DE2302745C2 - Penicillin G-1(5)-oxid-acetonsolvat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Penicillin G-1(5)-oxid-acetonsolvat und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Penicillin G ist neben seiner Eigenschaft als wichtiges Antibiotikum ein wertvolles Zwischenprodukt zur
Herstellung weiterer Penicilline und von Cephalospotinderivaten. Jedoch müssen wegen der Instabilität von
Penicillin G in der Form der freien Säure, insbesondere in wäßrigen Systemen, spezielle Techniken angewendet
Werden, um eine wirksame Isolierung dieser Verbindung •us Fermentationsbrühen zu bewirken. Beispielsweise
Ist es wichtig, das Extraktionsverfahren schnell durchzuführen
und selektive und etwas kostspielige Reinigungsmethoden zu verwenden, um ein Penicillin G-Produkt
mit größerer Stabilität als die freie Säure (z. B. ein geeignetes Salz) und von annehmbarer Reinheit zu
isolieren.
Auf diese Weise können Betriebspannen oder andere Verzögerungen bei der Verarbeitung Verluste durch
Zersetzung verursachen; darüber hinaus ist es eine kostspielige Notwendigkeit, ein Salz, wie das Kalium-IaIz
herzustellen, oder das kostspielige N-Äthylpiperiliin
zu verwenden, um eine wirksame und selektive Ausfällung von Penicillin G in Form seines N-Älhylpiperidiniumsalzes
zu bewirken. Auf diese Weise wird rohes Penicillin G von anderen verunreinigenden
Materialien befreit, insbesondere den Zersetzungsprodukten und anderen Säuren, die durch metabolische
Prozesse erzeugt werden, die bei der Fermentation auftreten.
Es ist bekannt, daß die Oxidation des Schwefelatoms einer Penicillinsäure der freien Säure eine erhöhte
Stabilität verleiht, so daß, falls diese Oxidation und die anschließende Isolierung des Produktes wirksam und
billig durchgeführt werden könnte, eine wertvolle Vereinfachung und wirtschaftliche Verbesserung des
Isolierungsverfahrens für den Penicillinkern, als das l(S)-Oxid erreicht werden könnte. Ein derartiges
Schema, ausgehend von Penicillin G würde ein äußerst interessantes Zwischenprodukt für Thiazolidin-Ringerweiterungs-Verfahren
schaffen, die zu Cephalosporinverbindungen führen und zu einem weiten Bereich von
nützlichen Penicillinderivaten, insbesondere zu Reihen von Verbindungen, die nicht direkt oder bequem aus
Penicillin G selbst erhältlich sind. Darüber hinaus kann, falls dies gewünscht wird, das l(S)-Oxid nach üblichen
Methoden zurück zum Sulfid reduziert werden. Auf diese Weise können umfassende Vorteile bei der
Umwandlung eines Penicillins in ein anderes gewonnen werden, durch Oxidation des ersten Penicillins zu dem
l(S)-Oxid, in einer frühen Stufe des Verfahrens, Durchführung anschließender chemischer Umsetzungen
und falls notwendig. Reduktion der l(S)-Oxid-Produkte
zurück in ihre entsprechenden Penicilline, im späteren Verlauf des Verfahrens.
Jedoch ist Penicillin G-l(S)-oxid nicht leicht in einem reinen Zustand von den Oxidationsprodukten von
Penicillin G zu isolieren, insbesondere wenn das letztere selbst ein rohes Produkt ist Darüber hinaus hat es den
großen Nachteil, sehr hartnäckig Kristallisationswasser festzuhalten. Selbst 48stündiges Erwärmen im Vakuum
auf 50°C führt nicht zu einem wasserfreien Produkt und ein kräftigeres Erwärmen tendiert dazu, eine Zersetzung
zu verursachen. So ist Penicillin G-I(S)-oxid, insbesondere das gänzlich unreine Produkt, das
gewöhnlich aus Fermentern oder Fermenterexirakten isoliert wird. ke>n geeignetes Ausgangsmaterial für
Verfahren, die wasserfreie Bedingungen erforderlich machen.
