CN1008733B - 用做止痛药和消炎剂的3-取代的2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备 - Google Patents

Abstract

某些新的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物，在3-位有一个酰基取代基。其是环氧酶(CO)和脂氧合酶(LO)的酶抑制剂，用作哺乳动物的止痛药和消炎剂。本发明的这类化合物特别是用于外科手术和外伤病人止痛，并减缓人体的一些慢性疾病的症状。如象风湿性关节炎，骨关节炎等。

Description

本申请是关于一类新化合物，该类化合物是用作新药物。特别是这类新化合物是2-羟基吲哚-1-甲酰胺的衍生物，在3-位被酰基取代。这些新化合物是环氧酶（CO）和脂氧合酶（LO）的酶抑制剂。

本发明的这些化合物是用作哺乳动物，特别是人使用的止痛药，用来给外科手术和外伤病人止痛。

除做速效止痛药外，本发明的化合物还用作哺乳动物，特别是人的长期用药，以减缓慢性病的症状，如可减缓由于风湿性关节炎、骨关节炎所引起的发炎和疼痛症状。

本发明给出了一类新颖的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物及其在医药上采用的碱盐。这类化合物的分子式如下：

式中，X是氢、氟、氯、溴、1-4碳烷基、3-7碳环烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基、三氟甲基、1-4碳烷基亚硫酰基、1-4碳烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4碳链烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰基、2-4碳链烷酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基中有1-3碳的N，N-二链烷基氨磺酰基;Y是氢、氟、氯、溴、1-4碳烷基、 3-7碳环烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳烷硫基和三氟甲基;或X和Y连在一起为4，5-亚甲基二氧基、5，6-亚甲基二氧基，6，7-亚甲基二氧基或4，5-亚乙基二氧基、5，6-亚乙基二氧基、6，7-亚乙基二氧基;或X和Y连在一起，与相邻的碳原子相接，形成一个二价的基Z，Z取自下面的基：

式中，W是氧或硫;

R¹是1-6碳烷基、3-7碳环烷基、4-7碳环烯基、苯基、取代苯基、烷基中有1-3碳的苯烷基、烷基中有1-3碳的（取代苯基）烷基、烷基中有1-3碳的苯氧烷基、烷基中有1-3碳的（取代苯氧）烷基、烷基中有1-3碳的（硫代苯氧）烷基、萘基、二环〔2·2·1〕庚烷-2-基、二环〔2·2·1〕庚-5-烯-2-基和-（CH₂）_n-Q-R⁰;

其中，取代苯基、（取代苯基）烷基、（取代苯氧）烷基等上的取代基是氟、氯、溴、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基和三氟甲基;n是0、1或2;Q是由下面一些化合物所得出的二价基，这些是：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋 喃和苯并〔b〕噻吩;R⁰是氢或1-3碳烷基。

分子式（Ⅰ）的化合物对于象关节炎这样的疾病，其是速效止痛药、速效消炎剂。根据本发明提供的方法，可以看出哺乳动物，特别是人对止痛药的反应;可以治疗他们的炎症。并且本发明还提供了含有分子式（Ⅰ）的化合物的医药配方及医药上采用的载体。

本发明首先选取的分子式（Ⅰ）的化合物;其中，Y是氢;X是5-氯、6-氯、5-氟、6-氟、5-三氟甲基、6-三氟甲基。在这些首先选取的基中，特别选取的化合物是这样一些化合物，其R¹是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、（2-呋喃基）甲基或（2-噻吩基）甲基。

本发明其次选取的分子式（Ⅰ）的化合物：其中，X是5-氯、5-氟，而Y是6-氯、6-氟。在这些其次选取的基中，特别选取的化合物是这样一些化合物，其R¹是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、（2-呋喃基）甲基或（2-噻吩基）甲基。

本发明特别选取的化合物为：

5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是5-氯;Y是氢;R¹是2-噻吩基）;

5-三氟甲基-3-（2-〔2-噻吩基〕乙酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是5-三氟甲基;Y是氢;R¹是（2-〔2-噻吩基〕乙酰基〕;

6-氟-3-（2-苯基乙酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是6-氟;Y是H;R¹是苄基）;

6-氯-5-氟-3-（2-苯基乙酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是5-氟;Y是6-氯;R¹是苄基;

5，6-二氟-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是5-氟;Y是6-氟;R¹是2-呋喃基;

5，6-二氟-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺（I：X是5-氟;Y是6-氟;R¹是2-噻吩基。

本发明还提供了一类分子式为（Ⅱ）的新颖化合物，

式中，X和Y定义同上。分子式为（Ⅱ）的这类化合物用作分子式为（Ⅰ）的化合物的中间体。

本发明的止痛和消炎用的化合物是分子式为（Ⅰ）的化合物，其中X、Y和R¹定义同上。因而，本发明的化合物是2-羟基吲哚，即分子式为（Ⅲ）的二环酰胺的衍生物。

更特别的是，本发明的止痛药和消炎剂在2-羟基吲哚的1-位有一个甲酰胺取代基，-C（＝O）-NH₂，在其3-位有一个酰基取代基，-C（＝O）-R¹，并且该苯环还可以被X和Y基取代。X和Y可以是某些单价取代基，定义同上，或者当X和Y连在苯环的相邻碳原子上时，可代表亚甲基二氧基，-OCH₂O-或亚乙基二氧基，-OCH₂CH₂O-。当X和Y连到2-羟基吲哚的苯环的相邻碳原子上时，可形成一个二价的基团Z，Z与他们所接的碳原子连在一起形成一个稠合的碳环或杂环。上面已列出一些二价的Z基团（例如：Z¹-Z⁵）。这样，当Z是Z¹时，X和Y与他们相接的碳原子连在一起代表一个稠合的环戊烯环;当Z是Z⁵时，X和Y与他们相接 的碳原子连在一起代表一个稠合的呋喃或噻吩环。从而可以知道：当Z是Z⁴或Z⁵时，Z基可以两种可能的方式相连接。例如：当X和Y在碳-5和碳-6，并且为Z⁵时，分子式（Ⅰ）包括下列两个分子式：

此外，当由技术熟练的人来鉴别时，本发明的分子式为（Ⅰ）的止痛、消炎用的化合物可能烯醇化其中X、Y和R¹的定义同前，因而它们可以一种或多种互变异构体（烯醇的）形式存在。我们认为分子式为（Ⅰ）的化合物的所有这样的互变异构（烯醇的）形式都在本发明的范围之内。

由分子式为（Ⅱ）的适当的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物可以

式中，X和Y定义同上。这通过把-C（＝O）-R¹这一取代基连到2-羟基吲哚核的3-位上来实现。

把分子式为（Ⅱ）的化合物与分子式为R¹-C（＝O）OH的羧酸的活性衍生物反应，可以接上-C（＝O）-R¹这个取代基。在惰性溶剂中，在1～4当量的矸性试剂存在下，分子式为（Ⅱ）的化合物与1molar当量或稍过量的分子式为R¹-C（＝O）OH的化合物的活性衍生物进行反应。惰性溶剂至少溶介一种反应试剂，并且不与反应试剂或产物相互发生不利的反应。因而实际上，通常使用的是极性、非质子传递的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。使用一般方法来活化分子式R¹-C（＝O）OH的酸。例如：如下的一些化合物都可以使用，这些化合物是：酰卤（例如酰氯）、对称的酸矸（R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R¹）、带有位阻的低分子羧酸的混合酸（R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R³，R³是大体积的低碳烷基，如叔丁基）和混合的羧酸-磷酸矸（R¹-C（＝O）-O-C（＝O）OR⁴，R⁴是低分子烷基）。另外，也可以使用N-羟基酰亚胺酯（如N-羟基丁二酰亚胺酯和N-羟基苯邻二甲酰亚胺酯）、4-硝基苯基酯、硫羟酸酯（如硫羟酸苯基酯）、2，4，5-三氯苯基酯及其类似的化合物。因而，在R¹为杂芳基（例如，呋喃基）的情况下，当要把-C（＝O）-R¹取代基连到分子式为Ⅱ的2-羟基吲哚化合物的3-位时，有时可把分子式R¹-C（＝O）-O-R⁴的简单的烷基酯（R⁴是低分子量的烷基，例乙基）用做分子式R¹-C（＝O）-OH的酸的活性衍生物。

在分子式为（Ⅱ）的化合物与分子式R¹-C（＝O）-OH的酸的活性衍生物反应时，可使用各种各样的碱性试剂。不过，较好的碱性试剂是叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和4-（N，N-二甲基氨基）吡啶。

分子式为（Ⅱ）的化合物与分子式R¹-C（＝O）-OH的酸的活泼衍生物的反应通常在-10-25℃的温度进行，反应时间30分钟到几小时。反应完时，反应介质通常用水稀释并酸化，然后过滤回收产物。产物可用标准方法，如重结晶来提纯。

可用两种方法制备分子式为（Ⅱ）的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物。第一种方法是用三氟乙酸和三氟乙酸环化分子式为Ⅳ的2-（2-脲基苯基）乙酸化合物，即：

式中X和Y定义同上。一般，分子式为Ⅳ的化合物的三氟乙酸溶液与2-5molar当量，一般约3molar当量的三氟乙酸矸反应，生成的溶液加热回流0.5-3小时，一般约回流1小时。除去溶剂，得到分子式（Ⅱ）的化合物，如果需要的话，该化合物可以通过象重结晶这样的一般工艺来提纯。换句话说，分子式（Ⅱ）的化合物可以直接用来生成分子式为（Ⅰ）的化合物。

