DD148953A5 - Verfahren zur herstellung von 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-solvaten - Google Patents
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Abstract
Zur Herstellung von beispielsweise 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamid-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-Essigsaeure-Solvat wird eine Loesung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in Methylenchlorid mit Amylen und Acetylbromid versetzt.Nach Abschlusz der Reaktion wird zur Erhoehung der Loeslichkeit des 3-Hydroxysulfids Propylencarbonat zugegeben. Nach Abschlusz der Reaktion, Waschen und Einengen wird Essigsaeure zugegeben, woraufhin die gesuchte Verbindung kristallisiert.
Description
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Aktenzeichen: X-51O5A
Vertreter; Patentanwaltsbüro Berlin
Verfahren zur Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-Solvaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-^- carboxylat-Solvaten.
3-Hydroxy-3-cepheme und die entsprechenden Sulfoxide werden bereits als Zwischenprodukte bei der chemischen Umwandlung von Penicillinen zu Cephalosporinen verwendet, die am Kohlenstoffatom in Stellung 3 direkt durch Halogen, ! Alkoxy oder andere funktioneile Gruppen substituiert sind. In US-PS 4 079 181 wird die Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephemen aus von bicyclischen Thiazolinazetidinonen abgeleitetem Penicillinsulfoxid beschrieben (US-PS 3 705 892);
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3-Hydroxy-3-cepheme werden auch schon durch Ozonolyse der entsprechenden 3-Exomethylencephame und des von 3-Exomethylencephamsulfoxiden abgeleiteten Psnezillinsulfoxids (US-PS 4 052 387) hergestellt, und hierzu wird auf US-PS 3 917 587 und US-PS 4 060 688 verwiesen. Hatfield hat vor kurzem auch die Reduktion von 3-Exomethylencepham- und 3-Hydroxycephemsulfoxiden zu den entsprechenden Sulfiden unter Verwendung von Acetylbromid als Reduktionsmittel beschrieben. Die Herstellung von 3-Halogencephemen und 3-Hydroxycephemethern aus 3-Hydroxycephemen geht aus US-PS 3 925 372 und US-PS 3 917 587 hervor. 7-/D- (2-Amino-2-phenylacetamido_)_/-3-chlör-3-cephem-4-carbonsäure ist ein in der Klinik bereits erprobtes Cephalosporinantibiotikum, das- aus 3-Hydroxycephemen als Zwischenprodukten hergestellt wird.
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat und das entsprechende 1-Oxid haben nun jedoch leider den Nachteil, daß sie sich aus den entsprechenden Reaktionsgemischen nicht ohne weiteres isolieren und reinigen lassen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, nach Mitteln und Wegen zu suchen, durch die sich diese Nachteile beseitigen lassen.
Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-Solvaten der allgemeinen Formel
- ·^ ^-OCH2CGNHn
Lm I_oh
• ·
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η für 1 oder 0 steht, wobei
X die Reste CH3COOH, CH3CH2COOH oder CH3OH bedeutet, falls η für 1 steht, und
X die Reste CH^COOH, CH.CH-COOH oder 1/2 CH0Cl0 bedeutet, falls η für 0 steht.
Die Erfindung ist somit auf kristalline "Solvate aus Essigsäure, Propionsäure, Methylenchlorid und Methanol und 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat sowie dem entsprechenden SuIfoxid gerichtet.