(iemäß einem Merkmal der Erfindung wurde nun gefunden, daß Penicillin G-l(S)-oxid ein kristallines
Soivat mit Aceton bildet. Dieses Solvat ist im
•40 wesentlichen wasserfrei und stellt ein wertvolles
Zwischenprodukt bei der Isolierung von Penicillin G-l(S)-oxid in einem wasserfreien Zustand und mit
guter Reinheit dar. Für viele chemische Zwecke ist es gleichwertig mit Penicillin G-l(S)-oxid selbst. Das
Verhältnis von Aceton zu Penicillin G-1(S)-oxid in dem Solvat beträgt etwa 1 : 1 auf molarer Basis.
Pie Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung des Penicillin G-1(S)-oxid-aceton-solvats.
welches darin besteht. Penicillin G-l(S)-oxid oder andere Solvate davon, z. B. ein Hyr^at. mit Aceton in
Kontakt zubringen.
Das Acetonsolvat kann durch einfache Ausfällung von Penicillin G-l(S)-oxid in Anwesenheit von Aceton
oder durch Kontaktieren eines festen Hydrats oder anderen Solvats (ein anderes als das Acelonsolvai) von
Penicillin G-l(S)-oxid mit Aceton gebildet werden. Es ist bemerkenswert, daß selbst in Anwesenheit eines
Überschusses von Wasser das Solvat bevorzugt gegenüber dem Hydrat gebildet wird.
Das Solvat kann durch Zusatz von Säure zu einer Lösung (z. B. einer wäßrigen Lösung) oder Aufschlämmung
eines Salzes von Penicillin G^I(S)-oxid in
Abwesenheit Von Aceton ausgefällt werden, im
allgemeinen bei einer Temperatur von —20 bis + 80°C
und Vorzugsweise bei einer Temperatur unter O0C, t. B<
bei etwa ^tO"C Das Salz kann ein AlkaiimetaJlsaiz
sein, z, B, Natrium öder Kalium, oder ein organisches Ammoniumsalz,z. B.TriniedngammoniumiWieTriäthyl-
ammonium; Piperidinium; N-niedrig-Alkylpiperidinium,
z. B, N-Äthylpiperidinium; oder Benzylammonium. Die
erwähnten niedrig-Alkylgruppen können 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Es sollte ausreichend Säure
,zugesetzt werden, um den pH-Wert auf einen Wert unter etwa 3, z. B. auf 1,0—2,5, zu senken. Bevorzugte
Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure; Ameisensäure und Phosphorsäure
können auch verwendet werden. Die Ausfällung kann auch durch Abkühlen der Lösung des Penicillin
G-l(S)-oxids unterstützt werden.
Alternativ kann das Acetonsolvat durch Aufschlämmen von Penicillin G-l(S)-oxid in hydratisierter Form
mit Aceton gebildet werden. Das Acetonsolvat kann so gebildet werden, ohne daß das Penicillin G-l(S)-oxid
jemals voll in Lösung geht. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt,
z. B. unter 10° C und vorzugsweise bei etwa 0° C, obwohl
auch höhere Temperaturen angewendet werden können. Der genaue Hydratisierungs-Grad des Ausgangsmaterials
ist hiJit wesentlich; zweckmäßig kann teilweise getrocknetes Materia! verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß Penicillin G-l(S)-oxid eine Anzahl von Solvaten mit anderen Lösungsmitteln, z. B.
Methylenchlorid und Methanol bildet. Diese Solvate können auf die gleiche Weise wie das Hydrat durch
Behandlung mit einem Oberschuß an Aceton in das Acetonsolvat umgewandelt werden.
Das Acetonsolvat kann im Vakuum bei einer leicht erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter 45° C, z. B.
bei etwa 35° C, getrocknet werden.
Penicillin G-l(i^-oxid kann durch Oxidation eines
Salzes von Penicillin G hergestellt werden. Dieses Verfahren kann vorteilhaft durch ^eaktion in Lösung
mit einer Persäure, vorzugsweise einer organischen Persäure, z. B. Peressigsäure, bei einer Temperatur nicht
über 500C, z.B. im Bereich von —10 bis +150C.
durchgeführt werden.
