DD276686A5

DD276686A5 - Minenkoerper

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Publication number: DD276686A5
Authority: DD
Publication date: 1992-05-07

Abstract

Hergestellt wird eine heterocyclische Oxophthalazinyl-essigsaeure mit Aldosereduktase inhibierender Aktivitaet der Formel I, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, Z eine kovalente Bindung O, S, NH oder CH2 ist oder CHR5Z Vinylen ist; R1 Hydroxy oder eine Proarzneimittelgruppe ist; R2 eine heterocyclische Gruppe ist; R3 und R4 Wasserstoff oder der gleiche oder ein unterschiedlicher Substituent sind und R5 Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl ist. Ausserdem werden die pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze der obigen Verbindungen, worin R1 Di(C1-C4)alkylamino oder (C1-C4)Alkoxy, substituiert durch N-Morpholino oder Di(C1-C4)alkylamino, ist, und die pharmazeutisch aktiven Basenadditionssalze der obigen Verbindungen, worin R1 Hydroxy ist, bereitgestellt, die ebenfalls Aldosereduktase-Inhibitoren sind. Formel I

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Oxophthalazinylessigsäuren

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft die Herstellung neuer heterocyclischer Oxophthalazinyl-essigsauren, die bei der Behandlung bestimmter chronischer, aus Diabetes mellitus entstehender Komplikationen, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie, geeignet sind, und pharmazeutischer, diese Verbindungen enthaltender Zusammensetzungen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist eine Weiterentwicklung der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 222 576, die auf Aldosereduktase inhibierende Oxophthalazinyl-essigsauren, die mindestens eine heterocyclische Gruppe enthalten, gerichtet ist.

ZILL DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel bereitgestellt;

X Sauerstoff oder Schwefel ist;

Z eine kovalente Bindung, 0, S, NH oder CH ist oder CHR₅Z Vinylen ist;

R. Hydroxy oder eine Proarzneimittelgruppe ist;

R_? ein heterocyclischer, 5-gliedriger Ring mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei der heterocyclische, 5-c,liedrige Ring durch einen oder zwei Phenylsubstituenten substituiert oder mit Benzo kondensiert ist, wobei Phenyl oder Benzo durch einen

Cyano-, Nitro-, Perfluorethyl-, Trifluoracetyl- oder (C.-C.)-Alkanoylsubstituenten, einen oder zwei Hydroxy- oder Trifluormethoxysubstituenten oder einen oder zwei Trifluormethylsubstituenten mit einer Hydroxy- oder einer (C.-C . )Alkoxygruppe oder drei Fluorsubstituenten substituiert sein kann;

der benzo-kondensierte, heterocyclische, 5-gliedrige Ring gegebenenfalls im heterocyclischen, 5-gliedrigen Ring substituiert isL· durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methoxy- oder Trifluormethylsübstituenten;

Imidazolopyridin, substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Brom- oder (C -C.)Alkoxysubstituenten oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten;

Triazolopyridin, gegebenenfalls substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Brom- oder (C₁-C )Alkoxysubstituenten oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten;

Thienothiophen oder Thienofuran, gegebenenfalls substituiert durch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten;

Thienotrjazol, gegebenenfalls substituiert durch einen Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten; Thienopyridyl oder Thienoisothiazol ist;

R, und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (C -C.)Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (Cj-C^Alkylthio, (C₁-C₄ ) Alkylsul f inyl, (C₁-C₄)-Alkylsul fonyl oder N..tro sind oder R und R , zusammen genommen, (C₁-C.)Alkylendicxy sind; und

R₁. Wasserstoff, Methyl oder Trif luormethyl ist; oder

ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel ;., worin R. Hydroxy ist, oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R. Di(C₁-C.)-alkylamino oder (C₁-C₄)AIkOXy, substituiert durch N--Morphol ino oder Di(C₁~C_//alkylamino, ist;

mit der Maßgabe, da3, wenn CHR ζ Vinylen ist, R ein heterocyclischer, 5-gliedriger Ring mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei der heterocyclische, 5-gliedrige Ring durch

einen oder zwei Fluor-, Chlor-, (C₁-C.'Alkyl- oder Phenylsubstituenten substituiert oder mit Benzo kondensiert oder durch einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylsubstituenten substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch einen Jod-, Cyano-, Nitro-, Perfluorethyl-, Trifluoracetyl- oder (C -C.)Alkanoylsubstituenten, einen oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, (C^C.JAlkyl, (C₁-C₄)AIkOXy-, (C^C^Alkylthio-, Tr if luormethoxy-, Trif luormethyl thio-, (C₁-C₄ ) Ai ky'.sul finyl-, (C₁-C₄)Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylsubstituenten oder zwei Fluor- oder zwei Trifluormethylsubstituenten mit einer Hydroxy- oder einer (C.-C₄)Alkoxygruppe oder drei Fluorsubstituenten substituiert sein kann, wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor, Chlor, Brom, (C.-C.)Alkyl oder (C.-C₄)Alkoxy substituiert sind;

ein heterocyclischer, 6-gliedriger Ring mit ein bis drei Stickstoffatomen oder ein oder zwei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff oder Schwefel, wobei der heterocyclische, 6-gliedrige Ring durch einen oder zwei (C.-C.)Alkyl - oder Phenylsubstitueten substituiert oder mit Benzo kondensiert oder durch einen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylsubstituenten substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch einen Jododer Trif luormethylthiosubstituenten oder einen oder ζ v/ei Fluor-, Chlor-, Brom-, (C₁-C₄)AUyI-, (C₁-C₄)AIkOXy-, (C, -C₄ ) Alkyl thio- , (C -C₄)Alkylsulfinyl-, (C₁-C₄)Alkylsulfonylsubstituenten oder Trifluormethyl substituiert ist, und Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor,

Chlor, (C.-c.)Alkyl oder (C.-C.)Alkoxy substituiert sind; 1 4 ^J 14

die benzo-kondensierten, heterocyclischen, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ringe gegebenenfalls im heterocyclischen, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind;

Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit einer 6-gliedrigen, aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome onthaltendon Gruppe, mit Thiophen oder mit Furan, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylsubstituenten;

_ ₉

Imidazolopyridirs oder Triazolopyridin, gegebenenfalls substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trifluorniethylthio-, Brom- oder (C.-C.)Alkoxysubstituenten oder zwei Fluor- oder ChlorsJbstitueηten;

Thienotria^ol, qegebenenfal Is substituiert durch einen Chlor- oder Trifluormethylsubstxtuenten;

Naphthothiazol, Naphthoxazol, Thienopyridy1 oder Thienoisothiazol ist.

