololsukzinat dargestellt, worin der Kern oder die Mitte des Korns Teilchen ähnlich denen in dem ursprünglichen Einsatzstoff umfaßt, die von einer glasigen Grundmasse geschmolzenen und rückverfestigten Stoffes, der in Figur 8 hauptsächlich als fest zu sehen ist, umgeben und zusammengehalten werden, obwohl os sich nicht um eine Hülle oder totalen Film handeln rm ß, sondern begrenzte Flächen ungeschmolzener, von der Grundmasse gesicherter Teilchen möglich sind. In der Realität ist der Übergang von den geschmolzenen Oberf'ächenstoffen zu den Mittelkernteilchen ein allmählicher, er bewegt sich im wesentlichen von total geschmolzenem und rückverfestigten Stoff an der Oberfläche zu im wesentlichen total unveränderten ursprünglichen Einsatzstoff in der Mitte oder im Kern. Das Verhältnis der Oberflächentemperaturverteilung und dem Erscheinen des Stoffs auf der Verteilervorrichtung für die Herstellung von nichtklebrigun Körnern oder Kugeln ist sorgfältig untersucht worden und graphisch in Figur 9 dargestellt.

Oberflachentemperaturvertellung

Die Temperaturverteilung der Oberfläche für die Behandlung von Metoprololsukzinat ist für drei Vertnilervorrichtungen gemessen worden: eino, die, unter Bedingungen des dynamischen Gleichgewichts bei einem bestimmten Typ von Energieprofil, die gewünschten nichtklebrigen Kugeln reproduzierbar liefert, und zwei, die dies nicht tun. Die Temperatur wurde mit einem Infrarotthermometor (Ιτοη Modell 300) in Abwesenheit von Metoprololeinsatzprodukt zur Vermeidung von Veränderungen im Emissionsvermögen dor Oberfläche gemessen. Das Emissionsvermögen wurde durch Eichung gegen ein Thermopaar eingestellt. Da während des Messons der Temperatur an verschiedenen radialen Stellen kein Schmelzen auftrat, zeigen die Temperaturen die Verteilung der zugeführten Energie an den verschiedenen radialen Stellen an. Kommt es tatsächlich zum Schmelzen, liegt die eigentliche Temperatur des Schmelzstoffes bei oder nahe dessen Schmelztemperatur. Bei den zwei Verteilervorrichtungen und Temperaturprofilen, die nicht funktionieren, wurde die Temperaturverteilung unter Bedingungen gemessen, wo entweder klebrige Kugeln oder Pulver bei ähnlicher zugeführter Wärme wie bei der Scheibe mit den nichtklebrigen Produktteilchen von der Verteilervorrichtung geworfen werden. Es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß die zugeführte Wärme kontinuierlich über einen großen Bereich variiert werden kann. Ein Erhöhen der zugefihrten Wärme verändert nicht die Form der Kurve bei Anwendung von einfachen Wärmepistolen als Energiequelle, nur ein Anheben odor Heruntersetzen. Figur 9 zeigt die Ergebnisse solcher Messungen. Die Temperaturkurve von Schale Nr. 1, die akzeptable kugelförmige Teilchen ergab, zeigt einen Abfall von ungefähr 14°C von der Mitte bis 1,25cm vom Rand, dem danach ein weiterer Abfall von 9 C folgte. Schale Nr. 2 zeigt eine U-förmige Temperaturverteiluno, und Schale Nr. 3 zeigt ein umgekehrtes U. Beide lieferten Pulver bei niedrigerer zugeführter Energie und klebriyd Kugeln bei höherer zugeführter Energie, wobei dazwischen keine zufriedenstellende Betriebsweise leicht zu erreichen war.

Erscheinen von Stoff auf den Schalen

Die drei Schalen wurden wahrend des Betriebs durch Entfernen der oberen Abdeckung, die zur Erhaltung der Wärme und /um Schutz des Pulvers vor dem Weggeblasenwerden diente, beobachtet.