碱性水解分子式为Ⅴ的化合物，可制备分子式为Ⅳ的化合物。

式中，X和Y定义同上;R²是一个低碳烷基或低碳环烷基。特别有用的R²是异丁基和环己基。

在室温，或稍高于室温，用大大过量的氢氧化钾稀水溶液（例如0.5N-3.0N，通常1.0N）处理分子式为Ⅴ的化合物，使该化合物进行碱性水解。这里所用的化合物Ⅴ，其中的R²是异丁基或环己基。反应通常进行得相当迅速，通常1-2小时内反应完毕。然后，酸化反应混合物（用HCl），过滤，或用挥发的、与水不混溶的有机溶剂进行溶剂萃取来分离产物。如果需要，分子式为Ⅳ的化合物可用重结晶提纯，也可直接环化成分子式为（Ⅱ）的2-羟基-1-甲酰胺。

适当的分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚与分子式R²-C（＝O）-N＝C＝O的异氰酸酰基酯反应，可制备分子式为Ⅴ的化合物：

加热基本上是等克分子量的两种反应试剂，用甲苯回流几小时，例如，2小时，可使（Ⅵ）转化成Ⅴ。

制备分子式为（Ⅱ）的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物的第二种方法是：分子式为（Ⅵ）的2-羟基吲哚与氯磺酰基异氰酸酯反应，得到分子式为（Ⅶ）的中间体N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，然后水解除去氯磺酰基，即：

反应程序的第一步是适当的分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，反应在惰性溶剂介质中进行，即该溶剂不与氯磺酰基异氰酸酯或N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺产物分子式Ⅶ）反应。该溶剂不需完全溶解反应试剂。代表性的溶剂是：二烷基醚，例如二***;环醚，如二噁烷和四氢呋喃;芳香烃，如苯、二甲苯、甲苯;氯代烷，如二氯甲烷和氯仿;乙腈;及其混合物。

反应温度一般是从室温（约20℃）到所用溶剂的回流温度，一般用25℃-110℃较为有利。如果需要，温度低于20℃，例如低到-70℃，也可使用。不过，实际上从所需产品的产率在经济上合理考虑，应避免温度低于0℃。

一般地，分子式为Ⅵ的2-羟基吲哚化合物和氯磺酰异氰酸酯是在等molar到过量30%氯磺酰异氰酸酯，即，1∶1～1∶13的情况下反应。氯磺酰异氰酸酯过量太多是不好的，并且必须从经济方面考虑是不用的。

如果需要，生成的分子式为（Ⅶ）的氯磺酰基衍生物可以分离，也可在同一反应器中，不须分离而直接转化成分子式为（Ⅱ）的化合物。采用技术上成熟的一些已知方法，如过滤、溶剂蒸发等，可分离分子式为Ⅶ的氯磺酰基化合物中间体。

不管分离与否，用水，含水酸或含水矸处理分子式为Ⅶ的化合物，可使分子式为Ⅶ的氯磺衍生物水解。单独使用水，或者使用含水酸作水解试剂较为有利，甚至象在例子中，水解在两相***进行也是如此。水解速度迅速，足以克服反应试剂的溶解性问题。不过，从大规模制备考虑，与其他水解方法比较，只能使用水是更经济的。

使用一种含水的有机酸作水解剂，有时可避免反应体系成为两相，当使用含水乙酸时，常常会是这种情况。对于水解这一步，酸量不是关键，其可在小于或大于等克分子当量之间变动。所用酸的浓度也不是关键。一般，当水解这一步使用含水酸时，每mole化合物Ⅶ可使用0.1-3mole酸，酸的浓度从约1molar到6molar，一般以处理方便为准。使用含水酸常常需要把分子式为Ⅶ的中间体分离，并且需要单相水解混合物。代表性的酸是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、柠檬酸和苯甲酸。

分子式为（Ⅷ）的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，然后水解，也可制备分子式（Ⅰ）的化合物，这是另一种制备方法。式中，X、Y和R¹的定义同上。分子式为（Ⅷ）的化合物与氯磺酰基异氰酸酯反应，然后水解。这些过程进行的方法与前面介绍的把2-羟基吲哚化合物（Ⅵ）转换成氯磺酰基化合物（Ⅶ），然后水解，得到分子式

为（Ⅱ）的化合物，方法是相同的。

把配代基-C（＝O）-R¹连到所要的2-羟基吲哚化合物（Ⅵ）的3-位上可制得分子式（Ⅷ）的化合物。在低碳链烷醇溶剂中，例如乙醇溶剂中，在有低碳链烷醇的碱金属盐（例如乙醇钠）存在，根据一般的方法，分子式为（Ⅵ）的化合物与分子式R¹-C（＝O）-OH的适当的酸的衍生物反应，就可进行这种酰化反应。可采用的分子式为R¹-C（＝O）-OH的酸的衍生物为：酰氯、分子式为R¹-C（＝O）-O-C（＝O）R¹、R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R³和R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-OR⁴的酸酐、分子式为R¹-C（＝O）-OR⁴的简单的烷基酯。其中R³、R⁴的定义同上。通常，分子式为R¹-C（＝O）-OH的酸的衍生物稍微过量，以此衍生物为基准，链烷醇盐的用量为1-2molar当量。反应温度开始为0-25℃，然后把反应混合物加热到50-130℃，一般在大约80℃，以使反应完全。在这样的反应条件下，通常使用的反应时间为几小时（例如2小时）到几天（例如二天）。反应完后，冷却反应混合物，用过量水稀释，并酸化。过滤或用一般的溶剂萃配的方法回收分子式为（Ⅷ）的产物。

可以从另外一些分子式为（Ⅱ）的化合物方便地制备一些分子 式为（Ⅱ）的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物，这通过把一个X或Y取代基转化成另外的不同的X和Y取代基来进行。例如：分子式为（Ⅱ）的化合物，其中的X是烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，可以通过氧化，由适当的分子式为（Ⅱ），其X是烷基硫基的化合物来制备。这样的氧化可采用一般的方法进行，例如，使用象3-氯过氧苯甲酸这样的过氧羧酸。把烷基硫基转化成烷基亚硫酰基，使用1.0-1.2molar当量氧化剂;把烷基硫基转化成烷基磺酰基，使用2.0-2.4molar当量的氧化剂。此外，分子式为（Ⅱ），X是烷基酰氨基或苯甲酰氨基的化合物可以使相应的X是氨基的化合物酰化来制备。可以根据一般的方法，用烷酰氯或苯甲酰氯来进行酰化。

用已知的方法或与之类似的方法，可制备分子式（Ⅵ）的2-羟基吲哚化合物。请参考：“Rodd′S    Chemistry    of    Carbon    Compounds”，Second    Editior，S.Coffey    editor，Volume    IV    Part    A，Elsevier    Scientific    Publish-ing    Company，1973，PP.448-450;Gassman    et    al.，Journal    of    Organic    Chemistry，42，1340（1977）;Wright    et    al.，Journal    of    the    American    Chemical    Society，78，221（1956）;Beckett    et    al.，Tetrahedr-on，24，6093（1968）;United    States    Patents    Nos.3882236，4006161和4160032;Walker，Journal    of    the    American    Chemical    Society，77，3844（1955）;Protive    et    al.，Collection    of    Czechoslovakian    Chemical    Communications，44，2108（1979）;McEvoy    et    al.，Journal    of    Organic    Chemistry，38，3350（1973）;Simet，Journal    of    Organic    Chemistry，28，3580（1963）;Wieland    et    al.，Chemische    Berichte， 96，253（1963）;和其中所引的参考资料。

分子式（Ⅰ）的化合物是酸性的，它们生成碱性盐。所有这些碱性盐也在本发明的范围之内，它们可由一般的方法制备。例如，它们可通过简单的酸碱中和而制备，用量通常采用化学计量比，无论是水溶液、非水溶液还是部分含水溶液介质都可用;一种盐为另一种盐相互转换也可以。盐的回收方法可采用过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、溶剂蒸发等都适用，或者若是水溶液，可用冷冻干燥的方法。可制备的分子式为（Ⅰ）的典型的盐是伯、仲、叔胺盐，碱金属盐以及碱土金属盐。特别有用的是钠盐、钾盐、铵盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐以及三乙醇胺盐。

有机和无机型的碱性试剂都是成盐适用的碱性试剂。这些试剂有：氨、有机胺、碱金属、氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属的烷醇盐、碱土金属的氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物、碱土金属的烷醇盐。例如，有代表性的碱是：氨;伯胺，如正丁胺、正丙胺、苯胺、环己胺、苯甲胺、对-甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺;仲胺，如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、吗啉、吡咯烷和哌啶;叔胺，如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基吗啉;氢氧化物，如氢氧化钠;链烷醇盐，如乙醇钠及甲醇钾;氢化物，如氢化钙及氢化钠;碳酸盐，如碳酸钾及碳酸钠。

分子式为（Ⅰ）的止痛和消炎用的化合物的溶剂化物，例如水合物，如半水合物、一水合物也都包括在本发明的范围内。

分子式（Ⅰ）的化合物具有止痛作用。这一作用已用老鼠试验证明，老鼠试验表明其能使服用2-苯基-1，4-苯醌（PBQ）所导致的腹部强直仃止。所用的方法是按照Siegmund等人在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729-731（1957）所介绍的方法， 该法适立高容许量〔请参看：Milne    and    Twomey，Agents    and    Actions，10，31-37，（1980）〕。这些试验中所用的老鼠是Carworth雄性、白化体CF-1种，重18-20g。在服药试验前一夜，所有老鼠都禁食。