Das Oxidationsmittel wird vorteilhaft so gewählt, daß
es wasserlösliche Produkte beim Ansäuern mit einer Mineralsäure in der Reaktionsmischung ergibt. Für
diesen Zweck ist Peressigsäure sehr geeignet. Ein anderes wertvolles Oxidationsmittel in diesem Zusammenhang
ist Natriummetaperjodat. Geeignete Salze ichließen die vorstehend erwähnten ein.
Die Oxidationsreaktion kann so durchgeführt werden, daß das Oxidationsmittel zugegeben wird, bis chemische
Tests zeigen, daß ein leichter Überschuß vorliegt. Diese Methode ist zweckmäßig, wenn das Penicillinausgangsmaterial
eine unbekannte Reinheit aufweist. Alternativ kann die Reaktion durch periodische Untersuchung der
Reaktionsmischung (z. B. durch eine chromatographische Technik) und Feststellen des Verschwindens von
Penicillin G verfolgt werden.
Die Umsetzung kann in einer wäßrigen Lösung durchgeführt werden, wobei in diesem Falle das Produkt
zweckmäßig durch Ausfällen mit einer starken Säure. z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, isoliert
wird; der ausgefällte Feststoff wird anschließend auf übliche Weise abgetrennt, ?.. B. durch Filtration oder
Zentrifugieren.
Man kann entweder das Penicillin G-l(S)-oxid selbst ausfällen und anschließend das Solvat bilden oder das
Solvat direkt ohne Isolieren des oxidierten Penicillins ausfällen, wobei sichergestellt wird, daß Aceton
Während des Aüsfällüngsschfiltes vorhanden ist. Diese
letztgenannte Arbeitsweise! ist oft zweckmäßiger. Das
Aceton kann beispielsweise entweder gerade vor oder
während dem Ansäuern zugesetzt werden, oder kann einen Teil des Reaktionsmediums bilden, in dem die
Oxidation durchgeführt wird.
Die Oxidation kann, falls gewünscht, in einem nicht wäßrigen oder teilweise wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt werden, das im wesentlichen gegen die verwendeten Oxidationsbedingungen inert ist Beispiele für solche organische Lösungsmittel sind niedere aliphatische Ketone, insbesondere
Die Oxidation kann, falls gewünscht, in einem nicht wäßrigen oder teilweise wäßrigen organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt werden, das im wesentlichen gegen die verwendeten Oxidationsbedingungen inert ist Beispiele für solche organische Lösungsmittel sind niedere aliphatische Ketone, insbesondere
ίο Aceton; niedere aliphatische Ester, z. B. Äthyiacetat
oder Butylacetat; aliphatische und heterocyclische Äther, z. B. Tetrahydrofuran; N-substituierte Amide,
z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid und chlorierte Kohlenwasserstoffe,
z. B. Chloroform. Falls es erwünscht ist ein Acetonsolvat aus der Reaktionsmischung zu isolieren
(ohne vorherige Isolierung des Penicillin G-l(S)-oxids) kann es wünschenswert sein, die Anwesenheit von
überschüssigen Mengen anderer organischer Lösungsmittel zu vermeiden, insbesondere solcher, die stabile
Solvate bilden.
Wenn ein organisches oder wäßrig organisches Reaklionsmedium verwendet wird, das ein mit Wasser
nicht mischbares organisches Lösungsmittel enthält, so wird das Produkt zweckmäßig durch Extraktion in
wäßrige Base oder wäßrigen Puffer, gefolgt von einer Ausfällung mit einer starken Säure, isoliert. Als wäßrige
Base können Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate genannt werden, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonate.
Ein geeigneter Puffer ist Natriumphosphat-Natriumbicarbonat vom pH 9,5, welcher einen wäßrigen Extrakt
von etwa pH 7 ergibt. Als starke Säure wird im allgemeinen Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
verwendet.