Die Schale Nr. 1 zeigte <ΐίη pulverförmiges Aussehen in der Nähe der Zentraleinspeisung, erschien aber bei größeren Radien als ein Film, der gleichmäßig im Aussehen war. Sio schien größtenteils Flüssigkeit mit einigen ungeschmolzenen suspendierten festen Kristallen zu enthalten, ausgenommen innerhalb von 1 bis 2cm von der Mitte nahe des Einspeisorohros. wo der Stoff mit

einiger Flüssigkeit hauptsächlich fest war. Bei Eintauchen einer Bleistiftspitze in den Film hatte diese be>m Zurückziehen einen Überzug, der sofort hart und nichtklebrig wurde. Es wird angenommen, daß in diesem Fall der gesamte KiIm Schmelztemperatur hat und die suspendierten Feststoffe als Kristallisat onskerne fungieren.

Die Schale Nr.2 hatte einen weißen inneren Kreis, der hauptsächlich aus Feststoffen bestand, und einen konzentrischen Bereich von Flüssigkeit br.i größerem Radius. Durch Erhöhen der zugeführten Wärme wurde der Durchmesser des pulverreichen Kreises verringert und dio Fläche des äußeren konzentrischen Flüssigkeitsbereichs erhöht. Vom äußeren Bereich am Rande der Schalo wurden Flüssigkeitstropfen geschleudert. Diese Tropfen blieben 15 Minuten bis 1 Stunde !eng klebrig. Beim schnellen Eintauchen einer Bleistiftspitze in den äußeren Bereich blieb die sich darauf ablagernde Schicht für eine längere Zeitdauer (viele Minuten) klebrig im Gegensatz zu dem gewünschten Produkt, bei dem die .klebrige" Beschaffenheit des geschmolzenen Stoffes beim Kühlen fast augenblicklich verschwand, was diesen Stoff für die weitere Verarbeitung wie beim Füllen von Kapseln mit solchen Kölnern leicht zu handhaben macht. Es wird angenommen, daß der Film imäußi.en Bereich von Schale Nr. 2 sich über dem Schmelzpunkt befand und eine ungenügende Menge von Impfkristallen (oder keine) enthielt.

Die Schale Nr. 3 zeigte ein unterschiedliches Verhalton. Fast der gesamte äußore Bereich hatte eine Schicht von Feststoffen mit relativ schmalen Flüssigkeitsströmen, die das Pulver kreuzten, sich aber im wesentlichen nicht damit vermischten. Es ist nicht bekannt, ob die Schicht von Feststoffen von der Rückverfestigung der Flüssigkeit infolge einer niedrigeren Temperatur der Schale unter diosem Bereich knr/i oder ob ungeschmolzenes Pulver einfach von der relativ steilen 50°-Wand, die mit geschmolzenem Metoprolol bnnetzt war, aufgefangen wurde. Diese Schale schleuderte auch klebrige Kugeln bei hoher zugeführter Wärme und loses Pulver bei niedrigerer zugeführter Wärme heraus. Es werden nun die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

Etwa 82g Metoprololsukzinat (Schmelzpunkt etwa 139⁰C), von denen alle Teilchen ein ISO-Mikrometer-Sieb passieren, wurden mit Hilfe eines Schneckenförderers in die Mitte einer flachen Drehscheibe mit einem Durchmesser von 20,32cm (8 Zoll) und einer Drehzahl von etwa 1000 U/Min, gespeist. (Siehe Figur 1.) Die Temperatur am Boden des oberen Prall- oder Umlenkblechs über der sich drehenden Scheibe wurde mit Hilfe eines Heißluftstromes bei etwa 96⁰C gehaltt'i; die Temperatur der Oberseite der unteren Abdeckplatte betrug 139°C, wobei boide Temperaturen in einem Abstand von der Mitte der Welle entsprechend dem Scheibendurchmesser gemessen wurden. Bei den ersten Versuchen mit einer ilachen Scheibe, wo Heißluft nach außen über die Scheibe und dio äußeren die Abdeckvorrichtung haltenden Schrauben blies, auf denen sich verfestigter Stoff ansammelte, wurde nur ein Bruchteil des Einsetzpulvers richtig behandelt und konnte aufgefangen werden. Die aufgefangenen Körner waren nichtklebrig und enthielten etwa 0,3g, die größer als 500 Mikrometer waren; etwa 0,2g der Größe 420 Mikrometer bis 500 Mikrometer und etwa 8,5g von 297 bis 420 Mikrometer. Die Teilchen der Kornklasse 297 bis 420 Mikrometer bestanden fast gänzlich aus nahezu kugelförmigen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 350 Mikrometer (Standardabweichung etwa 50 Mikrometer). Es sollte erwähnt werden, daß Metaprololsukzinat schwer zu granulieren ist, de es langsam aus dem geschmolzenen Zustand kristallisiert und über eine längere Zeit klebrig bleibt. Es ist auch bei seiner Schmolztemperatur thermisch instabil und zerfällt bei einer Geschwindigkeit von über 1 % pro Minute nur wenige Grade über der Schmelztemperatur. Die Konzepte dieser Erfindung ermöglichen die Herstellung von nichtklebrigen Körnern mit einem Abbau von weniger als 0,1 %.