分子式为（Ⅰ）的化合物溶解或悬浮在赋形剂中。赋形剂由乙醇（5%）、乳化剂620（聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物，5%）和盐水（90%）组成。这一赋形剂也用作对照物。剂量按对数分等级（即：……0.32、1.0、3.2、10、32……mg/kg），并且是按可用的盐来计算剂量，而不按酸计算。给药方式采用口服，浓度可变到1.0ml/kg老鼠这一恒定剂量。Milne和Twomey的上述方法是用来确定药效。给老鼠口服化合物，一小时后腹膜内注射PBQ，剂量为2mg/kg。然后，立即把各只老鼠分别放进暖和的有机玻璃室，注射PBQ后五分钟开始，记录随后的五分钟内，腹部收缩的老鼠的数量。止痛的效果（%MPE）是这样来计算：抑制腹部收缩的数量比同一天内同时试验的对照动物的数量。至少这样测定4次（N≥5），得到的剂量一反应数据用来求出MPE₅₀，后者能较好地估计腹部收缩减到对照水准的50%的剂量。

分子式为（Ⅰ）的化合物也具有消炎作用。这一作用也可用老鼠试验来证明，这一方法是根据一般角叉等引起老鼠脚浮肿来试验。〔Winter    et    al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544（1963）〕。

把体重150g到190g的不麻醉的、成熟的雄性白化体老鼠点数、称重，并在右侧踩上用墨水作上标记。每个老鼠的爪子浸到水银中正好到墨水标记处。水银装在玻璃缸里，与Statham压力变送器相连。变送器的输出通过控制单元，送到微伏计。读出浸了老鼠爪子后所排出的水银的体积。用管饲法给药。给药后一小时，给做标记的 爪子的足底组织注射进角叉等溶液，以引起浮肿。角叉等溶液用量0.05ml，浓度1%。此后，立即测定注射过的足的体积。注射角叉等液后三小时脚的体积的增加表示发炎反应。

由于分子式为（Ⅰ）的化合物的止痛作用，它们可用作哺乳动物的速效镇痛药，例如，用于控制手术后的疼痛及外伤疼痛。另外，分子式（Ⅰ）的化合物也用作哺乳动物的长期用药，以减轻慢性疾病的症状。这些症状如象风湿性关节炎的炎症、骨关节炎和其它肌肉与骨骼的失调所引起的疼痛等。

分子式（Ⅰ）的化合物及其医药上采用的盐无论是用作止痛剂还是消炎剂，都可单独做哺乳动物用药。但最成还是按一般的医药惯例，与医药上采用的载体或作为医药成分的稀释剂一道使用。服用化合物可采用口服或非肠道使用。非肠道给药包括：静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和局部给药等。

分子式（Ⅰ）的化合物及其医药上采用的盐组成的医药配方中，载体对有效成分的重量比一般是在1∶4-4∶1的范围内，最好1∶2-2∶1。不过，在给定的情况下，所选的这个比例取决如下一些因素：如有效组分的溶解度、打算使用的剂量、给药的方式等。

若本发明的分子式（Ⅰ）的化合物用作口服药，这化合物可做成片剂或胶囊、水溶液或悬浮液。若做成口服用的片剂，通常使用的载体是乳糖和玉米淀粉，并加入硬脂酸镁这样的润滑剂。若做成口服用的胶囊，所用的稀释剂是乳糖和玉米米淀粉。若要做成含水的悬浮液口服时，除有效组分外，还要用乳化剂和悬浮剂。若需要可加某些甜化剂或香料。若是采用肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和静脉注射，通常制成有效组分的无菌溶液，溶液的PH值应适当调节，并缓冲。若用作静脉注射，应控制溶质的总浓度，使得制备液是等渗。

当分子式（Ⅰ）的化合物及其盐用于病人时，每天的剂量通常照 医生的处方而定。此外，剂量随每个病人的年纪、体重、对药的反应不同而异，剂量也随病人症状的轻重、所用药的效力的不同而变化。不过，若作止痛的速效用药，在多数实例中，需用时的有效剂量为0.01-0.5g（例如，每4-6小时服一次）。若长期服用，在多数实例中，有效剂量是每天0.01-1.0g，最好每天20-250mg，可一次使用，也可分开服用。另一方面，在某些情况下，需要使用剂量可超出这些限度。

为了进一步说明，下面给出了一些实施例和制备方法。

实施例1

5-氯-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把含21.1g（0.1mole）5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和26.9g（0.22mole）4-（N，N-二甲基氨基）吡啶的200ml    N，N-二甲基甲酰胺，搅拌成糊状物，冷却到冰溶温度，然后逐滴加入含16.1g（0.11mole）2-噻吩甲酰氯的50ml    N，N-二甲基甲酰胺的溶液，继续搅拌约30分钟，然后把反应混合物倒入1l水和75ml    3N盐酸的混合物中，把形成的混合物在冰浴中冷却，然后过滤收集固体，并用水洗涤，然后用1800ml乙酸重结晶，得到26.6g标题化合物，其是松散的黄色结晶，熔点230℃（分介）。

由类似的实验得到的标题化合物的元素分析结果如下：

分析结果：计算值：对C₁₄H₉CIN₂O₃S：

C，52.42;H，2.83;N，8.74%。

测定值：C，52.22;H，2.81;N，8.53%。

实施例2

基本上按照实施例1的方法，合适的2-羟基吲哚-1-甲酰胺与所需的分子式为R¹-CO-Cl的酰氯反应，得到下面的化合物：

分析结果如下表：

实施例3

5-氯-3-乙酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把含842mg（4.0mmole）5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和1.08g（8.8mmole）4-（N，N-二甲基酰氨）吡啶的15mm    N，N-二甲基甲酰胺搅拌成糊状物，冷含到冰浴温度，然后逐滴加入含449mg（4.4mmole）乙酐的5ml    N，N-二甲基甲酰胺溶液，继续搅拌约30分钟，然后把反应混合物倒入75ml水和3ml    3N盐酸的混合物中。把生成的混合物在冰浴中冷却，过滤回收固体，用乙酸重结晶，得到600mg松散的、浅桃红色的结晶，熔点237.5℃（分解）。

分析结果：计算值：对C₁₁H₉ClN₂O₃;