Unabhängig vom gewählten Reaktionsmedium oder der gewählten Isoiierungsmethode ist es wünschenswert
das Penicillin G-l(S)-oxid-Produkt (oder sein Acetonsolvat) unter Vermeidung von erhöhten Temperaturen
zu isolieren, die eine Zersetzung verursachen würden. Vorzugsweise wird die Temperatur unter 25" C.
vorteilhaft unter 10"C gehalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin G (in Form seines Salzes) kann gereinigtes Material sein.
Jedoch kann die Oxidationsreaktion zufriedenstellend an rohem Ausgangsmaterial durchgeführt werden,
beispielsweise an einer gefilterten Fermentationsbrühe, die Penicillin G enthält. Dies ist hinsichtlich der
größeren Stabilität des l(S)-Oxids im Vergleich mit Penicillin G selbst in Form der freien Säure, vorteilhaft.
Wenn die Fermentationsbrühe verwendet wird, kann diese filtrien, angesäuert (z. B. mit einer starken Säure)
und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden, wobei man eine Lösung von rohem Penicillin G
in einem organischen Lösungsmittel erhält. Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise eines gewählt.
das als Reaktionsmedium für das Oxidationsverfahren geeignet ist und es kann eines der vorstehend
aufgeführten sein (ein anderes als wassermischbare Lösungsmittel, wie Aceton).
Der organische Lösungsmittelextrakt kann gegebenenfalls mit wäßriger Base (z. B. einem Alkalimetallcarbonat
oder -bicarbonat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat) reextrahiert werden und der wäßrige
Extrakt anschließend als Ausgangsmäterial,-gegebenenfalls
nach Zusatz von den pH^Wert puffernden
Komponenten verwendet werden.
AUS dem Vorstehenden geht hervor, daß die Bildung des Penicillin G-^S^oxid^acetonsolvats ein Schlüssel·
schritt ist, der die Einführung von neuen und billigeren
Verfahren zur Extraktion von Penicillin G aus Fermentern ermöglicht. Es ist klar, daß die Sulfoxidation von
Penicillin G erwünscht ist, da die größere Stabilität von Penicillin G-l(S)-oxid gegenüber der freien Penicillin
G-Säure selbst eine Verminderung von Verlusten durch Zersetzung während der Extraktion ermöglicht. Darüber
hinaus wird bei der Sulfoxidation ein notwendiger Schritt in einem Verfahren wie der wichtigen Umwandlung
von Penicillinen in Cephalosporine durchgeführt Schließlich ermöglicht das Verfahren zur Umwandlung
von Penicillin G-1(S)-oxid und insbesondere des rohen hydratisierten Produkts, das aus den Fermentoren
erhalten wird, in sein Acetonsolvat nicht nur die Isolierung des l(S)-Oxids in einem im wesentlichen
wasserfreien Zustand, sondern bewirkt gleichzeitig eine wesentliche Reinigung des rohen 1(S)-Oxids.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die
Temperaturen sind in c C angegeben.
Penicillin G-I (S)-oxid-acetonsoIvat
Oxidation des Penicillin G-N-äthylpiperidin-um-
salzes in Wasser, gefolgt von einer Aulschlämmung
des nicht getrockneten Sulfoxids in Aceton
Peressigsäure (800 ml einer 37%-igen Lösung (Gew./
Gew.) in wäßriger Essigsäure, 4,4 Mol) wurde während
15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 1790 g (4 Mol) Penicillin G-N-äthylpiperidiniumsalz in 5 Liter
Wasser gefügt, wobei die Temperatur zwischen +1° und +6° gehalten wurde. 4,4 Liter (4,4 Mol) ln-Chlorwasserstoffsäure
wurden während 30 Minuten zu der erhaltenen Lösung gefügt, wobei die Temperatur zwischen +1° und +3" gehalten wurde und die
Suspension wurde 1 Stunde bei +2° gerührt. Die Mischung wurde nitriert und der Filterkuchen mit
4 χ 1 Liter Wasser gewaschen und von überschüssigem Wasser freigesaugt, wobei man 2140 g eines weißen
Feststoffes erhielt (Wassergehalt durch Analyse nach Karl Fischer. 36,7%).