DARLFGüNG DES VJESENS DER ERFINDUNG

Spezifischere Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin X Sauerstoff ist, und diejenigen, worin R„ substituiertes Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Isochinolyl, 9enzothiophen-yl, Benzofuran-yl oder Benzimidazolyl oder Oxadiazolyl oder Indolyl ist. Weitere, spezifischere Verbindungen sind diejenigen, worin R Trifluormethyl ist, X Sauerstoff ist, Z eine kovalenne Bindung oder CV^ ist, R. Hydroxy ist und R und R Wasserstoff sind.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin X Sauerstoff ist, Z eine kovalente Bindung ist und R Hydroxy ist, diejenigen, worin R substituiertes Benzothiazol-2-yl , Benzothiazol-5-yl , Benzoisothiazol --3-yl . Benzoxazol-2-yl, Benzothiophen-2-yl , Benzof uran-2-yl, Thieno/*2 , 3-b/pyridin-2-yl, Imidazo/1,5-a/pyridin-2-yl, Indol-2~yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-0xadiazol-5-yl, Isothiazol-5-yl, Isothiazol-4-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol- 2-yl oder Thiazol-4-yl ist, und diejenigen, worin R , R und R, Wasserstoff sind.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin die Methylenbriicke, die die Oxophthalazinylgruppe mit R_ verbindet, sich in Bezug zu einem Stickstoffatom in R in c<-Stellung befindet, z.B. worin R~ Benzoxazol-2-yl oder 1,2,4-Oxadiazol-3-yl ist,

- ίο - IH Cf C

wie oben erwähnt.

Weitere, spezifischere Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, worin X Sauerstoff ist, Z eine kovalente Bindung ist, R. Hydroxy ist, R^ 4-, 5-, 6- oder 7-benzo-substituiertes Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Indolyl ist oder R 2-BenzothJ.azolyl, substituiert im Benzo durch einen Trifluoracetylsubstituenten oder einen oder zv/ei Hydroxysubstituenten oder Trifluormethoxy oder zwei Fluor- oder zwei Trifluormethylsubstituenten mit einer Methoxygruppe oder drei Fluorsubstituenten, ist; und diejenigen, worin R Wasserstoff, 5-Fluor, 5 Chlor, 5-Brom oder 5-Methyl ist und R Wasserstoff, 6- oder 7-substituiertes Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Nitro oder Trifluormethyl ist oder R und R 4,5-Difluor ist; und diejenigen, worin R substituiertes Benzothiazol-2-yl οι jeweils Chlor sind.

Benzothiazol-2-yl oder Triazolopyridin-2-yl ist und R und R.

Weitere, spezifischere Verbindungen sind diejenigen, worin X Sauerstoff ist, 2 CH ist, R. Hydroxy ist, R substituiertes Benzothiazol-2-yl, Benzothiazol-5-yl, Benzoisothiazol-3-yl, Benzoxazol-2-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, Tsothiazol-5-yl, Isothiazol-4-yl, 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,5-Thiadi.azol-3-yl, Oxazol-2-yl, Thiazol-2-yl oder Thiazol-4-yl ist und R^, R₄ und R₅ Wasserstoff sind.

Spezifische bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 3-(6-Iiydroxy-2-benzothiazolylmethyl ) -4-oxo-3H-phthalazin-l -yl essigsäure und 3-(5-Trifluormethyl-6-hydroxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung der Aldoseteduktaseaktivität, umfassend eine Verbindung der Formel I in einer zur Inhibieriing der Aldosereduktaseaktivität wirksamen Menge in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Spezifische und bevorzugte Zusammensetzungen enthalten die spezifischen und bevorzugten Verbindungen der Formel I, wie oben beschrieben .

Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Diabetes-Patienten, z.B. eines Tieres oder Menschen, wegen diabetes-assoziierter Komplikationen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten umfaßt.

Die Bezeichnung "(C -C.)Alkyl", wann immer in den Definitionen von R bis R. verwendet, bedeutet gesättigte, einwertige, gerade oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl

Die Bezeichnung "Proarzne.imittel" bedeutet eine Gruppe, die in vivo in die aktive Verbindung der Formel I umgewandelt wird, worin R₁ Hydroxy ist. Derartige Gruppen sind im Stand der Technik allgemein bekannt und umfassen esterbildende Gruppen zur Bildung eines Esterproarzneimittels, wie Benzyloxy, Di(C-C.)-alkylaminoethyloxy, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidoyl, Ethoxycarbonyloxyethyl, 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl, und (C,-C. )Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch N-Morpholino, und amidbildende Gruppen, wie Di( C₁-C.)alkylamino.

Der heterocyclische, 5-gliedrige Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, von denen eines durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, umfaßt Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Triazolyl.

Der heterocyclische, 6-gliedrige Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder 1 oder 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoffoder Schwefelatom umfaßt Triazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Oxazinyl und Triazinyl.

Der heterocyclische Ring, wenn mit Benzo kondensiert, ist an zwei benachbarte Kohlenstoffatome mit Benzo zur Bildung einer Phenylgruppe gebunden. Derartige benzoheterocyclischen Ringe können an Z entweder durch die heterocyclische Gruppe oder durch die Benzogruppe des benzoheterocyclischen Ringes gebunden sein. Die Herstellung von Verbindungen, worin Z an die Benzo-

gruppe gebunden ist, wird im folgenden Reaktionsschema B veranschaulicht. Spezifische Beispiele, worin dieser heterocyclische Ring mit einem Benzo kondensiert ist, umfassen Benzoxazolyl, Chinazolin-2-yl, 2-Benzimidazolyl, Chinazolin-4-yl und Benzothiazolyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, wie mit Bezug auf das folgende Reaktionsschema A dargelegt.

Phthalsäureanhydrid und dessen Derivate der Formel II sind entweder im Handel verfügbar oder können nach Standardverfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln III und IV, worin R¹ Ethyl oder Methyl ist, können hergestellt werden, wie dies in der obigen europäischen Patentveröffentlichung beschrieben ist,

Die Verbindungen der Formel V werden gebildet, indem man Verbindungen (IV), worin R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, mit L-CH-Z-R worin L eine sic^ abtrennende Gruppe ist, die nach

ι '-

^R5 Reaktion mit diesen beiden Reaktionsteilnehmern zur Bildung der Verbindung LH fähig ist, umsetzt. L ist z.B. Chlor, Brom oder OSO₂R₆, worin R, (C,-C.)Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Methyl, Chlor, Brom oder Nitro, ist.