Beispiel 2

Alprenoiolbenzoat wurde unter Verwendung der gleichen Ausrüstung wie in Beispiel 1 granuliert. Ungefähr 200g wurden der Scheibe zugeführt, wobei die Temperatur der oberen Abdeckvorrichtung (Prallvorrichtung) bei etwa 85°C lag, die der unteren Abdeckplatte bei etwa 119-120⁰C. Die Umlaufgeschwindigkeit der Scheibe betrug etwa 1000 U/Min. Das gewonnene Produkt verteilte sich wie folgt: 0,6g — 590 bis 860 Mikrometer; 6,?g — 500 bis 590 Mikrometer; 5,1 g — 420 bis 500 Mikrometer; 3,6g — 297 bis 420 Mikrometer; der Rest war kleiner als 297 Mikrometer. Die meisten kugeiförmigen Körner befanden sich in der Kornklasse von 500 bis 590 Mikrometer, die völlig granuliert war.

Beispiel 3

Ungefähr 1000g Metoprololsukzinat wurden einer flachen Scheibe zugeführt, die sich mit etwa 1000U/Min, drehte. Die Ausrüstung war die gleiche wie in den Beispielen 1 und 2, nur daß die Erhitzer auf dem oberen Prallblech entfernt waren, wodurch die Menge des in dem Luftstrom mitgerissenen EinsaUpulvers verringert wurde. Die Temperatur auf der unteron Platte betrug etwa 144⁰C und auf der oberen Platte etwa 82°C. 238g Körner mit einem Durchmesse von etwa 350 Mikrometer wurden gewonnen. Dieso höhere Ausbeute ist auf die Entfernung des Heißluftstroms auf der Oberseio der Scheibe zurückzuführen.

Beispiel 4

Die flache Scheibe wurde durch einen schalenförmigen Rotor ersetzt, der ebenfalls einen Durchmesser von 20,32cm (8 Zoll) hatte, um durch die Zentrifugalkraft das Pulver besser auf der erhitzten Oberfläche zu halten (Figur 2). Die untere Abdeckplatte wurde von 30,48cm (1 Ii Zoll) auf 20,32 cm (8 Zoll) reduziert, so daß es keine heiße Oberfläche geben würde, auf der sich Pulver ansammeln und zersetzten konnte. Die Verbindungesnhrnuben zwischen oberer und unterer Abdeckvorrichtung wurden entfernt. Um den Motor besser kühl zu halten, wurde er mit Hilfe einer Welle von 30,48cm (12 Zoll) vcn den Wärmepistolen weggeschoben. 2,1 kg Metoprololsukzinat wurden mit einem Durchsatz von 1,2kg/ii der Schale zugeführt, die sich mit etwa 1000 U/Min, dreht und von unten mit zwei Heißluftgebläsen erhitzt wurde. Die Temperatur der Platte unter der Schale betrug etwa 1 cm (Ve Zoll) vom Rand entfernt atwa 15O⁰C. Es wurden 821 g Körner mit einem Durchmesser von ungefähr 350 Mikrometer gewonnen. Etwa 94g waren traubenähnliche Agglomerate von Kugeln von etwa 500 bis 1000 Mikrometer, und 120g größere flache Agglomerate wurden ebenfalls hergestellt. Der Rest war feines Pulver, das nur wenige kleinere Körner enthielt, die 250-Mikrometer-Siebe passierten. Die gewonnene Gesamtmasse betrug etwa 1701 g.