Ein "'"eil von 50 g dieses wasserfeuchten Feststoffes
wurde in 50 ml Aceton 2 Stunden bei 0° gerührt, die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 50 ml
gekühltem Aceton gewaschen, anschließend im Vakuum
16 Stunden bei 35° getrocknet, wobei man 34,7 g (91,2%) Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat vom
F. = 456° erhielt, [α] » + 242° {■= = 1,00, 3%-NaHCO3),
ν max. (Nujol) 3408(NH), 1794 {ß-Lactam),
1745(CO2H), 1708 (Aceton), 1679 und 1507(CONH), 973 cm-' (S = O), r(DMSO-d6) 2,13 (Dublett, J 9 Hz;
CONH), 2,75 (Singo'ett; Phenylprotonen), 4,23 (Doppeldublett,
J 4,5. 9Hz; C-6 H), 4,63 (Dublett, J 4,5 Hz;
C-5 H) 5,68 (Singulef; C-3 H), 6,41 (Singulett; CH2CO),
7,94 (Singulett; Aceton), 8,44, 8,82 (zwei Singuletts; C-2 Me2).
piperidiniumsalz verwendet wurden und 2307 g wasserfeuchtes
Sulfoxid erhalten wurden (Wassergehalt durch Analyse nach Karl Fischer, 26,9%). Ein Teil von 1310 g
dieses feuchten Feststoffs wurde in einem Vakuumofen 48 Stunden bei 50° getrocknet, wobei man ein teilweise
getrocknetes Sulfoxid in Form eines weißen Feststoffs erhielt (1000 g, Wassergehalt 4,4%). Ein Teil von 50 g
dieses teilweise getrockneten Materials wurde in 50 ml Aceton bei 0° 3 Stunden gerührt, die Mischung wurde
ίο filtriert und der Filterkuchen mit 50 ml gekühltem
Aceton gewaschen und anschließend 16 Stunden bei 35°
vakuumgetrocknet, wobei man 54,5 g (94,3%) Penicillin G-1(S)-oxid-acetonsoIvat vom F. 155° erhielt,
[α] « + 240° (c = 1,00,3%-NaHCOj).
Penicillin G-1 (S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von Penicillin G-kaliuntsalz in Wasser,
gefolgt von einer Aufschlämmung des teilweise
getrockneten Sulfoxids in Aceton
Peressigsäure (40 ml einer 3üo/oiften Lösung (Gew./
Gew.) in wäßriger Essigsäure, 0,22 MoI) wurde während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 74,7 g
(0,20 MoI) Penicillin G-kaliumsalz in 225 isil Wasser
gefügt, wobei die Temperatur zwischen 0° und +3° gehalten wurde. Während 30 Minuten wurden 225 ml
einer etwa 1,16 n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt,
wobei die Temperatur zwischen 0° und +1° gehalten wurde. Die Suspension wurde Ί Stunde bei 0° gerührt,
anschließend filtriert und der Filterkuchen mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen und im Vakuum
16 Stunden bei 50° getrocknet, wobei man 67J g eines
weißen Pulvers (Wassergehalt 2,2%) erhielt. Ein Teil von 50 g dieses getrockneten Materials wurde in 75 ml
Aceton 2 Stunden bei — 5° gerührt, die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 50 ml gekühltem
Aceton gewaschen und anschließend 16 Stunden bei 35°
im Vakuum getrocknet, wobei man 57,1 g (94.1%) Penicillin G-1(S)-oxid-acetonsolvat vom F. i52° erhielt
| Analyse: Cii)HmN2O6S | C 55.9 | H | 5,8 | N | 6,9 | S | 7,9% |
| berechnet: | C 55.5 | H | 5,9 | N | 6,9 | S | 7,9% |
| gefunden: |
Penicillin G^ 1 (S)-oxidjacetonsolvat
Oxidation des Penicillin G^N^äthylpiperidinium-
salzes in Wasser, gefolgt Von einer Aufschlämmung
.des teilweise getrockneten Sulfoxids in Aceton
Beispiel 1 Wurde in einem größeren Maßstab wiederholt, wobei 3240 g (5 Mol) Penicillin G-N-äthyl-
[α] ? + 243° (c = 1.00,3%-NaHCOs).