REAKTIONSSCHEMA A

II

III

IV

CHZR,

C Π

Bei. der Umsetzung von Verbindungen (IV), worin R' Methyl oder Ethyl ist, erfolgt das Verfahren gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Ethanol, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydride oder -alkoxide mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, -methoxid oder -ethcxid. Bei Verwendung eines Hydrids ist ein nicht-wässriges Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erforderlich. Bei der Umsetzung von Verbindungen (IV), worin R' Wasserstoff ist, erhalten durch Hydrolyse von Verbindungen (IV), worin R¹ Methyl oder Ethyl ist, ist es notwendig, daß mindestens 2 Mol-Äquivalente der Base anwesend sind, da das erste Mol-Äquivalent mit dem Carbonsäurerest einer derartigen Verbindung reagiert. Bei der Umsetzung derartiger Verbindungen ist es weiterhin vorzuziehen, ein hycroxylisches Lösungsmittel zu verwenden, um die Bildung eines entsprechenden Esters auf einem Minimum zu halten.

Die Reaktion zur Bildung von Verbindungen (V), worin R Methyl oder Trifluormethyl ist, erfolgt vorzugsweise mit Verbindungen der Formel L-CH-Z-R , worin R₁. Methyl oder Trif luormethyl ist

R₅

und L OSO R ist, worin R, wie oben definiert ist. Diese Reaktion erfolgt gewöhnlich in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 20 bis 5O⁰C.

Die Reaktion zur Bildung der Verbindung (V) kann bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen zur Beschleunigung des Verfahrens durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel V, worin R' Methyl oder Ethyl ist, können zu Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff i«t, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse verläuft bei üblichen Temperaturen und in Gegenwart einer Säure oder Base, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder eines AlkalimetalIhydroxids oder -carbonats, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat. Die Reaktion wird in Gegenwart von Wasser und einem Lösungsmittel,

z.B. einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, oder Dioxan, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R. Hydroxyl ist, können nach üblichen Methoden, z.B. Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids, -bromids oder -anhydrids mit R₁HjZU Verbindungen (I), worin R. eine Ester-proarzneimittelgruppe ist, verestert werden, Alternativ können die Verbindungen der Formel I, in welcher R eine Ester-proarzneimittelgruppe ist, durch Alkylieren einer Lösung des Natriumsalzes einer Verbindung (I), worin R Hydroxy ist, hergestellt werden. Das Alkylierungsmitte¹ kann ein Chlorid sein. Wenn R, z.B. Benzyloxy, Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl ist, dann kann das Alkylierungsmittel Benzylchloiid, Chlormethylacetat bzw. Chlormethylpivalat sein. Das obige Natriumsalz wird im allgemeinen in situ durch Umsetzen einer Verbindung (I), worin R Hydroxy ist, mit einer Natriumsalz bildenden Verbindung, z.B. Natriumbicarbonat, Na.riumhydrid oder Natrium-t-butylammoniumsulfat, in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon, hergestellt.

Wenn R in Verbindungen der Formel (I) eine Amid-proarzneimittelgruppe, wie Di(C -c.)alkylamino, ist, wird eine Verbindung (I), worin R, (C-c )Alkoxy ist, durch Umsetzung mit einem Amin, wie Di(C.-C.)alkylamin, in das entsprechende Amid umgewandelt.

Die Verbindungen der Formel I, worin X Schwefel ist, werden durch Thiazieren der entsprechenden Verbindungen (I), worin X Sauerstoff ist, nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, hergestellt.

Eine Alternativmethode zur Bildung der triazolopyridyl- oder benzothiazolyl-substituierten Verbindungen der Formel 1 erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

^NCHZ-CN

worin R₁ Hydroxy oder Cj-C-Alkoxy ist, R , R und R₁. wie oben für die Verbindungen der Formel I definiert sind und Z eine kovalente Bindung oder CH ist, mit einem gegebenenfalls substituierten N-Aminopyridiniummesylat bzw. mit einem Säureadditionssalz eines substituierten 2-Ainino-thiophenols.

Das Reaktionsschema B veranschaulicht die Herstellung von 3-(Benzothiazol-5-ylmethyl)-4-oxo-phthalazin-i-yl-essigsäure, die eine erfindungsgemäße Verbindung ist, worin R, ein benzoheterocyclischer Ring ist, wobei Benzo an die -CHR Z- Brücke in der Endverbindung gebunden ist. Andere derartige Verbindungen, worin R- ein benzo-heterocyclischer Ring mit Benzo, gebunden an das Z in der Endverbindung, ist, kernen nach einer ähnlichen Methode hergestellt werden. Im Schema B wird 5-Methylbenzothiazol mit einem Bromierungsmittel, wie N-Biomsuccinimid, zum 5-Brommethylbenzothiazol umgesetzt, das dann mit 4-Oxo-3H-phthalazin-i-yl-acetat unter Bedingungen, wie sie oben mit Bezug auf Reaktionsschema A zur Umwandlung von Verbindungen (IV) in Verbindungen (V) dargelegt wurden, zum Ethyl-3-(5-methylbenzothiazolyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat umgesetzt wird.

REAKTIONSSCHEMA B

Br

_ ₁₆ .

Die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze dor Verbindungen 'I)/ worin R. Hydroxy ist, können mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen nach üblichen Methoden gebildet werden. So können diese Salze leicht hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel I mit einer wässrigen Lösung des gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Kations behandelt und die erhaltene Lösung, vorzugsweise unter vermindertem Druck, zur Trockne einenge. Alternativ kann eine Niederalkylalkohollösung der Verbindung der Formel I mit einem Alkoxid des gewünschten Metalls gemischt und die Lösung anschließend zur Trockne eingeengt werden, Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen für diesen Zweck umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alkalimetallkationen, wie Kalium oder Natrium, Ammonium, oder wasserlösliche AminrtddiLionHoal ze, wie N-Methylgucemin (Megluinin), die Niederalkanolammmonium- und anderen Basensalze mit organischen, pharmazeutisch annehmbaren Aminen und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium. Im allgemeinen werden die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure hergestellt. Übliche Konzentrations- und Umkristal1isationstechniken werden zum Isolieren der Salze angewendet. Geeignete Säuren sind z.B. Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitrone:·-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Sulfonsäure, wie Methanolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Die Säure ist vorzugsweise Phosphorsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben sind als Inhibitoren des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung chronischer Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie, verwendbar. In der vorliegenden Anmeldung soll "Behandlung" sowohl die Verhütung als auch Linderung derartiger Zustände umfassen. Die Verbindung kann einem Patienten, der