C，52.29;H，3.59;N，11.09%。

测定值：C，52.08;H，3.63;N，11.04%。

实施例4

基本上按照例1或例3的方法，合适的2-羟基吲哚-1-甲酰胺与所需的分子式为R¹-CO-OH的羧酸的活性衍生物反应，得到下面的化合物：

上式中X、Y、和R¹所代表的基团，及相应的化合物的熔点列于下表：

实施例4

X Y R¹熔点（℃）¹

H    H    2-呋喃基    223d

10    H    H    2-噻吩基    210d

H    H    2-（2-噻吩基）甲基    233d

H    H    环己基    213d

H    H    异丙基    205-206

H    H    环丙基    207.5-208.5

15    H    H    苯氧基甲基    187.5d

H    H    （4-氯苯氧基）甲基    190d

H    H    甲基    200-201.5

5-Cl    H    环己基    210d

5-F    H    苯氧基甲基    201-202d

20    5-F    H    异丙基    230d

5-F    H    环己基    222d

5-Cl    H    异丙基    229d

5-Cl    H    环丙基    243.5d

6-F    H    二环〔2.2.1〕庚-2-基    111.5-114

4-Cl    H    2-噻吩基    165-167d

4-Cl    H    2-呋喃基    183-185d

5 5-CH₃6-F 2-呋喃基 210-215

6-F    H    甲基    226.5-229

5-OCH₃6-OCH₃甲基 226-230

5-OCH₃6-OCH₃2-噻吩基 195-197

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

6-Cl    H    环己基    225-226

10 5-CF₃H 异丙基 203d

5-F    H    环丙基    228.5d

H    H    4-氯苯基    229d

H    H    4-甲基苯基    214.5d

H    H    苄基    226.5d

15    H    H    1-（苯基）乙基    188.5-189.5

5-CF₃H 环丙基 265d

5-CF₃H 环己基 185-186

5-CF₃H 甲基 225d

5-CF₃H 苯基 221.5d

20 5-CF₃H 4-氯苯基 225d

5-CF₃H 4-甲基苯基 224d

6-CF₃H 异丙基 199-202

6-CF₃H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 192-198

6-SCH₃H （2-噻吩基）甲基 214-215

25 4-SCH₃H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 200-202

6-F    H    异丙基    188-191

6-SCH₃H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 218.5-220.5

5 5-CF₃H 苄基 217d

5-CF₃H 1-（苯基）乙基 208d

5-CF₃H 苯氧基甲基 205.5-206.5d

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

5-CH₃6-CH₃2-呋喃基 220d

4-CH₃5-CH₃2-呋喃基 191d

10 5-CH₃6-CH₃2-噻吩基 197d

4-CH₃5-CH₃2-噻吩基 205d

5-CH₃6-CH₃（2-噻吩基）甲基 231d

5-Cl    H    苯基    232.5d

5-Cl    H    4-氯苯基    242d

15    5-Cl    H    4-甲基苯基    231d

5-Cl    H    苄基    244.5d

6-Cl    H    苄基    229-230d

4-Cl    H    环己基    188-189

4-Cl    H    异丙基    158-160

20 4-SCH₃H 2-呋喃基 203-206

6-Br    H    二环〔2.2.1〕庚-2-基    232-235

5-CH₃H （2-噻吩基）甲基 243-244d

6-Cl    H    4-氯苯基    220-222

5-CH₃H 苯基 215-216.5d

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

5-OCH₃H 4-氯苯基 238-240d

5-OCH₃H 苯基 209-210d

5 5-OH₃H 环己基 219-220d

4-Cl    H    甲基    184d

5-OCH₃H 异丙基 194-195

5-OCH₃H 环己基 221-222

5-CH₃H 甲基 223-224d

10    5-Cl    H    环戊基    214-215d

5-Cl    H    环丁基    214-215d

5-CF₃H 环戊基 188-189

6-Cl    H    环丁基    227d

6-Cl    H    环戊基    224-225.5d

15    5-Cl    H    1-苯基乙基    206d

5-Cl    H    苯氧基甲基    218d

5-F    H    二环〔2.2.1〕庚-2-基    216d

5-CF₃H 二环〔2.2.1〕庚-2-基 212d

6-Br    H    2-呋喃基    234-237

20    6-Cl    H    1-（苯基）乙基    222-223d

5-NO₂H 2-噻吩基 220.5-225

5-NO₂H 苄基 232-236

5-OCH₃H 1-（苯基）乙基 204-205.5

5-OCH₃H 2-噻吩基 188-189d

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

6-Cl    H    苯基    236-237d

5 5-CH₃H 4-氯苯基 247-248d

H    H    2-吡咯基    214-215d

5-Cl    H    2-吡咯基    217-218d

5-F    H    3-噻吩基    236.5d

5-Cl    H    3-噻吩基    238d

10    5-F    H    3-呋喃基    229.5d

5-Cl    H    3-呋喃基    231.5d

6-Cl    H    3-呋喃基    223.5d

5-CF₃H 3-呋喃基 214d

5-F    H    （3-噻吩基）甲基    239.5d

15    5-Cl    H    （3-噻吩基）甲基    237d

6-Cl    H    （3-噻吩基）甲基    220.5d

5-CF₃H （3-噻吩基）甲基 210.5d

5-Cl    6-Cl    2-噻吩基    227d

5-Cl    6-Cl    （2-噻吩基）甲基    243d

20 6-C₆H₅H 2-噻吩基 212d

6-C₆H₅H （2-噻吩基）甲基 215d

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

H    H    2，4-二氯苯基    221d

5-Cl    H    三氟甲基    224-225d

5 5-CH₃H 2-呋喃基 214-215d

5-CH₃H 苄基 249-250d

5-CH₃H 2-噻吩基 221-222d

5-OCH₃H （2-噻吩基）甲基 239-242d

5-Cl    H    二环〔2.2.1〕庚-2-基    219-221d

10 5-CF₃H 三氟甲基 217-219d

5-OCH₃H 苄基 240-241d

5-OCH₃H 甲基 233-234d

5-CF₃H 3-噻吩基 225d

6-Cl    H    （3-噻吩基）甲基    220.5d

15    H    H    5-嘧啶基    238-240d

5-Cl    H    二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基    211.5d

H    H    二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基    210.5d

6-Cl    H    二环〔2.2.1〕庚-2-烯-5-基    219d

5-Cl H 1-苯基乙基 192-193²

20 5-CF₃H 1-苯基乙基 169.5-170.5³

5-Cl H 1-苯基乙基 193-194⁴

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

5-CF₃H 1-苯基乙基 172-173⁵

5-CF₃H 3-三氟甲基苄基 153-155d

5    6-Cl    H    3-三氟甲基苄基    200-202d

H    H    2-氯苄基    236d

5-Cl    H    2-氯苄基    237.5d

5-F    H    2-氯苄基    231d

5-CF₃H 2-氯苄基 198.5-199.5

10    5-F    H    3-三氟甲基苄基    214-215d

6-Cl    H    3-噻吩基    210-212d

6-Cl    H    2-氯苄基    231d

5-Cl    H    4-氯苄基    242-243d

6-Cl    H    4-氯苄基    195-198d

15    5-F    H    4-氯苄基    232-234d

5-Cl    H    3-氯苄基    222-225d

5-F    H    3-氯苄基    219-220d

H    H    3-三氟甲基苄基    235-236d

5-C₆H₅CO H 苄基 231d

20 5-C₆H₅CO H （2-噻吩基）甲基 236-238

5-C₆H₅CO H 2-噻吩基 185-187

5-CH₃CO H 苄基 239-241

5-C₄H₃SCO⁶H （2-噻吩基）甲基 230-232

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

6-F    H    5-甲基-3-异    224-226

5-Cl    H    5-甲基-3-异    252-254

5 5-CH₃CO H （2-噻吩基）甲基 226-227

5-C₄H₃SCO⁶H 苄基 243-245

5-F    H    5-甲基-3-异噁唑基    225-226

5-F    6-Cl    （2-噻吩基）甲基    228-230

5-F    6-Cl    2-呋喃基    250-251

10    5-F    6-Cl    2-噻吩基    220-221

5-Cl    H    1，2，3-噻二唑-4-基    234-238

6-F    H    1，2，3-噻二唑-4-基    225-227

5-F    6-Cl    苄基    243-245

6-CF₃H 1-苯基乙基 228-231⁷

15 6-F H 1-苯基乙基 192-194⁸

5-Cl    H    1-苯基乙基    220-222

6-F    H    1-苯基乙基    200-202

6-F    H    2-苯基乙基    149-150.5

5-Cl    H    2-苯基乙基    199-201

20    5-F    6-F    2-呋喃基    240-241.5

5-F    6-F    苄基    234-237

5-F    6-F    （2-噻吩基）甲基    236-238

5-NO₂H 2-呋喃基 157-160

实施例4（续）

X Y R¹熔点（℃）¹

5-NO₂H （2-噻吩基）甲基 209-212

5-Cl    H    3-三氟甲基苄基    218-219

5 5-NO₂H 1-苯基乙基 208.5-211

5-Cl    H    （2-呋喃基）甲基    233-236

6-F    H    （2-呋喃基）甲基    212-214

6-F    H    1，2，5-噻二唑-3-基    237.5-241

5-Cl    H    1，2，5-噻二唑-3-基    240.5-243

10 6-CF₃H 1-苯基乙基 235-237⁹

6-F H 1-苯基乙基 194-196¹⁰

6-F H 1-苯基乙基 166-170¹¹

6-CF₃H 1-苯基乙基 205-207¹¹

6-CF₃H （2-噻吩基）甲基 217-218

15    5-F    6-Cl    2-四氢呋喃基    213.5-215

5-NO₂H 2-四氢呋喃基 216-219

5-Cl    H    4-异噻唑基    255

5-Cl    H    2-噻唑基    227

5-Cl    H    1-甲基-5吡唑基    254

实施例4（续）

1.符号“d”表示熔融的化合物伴有分解。

2〔alpha〕²³ _D＝-300.3°

3〔alpha〕²³ _D＝-174.3°

4〔alpha〕²³ _D＝+303.8°

5〔alpha〕²³ _D＝+169.7°

65-（2-thenoyl）

7〔alpha〕²³ _D＝+154.9°

8〔alpha〕²³ _D＝+184.9°

9〔alpha〕²³ _D＝-170.9°

10〔alpha〕²³ _D＝-198.3°

11初始的2-苯基3-戊酮氯化物是外消旋的。

实施例5

用实施例1的方法，2-噻吩甲酰氯和2-呋喃甲酰氯与5，6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺反应，分别得到如下产物：5，6-亚甲基二氧基-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，熔点215～217℃（分解），和

5，6-亚甲基二氧基-3-（2-呋喃甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，熔点234～235℃（分解）。

实施例6

用实施例1的方法，合适的酰氯与所需的2-羟基吲哚-1-甲酰胺反应，可得到下面的化合物：

式中X、Y及R¹代表的基团如下表：

X and Y^＊R¹

4-CH₂-CH₂-CH₂-5 2-呋喃基

5-CH₂-CH₂-CH₂-6 2-噻吩基

10 6-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-7 2-呋喃基

5-CH＝CH-CH＝CH-6    （2-噻吩基）甲基

5-O-CH₂-CH₂-6 2-噻吩基

5-CH₂-CH₂-O-6 2-呋喃基

5-S-CH₂-CH₂-6 2-噻吩基

15    5-O-CH＝CH-6    2-呋喃基

5-S-CH＝CH-6    （2-噻吩基）甲基

5-CH＝CH-S-6    2-呋喃基

＊本栏分子式左边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基

20

吲哚核上的位置;右边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置。

6-氯-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把含429.9g（2.04mole）5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的4l    N，N-二甲基甲酰胺搅拌成糊状物，向该糖状物中加入547.9g（4.48mole）4-（N，N-二甲胺基）吡啶，然后把该混合物冷却到8℃。在搅拌下，在30多分钟内把含328g（2.23mole）噻吩甲酰氯的Seoml    N，N-二甲基甲酰胺加到该混合物中，其温度要保持在8～15℃。继续搅拌30分钟，然后在搅拌下，把反应混合物倒进510ml浓盐酸和12l水的混合物中，继续搅拌2小时，过滤收集固体先水洗，接着用甲醇洗，干燥，得到675.6g标题化合物。

把673.5g（2.1mole）上述标题化合物加到13l甲醇中，并将混合物加热回流，再向该回流的混合物中加136g（2.22mole）乙醇胺。把形成的溶液冷却到50℃，加入65g脱色碳，然后把溶液重新加热到回流温度并维持1小时。热溶液用Supercel（硅藻土）过滤，把滤液冷却到40℃。慢慢地，在30分钟内，向该滤液中加392ml浓盐酸。混合物冷却到20～23℃，搅拌30分钟，过滤收集固体，用甲醇洗涤，干燥，得到589g标题化合物，熔点229～231.5℃（分解）

实施例8

5-氯-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的乙醇胺盐

把含321mg（1.0mmole）5-氯-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的25-30ml二异丙醇的糊状物加热到沸腾，然后加入含有67mg乙醇胺的1ml2-异丙醇溶液，在2～3

