DD201588A5 - Verfahren zur herstellung von 1-cyanomethyl-1h-tetrazol-5-thiol - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiols, indem man a) Ethylchloracetat und Natriumazid auf Rückflusstemperatur erhitzt und so Ethylazidoacetat bildet, b) Ethylazidoacetat bei einer Temperatur von etwa 125 Grad C mit Cyanogenchlorid umsetzt, c) das erhaltene 5-Chlor-1H-tetrazol-1-ylacetat mit Natriumhydrosulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur in den 5-Thiolester überführt, d) den 5-Thiolester durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in 5-Thiol-1H-tetrazol-1-ylacetamidammoniumsalz überführt und e) dieses Amid dann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Dehydratisierungsmittel erhitzt. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung eignet sich vor allem als Zwischenprodukt zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, welche an der Stellung 3 befindlichen Methylengruppe über eine Thiobindung Reste aufweisen, wie sie sich aus der obigen Verbindung oder hieraus erhältlichen Bistetrazolmethylthiolen ergeben.
Description
-A-
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20 Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von i-Cyanomethyl-iH-tetrazol-S-thiol
25 Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol der Formel I
-Ff-S-
\—ι
Hsr-CH
I,
- ί- ^ / ü J ü £
] ' Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Cephalosporine haben in der Technik große Bedeutung, und eine Reihe von ihnen zeichnet sich durch eine besondere antibiotische Wirksamkeit aus. Andere Cephalosporine dienen wiederum lediglich als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika- Eine besonders interessante Stellung der Cephalosporine ist beispielsweise die Stellung 3 des Ringsystems. Hier lassen sich durch Einführung der verschiedensten Substituenten Cephalosporinantibiotika mit besonderem Wirkungsspektrum erzeugen.
Aufgabe der Erfindung: 15
Die bekannten Cephalosporinantibiotika sind in ihrer Wirksamkeit noch immer verbesserungsbedürftig, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Zwischenprodukts, das zur Herstellung von Cephalosporinantibiotika mit breitem und verbessertem Wirkungsspektrum als solches oder nach Weiterverarbeitung zu einem ebenfalls neuen anderen Zwischenprodukt verwendet werden kann, indem man hierdurch die Stellung 3 von Cephalosporinen substituiert, beispielsweise von 7-Acylaminocephalosporansäure oder von 7-Aminocephalosporansäure, wobei man im
letzten Fall dann die Stellung 7 N-acyliert.
Darlegung· des Wesens der Erfindung:
Die obige Aufgabe wird nun beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
a) EthyIchloracetat und Natriumazid auf Rückflußtemperatur erhitzt und so Ethylazidoacetat bildet,
b) Ethylazidoacetat bei. einer Temperatur von etwa
ä\ J X _
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125 0C mit Cyanogenchlorid umsetzt,
c) das erhaltene 5-Chlor-IH-tetrazol-i-ylacetat mit Natriumhydrosulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur in den 5-Thiolester überführt,
d) den 5-Thiolester durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in 5-Thiol-1H-tetrazol-1-ylacetamidammoniumsalz über-. führt und
e) dieses Amid dann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Dehydratisierungsmittel erhitzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt:
Ethylazidoacetat wird in Gegenwart eines Überschusses an Cyanogenchlorid auf etwa 1250C erhitzt, wodurch man zu 5-Chlor-1H-tetrazol-1-ylacetat in Form eines kristallinen Feststoffs gelangt. Zur Überführung dieses Produkts in das 5-Thiol erhitzt man das 5-Chlortetrazol dann mit Natriumhydrosulf id in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylalkohol. Diese Umsetzung wird am besten bei Rückflußtemperatur in Ethylalkohol über eine Zeitdauer von etwa 20 bis 24 Stunden durchgeführt. Zur Gewinnung des gewünschten Thiols wird das Reaktionsgemisch eingeengt und das Konzentrat mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert.
Das hierdurch als Produkt erhaltene Ethyl-5-thiol-iH-tetrazol-1-ylacetat wird dann in das Amid überführt, indem man den 5-Thiolester in einem.Gemisch aus konzentriertem Ammoniumhydroxid, Ammoniumchlorid und Ethylalkohol erhitzt.
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Das Amid wird in Form des Ammoniumsalzes gewonnen. Dieses Amid, nämlich das 5-Thiol-IH-tetrazol-i-ylacetamidainmoniumsalz/ wird dann zum 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol dehydratisiert. Diese Dehydratisierung des Amids wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Amids in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors erhitzt.