Es wird betont, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewonnenen Metoprololkörner nicnt klebrig sind und sofoi; aufgefangen werden konnten. Eine höhere Ausbeute bis zu 7R% an Körnern wurde in anderen Versuchen gewonnen, die bei einer höheren Temperatur arbeiteten; die Körner sind jedocn für eine kurze Zeit (5-15 Minuten) nach dem Auftreffen klebrig. In solchen Fällen müssen die Körner mit dem pulverförmigon Metoprolol bestäubt werden, um zu verhindern, daß sie mit neuen, auf ihnen landenden Teilchen zusammenkleben, so daß sich keine größeren traubenähnlichen Teilchen bilden können. Die

sofortige Erzeugung von trockenen nichtklebenden Körnern wird für Anwendungen mit gesteuerter Abgabe bevorzugt, da ein hoher Prozentsatz von einzelnen Körnern, von Kugeln mit nahezu gleichmäßigen Durchmesser gewonnen wird. Es werden nun Versuche beschrieben, die zur Untersuchung der Wirkung des Durchsatzes bei Anwendung der Bedingungen in Beispiel 4 durchgeführt wurden. Die meisten Körner hüben eine Größe zwischen etwa 250 bis 500 Mikrometer, wobei die mittlere Größe bei etwa 400 Mikrometer liegt; es handelt sich hierbei um einzelne Körner, die allgemein kugelförmiger Art sind. Die Körner sind unter jeder dieser Bedingungen nichtklebend.

Durchsatz	Kornklassen In Masseprozenten	250-500 pm	500 pm
(kg/h)	250 um	58,8	10,7
1.2	30,5	69,7	2,2
3,0	28,1	40,8	20,4
6,0	38,8	47,9	16,0
6,6	36,1

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die maxim tie Ausbeute pro Durchgang unter diesen Bedingungen bei einem Durchsatz zwischen 1,2 und 6kg/h erreicht wird.

Der Stoff mit weniger als 250 Mikrometer Durchmesser wird mit einer ähnlichen Umsetzung zu Körnern pro Durchgang im Kreislauf gefahren. Die Kreislaufführung der Feingutteilchon wird ein zweites Mal bei ungefähr der gleichen Umsetzung wiederholt.

Es wird erwähnt, daß nebon der Einstellung des Durchsatzes das Aufrechterhalten dor Gleichmäßigkeit der Oberflüchentempera.ur der Schale von der Mitte bis zum Rand innerhalb einer Schwankungsbreite von etwa 10 bis 20"C optimale Ergebnisse liefen.

Beispiels

Pulverförmiges Saccharin (mittlere Teilchengröße etwa 25 Mikrometer) wurde mit kegelförmigen pulvrigen Wachstoilchen von etwa 100 Mikrometer Durchmesser (Huels-Wachs SP1044, Schmelzpunkt 105⁰C) in eimern Verhältnis von 3 zu 1 auf Massebasis vermischt. Die Temperatur der unteren Abdeckvorrichtung wurde auf etwa 115°C eingestellt. Der Schneckenförderer wurde auf 8U/Min„ die Drehzab' der flächen Scheibe auf 750U/Min. eingestellt. Es wurden 10Qg des Gemischs zugeführt. Etwa 11,Cg waren größer als 500 Mikrometer, 3g lagen zwischen 250 und 500 Mikrometer, 3,5g zwischen 150 und 250 Mikrometer, 1,5g zwischen 125 und 15C Mikrometer, 3,7g zwischen 75 und 125 Mikron ->ter und 16,2g unter 75 Mikrometer. Die granulierten Teilchen waren in die tem Fall unregelmäßig und rieht rund, es waren allerdings kräftige Körner.

Beispiele

Pulverförmiges Saccharin wurde mit Tripalmitin (Glyceryltripalmitat) gemischt, beide hatten eine Teilchengröße von weniger als etwa 25 MikroineU r. Bei diesem Versuch betrug die Temperatur der unteren Abdeckvorrichtung etwa 85°C. Die Apparatur war die gleiche wie in 3eispiel 5. Der Nachweis der Granulation der feinen Teilchen erfolgte sowohl durch die Siebanalyse als auch durch die mikros<opische Untersuchung.

Beispiel 7

Ungefähr 450g N-Acet /!cystein (NAC) in Pulverform, die 100%ig ein 250-Mikrometer-Sieb passieren, werden der Schalenscheibe von Abbildung 2 zugelührt. Die Schale wird bis leicht über die Schmelztemperatur von NAC (110°C) erhitzt und bei etwa 1000U/Min, gedreht. I is werden ungefähr 62g kugelförmige Perlen zwischen 250 und 400 Mikrometer gewonnen. Diese Perlon sind beim Landen leicht klebend, härten jedoch und werden innerhalb von 1 Stunde nichtklebend.