分钟内得到黄色溶液。将溶液加热沸腾到12～13ml，然后冷却，过滤回收固体，得到255mg标题化合物，（黄色晶体），熔点165.5～167℃，（稍有分解）。

分析结果：计算值：对C₁₆H₁₆ClN₃O₄S

C，50.32;H，4.22;N，11.00%

测定值：C，50.52;H，4.44;N，10.88%。

实施例9

5-氯-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚-1-酰胺的钠盐。

A、把含20g（62.4mmole）5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇搅拌成糊状物，在室温逐滴加入4.14ml（68.6mmole）乙醇胺，得到清液，然后加入含6.74g（124.7mmole）甲醇钠的甲醇溶液。把形成的混合物加热到约90℃，冷却，搅拌过夜，过滤收集固体，室温高真空下干燥过夜，得到18.12g粗制产物。将其用甲醇-异丙醇重结晶，得到两种产物，第一种1.73g，第二种10.36g，两种都是5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺钠盐的水化合物，熔点都是236～238℃。

分析结果：

计算值    测定值    测定值

C₁₄H₈ClN₂O₃SN_α、H₂O 第一产物 第二产物

C    46.48    46.99    46.71

H    3.06    2.68    2.70

N    7.74    7.98    7.79

把第一种产物的残余物重新干燥，得到5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的无水钠盐，熔点237～238℃。

分析结果：

计算值    测定值

C₁₄H₈ClN₂O₃SN_α重新干燥的第一种产物

C    48.92    48.23

H    2.64    2.81

N    8.15    7.89

B、把含20g（62.4mmole）5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的400ml甲醇搅拌成糊状物，然后在室温，逐滴加入4.14ml（68.6mmole）乙醇胺。向得到的清液中加6.74g粉沫状甲醇钠，搅拌过夜。过滤回收固体，高真空下干燥一夜，得到5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的半水合物，熔点，238～239℃。

分析结果：

计算值    测定值

C₁₄H₈ClN₂O₃SN_α、0.5H₂O

C    47.67    47.72

H    2.85    2.73

N    7.94    7.70

实施例10

5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺钾盐

重复实施9B的方法，只不过用7.00g氢氧化钾甲醇溶液代替 了粉状甲醇钠。得到5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的钾盐的单水化物，熔点214～216℃。

分析结果：

计算值    测定值

C₁₄H₈ClN₂O₃SK、H₂O

C    44.30    44.29

H    2.93    2.67

N    7.41    7.22

实施例11

5-氯-3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的铵盐

基本上按照实施例9B的方法，用氨的甲醇溶液代替粉状甲醇钠，得到无水标题盐，熔点203～204℃。

分析结果：

计算值    测定值

C₁₄H₈ClN₂SO₃、NH₃

C    49.64    49.75

H    3.86    3.53

N    12.41    12.20

实施例12

2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在194mg（1.0mmole）2-（2-脲苯基）乙酸的4ml三氟乙 酸的溶液中加入630mg（3.0mmole）三氟乙酸酐。把该混合物加热回流约一小时，然后冷却，真空蒸发除去溶液。在5-8ml饱和碳酸氢钠中研制残余物，过滤收集固体，乙醇重结晶，得到61mg标题化合物（无色针状），熔点179～180℃（稍有分解）。

分析结果：计算值，C₉H₁₈N₂O₂：

C，61.36;H，4.58;N，15.91%

测定值：C，61.40;H，4.80;N，15.77%。

实施例13

5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

按照实施例12的方法，4.78g（0.021mole）2-（5-氯-2-脲苯基）乙酸与8.0g（0.063mole）三氟乙酸酐的75ml三氟乙酸进行环化反应，接着用乙腈把粗产物重结晶，得到80mg标题化合物，熔点211℃（分解）。

分析结果：计算值;C₉H₇ClN₂O₂：

C，51.32;H，3.35;N，13.30%

测定值：C，51.37;H，3.37;N，13.53%。

实施例14

实施例15

2-羟基吲哚-1-甲酰胺

搅拌5.86g（44.0mmole）2-羟基吲哚和160ml干甲苯的混合物，加入7.47g（52.8mmole）氯磺酰异氰酸酯，立即放出氯化氢。把该混合物搅拌回流15分钟，然后冷却到室温。在冷却后的混合物中加50ml水（开始时放出一些HCl），搅拌混合物1.5小时，过滤收集形成的固体，干燥后为4.10g。滤液用100ml乙酸乙酯抽提。产生的抽提物用盐水（2×100ml）洗涤，用MgSO₄干燥，在试压下蒸发提取物，得到4.16g固体。把二次得到的固体混合，用200ml乙腈溶解重结晶。接着在试压下浓缩该溶液到约75ml。过滤分离出少量的无定形物质。把滤液脱色，在试压下浓缩到约50ml，然后结晶。过滤，干燥得到3.0g（38%）暗红色晶体-标题化合物。

实施例16

6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

按照实施例15的方法，用6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚（1.0g，6.0mmole）和氯磺酰异氰酸酯（1.03g，7.3mmole）在甲苯中（30ml）可制得标题化合物。用水（5ml）水解。得到的产物0.58g（46%），熔点200～203℃。

分析结果：计算值：C₁₀H₉N₂O₂F：

C，57.69;H，4.36;N，13.46%

C，57.02;H，4.41;N，12.85%。

为了精确的测定化合物的质量，在水解和质量分析之前，要把 氯磺酰中间物除去。要精确测定质量的化合物是C₁₀H₈N₂O₄SCl：307.9848。

实施例17

2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在2-羟基吲哚（13.3g，0.10mole）和甲苯（150ml）的糊状物中加入氯磺酰异氰酸酯（15.6g，0.11mole），在蒸汽浴上把反应混合物加热10分钟。（在三分钟内形成的清净溶液，几乎立即形成了沉淀）反应混合物在冰浴中冷却30分钟，过滤出固体，空气干燥。

把上面得到的氯磺酰中间体加到2∶1乙酸/水（240ml）的混合物中，在蒸汽浴上加热所形成的糊状物10分钟，然后在冰浴中冷却，过滤出非白色固体，空气中干燥。把母液浓缩到糊状，过滤，又得到1.2g产物。上面得到的两部分固体一起用约250ml乙醇重结晶，得到产物11.48g（65%）。

实施例18

取代的-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

用实施例17的方法，把合适的2-羟基吲哚和氯磺酰异氰酸酯反应，接着水解，可制得下面的化合物：

实施例19

5，6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

用实施例17的方法，把5，6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚和氯磺酰异氰酸酯反应，接着水解，可制得5，6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。用乙酸重结晶。产物熔点237～238℃（分解）。

实施例20

用实施例17的方法，把合适的2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应，接着水解，可制得下面的三环化合物：

X和Y^☆

4-CH₂-CH₂-CH₂-5

5-CH₂-CH₂-CH₂-6

6-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-7

5-CH＝CH-CH＝CH-6

6-O-CH₂-CH₂-6

5-CH₂-CH₂-O-6

5-S-CH₂-CH₂-6

5-O-CH＝CH-6

5-S-CH＝CH-6

5-CH＝CH-S-6

☆    上表中分子式左边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置，右边的数字表示分子式的这一端连到2-羟基吲哚核上的位置。

实施例21

6-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在5°～10℃，把氯磺酰异氰酸酯（5.66g，0.04mole）加到6-甲硫基-2-羟基吲哚（6.0g，0.033mole）和乙腈（60ml）的糊状物中，搅拌一小时，再加水（100ml）并继续搅拌10分钟，用乙酸乙酯（600ml）抽提含水的溶液，然后相继用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并在减压下蒸发，所得的灰色固体用乙腈重结晶，得到3.0g产物。另外可从母液中得到0.71g产物。产物总重3.71g（50.6%），熔点176～179℃。

实施例22

5，6-二甲氧基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

按照实施例21的方法，用5，6-二甲氧基-2-羟基吲哚（8.0g，0.042mole），氯磺酰异氰酸酯（7.08g，0.05mole）和乙腈（75ml）可制得标题化合物。乙酸乙酯的抽提液蒸发得到的粗制产物用乙腈/乙酸（1∶1）重结晶。产物6.02g（60%），熔点206.5～209℃。

实施例23

6-三氟甲基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在6-三氟甲基-2-羟基吲哚（8.0g，0.04mole）的乙腈（80ml）糊状物中加入氯磺酰异氰酸酯（6.65g，0.047mole），并把混合物搅拌45分钟，然后加水（100ml），把该含水混合物搅拌一小时，过滤出沉淀，用乙腈重结晶，得到0.92g标题化合物。用乙酸乙酯（300ml）抽提滤液，接着用MgSO₄干燥抽提物，然后在试压下蒸发，用乙腈重结晶，另外得到2.2g产物。

把所有的母液一起用乙腈结晶，并减压浓缩，另外又得到1.85g产物，全部产物是4.97g（51%），熔点207.5～210℃。

实施例24

重复实施例23的方法，但用合适的取代的2-羟基吲哚，得到下面的化合物。

X    Y    熔点（℃）

4-SCH₃H 181～184

6-F    H    191.5～194

6-Br    H    205～208

5-NO₂H 201～205

5-F 6-Cl 229～231¹

5-F    6-F    198～201

1.甲苯作溶剂进行反应。原料和产物中含有某些相应的4-氯-5-氟-异构物。

实施例25

6-苯基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在5℃、搅拌下，把2.2ml（25.8mmole）氯磺酰异氰酸酯加到含有4.5g（21.5mmole）6-苯基-2-羟基吲哚的100ml甲苯和25ml四氢呋喃的混合物中，在0～5℃继续搅拌一小时，然后加100ml水，过滤回收固体，并加到40ml冰醋酸和80ml水的混合物中。所形成的混合物在100℃加热一小时，冷却、过滤、干燥残余物，得到3.1g标题化合物。熔点188～189℃。