/JCa/C

e.ine solche Behandlung benötigt, auf verschiedenen, üblichen Verabreichungswegen einschließlich oral, parenteral und topisch verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen oral oder parenteral in Dosen zwischen etwa 0,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 1,0 bis 10 mg/kg, verabreicht. Eine gewisse Änderung der Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Patienten erfolgen. Der für die Verabreichung Verantwortliche wird in jedem Fall die für den individuellen Patienten angemessene Dosis bestimmen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern entweder in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte, feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile, wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Träger gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in vielen verschiedenen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Lutschpastillen, Sirupen, iniizierbaren Lösungen usw., verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Wunsch zusätzliche Bestandteile, wie Aromamittel, Bindemittel, Streckmittel und dergleichen, enthalten. So können zur oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calcijmphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall begünstigenden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengum, verwendet werden. Außerden sind oft Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke geeignet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllungen in weichen und harten, gefüllten Gelatinekapselη verwendet werden. Hierzu bevorzugte Materialien umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykolc. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln,

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färbendem Material oder Farbstoffen und, nach Wunsch, Emulgierungs- oder Suspendierungsmitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel I in Sesam- oder Erdnußöl, wässrigem Propylenglykol oder in steriler, wässriger Lösung verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten zweckmäßig, nach Bedarf, gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel Eollte zuerst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind speziell geeignet zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen, wässrigen Medien alle nach dem Fachmann bekannten Standardtechniken leicht verfügbar.

Die Verbindungen der Formel I können insbesondere zur Herstellung ophthalmischer Lösungen verwendet werden. Derartige ophthalmische sind von entscheidendem Interesse bei der Behandlung von diabetischem Katarakt durch topische Verabreichung. Zur Behandlung des diabetischen Katarakts werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines nach üblicher pharmazeutischer Praxis hergestellten Präparates in das Auge verabreicht. Das ophthalmische Präparat enthält eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben in einer Konzentration von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 0,5 %, in einer pharmazeutisch annehmbaren Lösung, Suspension oder Salbe.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Bekämpfung chronischer diabetischer Komplikationen kann nach zahlreichen biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) das Messen ihrer Fähigkeit zum Inhibieren der Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase; (2) das Messen ihrer Fähigkeit, die Sorbitolakkumulierung im Ischiasnerv und der Linse von akut streptozoto/.inierten, d.h. diabetischen, Ratten zu verringern oder zu inhibieren; (3) das Messen ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte

_ ₁₉ _

Sorbitülspiegel in Ischiasnerv und Linse von chronisch streptozotozin-induzierten, diabetischen Ratten zurückzuführen; (4) das Messen ihrer Fähigkeit, die Galactitolbildung in der Linse von ökut galactosämischen Ratten zu verhindern oder zu inhibieren; (5) das Messen ihrer Fähigkeit, eine Kataraktbildung zu verzögern oder die Schwere der Linsentrübungen in chronisch galactosämischen Ratten zu verringern; (6) das Messen ihrer Fähigkeit, die Sorbitolakkumulierung und Kataraktbildung in isolierten, mit Glucose inkubierten Rattenlinsen zu verhindern; und (7) das Messen ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitol spiegel in isolierten, mit Glucose inkubierten Rattenlinsen zu senken.

Protonenkernmagnetische Resonanzspektren (¹HNMR) wurden für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl ) gemessen, und Peakpositionen sind in Teilen pro Mill, (ppm) abwärts von Tetramethylsilan (VMS) ausgedrückt. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit

AUSFUHRUNGSBEISPIELE

BEISPIEL 1

A. 2-Chlormethyl-5,6-dimethoxybenzotiazol

Zu einer Lösung aus 2-Amino-3,6-dimethoxybenzothiazol, Hydrochlorid (2,21 g) in Ethanol (20 ml) wurde 2-Chlor-l,1,1-triethoxy· ethan (1,96 g) zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Entfernung von überschüssigem Ethanol konzentriert und der Rückstand durch Chromatographie über SiIiciumdioxidgel unter Verwendung einer 9:1-Mischung aus Methylenchlorid und Hexan als Eluens gereinigt (1,65 g; Fp. 105^uC) .

B. Bthyl-3-(5,7-dimethoxybenzothiazol-2-ylmethyl)-4~9*9-Z3H-phthalazin-1 -yl -acetat

Zu einer Lösung aus Ethyl-4-oxo-JH-phthalazin-1-yl-acetat (1,17 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde trockenes, pulverisiertes

Kafium-t-butoxid (0,62 g) zugefügt. Nach i5 min langem Rühren der Lösung wurde 2-Chlormethyl-5,7-dimethoxybenzothiazol (1,34 g) zugerügt, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf Eis-Wasser (20 ml) mit ausreichendem Gehalt an verdünnter Salzsäure, um den pH auf etwa 4 zu halten, gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet und ergab die Titelverbindung (1,47 g; F. 154-155"C).

C. 3-(5,7-Dimethoxybenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure

Zu einer Lösung aus Ethyl-3-(5,7-dimethoxybenzothiazol-2-ylmethyl) 4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-aeetat (1,47 g) in 50 ml 2:1 Tetrahydrofuran :Ethanol wurde wässriges KOH (10-%ige Lösung, 5 ml) zugefügt, und es wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde unter Vakuum konzentriert und durch Zugabe von ausreichend 6 η HCl auf pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, luftgetrocknet und aus Methylenchlorid (100 ml), das einige Tropfen Methanol enthielt, kristallisiert (1,2 g; Fp. 219-220^üC).

D. 3-(5,7-Dihydroxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsaure

Eine Mischung aus 3- ( 5 , 7-Ditr.ethoxy-2-benzothiazolylmethyl ) -4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsaure (0,5 g) und wässriger Bromwasserstoff säure (10 ml, 48-%ig) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen. Der erhaltene, rosefarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser '20 ml) gewaschen, getrocknet, und der getrocknete Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert und ergab das Produkt (0,31 g; Fp. 184^UC).