Penicillin G-1(S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von rohem Penicillin G-kaliumsalz in Wasser, gefolgt von einer Aufschlämmung des teilweise getrockneten
Sulfoxids in Aceton
Oxidation von rohem Penicillin G-kaliumsalz in Wasser, gefolgt von einer Aufschlämmung des teilweise getrockneten
Sulfoxids in Aceton
Peressigsäure (40 ml einer 38%igen Lösung (Gew./ Gew.) in wäßriger Essigsäure) wurde während 30 Minuten
zu einer gerührten Lösung von 74,7 g rohem Penicillin G-kaliumsalz (hergestellt durch Zusatz von
Kaliumcarbonat tn einem Butylacetatextrakt der Fermentationsflüssigkeiten; geschätzte Reinheit 79%)
in 225 ml Wasser gefügt, wobei die Temperatur zwischen 0° und + 3° gehalten wurde. 225 ml einer etwa
1,16 n-Chlorwasserstoffsäure wurden während einer Stunde anfangs sehr langsam (rasche Zugabe führt zu
einem gunirniartigen Produkt) zu der vorausgehend angeimpften Lösung gefügt, wobei die Temperatur
zwischen —3° und 0° gehalten wurde. Die Suspension wurde eine Stunde bei —5° gerührt, anschließend
filtriert Und der ,Filterkuchen wurde mit 3 χ 100 ml
Wasser gewaschen und anschließend 16 Stunden bei 5O1
im Vakuum, getrocknet, wobei man 58,0 g eines blaß braunen Pulvers (Wassergehalt 8,5%) erhielt.
Ein Teil Von 50 g dieses getrockneten Materials
wurde in 75 ml Aceton 2 Stunden bei —5° gerührt, die
Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 50 ml gekühltem Aceton gewaschen und anschließend
16 Stunden bei 35° im Vakuum getrocknet, wobei man 52,7 g (94,2%) Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat
vom F. 153° erhielt, [λ] « + 240° (c = 1,00,
3%-NaHCOj).
Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von Penicillin G-N-äthylpiperidiniumsalz in wäßrigem Aceton, Ausfällung mit
Chlorwasserstoffsäure
Oxidation von Penicillin G-N-äthylpiperidiniumsalz in wäßrigem Aceton, Ausfällung mit
Chlorwasserstoffsäure
Peressigsäure (40 ml einer 38%igen Lösung (Gew./
Gew.) in wäßriger Essigsäure, 0,22 Mol) wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 89,7 g
(0,20 Mol) Penicillin G-N-äthylpiperidiniumsalz in 90 ml
Wasser und 90 ml Aceton bei —10° gefügt. 26 ml (0,30 Mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurde
während 20 Minuten zu der erhaltenen Lösung, die bei — 10° gehalten wurde, gefügt. Die Suspension wurde
1 Stunde bei —10° gerührt, die Mischung filtriert und
der Filterkuchen mit 2 χ 75 ml gekühltem Aceton gewaschen und anschließend 16 Stunden bei 35° im
Vakuum getrocknet, wobei man 77,3 g (94,7%) Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat vom F. 15Γ erhielt,
[a] if + 240° (c = 1.00,3%-NaHCOj).
Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von Penicillin G-kaliumsalz
in wäßrigem Aceton
Peressigsäure (40 MoI einer 38%igen Lösung (GewV Gew.) in wäßriger Essigsäure. 0.22 Mol) wurde während
15 Minuten zu einer Lösung von 74,7 g (0,20 Mol) Penicillin G-kaliumsalz in 135 ml Wasser und 45 ml
Aceton bei 0° gefügt. 26 ml (OJO Mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden während !5 Minuten bei
0° zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde
2 Stunden bei —5° gerührt, die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 50 ml gekühltem Aceton
gewaschen und anschließend 16 Stunden bei 35° im Vakuum getrocknet, wobei man 77,5 g (94,8%) Penicillin
G-i(S)-oxid-acetonsoIvat vom F. 152° erhielt, [α] ? + 241°(c = 1.00.3%-NaHCO3).
Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von rohem Penicillin G-kaliumsalz
in wäßrigem Aceton
Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei jedoch 74,7 g rohes Penicillin G-kaliumsalz {hergestellt durch Zusatz
von Kaliumcarbonat zu einem Butylacetatextrakt der Fermentationsflüssigkeiten, geschätzte Reinheit 79%)
als Einsatz verwendet wurden. Man erhielt 60,6 g (93,4%) Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsoIvat in Form
eines grauen Feststoffs vom F. 147°, [«] ί°-ί-238ο
(c= 1.00.3%-NaHCO3).
Penicillin G-1 (S)-oxid-acetonsol vat
Oxidation von Penicillin
G-N-äthylpiperidiniumsalz in Aceton
G-N-äthylpiperidiniumsalz in Aceton
Peressigsäure (40 ml einer 38%igen Lösung (Gew./
Gew.) in wäßriger Essigsäure, 0.22 MoI) wurde während
15 Minuten zu einer gerührten Suspension von 89,7 g (0,20 Mol) Penicillin G-N-äthylpiperidiniumsalz in 90 ml
Aceton bei —10° gefügt. 7,8 ml (0,15 Mol) konzentrierte
Schwefelsäure wurden während 20 Minuten zu der erhaltenen Lösung gefügt, die bei —10° gehalten wurde.
Die Suspension wurde I Stunde bei —10° gerührt, die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit 2 χ 75 ml
gekühltem Aceton gewaschen und anschließend
16 Stunden bei 35° im Vakuum getrocknet, wobei man 75,0 g (92,0%) Penicillin G-i(S)-oxid-acetonsolvat vom
F. 145° erhielt.fa] f + 238° (c = l,00,3%-NaHCO3).
Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat
Oxidation von Penicillin G in einem
Natriumcarbonatextrakt eines Butylacetatextrakts
der Fermentationsbrühe, gefolgt von einer
Sulfoxids in Aceton
a) 6 Liter eines Butylacetatextrakts einer angesäuerten filtrierten Penicillinbrühe, die 156 g Penicillin G
enthielt, wurden mit 600 ml Wasser, das 48,3 g Natriumcarbonat enthielt, extrahiert. Das Natriumcarbonat
war der gesamten Säuremenge des Butylacetatextraktes äquivalent. Zu dem wäßrigen Extrakt wurde
Peressigsäure (etwa 75 ml einer 37,7%igen Lösung in Essigsäure) während 15 Minuten bei
<5°C gefügt, bis ein Überschuß durch Stärke/KI-Papiere festgestellt
wurde. Die Lösung wurde weitere 10 Minuten gerührt und falls überschüssige Peressigsäure nicht vorlag,
wurde weitere zugesetzt. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis der Stärke/KI-Test positiv blieb.
Der pH der Lösung wurde anschließend durch Zugabe von 200 ml 30%iger Schwefelsäure auf 2
vermindert. Die Penicillin G-sulfoxidsäure wurde ausgefällt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, mit
300 ml Wasser gewaschen und bei 40° C 20 Stunden in einem Vakuumofen getrocknet. Gewicht des Feststoffs
145 g -M?= +244°.
80 g des getrockneten Materials wurden in 110 ml
Aceton 2 Stunden bei 0°C aufgeschlämmL Nach Ablauf dieser Zeit wurde die Aufschlämmung filtriert, der
Feststoff mit 80 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Gewicht 81,8 g[a] ?= +228°. Reinheit 92,6%.
Nutzeffekt (Butylacetatlösung bis zum endgültigen Feststoff) = 92,6%.
Nutzeffekt (Butylacetatlösung bis zum endgültigen Feststoff) = 92,6%.
b) 1 Liter eines teilweise gereinigten Butylacetatextrakts einer gefilterten Brühe, die 79,3 g Penicillin G
enthielt, wurde in 300 ml einer Natriumcarbotrdtlösung
extrahiert und mit Peressigsäure in Essigsäure, wie vorstehend unter a) oxidiert. Die oxidierte wäßrige
Lösung wurde durch Zusatz von 12OmI 15%iger
Schwefelsäure auf den pH 1,5 angesäuert. Die Aufschlämmung der Sulfoxidsäure wurde bei niedrigen
Temperaturen (<5°C) abfiltriert und mit 200 ml gekühltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde bei
40° C 16 Stunden in einem Vakuumofen getrocknet Gewicht 83,4 g.