实施例26

5-苄基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在室温，把10.1g（42mmole）5-苄基-2-羟基吲哚、4.4ml（51mmole）氯磺酰异氰酸酯和300ml四氢呋喃的混合物搅拌6小时，然后真空蒸发除去溶剂，把残余物加到150ml冰醋酸和300ml水中，将所形成的混合物加热回流2小时。然后冷却，倾析除去上层清液。把粘稠的残余物在乙腈中研制，过滤回收固体，用1∶1正丙醇和乙腈的混合物重结晶，得到4.1g固体标题化合物，熔点210～211℃。

实施例27

基本上按照实施例26的方法，5-乙酰基2-羟基吲哚和5-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应，接着用乙酸水溶液水解，得到下面的化合物：

5-乙酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，产率34%，熔点225℃（分解）（由CH₃CN）和 5-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，产率51%，熔点200℃（分解）（从CH₃OH/CH₃CN）。

实施例28

5-乙酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

0.5g（2.6mmole）5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺和0.35g4-（N，N-二甲基-氨基）吡啶混合，在10℃搅拌，然后加入0.20ml（2.8mmole）乙酰氯，继续在约-10℃搅拌20分钟，在室温搅拌15分钟，然后加入20ml    1N盐酸，过滤回收固体，干燥，得到0.20g奶油色固体标题化合物。

按上述方法，用丁酰氯代替乙酰氯，可得到5-丁酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。

实施例29

5-苯甲酰氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

基本上按照实施例28的方法，用苯酰氯酰化5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，可得到奶油色固体标题化合物，收率90%，熔点223～226℃。

实施例30

4-甲基磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

按照标准方法，在室温下，在四氢呋喃中用2.4molar当量的3-氯过苯甲酸氧化2.5g    4-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺制备标题化合物，分离出固体产物（0.81g，收率28%）。

实施例31

6-甲基磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

按照标准方法，在室温下，在四氢呋喃中用2.1molar当量的3-氯过苯甲酸氧化1.25g    6-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，可得到1.13g标题化合物，其含有相应的亚砜杂质。

实施例32

4-甲基亚磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在大约0℃，在四氢呋喃中，用1.1molar当量的3-氯过苯甲酸氧化1.0g    4-甲硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，得到0.9g标题化合物，熔点198.5～200℃。

用类似的方法，用3-氯过苯甲酸氧化6-甲基硫基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺可得到6-甲基亚磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。

实施例33

3-（2-呋喃甲酰）-6-氟-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

基本上按照实施例21的方法，用3-（2-呋喃甲酰）-6-氟-2-羟基吲哚（0.30g，1.2mmole）、氯磺酰基异氰酸酯（0.20g，1.4mmole）、乙腈（15ml）和水（10ml）可制得标题化合物60mg收率17%，熔点231～235℃。

实施例34

3-（2-噻吩甲酰）-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

1.5g（5.4mmole）3-（2-噻吩甲酰）-5-氯-2-羟基吲哚和15ml干乙腈混合，搅拌成糊状物，加入0.52ml（5.9mmole）氯磺酰异氰酸酯，在室温搅拌反应混合物2小时。分出去一少部分该反应混合物，过滤、真空蒸发，得到一点N-氯磺酰基-3-（2-噻吩甲酰）-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺样品，熔点166～169℃。在搅拌下，慢慢地把30ml水加到留下的那一部分反应混合物中，加完后，继续搅拌一小时。然后把反应混合物倒入含冰屑的1N盐酸中，搅拌20分钟，过滤回收黄色固体，用水和二异丙醚洗涤，用冰醋酸重结晶，得到200mg第一部分标题化合物，熔点213～215℃。已回收过第一部分标题化合物的母液进一步沉淀出黄色固体。过滤回收后者固体，得到470mg第二部分标题化合物，把它用冰醋酸重结晶，然后跟第一部分产物混合一起用冰醋酸重结晶，得到280mg标题化合物，熔点232～234℃。

制备1

2-（2-脲基苯基）乙酸

2.9g（0.01mole）N-环己基-羰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的50ml 1N氢氧化钾溶液的糊状物，在室温搅拌约30分钟，在此期间固体逐渐溶解。在溶解完时把反应混合物用浓盐酸酸化（用冰冷却），然后用乙酸乙酯抽提，用饱和氯化钠溶液洗涤抽提物，用Na₂SO₄干燥，真空下蒸发，得到油状固体。用二异丙醚洗涤油状固体，然后用乙醇重结晶，得到70mg标题化合物，熔点174.5℃（分解）。

分析结果：计算值，C₉H₁₀N₂O₃：

C，55.66;H，5.19;N，14.43%

测定值：C，55.37;H，5.33;N，14.38%。

制备2

2-（5-氯-2-脲基苯基）乙酸

基本按照制备1的方法，用1N氢氧化钾水解N-异丁酰基-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，可制得标题化合物，收率43%。完全水解后，酸化反应混合物，产物沉淀。过滤回收沉淀，用乙醇重结晶，得到无色结晶标题化合物，熔点187.5℃（分解）。

分析结果：计算值，C₉H₉ClN₂O₃：

C，47.28;H，3.97;N，12.26%

测定值：C，47.11;H，3.98;N，12.20%。

制备3

N-环己基羰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把20.0g（0.15mole）2-羟基吲哚和150ml甲苯混合、搅拌成糊状物，加入29.6g（0.19mole）环己基羰基异氰酸酯。混合物加热回流约30分钟，然后冷却到室温。过滤回收固体，用乙醇重结晶。得到26.5g松散、无色结晶的标题化合物，熔点144.5～145.5℃。

分析结果：计算值，C₁₆H₁₈N₂O₃：

C，67.11;H，6.34;N，9.79%

测定值：C，67.00;H，6.36;N，9.77%。

制备4

N-异丁酰基-5-氯-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

把8.38g（0.05mole）5-氯-2-羟基吲哚和250ml甲苯混合搅拌成糊状物，加入6.79g（0.06mole）异丁酰异氰酸酯，反应混合物加热回流5.5小时，冷却到室温，过滤除去少量不溶物，然后真空蒸发除去溶剂，残余物用乙腈（加助剂脱色炭）重结晶，接着用乙醇重结晶，得到3.23g标题化合物（桃红色结晶），熔点139～141℃。

分析结果：计算值，C₁₈H₁₈ClN₂O₃：

C，55.62;H，4.67;N，9.98%

测定值：C，55.53;H，4.48;N，9.97%。

制备5

5-氯-2-羟基吲哚

100g（0.55mole）5-氯靛红和930ml乙醇混合、搅拌成糊状物，加入40ml（0.826mole）水合肼，形成红色溶液，加热回流3.5小时，在此期间出现沉淀。把反应混合物搅拌过夜，然后过滤回收沉淀，得到5-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚（黄色固体），真空干燥，干燥的固体重105.4g。

在10分钟内，分批把上面干燥的固体加到含125.1g甲醇钠的900ml无水乙醇的溶液中，把形成的溶液加热回流10分钟，然后真空浓缩成胶质固体。把胶质固体溶于400ml水中，得到的水溶液用活性炭脱色，然后倒入含有冰屑的1l水和180ml浓盐酸的混合物中，褐色固体沉淀，过滤收集，彻底水洗，干燥，然后用二***洗涤，最后用乙醇重结晶，得到48.9g标题化合物，熔点193～ 195℃（分解）。

以类似的方法，把5-甲基靛红用水合肼处理，再用甲醇钠的乙醇处理，可转化成5-甲基-2-羟基吲哚，产物在173～174℃熔融。

制备6

4，5-二甲基-2-羟基吲哚和5，6-二甲基-2-羟基吲哚

用“Organic    Syntheses”Collecfive    Volume    I，P327介绍的方法，3，4-二甲基苯胺与水合氯醛和羟胺反应，可转化成3，4-二甲基异亚硝基N-乙酰苯胶。按照Baker等人“Journal    of    Organic    Chenistry”17，149（1952）介绍的方法，把3，4-二甲基-异亚硝基N-乙酰苯胺用硫酸环化，可得到4，5-二甲基靛红（熔点225～226℃）和5，6-二甲基靛红（熔点217～218℃）。

基本上按照制备5的方法，4，5-二甲基靛红用水合肼处理，接着用乙醇钠的乙醇处理，可转化成4，5-二甲基-2-羟基吲哚，熔点245.5～247.5℃。

同样，基本上按照制备5的方法，把5，6-二甲基靛红用水合肼处理，接着用乙醇钠的乙醇溶液处理，可转化成5，6-二甲基-2-羟基吲哚，熔点196.5～198℃。

制备7

4-氯-2-羟基吲哚和6-氯-2-羟基吲哚

A、3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺

113.23g（0.686mol）水合氯醛和2l水混合、搅拌成溶液，加入419g（295mol）硫酸钠，接着加入由89.25g（0.70mol）3-氯苯胺、62ml浓盐酸和500ml水制得的溶液。形成厚厚的沉淀。然后在搅拌下把含155g（2.23mol）羟胺的500ml水溶液加到反应混合物中，继续搅拌，并把反应混合物慢慢加热，保持在60～75℃约6小时，在此期间另加1l水以利搅拌。然后冷却反应混合物，过滤回收沉淀，干燥，得到136.1g3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺。