DEISFIEL 2

Gemäß Beispiel ID wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- 21 TADELLE 1

165-166 154-156

f (,

BEISPIEL 3

A. 2-Trifluormethyl-5-methylbenzothiazol

Ein Gemisch aus 2-Amino-4-methyl-benzonthiol-hydrochlorid /10,0 g, hergestellt gemäß JACS 53, 209 (1931)7, Trifluoressigsäureanhydrid (10 ml) und Methylenchlorid (100 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über SiIiciumdioxidgel unter Verwendung eines 1:1 Gemischs aus Hexan und Methylenchlorid gereinigt (6,2 g; Fp. 49-50⁰C).

B. 2-Trifluormethyl-5-brommethylbenzothiazol

Ein Gemisch aus 2-Trifluormethy 1-5-methylbenzothiazol (.4,06 g), N-Bromsuccinimid (3,92 g), Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) und einer katalytischen Menge (0,1 g) Benzoyiperoxid wurde unter einer UV-Lampe I h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung eines 95:5 Gemischs aus Methylenchlorid und Hexan (4,04 q) gereinigt; HNMR (CDCl , 60 MHz): 4,65 (s, 2K), 7,55 (m, IH), 7-9-8-1 (m, 2H).

C. Ethyj _^_3- ( 2-tr if 1 uormethyl-benzothiazol -5-yl -methyl ) -4-oxo-3H-phtha 1 aζin-1-yl-acetat

Zu einer Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat (1,17 g) und

Kalium-t-butoxid (0,61 g) in Dimethyl formamid (10 ml) enthaltenden Lösung wurde 2-Trifluormethyl-5-brombenzothiazol (1,86 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen, das ausreichend verdünntes HCl enthielt, um den pK auf etwa 2,0 zu halten; der ausgefallene Feststoff wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, Nach Abdampfen des Methylenchlorids wurde der Rückstand über Siliciumdioxidgel chromatographiert (Eluens: Methylenchlorid: Ethylacetat, 1:19), um das Titel produkt zu ergeben (1,82 g; Fp. 129-13O⁰C).

BEISPIEL 4

Die folgenden Verbindungen der Tabelle 2 wurden gemäß Beispiel 4C unter Verwendung der entsprechenden 2-Brommethylbenzothiazole hergestellt. Die Schmelzpunkte sind in ^UC angegeben.

zn uc

TABELLE 2

CH₀CO₀R ι Ι

Substituent R 7 6

Produkt

6-OCH.

CH₃ 'HNMR(CDCl₃,90MHz):3,70

(s,3H),3,80(3,3H),4,05(s,2H), 5,75(s,2H),7,00(dd,J=3,9Hz,lH) 7,20 (d,J=--3Hz, IH) ,7, 6-7,9, (m, 4H),8,4-8,6(m,lH)

5-CF₃, 6-OCH₃ ·HNMR(CDCl₃,200 MHz):1,2(t, J=8Hz,3H),3,9 (s,3H),3,96(s, 2H),4,18(9,J=8Hz,2H),7,3 (s,IH),7,85(m,3H),8,15(S,IH), und 8,4(d,J=9Hz,lH).

4-OCH C₃H₅ Fp. 149-153⁰C 5-OCH₃ C₂H₅ ^FP· 127-129⁰C

5-OCH ,7-OCH₃ C₂H₅ Fp. 154-155⁰C

zu a·,

BEISPIEL 5

Gemäß Beispiel IC wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

TABELLE 3

3-Chlor*benzothiophen-2-yI 3-Methoxybenzothiophen-2-yl 6-Bro<ii — 3-chlor-benzothiophen-2-yl Thieno[2,3-b]pyridin-2-yl 7-Chlor — imidazo [1, 5-aJpyridin-2-yl 2-Trifluor-methy!benzothiazol-5-yl 186-188

70-73

211-212

201-202

219-220

198

BEISPIEL 6

Gemäß Beispiel 4C wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

TABELLE 4

3-Chlor-benzothiophen-2-yl

3-Methoxybenzothio- ⁽-2^H5 phen-2-yl

Produkt

nicht gekennzeichnet; direkt in der nächsten Stufe verwendet

¹HNMR (CDCL-,60MHz): l,2(t-,J=8Hz',3H) ,3,8 (s,2H) ,4(S,3H),4,1 (q,J=8Hz,2H),7,0-7,8 (m,7H),8,4-8,5(m, IH) .

^R2	^Rl
6-Brom —3-chlor- benzothiophen-2-yl	C₂H₅
Thieno[2,3-b]- pyridin-2-yl	CH₃
7-Chlor —imidazo- [l,5-a]pyridin-2-yl	CH₃
BEISPIEL 7

Produkt

nicht gekennzeichnet; direkt in der nächsten Stufe verwendet

Fp. 115-122°C Fp. 188-189°C

A. Ethyl^-cyanomethyl^-oxo^H-phthalazin-l-yl-acetat

Zu einer Lösung aus Ethyl-4-oxo~3H-phthalazin-l-yl-acetat (11,31 g) und trockenem Kalium-t-butoxid (5,9 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Chloracetonitril (3,78 g) zugefügt, und die Lösung wurde 30 min gerührt. Diese Lösung wurde auf Eis-Wasser (300 ml) gegossen; es wurde ausreichend 10-%iges HCl zugefügt, um den pH des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 einzustellen, und der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet (Ausbeute: 11,81 g; Fp. 113-114⁰C).

B. Ethyl-3-(5,7-difluorbenzothiazol-2-y!methyl) -4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-acetat

Ein Gemisch aus Ethyl ^-cyanomethyl^-oxo^H-phthalazin-l-ylacetat (1,29 g), 2-Amino-4,6-uifluorthiophenol-hydrochlorid (0,98 g) und Ethanol (20 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen fiel die Titelverbindung aus blaßgelber Feststoff aus (Ausbeute: 1,62 g; Fp. 115-117⁰C).

Ethyl-3-(5-methoxybenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (Fp. 127-129"C) wurde ebenfalls nach der obigen Arbeitsweise, ausgehend von den entsprechend substituierten Aminothiophenolhydrochloriden, hergestellt.

BEISPIEL 8

3-(5,7-Dihydroxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-

phthalazin —1-yl-essigsäure

Ein Gemisch von 3-(5,7-Dimethoxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-

3H-phthalazin-l-yl-essigsäure (0,5 g) und wässriger Bromwasserstoffsäure (10 ml, 48-%ig) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Eis-Wasser (50 ml) gegossen. Der erhaltene rosafarbene Feststoff wurde abfiltjiert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert und lieferte d-vs Produkt (0,31 g; Fp. 184^eC).