Beispiele

Acetaminophenpulve wird in die in Figur 2 dargestellte Schalenscheibe unter ähnlichen Bedingungen wie bei Metoprolol gegeben, nur daß die" emperatur auf dor Scheibe etwa 185-190⁰C beträgt. Von einer 60 g Probe gewonnenen Produkts sind 42 g Kugeln zwischen 2501 nd 500 Mikrometer; etwa 90% der Kugeln sind weiß, und etwa 10% haben eine leicht bräunliche Tönung.

Dieser Stoff muß sogt r noch schneller verarbeitet werden, als unter diesen Bedingungen gegeben ist.

Man wird somit orken ien, daß hierin ein einmaliges und hocheffektives Verfahren und Vorrichtung zur Granulierung von feinem, aus Einzelteile hen bestehenden Stoff zu Agglomeraten größerer, gewünschter Masse zur Verfügung gestellt werden, mit denen eine Vielzahl ve η feinverteilten festen Einsatzstoffen einschließlich hochwärmeempfindlichen Stoffen ohne negative Beeinflussung von dei en Eigenschaften behandelt worden kann.

Es versteht sich, daß die hierin beschriebenen Beispiele und Ausführungsformen nur zur Veranschaulichung dienen und daß angesichts derselben dem Fachmann verschiedene Modifikationen oder Änderungen angedeutet werden, die zum Geist und Wirkungskreis dieser Anmeldung und zum Umfang der zugehörigen Patentansprüche gehören.

Claims

1. Verfahren zur Granulierung eines pulverförmiger! Stoffs, gekennzeichnet durch (a) die Bereitstellung einer Menge eines Einsatzstoffes, der eine zu granulierende Substanz in feiner, aus einzelnen Teilchen bestehender Form, die teilweise oder vollständig für eine kurze Zeit ohne negative Beeinflussung geschmolzen werden kann, oder eine aus ainzelnen Teilchen bestehende, zu granulierende Substanz, die mit einem aus einzelnen Teilchen bestehenden, schmelzbaren Bindemittel gemischt ist, enthält; (b) das Auftragen des Einsatzstoffes auf die zentralen Abschnitte der Oberfläche einer Verteilervorrichtung, von der zumindest Abschnitte bei oder übor der Schmelztemperatur des schmelzbaren Bestandteils in dem Einsatzstoff gehalten werden; (c) das schnelle Verteilen des Einsatzstoffes von dort radial nach außen durch Drehen der Verteilervorrichtung um eine Mittelachse; (d) die Aufrechterhaltung dos Kontaktes zwischen mindestens einem Teil des Einsatzstoffes und der erhitzten Oberfläche der Verteilervorrichtung, während sich dieser radial nach außen bewegt, um jenen Teil im wesentlichen allein durch den Kontakt mit der erhitzten Oberfläche zu schmelzen, so daß eine Schicht einer flössigen Komponente aus dem geschmolzenen Teil des Einsatzstoffes auf der Oberfläche der Verteilervorrichtung gebildet wird; (e) die Einstellung der Eintragmenge des Einsatzstoffes, der zugeführten Energie auf die Oberfläche der Verteilervorrichtung und der Drehzahl der Verteilervorrichtung, so daß zumindest für ein teilweises Schmelzen der schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes ausreichend Zeit, für eine negative Beeinflussung des zu granulierenden Stoffs jedoch zu wenig Zeit gegeben ist; und (f) das Austragen des zu granulierenden Stoffes einschließlich Tröpfchen der flüssigen Komponente aus den peripheren Abschnitten der Verteilervorrichtung in eine Atmosphäre, die kühler ist als die Schmelztemperatur der schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes, so daß sich daraus in der kühleren Atmosphäre Körner bilden, die größer sind als die Teilchengröße des Einsatzstoffes.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es des weiteren den Schritt der Regelung der Luftströme über dem Einsatzstoff auf die Oberfläche der Verteilervorrichtung durch Beibehaltung eines im Abstand dazu angeordneten Prallblechs einschließt.