B、4-氯靛红和6-氯靛红

775ml浓硫酸予热到70℃，在搅拌下加入136g    3-氯-异亚硝基N-乙酰苯胺，加入速度以保持反应物的温度在75～85℃。当把所有固体加完时，把反应混合物加热到90℃，维持30分钟。然后冷却，并在搅拌下慢慢倒在约2l的冰上。若要保持温度低于室温可另加冰。形成桔红色沉淀，过滤回收沉淀，水洗，干燥。把得到的固体放在2l水中搅拌成糊状，然后另加约700ml    3N氢氧化钠使其变成溶液。过滤溶液，然后用浓盐酸把PH调到8，在此时，加入120ml水和浓盐酸的混合物（水80份，浓盐酸20份）。过滤收集固体，水洗、干燥，得到50g粗制4-氯靛红。将回收过4-氯靛红的滤液进一步用浓盐酸酸化到PH＝0，其进一步形成沉淀，过滤回收、水洗、干燥得到43g粗制6-氯靛红。

把粗制4-氯靛红用乙酸重结晶，得到43.3g在258～259℃熔融的产物。

把粗制6-氯靛红用乙酸重结晶，得到36.2g在261～262℃熔融的产物。

C、4-氯-2-羟基吲哚

把43.3g4-氯靛红和350ml乙醇混合、搅拌成糊状物，加入17.3ml水合肼，然后把反应混合物加热回流2小时、冷却、过滤收集沉淀，得到43.5g4-氯-3-亚基-2-羟基吲哚，熔点235～236℃。

把含22g钠的450ml无水乙醇的溶液搅拌，分批加入43.5g4-氯-3-亚肼基-2-羟基吲哚，所生成的溶液加热回流30分钟，冷却，然后浓缩到胶状。将其溶在400ml水中，用活性炭脱色。把形成的溶液倒在1l水和45ml浓盐酸的混合物中，过滤收集形成的沉淀，干燥，用乙醇重结晶，得到22.4g4-氯-2-羟基吲哚，熔点216～218℃（分解）。

D、6-氯-2-羟基吲哚

基本上按照上面C的方法，36.2g    6-氯靛红与水合肼反应，然后与乙醇中的乙醇钠反应，得到14.2g    6-氯-2-羟基吲哚，熔点196～198℃。

制备8

5，6-二氟-2-羟基吲哚

采用类似于制备7的A和B的方法，把3，4-二氟苯胺与水合氯醛和羟胶反应，接着用硫酸重结晶，得到5，6-二氟靛红。其与水合肼反应，接着与乙醇中的乙醇钠反应，以类似制备5的方法，得到标题化合物，熔点187～190℃。

制备9

5-氟-2-羟基吲哚

在-60～-65℃，把含11.1g（0.1mol）4-氟苯胺的200ml二氯甲烷溶液搅拌，逐滴加入含10.8g（0.1mol）次氯酸叔丁酯的25ml二氯甲烷溶液，在-60～-65℃继续搅拌10分钟，然后逐滴加入含13.4g（0.1mol）2-（甲基硫）乙酸乙酯的25ml二氯甲烷溶液，在-60℃继续搅拌1小时，然后在-60～-65℃逐滴加入含11.1g（0.11mol）三乙胺的25ml二氯甲烷溶液。除去冷浴，当反应混合物暖到室温时，加入100ml水。分离两相，有机相用饱和和氯化钠溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空蒸发。把残余物溶解到350ml***中，再加40ml 2N盐酸。在室温把该混合物搅拌过夜。分离两相，***相用水洗，然后用饱和氯化钠洗。用Na₂SO₄干燥的醚相真空茶发，得到17g桔褐色固体（其在异丙醚中研制过）。把该固体用乙醇重结晶，得到5.58g5-氟-3-甲硫基-2-羟基吲哚，熔点151.5～152.5℃。

分析结果：计算值，C₉H₈ONFS：

C，54.80;H，4.09;N，7.10%

测定值：C，54.74;H，4.11;N，7.11%。

把上述5-氟-3-甲基硫基-2-羟基吲哚（986mg，5.0mmol）加到含有2茶匙阮内镍的50ml无水乙醇中，然后把反应混合物加热回流2小时。倾析除去催化剂，并用无水乙醇洗涤。把几部分乙醇溶液混合，真空蒸发。把残余物溶于二氯甲烷。用Na₂SO₄干燥该二氯甲烷溶液并真空蒸发，得到475mg 5-氟-2-羟基吲哚，熔点121～134℃。

以类似的方法，4-三氟甲基苯胶与过氯酸叔丁酯，2-（甲基硫基）乙酸乙酯和三乙胺反应，然后用阮内镍还原所得到的3-硫基甲-5-三氟甲基-2-羟基吲哚，得到5-三氟甲基-2-羟基吲哚，熔点189.5～190.5℃。

制备10

5-甲氧基-2-羟基吲哚

以类似于制备9的方法，可由4-甲氧基苯胺制取5-甲氧基-2-羟基吲哚，只不过开始的氯化一步用氯气二氯甲烷溶液代替过氯酸叔丁酯。标题化合物在150.5～151.5℃熔融。

制备11

6-氯-5-氟-2-羟基吲哚

在搅拌下，把24.0g（0.165mole）3-氯-4-氟苯胺和13.5ml（0.166mole）吡啶加到130ml甲苯中。把形成的溶液冷却到大约0℃，然后加入13.2ml（0.166mole）2-氯乙酰氯，反应混合物在室温搅拌5小时，然后用100ml    1N盐酸抽提两次，接着用饱和氯化钠溶液抽提。得到的甲苯溶液用硫酸镁干燥，然后真空下浓缩，得到32.6g（收率88%）N-（2-氯乙酰基）-3-氯-4-氟苯胺。

把26.6

gN-（2-氯乙酰基）-3-氯-4-氟苯胺与64g无水氯化铝完全混合，把混合物加热到210～230℃，并维持8.5小时。然后在搅拌下，把反应混合物倒到冰和1N盐酸的混合物上，继续搅拌30分钟，过滤收集固体（220g）。把该固体溶解到1∶1乙酸乙酯-己烷中，用800g硅胶色层分离。冲洗柱子，然后蒸发各馏分，得到11.7gN-（2-氯乙酰基）-3-氯-4-氟苯胺，然后得到3.0g6-氯-5-氟-2-羟基吲哚。后者用甲苯重结晶，得到1.70g标题化合物（收率7%），熔点196～206℃，核磁共振谱分析表明产物中含某些4-氯-5-氟-2-羟基吲哚杂质。

制备12

6-氟-5-甲基-2-羟基吲哚

把11.62g（57.6mmol）N-（2-氯乙酰基）-3-氟-4-甲基苯胶和30.6g（229.5mmol）无水氯化铝的紧密混合物加热到210～220℃，4小时后，冷却反应混合物，然后加到100ml    1N盐酸和50ml冰中。形成褐色固体，过滤收集固体，并用含水乙醇重结晶，得到三种产物，分别重为4.49g、2.28g和1.0g。重为1.0g的产物进一步用水重结晶，得到280mg标题化合物，熔点168.5～171℃。

制备13

6-溴-2-羟基吲哚

在9.4g氢化钠中加入195ml二甲亚砜，接着逐滴加入22.37ml丙二酸二甲酯，加完，把混合物加热到100℃，并保持40分钟。此刻一次加入25g 1，4-二溴-2-硝基苯。反应混合物保持100℃4小时，然后把它加到1l饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯抽提形成的混合物。抽提物用氯化铵溶液、水和饱和氯化钠洗涤，用MgSO₄干燥、蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶得到22.45g 2-（4-溴-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯。

把17.4g    2-（4-溴-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯和含4.6g氯化锂的150ml二甲亚砜溶液放在100℃的油浴中，3小时后，把反应混合物冷却到室温，然后把它倒入500ml乙酸乙酯和500ml饱和氯化钠溶液中。分离二层，水层进一步用乙酸乙酯抽提。把有机层混在一起，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，和真空蒸发。用硅胶作吸附剂，乙酸乙酯-己烷作冲洗剂，把残余物色层分离，得到 9.4g    2-（4-溴-2-硝基苯基）-乙酸甲酯。

在7.4g    2-（4-溴-2-硝基苯基）乙酸甲酯和75ml乙酸溶液中加入6.1g铁粉，把反应混合物放在100℃油浴中，1小时后，真空蒸发除去溶剂，把残余物溶于250ml乙酸乙酯中，把溶液过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，活性炭脱色和真空蒸发，得到5.3g    6-溴-2-羟基吲哚白色结晶，熔点213～214℃。

以同样的方法，用1，4，5-三氯-2-硝基苯作原料，可制得5，6-二氯-2-羟基吲哚，熔点209～210℃。

制备14

6-苯基-2-羟基吲哚

在搅拌下，把50ml二甲亚砜加到3.46g（0.072mole）氢化钠中，接着逐滴加入含8.2ml（0.072mole）丙二酸二甲酯的10ml的甲亚砜溶液，全加完后继续搅拌1小时，然后加入含10g（0.036mole）4-溴-3-硝基二苯基的50ml二甲亚砜溶液。把反应混合物加热到100℃保持1小时，冷却，倒在含5g氯化铵的冰-水混合物上。得到的混合物用乙酸乙酯抽提，用氯化钠溶液洗涤抽提物，并用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到一种油状物，用硅胶进行色层分离，用甲醇重结晶，得到6g    2-（3-硝基-4-联苯基-丙二酸二甲酯，熔点82～83℃。

把上面的一部分（5g）硝基化合物用铂催化剂进行氢气还原，还原是在50ml四氢呋喃和10ml甲醇中，在约5kg/cm²压力进行，还原后得到相应的胶。把后者化合物在乙醇中回流16小时，然后蒸发掉溶剂回收产物，用甲醇重结晶，得到1.1g 6-苯-2-羟基吲哚-1-羟酸乙酯，熔点115～117℃