Die Essigsäure-Solvate, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, enthalten 1 Moläquivalent Essigsäure je Mol 3-Hydroxycephem. Sie werden hergestellt, indem man einfach Essigsäure zu Lösungen gibt, die 4'.-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-^-carboxylat oder dessen 1-Oxid enthalten. In Abhängigkeit von der Konzentration des 3-Hydroxycephems in der Lösung und dem jeweils verwendeten besonderen Lösungsmittel kristallisiert das Essigsäure-Solvat spontan oder kann unter Einsatz herkömmlicher Kristallisationstechniken, wie durch Erniedrigung der Temperatur der Lösung, Zusatz eines Antilosungsmittels oder Animpfen mit Kristallen des gewünschten Solvats, oder durch Einsatz von Kombinationen dieser Kristallisationstechniken zur Kristallisation gebracht werden. Die dabei enfallenden kristallinen Essigsäure-Solvate werden durch Filtrieren isoliert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Essigsäure-Solvate lassen sich im allgemeinen aus organischen Lösungsmitteln kristallisieren, in denen das 3-Hydroxycephem (Sulfoxid) löslich ist. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu unter anderem Halogen-
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kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Ethylendichlorid oder 1,1,2-Trichlorethan, cyclische Ether, wie Tetrahydrofurau oder Dioxan, und Amide, wie Dimethylformamid oder DimethyIacetamid. Wahlweise können die Essigsäure-Solvate auch aus Essigsäure selbst isoliert werden. Zu Antilösungsmitteln zur Kristallisierung "der vorliegenden Essigsäure-Solvate aus mit Wasser nicht mischbaren Lösungen gehören die niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Petrolether. Wasser läßt sich mit Vorteil zur Kristallisierung der vorliegenden Essigsäure-Solvate aus mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln einsetzen, wie Dimethylformamid oder Essigsäure.
Die Lösungen, aus denen die erfindungsgemäßen Essigsäure-Solvate isoliert werden, können Reaktionsgemische sein, in denen das 3-Hydroxycephem (Sulfoxid) hergestellt worden ist, oder derartige Lösungen können auch gebildet werden, indem man das 3-Hydroxy-3-cephem (Sulfoxid), gewöhnlich in unreinem Zustand, einfach in dem gewünschten Lösungsmittel löst/ um hierdurch das Essigsäure-Solvat durch Umkristallisation zu reinigen. Das Essigsäure-Solvat von 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-1-oxid schmilzt nach Kristallisieren aus Essigsäure und Wasser bei 138 bis 140 0C.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Propionsäure-Solvate werden in analoger Weise zu den oben für die Bildung von Essigsäure-Solvaten beschriebenen Verfahren hergestellt, kristallisiert und isoliert, mit der Ausnahme, daß man hierzu anstelle von Essigsäure natürlich Propionsäure verwendet. Das dabei erhaltene Propionsäure-Solvat von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat schmilzt nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Propionsäure bei 8 9 bis 91 0C, während das entsprechende 3-Hydroxycephemsulfoxidpropionsäure-Solvat (nach Kristallisation aus Dimethylformamid/Wasser/Propionsäure) einen Schmelzpunkt von 149 bis 150 0C aufweist.
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Das erfindungsgemäße Methylenchlorid-Solvat enthält 0,5 Moläquivalent Methylenchlorid je Mol 3-Hydroxy-3-cephemester. Es wird am besten hergestellt, indem man Methylenchloridlösungen von 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephen-4-carboxylat bis zum Trübungspunkt mit einem Antilösungsmittel, wie Hexan, versetzt, das Ganze anschließend abkühlt und die Lösung gegebenenfalls animpft.
Charakteristisch für alle oben beschriebenen Solvate ist die Tatsache, daß eine Vakuumtrocknung, sogar bei erhöhter Temperatur (30 bis 50 0C), zu keiner Zerstörung des jeweiligen Solvats führt. Durch Erhitzen der Solvate auf den jeweiligen Schmelzpunkt wird das gebundene Lösungsmittel jedoch;freigesetzt.
Das Methanol-Solvat von 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid enthält 1 Moläquivalent Methanol je Mol 3-Kydroxycephemsulfoxid. Es wird hergestellt, indem man eine Probe des oben beschriebenen Essigsäure-Solvats oder Propionsäure-Solvats von 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid einfach bei Raumtemperatur etwa 2 bis 3 Stunden in Methanol aufschlämmt. Das hierdurch entstehende Methanol-Solvat stellt ein schwächeres Solvat als die entsprechenden Solvate von Essigsäure oder Propionsäure dar. Die Vakuumtrocknung des Methanol-Solvats bei 30 bis 50 0C über eine Zeitdauer von etwa 12 bis 24 Stunden führt daher zu einer wasserfreien unsolvatisierten Probe des 3-Hydroxycephemsulfoxids. Eine unreine Probe von 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid kann daher gereinigt werden, indem man dieses in Form seines Solvats von Essigsäure oder Propionsäure zuerst kristallisiert, durch Aufschlämmung des dabei erhaltenen Solvats der jeweiligen Säure mit Methanol dann das Methanol-Solvat bildet und dieses Methanol-Solvat schließlich unter Vakuum zu wasserfreiem unsolvatisiertem 3-Hydroxycephemsulfoxid trocknet.