3. Verfahren nach Ansoruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Oberfläche der Verteilervorrichtung auf oder über der Schmelztemperatur der schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes in den peripheren Abschnitten der Verteilervorrichtung befindet und daß sich diese von den peripheren Abschnitten mindestens über einen größeren Teil der Oberfläche zur Mitte der Vorrichtung hin erhöht.

4. Verfahren na ^h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Parameter von Unterpunkt (e) so gesteuert werden, daß nur ein Teil des Einsatzstoffes geschmolzen wird und ein größerer Teil des Einsatzstof s bei der radialen Bewegung nach außen nur geringfügig verändert wird, um Körner zu erzeugen, die einen Kern von im wesentlichen unveränderten Teilchen des Einsatzstoffes haben, welche durch eine Grundmasse von geschmolzenen und rückverfestigten Teilchen der schmelzbarun Komponente des Einsatzstoffes in selbständige Körner eingebunden sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff für kurze Zeit vollständig geschmolzen werden kann, ohne negativ beeinflußt zu werden, und daß die Parameter von Unterpunkt e) so geregelt werden, daß der Einsatzstoff vollständig geschmolzen wird und die durch den geschmolzenen Einsatzstoff gebildeten Tröpfchen beim Austragen aus den peripheren Abschnitten der Verteilervorrichtung und vor einer negativen Beeinflussung durch das Schmelzern gekühlt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff eine Teilchengröße von etwa 2 bis etwa 500 Mikrometer hat.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff Metoprololsukzinat ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff Alprenololbenzoat ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff ungeeignet ist, teilweise oder vollständig für eine kurze Zeit ohne negative Beeinflussung geschmolzen zu werden, und daß der Stoff mit einem Bindemittel gemischt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wachsen, Fetten, Di- und Triglyceriden, Polyethylenglykolen, Borax, Fettsäuren, Fettalkoholen, Kohlenhydraten, Schwefel, Polymeren, die mit den vorhergehenden Stoffen vereinbar sind, und Gemischen daraus besteht.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von zu granulierendem Stoff zum Bindemittel von etwa 1:9 bis etwa 8:2 beträgt.

12. Vorrichtung zur Granulierung eines pulverförmigen Stoffes, gekennzeichnet durch (a) Speichermittel zur Aufnahme einer Menge Einsatzstoff; (b) Zuführvorrichtung zur selektiven Einspeisung des Einsatzstoffes aus dem Speicherbehälter; (c) Verteilervorrichtung mit einer oberen Oberfläche mit zentralen Abschnitten zur Aufnahme des Einsatzstoffes aus der Zuführvorrichtung und peripheren Abschnitten; (d) Mittel zum Drehen der Verteilervorrichtung, um ausreichend Zentrifugalkraft zur Ausbreitung des Einsatzstoffes in eine dünne Schicht und radialen Bewegung des Einsatzstoffos über die Oberfläche nach außen und radialen Verteilung desselben von den peripheren Abschnitten der Verteilelvorrichtung aufzubringen; (e) Heizmittel zum Erhitzen mindestens der peripheren Abschnitte der Verteilervorrichtung am Rande oder in der Nähe desselben auf eine Temperatur in Höhe oder über dem Schmelzpunkt einer schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes und zum Halten mindestens des größeren Teils dieser erhitzten Abschnitte auf oder über dieser Temperatur; (f) Mittel zur Abgrenzung einer Atmosphäre radial nach außen von den peripheren Abschnitten der Verteilervorrichtung bei einer Temperatur unterhalb der Schmelztemperatur; und (g) Steuermittel zur Regelung der Eintragmenge an Einsatzstoff aus der Verteilervorrichtung, der Umlaufgeschwindigkeit der Verteilervorrichtung und der zugeführten Energie zu der Oberfläche der Verteilervorrichtung, so daß mindestens ein Teil der schmelzbaren Komponente des Einsatzstoffes geschmolzen wird, um eine Schicht einer flüssigen Komponente aus dem geschmolzenen Teil des Einsatzstoffes auf der Oberfläche der Verteilervorrichtung zu bilden, und Körner des Einsatzstoffes mit einer größeren Teilchengröße als der des Einsatzstoffes gebildet werden, wenn Tröpfchen der flüssigen Komponente des Einsatzstoffes von den peripheren Abschnitten der Verteilervorrichtung in die kühlere Umgebung verteilt werden, ohne daß dor Einsatzstoff negativ beeinflußt wird.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verteilervorrichtung die Form einer flachen Scheibe hat.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Verteilervorrichtung Seitenabschnitte hat, die vom zentralen Abschnitt zu den peripheren Abschnitten schräg nach oben gehen.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenabschnitto in einem Winkel von etwa 10 bis etwi 80 Grad schräg nach oben gehen.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die zentralen Abschnitte der Verteilervorrichtung flach sind und die Seitenabschnitte von den zentralen Abschnitten zu den peripheren Abschnitten schräg nach oben gehen.

17. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verteilervorrichtung von den zentralen Abschatten zu den peripheren Abschnitten fließend nach oben gekrümmt ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Verteilervorrichtung parabolisch ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenabschnitte mehrere Bereiche haben, die schrittweise von den zentralen Abschnitten zu den peripheren Abschnitten mit zunehmendem Winkel schräg nach oben gehen.

20. Vorrichtung nach Anspruch 12, des weiteren gekennzeichnet durch eine obere Prallvorrichtung, die unmittelbar über der Oberfläche der Verteilervorrichtung im Abstand dazu angeordnet ist, um durch die Zentrifugalkraft gebildete Luftströme zu steuern und somit mindestens einen Teil des Einsatzstoffes in Kontakt mit der Oberfläche zu halten und durch die Luftströme hervorgerufene negative Einflüsse auf die Temperatur der Oberfläche der Verteilervorrichtung so gering wie möglich zu holten.

21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Prellvorrichtung periphere Abschnitte hat, die sich über und radial über die peripheren Abschnitte der Verteilervorrichtung hinaus erstrecken.

22. Vorrichtung nach Anspruch 20, des weiteren gekennzeichnet durch Mittel zum Drehen der Prallvorrichtung, der Steuervorrichtungen einschließlich der Steuervorrichtungen zum Regeln der Umlaufgeschwindigkeit der Prallvorrichtung.

23. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizmittel eine untere Prallvorrichtung, die unmittelbar unter der Verteilervorrichtung im Abstand dazu angeordnet ist, und Mittel zum steuerbaren Erhitzen des Raums zwischen der Verteilervorrichtung und der unteren Prallvorrichtung umfassen, wobei die Verteilervorrichtung durch Konvektion erhitzt wird.

24. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizmittel Induktionsspulen einschließen, die nahe der Verteilervorrichtung angeordnet sind.

25. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es nach Anspruch 1 erhalten ist und insbesondere Körner eines Stoffes umfaßt, von denen jedes von allgemein gleichmäßiger Konfiguration ist und einen Kern von im wesentlichen diskretem, feinen, aus einzelnen Teilchen bestehenden Stoff enthält, der durch eine periphere Grundmasse gebundener Substanz aus dem gleichen Stoff wie der Kern in selbständiger Form gehalten wird.

26. Produkt nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff und insbesondere der aus einzelnen Teilchen bestehende Stoff ein pharmazeutisch aktiver Stoff ist.

27. Produkt nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff Metoprololsukzinat umfaßt.

28. Produkt nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Einsatzstoff Alprenololbenzoat umfaßt.

29. Produkt nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die gebundene Grundmasse vcn glasartiger Beschaffenheit ist.

30. Produkt nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Körner einen größeren Teil lter Kernsubstanz enthalten.

31. Produkt nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Grundmasse hauptsächlich nur gebundene Substanz an der Oberfläche eines jeden Korns umfaßt, wobei der Anteil an ungebundener, aus einzelnen Teilchen bestehender Substanz in einer Kombination aus ungebundener, aus einzelnen Teilchen bestehender Substanz und gebundener Substanz von der Oberfläche zum Kern hin zunimmt, der im wesentlichen nur ungebundene, aus einzelnen Teilchen bestehende Substanz enthält, wobei die Kernsubstanz den größten Teil eines jeden Korns umfaßt.

32. Produkt nach Anspruch 31. dadurch gekonnzeichnet, daß die Körner nur aus einem Stoff bestehen und dieser eine pharmazeutisch aktive Substanz ist.

33. Produkt nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz Metoprololsukzinat ist.

34. Produkt nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch aktive Substanz Alprenololbenzoat ist.