上面的乙酯（1.0g）和100ml    6N盐酸加热回流3小时，然后在室温静置3天。过滤收集固体并干燥，得到700mg    6-苯基-2-羟基吲哚，熔点175～176℃。

制备15

5-乙酰基-2-羟基吲哚

把27g（0.202mole）氯化铝加到95ml二硫化碳中，接着在搅拌下逐滴加入含3ml（0.042mole）乙酰氯的5ml二硫化碳溶液，继续搅拌5分钟，然后加入4.4g（0.033mole）2-羟基吲哚。把形成的混合物加热回流4小时，然后冷却。倾析除去二硫化碳，残余物在水中研制，过滤回收固体，干燥后得到3.29标题化合物，熔点225～227℃。

基本上按照上面的方法，在氯化铝存在下，2-羟基吲哚与苯甲酰氯反应，2-羟基吲哚与噻吩甲酰氯反应，可得到下面的化合物：

5-苯甲酰基-2-羟基吲哚，熔点203～205℃（由CH₃OH）和5-（2-噻吩甲酰基）-2-羟基吲哚，熔点211～213℃（由CH₃CN）。

制备16

参考Beckett    et    al.Tetrahedron，24    6093（1968）和Sumpter    et    al，Journal    of    the    American    Chem-ical    Soeiety，67，1656（1945），可把2-羟基吲哚溴化制得5-溴-2-羟基吲哚。

按照制备5的方法，5-n-丁基靛红与水合肼反应，接着与乙醇中的甲醇钠反应，可制得5-n-丁基-2-羟基吲哚。按照制备 7的A和B的方法，用水合氯醛和羟胺处理4-n-丁基苯胺，接着用硫酸环化，可制得5-n-丁基靛红。

用标准方法（碳酸钾和乙基碘在丙酮中）把3-羟基-6-硝基-甲苯转化成3-乙氧基-6-硝基-甲苯，接着按照Beckett    et    al.，Tetrahedron，24，6093（1968）介绍的把3-甲氧基-6-硝基-甲苯转化成5-甲氧基-2-羟基吲哚的方法，把3-乙氧基-6-硝基甲苯转化成5-乙氧基-2-羟基吲哚，这样可制得5-乙氧基-2-羟基吲哚。以同样的方法，只是用n-丁基碘代替乙基碘，可制备5-n-丁氧基-2-羟基吲哚。

按照Walker，Journal    of    the    American    Chemical    Society，77，3844（1955）介绍的方法，可制备5，6-二甲氧基-2-羟基吲哚。

按照美国专利3，882，236介绍的方法可制备7-氯-2-羟基吲哚。

按照美国专利4，006，161介绍的方法可制备4-硫甲基-2-羟基吲哚和6-硫甲基-2-羟基吲哚。以同样的方法，用4-丁基硫苯胺代替3-甲基硫苯胺，可制备5-n-丁基硫基-2-羟基吲哚。

按照MCEVOY    et    al.，Jourical    of    Organic    Chemis-try，38，3350（1973）介绍的方法，可制备5，6-亚甲基二氧基-2-羟基吲哚。

按照Protiva    et    al.，Collection    of    Czechoslov-akian    Chemical    Communications，44    2108（1979）和美国专利4，160，032介绍的方法，可制备6-氟-2-羟基吲哚。

按照Simet，Journal    of    Organic    Chemistry，28    3580（1963）介绍的方法，可制备6-三氟甲基-2-羟基吲哚。

按照Wieland    et    al.，Chemische    Berichte，96    253 （1963）介绍的方法，可制备6-甲氧基-2-羟基吲哚。

按照Sumpter    et    al.，Journal    of    the    American    Chemical    Society，67    499（1945）介绍的方法，可制备5-硝基-2-羟基吲哚。

按照制备5的方法，5-环丙基靛红和5-环庚基靛红分别与水合肼、接着与乙醇中的甲醇钠反应，可制备5-环丙基-2-羟基吲哚和5-环庚基-2-羟基吲哚。按照制备方法7的A和B，4-环丙基苯胺和4-环庚基苯胺分别用水合氯醛和羟胺处理，接着用硫酸环化，可制得5-环丙基靛红和5-环庚基靛红。

制备17

3-（2-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚

把含5.5g（0.24mole）钠的150ml乙醇溶液在室温搅拌后加入13.3g（0.10mole）2-羟基吲哚。把形成的糊状物冷却到冰浴温度，然后在10～15分钟内，逐滴加入15.7g（0.12mole）2-呋喃甲酰氯。移走冰浴，另加100ml乙醇，然后把反应混合物加热回流17小时，静置过夜，过滤收集固体。把该固体加到400ml水中，形成的混合物用浓盐酸酸化，用冰冷却，过滤收集固体。把固体残余物用150ml乙酸重结晶，得到8.3g黄色结晶，熔点209～210℃（分解）。

分析结果：计算值，C₁₈H₉O₃N：

C，68.72;H，3.99;N，6.17%

测定值：C，68.25;H，4.05;N，6.20%。

制备18

用制备17的方法，用2-羟基吲哚与合适的酰基氯反应，另外得到如下产物：

3-（2-噻吩甲酰）-2-羟基吲哚，熔点189～190℃，收率17%;

3-（2-〔2-噻吩基〕乙酰基）-2-羟基吲哚，熔点191～192.5℃，收率38%;和

3-（2-苯氧基乙酰基）-2-羟基吲哚，熔点135～136℃，收率42%。

制备19

3-（3-呋喃甲酰）-2-羟基吲哚

把含2.8g（0.12mole）钠的200ml乙醇溶液搅拌，加入13.3g（0.10mole）2-羟基吲哚，接着加入16.8g3-糠酸乙酯。混合物加热回流47小时，冷却，然后真空蒸发除去溶剂。残余物放在200ml***中研制，过滤收集固体并丢弃。真空蒸发滤液，残余物在异丙醇中研制，过滤回收固体，把其悬浮在200ml水中，然后用浓盐酸酸化。搅拌该混合物，形成固体，过滤回收固体。后一种固体用乙酸重结晶，接着用乙腈重结晶，得到705mg标题化合物，熔点185～186℃。

分析结果：计算值，C₁₈H₉O₃N：

C，68.72;H，3.99;N，6.17%

测定值：C，68.72;H，4.14;N，6.14%。

制备20

5-氨基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺

在含5.0g 5-硝基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺的110ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.5g 10%钯/碳催化剂，在初始压力为5kg/cm²的氢气氛下振动所形成的混合物，直到加氢反应仃止。过滤除去催化剂，滤液用盐水稀释，乙酸乙酯抽提。抽提物用MgSO₄干燥和真空蒸发，得到暗色油状物，把其在水中研制后固化，得到3.0g标题化合物（黄色固体），熔点189～181℃

Claims (8)

1、式(Ⅰ)的2-羟基吲哚-1-甲酰胺化合物或其医药上可采用的碱性盐的制备方法：

其中X是氢、氟、氯、溴、1-4碳烷基、1～4碳烷氧基、1～4碳烷硫基、三氟甲基、硝基、苯基、2～4碳链烷酰基、苯甲酰基或噻吩甲酰；Y是氢、氟、氯、1～4碳烷基或1～4碳烷氧基；

或，X和Y连在一起为5，6-亚甲二氧基；

R¹是1～6碳烷基、3～7碳环烷基、苯基、取代苯基、烷基中有1～3碳的苯基烷基、烷基中有1～3碳的(取代苯基)烷基、烷基中有1～3碳的苯氧基烷基、烷基中有1～3碳的(取代苯氧基)烷基、二环[2.2.1]庚-2-基或-(CH₂)_n-Q-R⁰；

其中，在上述取代苯基、(取代苯基)烷基和(取代苯氧基)烷基上的取代基是氟、溴、氯、1～4碳烷基、1～4碳烷氧基或三氟甲基；n是0、1或2；Q选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃，吡啶或嘧啶中的任一化合物衍生的一个两价基团；及R⁰是氢或1～3碳烷基；其特征在于式(Ⅱ)的化合物与R¹-C(=O)-OH(式中X，Y，R¹的定义同上)的羧酸活性衍生物在惰性溶剂中反应；

如果需要，将所述化合物制成其医药上可采用的盐。

2、按照权利要求1的方法，其特征在于反应物中的X是氢、5-氯、5-氟或5-三氟甲基;Y是氢、6-氯、6-氟或6-三氟甲基;R¹是苄基、2-呋喃基、2-噻吩基、（2-呋喃基）·甲基或（2-噻吩基）甲基。

3、按照权利要求1的方法，其特征在于反应物中的X是5-氯、Y是氢和R¹是2-噻吩基。

4、按照权利要求1的方法，其特征在于反应物中的X是5-氟、Y是6-氯和R¹是苄基。

5、按照权利要求1～4的任一方法，其特征是在惰性溶剂中，在1～4摩尔当量的碱性试剂存在下，用1摩尔当量或稍过量的式R¹-C（＝O）-OH的羧酸活性衍生物进行反应。

6、按照权利要求5的方法，其特征在于式R¹-C（＝O）-OH羧酸的活性衍生物是酰卤、式R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R¹的对称酸酐、式R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-R³的混合酸酐、式R¹-C（＝O）-O-C（＝O）-OR⁴的混合酸酐、式R¹-C（＝O）-OR⁴的烷基酯、N-羟基酰亚胺酯、4-硝基苯基酯、苯硫基酯或2，4，5-三氯苯基酯，其中R³是体积大的低碳烷基，而R⁴是低分子量烷基。

7、按照权利要求5的方法，其特征在于该方法是在极性非质子传递性溶剂中，在-10℃～25℃的温度下完成。

8、按照权利要求5的方法，其特征在于所述的碱性试剂是叔胺。