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Die Herstellung von 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat und seinem 1-Oxid geht aus US-PS 4 044 002 bzw. aus US-PS 4 060 688 hervor. In US-PS 4 079 181, US-PS 3 917 587, US-PS 3 925 372 und US-PS 3 917 588 wird die Herstellung dieser Verbindungen und ihre Überführung in antibiotisch wirksame Verbindungen weiter beschrieben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-Methylenchlorid-Solvat
Zu einer Lösung von 150 g (298,7 mMol) 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid in 1500 ml Methylenchlorid gibt man 75 ml (705 mMol) Amylen und versetzt das Ganze dann über eine Zeitdauer von 10 Minuten tropfenweise mit 54 ml (729 mMol) Acetylbromid, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20 bis 25 0C hält. Das Reaktionsgemisch wird 35 Minuten auf Raumtemperatur belassen, worauf man es mit Wasser (2 χ 1250 ml) sowie gesättigter Kochsalzlösung (1250 ml) wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum schließlich auf ein Volumen von 400 ml einengt. Sodann gibt man tropfenweise Hexan (800 ml) zu. Sobald das Reaktionsgemisch während des Zusatzes des Hexans trüb geworden ist, wird es entsprechend angeimpft. Hierdurch kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Nach weiteren 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der dabei angefallene kristalline Feststoff wird mit 500 ml eines 2:1 Gemisches
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aus Hexan und Methylenchlorid gewaschen und dann unter verringertem Druck über Nacht bei 40 0C getrocknet, wodurch man zu 135,1 g der Titelverbindung gelangt, die bei 75 0C unter Zersetzung schmilzt.
NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 3,56 (ABq, 2), 4,66 (s,2), 5,24 (d, 1, J=4 Hz), 5,43 (s,2), 5,45 (q, 1, J=4 und 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH0Cl0), 7,0-8,4 (ArH) und 9,07 (d, 1, J=8 Hz).
Analyse für C33 ^20N3Og
berechnet:- C 51,T9, H 3,82, Cl 6,72, N 7,96, 0 24,24,
S 6,07; gefunden: C 51,15, H 3,88, Cl 6,46, N 8,15, 0 24,20, S 6,04.
4 '-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-car· boxylat-Essiqsäure-Solvat
(A) Eine Lösung von 4'-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid, hergestellt durch Ozonolyse von 15 g 4'-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylatsulfoxid, in 135 ml Methylenchlorid wird bei 15 0C mit 8,8 ml Amylen und mit 6,1 ml Acetylbromid versetzt. Nach 2 Stunden werden weitere 1,8 6 ml Amylen und 1,3 ml Acetylbromid zugegeben. Nach 1 Stunde und erneut nach 2 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch zur Erhöhung der Löslichkeit des 3-Hydroxysulfoxids mit jeweils 25 ml Propylencarbonat. Sodann erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 30 bis 35 0C, bevor man die Wärmequelle entfernt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden auf Raumtemperatur ge-
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halten, worauf man es mit Wasser (4 χ 500 ml) wäscht und schließlich unter Vakuum auf ein Gewicht von 55 g einengt. Durch anschließende Zugabe von 75 ml Essigsäure zum Reaktionsgemisch kristallisiert die Titelverbindung. Das erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 6,93 g einer bei 116 bis 118 °C schmelzenden Verbindung gelangt.
Das magnetische Kernresonanzspektrum des getrocknenten Produkts ist identisch mit dem des bekannten unsolvatisierten Materials, mit Ausnahme der zusätzlichen Gegenwart von 1 Äquivalent Essigsäure (bestimmt durch NMR-Integration).
(B) Bei einem weiteren Versuch bildet man unsolvatisiertes 4 '-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat in Form eines Schaums durch Reduktion von 4,0 g des entsprechenden SuIfoxids mit Phosphortrichlorid. Das dabei erhaltene Produkt wird in 25 ml Essigsäure gelöst. Das gewünschte Essigsäure-Solvat (1,44 g) wird aus der Essigsäurelösung kristallisiert.