Dieses Material wurde wie vorstehend unter a) in das Acetonsolvat umgewandelt Vor der Filtration wurde
die Acetonaufschlämmung durch Zusatz von wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelasure auf den pH 1,5
eingestellt Gewicht des Acetonsolvats 89 g, [α] f + 243°. Reinheit 99%. Nutzeffekt (Butylacetatlösung
bis zum endgültigen Feststoff) = 94,6%.
Beispiel 10
Penicillin G-l(S)-oxid-acelonsolvat
Aufschlämmen von
Penicillin G-l(S)-oxid-methanolsoIvat in Aceton
Penicillin G-l(S)-oxid-methanolsoIvat in Aceton
wasserfeuchten (36,7%) in Beispiel 1 hergestellt
Ein Teil von 50 g des
Penicillin G-sulfoxids, das
Penicillin G-sulfoxids, das
wuriä, wurde in 50 ml Methanol 2 Stunden bei 0
gerühft, die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit 50 ml gekühltem Methanol gewaschen und anschließend
im Vakuum bei 35° 16 Stunden getrocknet, wobei
man 331 g (92,7%) Penicillin G-l(S)-oxid-methanolsolvat vom F. 150° erhielt [λ] ? + 260ο (c = 1,00,
3%-NaHCÖ3), ν niax. (Nujol) 3366 (OH und NH), 1797
(^-Lactam), 1722 (CO2H), 1685 und 1515 (CONH),
990 cm-1 (S = O), τ (DMSO-d6) 2,16 (Dublett, J 9 Hz;
CONH), 2,76 (Singulett; Phenylprotonen), 4,23 (Doppel·
dublett. J 4,5, 9 Hz; C-6 H), 4,64 (Dublelt, J 4,5 Hz:
C-5 H), 5,67 (Singulett; C-3 H), 6,41 (Singulett; CH2CO),
6,82 (Singulett; CH3O), 8,43, 8.81 (zwei Singuletts;
C-2 Me3).
| Analyse: C|7 | H22N2O6S | H | 5,8 | N | 7,3 | S 8.4% |
| berechnet | : C 53.4 | H | 5,8 | N | 7,5 | S 8.3% |
| gefunden: | C 53 J | |||||
lu 10 g Penicillin G-1(S)-oxid-methanolsoIvat wurden
2 Stunden bei -10° in 100 ml Aceton gerührt. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit
25 ml gekühltem Acetöri gewaschen und anschließend 16 Stünden bei 35° im Vakuum getrocknet, wobei man
10 g (93,7%) Penicillin G-l(S)-oxid-acetonsolvat vom
Κ 155° erhielt, |α]·ί? + 245β' (c = i,00. 3%-NaHCOj);
das Infrarotspektrum war identisch mit dem eines authentischen Materials.
Claims (8)
1. Penicillin G-l(S)-oxid-acetonso|vat, wobei das Mo]verhältnis zwischen Penicillin G-l(S)-oxid und
Aceton etwa 1 :1 beträgt
2. Verfahren zur Herstellung von Penicillin G-1(S)-oxid-aceton-solvat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Penicillin G-l(S)-oxid oder ein Salz oder ein anderes Solvat davon mit Aceton in
Kontakt bringt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe von Säure zu einer
Lösung oder Aufschlämmung eines Salzes von Penicillin G-l(S)-oxid in Anwesenheit von Aceton
den pH-Wert unter weniger als 3 senkt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösung eine wäßrige Lösung
verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällung unter 00C
durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvat durch Kontaktieren von
festem hydratisierten Penicillin G-l(S)-oxid oder Penicillin G-1 (S)-oxidmethanol- oder -methylenchloridsolvat
mit Aceton gebildet wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt durch Aufschlämmen
durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Solvatbildung
unter 10° C durchgeführt wird.
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