3-(4-Hydroxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-ylessigsäure (Fp. 154-156"C) wurde in ähnlicher Weise, ausgehend von 3-(4-Methoxy-2-benzothiazolylmethyl) ^-oxo^H-phthalazin-lyl-essigsäure, hergestellt; 3-(6-Hydroxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure (Fp. 211°C u.Zers.) aus 3-(6-Methoxy-2-benzothiazolylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-yl-essigsäure; und 3-(6-Hydroxy-5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure (0,15 g; Fp. 22O⁰C u.Zers.) aus Ethyl-3-(6-methoxy-5-trifluormethy1benzothiazol-2-ylmethyl)-yl-acetat.

BEISPIEL 9

3-(1,2,4-Triazolo/l,5-aypyridin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H- phthalazin-1-yl-essigsäure

1,5 g (4,1 mMol) 3-(s-Triazolo/1,5-c/pyrimidin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure-ethylester wurden mit 180 ml 20-%ig. (Gew.-Vol.) Kaliumhydroxid in Methanol und 30 ml 1,4-Dioxan kombiniert. Nach 27-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsmaterial unter Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt wurde. Die wässrige Schicht wurde auf pH 4 angesäuert, und der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser, dann mit Diethylether gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum (0,01 mm Hg) getrocknet, um 0,91 g (65 %) Produkt zu ergeben: Fp. 178-181⁰C

3-( 1, 2,4-Triazolo/l, 5-a7pyridin-2-ylmethyl )-4-oxo--3H-phthalazin-1-yl-essiqsäure-ethylester

Zu einer Lösung aus 2,7 g (9,2 mMol) N-Aminopyridinium-mesylat in 30 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei O⁰C 2,5 g (9,2 mMol) S-Cyanomethyl-^-oxo-BH-phthalazin-l-yl-essigsäure-ethylester und 1,3g (9,2 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt. Das Reaktionsmaterial v/urde 70 h bei Raumtemperatur gerührt, und die erhaltene dunkel purpurfarbene Lösung wurde unter Vakuum zu einem schwarzen Rückstand konzentriert. Dieser wurde in Chloroform aufgenommen, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die Chloroformlösung wurde unter Vakuum konzentriert und auf SiIiciumdioxidgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluens einer Blitzchromatographie unterworfen, was das Produkt als bräunlichen Feststoff ergab; 1,6 g (48,5 %) ; Fp. 98-105^uC.

BEISPIEL 10

3-(6-Chlor-l,2,4-triazolo/l,5-a/pyridin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H- phthalazin-1-yl-essigsäure

1,1 g (2,76 mMol) 3-(6-Chlor-s-triazolo/l,5-a7pyrimidin-2-ylmethyl)-4-oxo-3H-phthalazin-l-yl-essigsäure-ethylester wurden mit 120 ml 20-%ig. (Gew.-Vol.) Kaliumhydroxid in Methanol und 5 ml 1,4-Dioxan kombiniert und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Der pH wurde auf 3 eingestellt, und η ich 15 min langem Rühren wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum (0,01 mm Hg) zu 1,0 g (98 %) Produkt getrocknet; Fp. 201-203⁰C.

3-(6-Chlor-l,2,4-triazolo/l_f5-a7pyridin-2-y!methyl)-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-essigsäure-ethylester

Zu einer Aufschlämmung aus 2,4 g (21,5 mMol) Kaiium-t-butoxid in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur eine Aufschlämmung aus 5 g (21,5 mMol) 4-Oxo-3H-phthalazin-l-ylessigsäure-ethylester in 25 ml trockenem Dimethylformamid zugefügt. Nachdem eine klare, orangefarbene Lösung vorlag, wurde das Reaktionsmaterial auf 0^uC abgekühlt, und eine Lösung aus 4,3 g (21,5 mMol) 6-Chlor-2-chlormethyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin in

ZUGH

trockenem Dimethylformamid wurde bei O⁰C zugetropft. Das Reaktionsmaterial wurde dunkelbraun und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 72 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Unlösliches Material wurde abfiltriert, und die Cnloroformlösung wurde unter Vakuum konzentriert. Blitzchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 8:2 Ethylacetat:Hexan als Eluens ergab 1,1 g (13 %) Produkt; Fp. 148-151°C.

6-Chlor-2-chlormethyl-l,2,4-triazolo/\,5-a/pyridin

Zu einer Aufschlämmung aus 5,36 g (30 mMol) 6-Chlor-2-hydroxymethyl-s-triazolo/l,5-a/pyrimidin in 50 ml Methylenchlorid wurden 35 ml Thionylchlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum zu einem braunen Rückstand konzentriert. Dieser wurde in Diethylether aufgeschlämmt und abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 5,4 g (89 %) Produkt ergab. NMR (CDCl )_: 8,60 (s, IH); 7,71 (d, IH); 7,55(ld von d, IH); 4,82 (s, 2H).

6-Chlor-2-hydroxymethyl-l,2,4-triazolo/1,5-a7pyridin

Ein Gemisch aus 10 g (29 mMol) N-Amino-2-amino-5-chlorpyridinmesylat und 30 g Glykolsäure wurde 1 h auf 180^uC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt; der pH wurde mit 20-%iger Natriumhydroxidlösung aus 12 eingestellt. Diese wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die filtrierte, organische Lösung wurde unter Vakuum zu einem rohen, bräunlichen Feststoff konzentriert. Dieser wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit 1 η Natriumhydroxid gewaschen, und die getrocknete, organische Lösung wurde unter Vakuum zu einem bräunlichen Feststoff konzentiert. Dieser wurde wiederholt mit Diethylether verrieben und ergab 1,62 g (30,6 %) Produkt; Fp. 148-149⁰C.

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Beispiel 9 oder 10, wie angegeben, hergestellt.

	/	Substituent	7-CH₃	CO₂H	1 8 CD 3 5	Fp. «C	ι	Vorlaufer- ethylester Fp. «c
7 6	II 0	8-Cl	6-CH₃	Ί 2	TABELLE 5	181-183		148-151
		5-CH₃,			Beispiel	199-201	142-144
5-CH₃,	8-CH₃	11	202-204	175-176
5-CH,	8-Cl	11	198-200	107-108
6-CH₃,	7'-Cl	11	179-181	158-160
6-Cl,	6'-Cl, 7'-Cl	11	156-158	153-154
6'-Cl,	8-CH₃	11	219-220	185-187
6-Cl,	8-CH₃	12	210-213	234-236
7-CH₃,		12	187-188	154-160
5-CH₃,		12	226	176-177
7-Cl	7¹Cl, 7Cl	11	217-218
7-CH₃		11	99-102	129-132
6¹Cl,	12	203-204	215-220
BEISPIEL A	11
	12

Die folgenden Zwischenstufen wurden, falls nicht anders angegeben, gemäß Beispiel 4B hergestellt.