(C) Eine Lösung des 3-Hydroxycephemsulfoxids (7,52 g,
5 mMol) in 75 ml Methylenchlorid wird mit 4,33 g (16,5 mMol) Triphenylphosphin und 2,34 ml (33 mMol) Acetylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur (41 0C) erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser (5 χ 50 ml) sowie Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 22 g eines Sirups gelangt. Entsprechende Versuche zur Kristallisation des Produkts versagen solange, bis man die Lösung mit 2 ml Essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml eines 3:1 Gemisches aus Hexan und Methylenchlorid verdünnt und dann filtriert, wodurch man nach entsprechender Trocknung zu 6,30 g des im Titel genannten Essigsäure-Solvats gelangt, das bei 111 bis 115 0C schmilzt.
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4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-1-oxid-Essigsäure-Solvat
Unreines 4·-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat-1-oxid (400 g) wird in 1000 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 30 Minuten behandelt man die erhaltene dunkle Lösung mit 4 g Aktivkohle (Darco) und filtriert das Ganze zur Entfernung unlöslicher Bestandteile anschließend durch eine Filterhilfe (Hyflo). Das Filtrat wird mit 1200 ml Essigsäure .verdünnt und dann angeimpft. Nach etwa 15 Minuten beginnt das Produkt zu kristallisieren. Hierauf gibt man tropfenweise Wasser (1200 ml) zu. 30 Minuten nach beendeter Wasserzugabe wird die erhaltene Titelverbindung filtriert und mit einem 1:1 Gemisch aus Wasser und Essigsäure (500 ml) sowie mit Wasser (500 ml) gewaschen. Durch anschließendes Trocknen des erhaltenen Produkts an der Luft über Nacht bei 40 0C gelangt man zu 373/6 g Substanz.
NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 1,97 (s, 3, CH3COOH), 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs, 2), 5,12 (d, 1, J=5Hz), 5,53 (bs, 2), 6,0 (q, 1, J=5 und 10 Hz) und 6,9-8,4 (ArH).
Analyse für C24H33N3O11S:
berechnet: C 51,34, H 4,13, N 7,48, 0 5,71; gefunden: C 50,83, H 4,12, N 7,17, 0 5,23.
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hyöroxy-3-cephem-4-car-
boxylat-1-oxid-Methanol-Solvat
(A) Man versetzt 100 ml Methanol mit 10 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-
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Essigsäure-Solvat. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen, worauf man sie 30 Minuten in Eis kühlt und filtriert. Das hierdurch erhaltene kristalline Produkt wird mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 7,85 g Substanz gelangt. Das Produkt erweicht bei 87 bis 88 0C und verfestigt sich dann wieder, bevor es erneut bei 118 bis 120 0C schmilzt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt 1 Äquivalent Methanol enthält.
(B) Man suspendiert 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid-Essigsäure-Solvat (hergestellt durch Ozonolyse des entsprechenden 3-Methylencephamsulfoxids in Methylenchlorid unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäure und Wasser zur Kristallisation) in 150 ml Methanol unter Animpfen und Rühren bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 1 Stunde. Der hierbei auskristallisierende Feststoff scheint feiner zu sein als die Kristalle des Essigsäure-Solvats. Die erhaltene Aufschlämmung wird 30 Minuten in Eis gekühlt und dann filtriert. Das angefallene Methanol-Solvat wird mit kaltem Methanol gewaschen, worauf man es über Nacht unter Vakuum bei 40 bis 4 5 0C und anschließend 4 Stunden bei 50 bis 55 0C trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 13,77 g eines feinen Pulvers, das bei 105 bis 110 0C (klar bei 120 0C) schmilzt. Ein entsprechendes NMR-Spektrum zeigt, daß das erhaltene Produkt frei an Solvat (Essigsäure oder Methanol) ist.
4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-Propionsäure-Solvat
Man löst 5,28 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Methylenchlorid-Solvats in 25 ml Methylenchlorid bei Raumtempe-
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ratur. Die erhaltene Lösung wird mit 25 ml Propionsäure verdünnt. Sodann verringert man das Volumen des Reaktionsgemisches durch Verdampfen unter Vakuum. Während dieses Verdampfens entstehen Kristalle der Titelverbindung. Nach 20 Minuten wird das angefallene Produkt durch Filtrieren isoliert, mit 15 ml Propionsäure gewaschen und bei 35 0C unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 5,09 g der Titelverbindung.
NMR-Spektrum (CDCl3): delta 1,16 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,4 (q, 2, CH3CH2COOH), 3,45 (bs, 2, C2-H), 2,96 (s, 2, C6H3OCH2), 5/13 (d, 1, J=4 Hz, C6-H), 5,45 (ABq, 2, Ester-CH2), 5,75 (q, 1, J=4 Hz und 8 Hz, C7-H) und 6,9-8,4 (m,10, NH+ArH).
Analyse für C25H25N3°1OS:
berechnet: C 53,66, H 4,50, N 7,51, S 5,73. gefunden: C 53,37, H 4,41,. N 7,27, S 5,65.
4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^ -carboxy]at-1-oxid-Propionsäure-Solvat
Man löst 20 g unreines 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyaeetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid unter Erwärmen in 50 ml Dimethylformamid (DMF). Die erhaltene Lösung wird hierauf unter Verwendung von 10 ml DMF durch eine Glasfritte filtriert. Die Kristallisation wird durch Kratzen an den Seiten des das Reaktionsgemisch enthaltenden Kolbens eingeleitet. Mit fortlaufender Kristallisation werden sodann tropfenweise 60 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das kristalline Produkt abfiltriert und mit einem 2:1 Gemisch aus Propionsäure und Wasser wäscht.
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Durch anschließende Vakuumtrocknung übsr Nacht bei 4 5 bis 50 0C erhält man 14,76 g beigefarbene Kristalle, die bei 149 bis 150 0C schmelzen.
NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 0,96 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,2 (q, 2, CH3CH2COOH), 4,0 (bs, 2, C3-H), 4,65 (bs, 2, CgH5-OCH2-), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, Cg-H), 5,45 (bs, 2, Ester-CH2), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, C,-H), 5,45 (bs, 2, Ester-CHO), 5,86 (q, 1, J=4 und 10 Hz, C7-H) und 6,7-8,2 (ArH).
Analyse für C25H35N3O11S:
berechnet: C 52,17, H 4,38, N 7,30, 0 30,58, S 5,57. gefunden: C 52,26, H 4,26, N 7,18, 0 30,72, S 5,55.
Claims (4)
- - 13- 218Erfindungsansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-Solvaten der allgemeinen Formel Iν .»-OCHaCONHΠ I ·* *-\/-0HA «η für 1 oder O steht, wobeidie Reste CH3COOH, CH3CH2COOH oder CH3OH bedeutet, falls η für 1 steht, undX die Reste CH3COOH, CH3CH2COOH oder 1/2 CH2Cl3 bedeutet, falls η für O steht,dadurch gekennzeich net, daß man (a) falls η für 1 oder O steht,4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephemcarboxylatsulfid oder das entsprechende Sulfoxid mit Essigsäure oder Propionsäure, gegebenenfalls in Gegenwart218eines mit Wasser mischbaren oder eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, behandelt und aus dem dabei erhaltenen Reaktionsgemisch dann das jeweilige Solvat von Essigsäure und Propionsäure kristallisiert, oder(b) falls η für 0 steht,4 · -Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido.-S-hydroxy-S-cephemcarboxylatsulfid in Methylenchlorid löst und daraus dann ein Solvat von Methylenchlorid kristallisiert.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Cephemsulfid oder Cephemsulfoxid in einem mit Wasser mischbaren oder einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst und die erhaltene Lösung dann mit Essigsäure oder Propionsäure vermischt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Cephemsulfid oder Cephemsulfoxid in Essigsäure löst und die Lösung zur Kristallisation mit Wasser versetzt.
- 4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Solvats der allgemeinen Formel I, worin X Methanol bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein nach Punkt 1, 2 Oder 3 hergestelltes Solvat von Essigsäure oder Propionsäure in Methanol aufschlämmt und das entstehende Gemisch aus Essigsäure und Methanol dann entfernt.
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