TABELLE 6

Substituent 4-OCH.

5-OCH ,7OCH 5-CF₃, 6-OCH₃

Produkt

NMR(60MHz, CDCl ),3,45 (s,3H),4.85(S,2H),5,5-7,2(m,3H)

Fp. 105⁰C.

¹HNMR (300 MHz, CDCl₇): 3,91 (s, 3H), 4,74 (§\2H), 7,35 (s, IH), und 8,13 (s, IH)

BEISPIEL B

2-Methyl-6-methoxy-5-trifluormethyl-benzothiazoi

Die Titel verbindung wurde gemäß Synthesis, 1976, 730, ausgehend von 2-Brom-4-methoxy-5-trifluormethyl-thioacetanilid (7,4 g) hergestellt; Ausbeute 4 g; Fp. 97-98⁰C.

BEISPIEL C

2-Hydroxymethyl-3-chlor-benzothiophen

2-Carbomethoxy-3-chlor-benzothiophen (0,4 g), hergestellt gemäß J.Org.Chem., 21, 3037 (1975), wurde in Ether (15 ml) gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,09 g) zugefügt. Nach 30 min wurden einige Tropfen Ethylacetat zum Reaktionsgemisch zugefügt. Es wurde auf Eis-Wasser (20 ml) gegossen und dann durch Zugabe einer ausreichenden Menge verdünnerter Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10-1 Natirumbicarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des getrockneten Extraktes ergab einen blaßgelben Feststoff; ¹HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 2,9-3,2 (b, 1H)> 4,9 (s, 2H); 7,0-7,8 (m, 4H).

BEISPIEL D

2-Broinmethyl -3^chlor-benzothiophen

Zu einer eiskalten Lösung von Z-Hydroxymethyl^-chlor-benzothiophen (0,35 g) in Ether (15 ml) wurde Phosphortribromid (0,2 ml) zugefügt, und diese wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde

dann auf Eis-Wasser (10 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt, um das Titelprodukt zu ergeben:

HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 4,6 (s, 2H); 7,1-7,8 (m, 4H).

Beispiel E

Zwischenstufen der Formel HaI-CH₃R₃ wurden nach den folgenden Methoden hergestellt.

TABELLE 7

Struktur

2-Brom-methyl-3-nethoxybenzothiophen

2-Chlor- methyl-6-brom-3-chlor-benzothiophen

2-chlor-methylthieno-[2,3-b]pyridin

Produkt

¹HNMR(CDCl ,60MKz) : 4,0(s,3H),$,0(s,2K), 7,2-7,8(m,4H), (hergestellt qemäß J. Chem. Soc. (C), 731 (1967))

¹HNMR(CDCl,,60MHz): 4,65(s,2H)r7,45 <s,2H),7,8(s,IH). [hergestellt gemäß

J. Med. Chem. 29, 1643 (1986)]

Fp. 47-49⁰C (hergestellt nach dem Verfahren von Beisn. D u.Verwend.v. Mesylchlorid)

2-Chlor-methyl-7-chlorimidazo[l,2-a]pyridin

hergestellt gemäß Il Farmaco-Ed. Sc, 815 (1975) , Fp. 122-124⁰C

BEISPIEL F

I. 2-Brom-4-methoxy-5-trifluormethyl-anilin-hydrobromid

Ausgehend von 4-Methoxy-5-trifluormethylanilin (22 g) unter Verwendung eines Standard-Bromierungsverfahrens mit Methanol als Lösungsmittel wurde die Titel verbindung hergestellt; Ausbeute 24 g; ¹HNMR (CDCl₃, 60 MHz): 3,8 (s, 3H); 6,9 (s, IH) und 7,2 (s, IHi.

I I . 2-Brqin-4^cthoxy^2§Ltüii luormethyl -acetanilid

ZH.

2-Brom-4-methoxy-5-trifluormethyl-anilin-hydrobromid (18,3 g) wurde unter Standardbedingungen und Verwendung von Essigsäureanhydrid acetyliert und ergab das Titelprodukt; Ausbeute 16,3 g; Fp. 155-156⁰C.

III. 2-Brom-4-methoxy-5-trifluormethyl-thioacetanilid

Zu einer Lösung aus 2-Brom-4-methoxy-5-trifluormethyl-acetanilid (10,0 g) in Benzol (100 ml) wurde Phosphorpentasulfid (17,8 g) zugefügt, dann wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, um das Produkt zu ergeben: Ausbeute 7,6 g; Fp. 130-131⁰C.

BEISPIEL G

2-Amino-5,7-dimethoxybenzothiazol-hydrobromid

Ausgehend von handelsüblich verfügbarem 3,5-Dimethoxyanilin und nach dem in US-PS 4 052 379 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung hergestellt (Fp: >270°C). ¹HNMR (CDCl₃, 300 MHz): 3,8 (s, 3H), 7,0 (s, IH) und 7,1 (s, IH).

2-Amino-5,7-dimethoxybenzothiazol-hydrochlorid

Diese Verbindung wurde aus 2-Amino-5,7-dimethoxy-benzothiazolhydrobromid und nach dem in J.Chem.Soc, (c), 2148 (1969) beschriebenen Verfahren hergestellt; (Fp. 211°C).

Claims

P.C.(PH) 7006B/GXH PFIZER IWC. 235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH₂COR₁

X Sauerstoff oder Schwefel ist;

Z eine kovalente Bindung, O, S, NH oder CH ist oder CHR Z Vinylen ist;

R, Hydr/xy oder eine Proarzneimittelgruppe ist;

R₂ ein heterocyclischer, 5-gliedriger Ring mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei der heterocyclische, 5-gliedrige Ring durch einen oder zwei Phenylsubstituenten substituiert oder mit Benzo kondensiert ist, wobei Phenyl oder Benzo durch einen Cyano-, Nitro-, Perflüorethyl-, Trifluoracetyl- oder (C,-C.)-Alkanoylsubstituenten, einen oder zwei Hydroxy- oder Trifluormethoxysubstituenten oder einen oder zwei Trif !.uormethyl substituenten mit einer Hydroxy- oder einer (C -c )Alkoxygruppe oder drei Fluorsubstituenten substituiert sein kann;

der benzo-kondensierte, heterocyclische, 5-gliedrige Ring gegebenenfalls im heterocyclischen, 5-gliedrigen Ring substituiert ist durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten;

Imidazolopyridin, substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trif luormt-thylthio-, Brom- oder (C.-C.)Alkoxy- oder zwei Fluoroder Chlorsubstituenten;

Triazolopyridin, gegebenenfalls substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Brom- oder (C.-C.)-Alkoxy- oder zwei Fluor- oder Chlorsubstituenten;

Thienotriazol, gegebenenfalls substituiert durch einen Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten; Thienopyridyl oder Thienoisothiazol ist;

R, und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trif luormethyl, (C₁-C₄)AlJCyI, (C₁-C₄)AIkOXy, (C^-c^Alkylthio, (C₁-C₄)Alkylsulfinyl, (C₁-C₄ )Alkylsul fonyl oder Nitro sind oder R und R₄, zusammen genommen, (C-C.)-Alkylendioxy sind; und

Rj. Wasserstoff, Methyl oder Trif luormethyl ist;

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, worin R Hydroxy ist, oder eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, worin R, Di(C -c.)alkylamino oder (C.-C.)Alkoxy, substitutiert durch N-Morpholino oder Di(C -C .)Alkylamino, ist;

mit der Maßgabe, daß, wenn CHR Z Vinylen ist, R ein heterocyclischen 5-gliedriger .iing mit einem Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, zwei Stickstoffen, von denen ei:.er durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, oder drei Stickstoffen, von denen einer durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei der heterocyclische- 5-gliedrige Ring durch einen oder zwei Fluor-, Chlor-, (C.-C.)Alkyl- oder Phenylsubstituenten substituiert oder mit Benzo kondensiert oder durch einen Pyridyl-, Furyl-cxler Thionyl subst ituenten substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch einen Jod-, Cyano-, Nitro-,

/η 6

Perfiuorethyl-, Trifluoracetyl- oder (C,-C. JAlkanoylsubstituenten, ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, Hydroxy-, (C-C.)-Alkyl-, (C.-C.jAlkoxy-, (C.-C.)Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, (C,-C₄)Alkylsulfinyl-, (C₁-C₄)Alkyl sulfonyl-oder Trifluormethylsubstituenten oder zwei Fluor- oder zwei Trifluormethylsubstituenten mit einem Hydroxy- oder einem (C.-C.)Alkoxysubstituenten oder drei Fluorsubstituenten substituiert ist; wobei Pyridyl, Furyl oder Thienyl in der 3-Stellung gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, (C -c.)Alkyl oder

14

(C.-C.)Alkoxy substituiert sind;

ein heterocyclischer, 6-gliedriger Ring mit einem bis drei Stickstoffatomen oder einem oder zwei Stickstoffatomen und einem Sauerstoff oder Schwefel, wobei der heterocyclische, 6-gliedrige Ring durch einen oder zwei (C.-C.)Alkyl- oder Phenylsubstituenten substituiert oder mit Benzo kondensiert oder durch einen Pyridyl-, Furyl-oder Thienylsubstituenten substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzo gegebenenfalls durch einen Jod- oder Trifluormethylthio- oder einen oder zwei Fluor-, Chlor-, Brom-, (C -c.)Alkyl-, (C₁-C₄)AIkOXy-, (C₁-C₄)A^yUhIO-, (C₁-C₄)Alkylsulfinyl-, (C -c )Alkylsulfonyl- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert ist, und Pyridyl, Furyl oder Thienyl gegebenenfalls in der 3-Stellung durch Fluor, Chlor, (C -C₄)Alkyl oder (C-C₄)AIkOXy substituiert sind;

die benzo-kcndensierten, heterocyclischen, 5-gliedriger. oder 6-gliedrigen Ringe gegebenenfalls im heterocyclischen, 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Ring durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten substituiert sind;

Oxazol oder Thiazol, kondensiert mit einer 6-gliedrigen, aromatischen, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Gruppe, mit Thiophen oder mit Furan, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen Fluor-, Chlor-, Brom-, Trifluormethyl-, Methylthio- oder Methylsu1finylsubstituenten;

Imidazolopyridin oder Triazolopyridin, gegebenenfalls substituiert durch einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio-, Brom- oder (C,-C₄)Alkoxysubstituenten oder zwei Fluor- oder ChI orsubstituenten;

Thienothiophen oder Thienofuran, gegebenenfalls substituiert

du,rch einen Fluor-, Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten;

Thienotriazol, gegebenenfalls substituiert durch einen Chlor- oder Trifluormethylsubstituenten;

Naphthothiazol, Naphthoxazol, Thienopyridyl oder Thieno isothiazol ist,

gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel

IV

mit einer Verbindung der Formel

R--Z-CHL

worin

(C₁-C₄)AIkOXy ist, X, Z,

R und R₅ wie oben

definiert sind und L eine sich abtrennende Gruppe ist, in einer inerten Atmosphäre oder Umsetzung einer Verbindung der Formel

CHZ-CN

worin X, R R R und Z wie oben definiert sind und R (C -c.)Alkoxy ist, mit einer Verbindung der Formel

^ NH.

worin E Wasserstoff, eine Trif1uormethyl-, Trifluormethylthio-, Brom- oder (C.-c.)A1koxygruppe oder zwei Fluor- oder Chlorgruppen ist und MT Mesylat oder Tosylat ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R- Triazolopyridin, gegebenenfalls substituiert durch E gemäß obiger Definition, ist,

wenn der heterocyclische, 5-gliedrige Ring im Phenyl oder Benzo durch einen oder zwei Hydroxy- oder einen oder zwei Trif1uormethylsubstituenten mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, Hydrolysieren des entsprechenden Methoxyderivates der Formel I.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß

X Sauerstoff ist, Z eine kovalente Bindung ist, R Hydroxy ist und R R und R_ jeweils Wasserstoff sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R- substituiertes Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxadiazolyl, Isochinolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Indolyl oder benzo-substituiertes Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Bezimidazolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl oder Indolyl ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ 2-Benzothiazolyl, substituiert im Benzo durch einen oder zwei Hydroxysubstituenten oder Trifluormethyl oder zwei Fluoroder zwei Trif1uormethylsubstituenten mit einer Methoxygruppe oder drei Fluorsubstituenten, ist.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff, 5-Fluor, 5-Chlor, 5-Brom oder 5-Methyl ist und R. Wasserstoff, 6- oder 7-substituiertes Chlor, Brom, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Nitro oder Trifluormethyl ist oder R und R. 4,5-Difluor ist.