Die Dehydratisierung des Amids in der letzten Stufe des Reaktionsschemas kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Di- oder Trichlorethan, wie 1,2-Dichlorethan oder 1,1,2-Trichlorethan.
Beispiele für zur Herstellung des 1-Cyanomethyltetrazols geeignete Dehydratisierungsmittel sind Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid. Phosphoroxychlorid wird als Dehydratisierungsmittel bevorzugt.
Die Herstellung des Cyanomethyltetrazol-5-thiols geht aus folgendem Reaktionsschema hervor:
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NaCHaCOOCaHs + NCC!
ci-lJ ' ι/
Y · /
CHaCOOCaHö : /
1 + NaSH
2 f NH4ÖH
H-S-*
CHsCOOCaHs
NH^S
CHaCONHs
3 + PGCl3
CHcCN
Das 1-{1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-TH-tetrazo.l-5-thiol wird hergestellt durch Umsetzung des erfindungsgemäßen 1-Cyanomethyl-1H~tetrazol—5-thiols mit Tetramethylguanidinium-30 azid (TMGA) nach folgendem Reaktionsschema:
TMGA
H-S-
-HsCN (D
(II)
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Die Umsetzung wird durchgeführt, indem man eine Lösung des Cyanomethyltetrazolthiols bis zur beendeten Umsetzung mit TMGA erhitzt- Es wird vorzugsweise mit einem Überschuß an TMGA gearbeitet, wobei insbesondere ein etwa 1.,5- bis 2,0-molarer Überschuß verwendet wird. Beispiele für zu. dieser Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Toluol oder Chlorbenzol. Die Umsetzung verläuft bei erhöhten Temperatüren von etwa 95 bis 1250C mit zufriedenstellender Geschwidigkeit.
Das TMGA läßt sich nach dem in Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 2, Seiten 403 bis 404, Wiley-Interscience, N. Y. 19 69, beschriebenen Verfahren herstellen.
Zur Herstellung von 1-{1H-Tetrazol-5-y!methyl)-IH-tetrazol-5-thiol löst man beispielsweise 1 Mol 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol in 500 ml Dioxan und versetzt die Lösung dann mit 1,5 Mol TMGA. Die Lösung wird dann unter Rühren etwa 5 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt. Zur Isolierung des Produkts wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und das Reaktionsproduktgemisch dann in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, aufgenommen. Sodann wird die wässrige Schicht abgetrennt und auf einen pH-Wert von unter 2 angesäuert, worauf man das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Durch Waschen des Extrakts, Trocknen und Verdampfen zur Trockne gelangt man zum gewünschten Produkt, nämlich zum 1-UH-Tetrazol-5-ylmethyl)-1H-tetrazol-5-thiol der in obigem Reaktionsschema angegebenen Formel II.
- 7 1
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Das Bistetrazolthiol der Formel I kann gewünschten!alls auch in alkylsubstituierte Bistetrazolthiole der allgemeinen Formel III
(III)
überführt werden, worin R für C.-C-.-Alkyl steht- Hierzu setzt man ein in üblicher Weise thiolgeschütztes Bistetrazolthiol der Formel I mit einem C.-C,-Alky!halogenid um, beispielsweise einem Alkyliodid oder einem Alkylbromid, und entfernt dann nach erfolgter Alkylierung die 5-Thiolschutzgruppe in ebenfalls üblicher Weise, beispielsweise durch Elektrolyse. Zu Beispielen für Alkyliodide, welche bei dieser Alkylierung verwendet werden können, gehören Methyliodid, Sthyliodid, n-Buty!iodid oder Isopropyliodid. Ferner können auch Alkylbromide und Alkylchloride verwendet werden, wobei die Alkyliodide infolge ihrer größeren Reaktionsfähigkeit jedoch bevorzugt werden.
Beispiele für hiernach erhältliche Bistetrazolmethylthiole der allgemeinen Formel III sind 1 -(1H-Tetrazol-5-y!methyl)-1H-tetrazol-5-thiol, 1-(1 -Methyl-1H-tetrazol-5-ylmethyl)-1H-tetrazol-5-thiol, 1 -(1-Ethyl-1H-tetrazol-5-ylmethyl)-1H-tetrazol-5-thiol oder 1 -{1-n-Propyl-IH-tetrazol-5-ylmethyl)-1H-tetrazol-5-thiol.
Das erfindungsgemäße T-Cyanomethyl-1H-tetrazol-5-thiol
der Formel I oder die daraus erhältlichen Bistetrazolmethylthiole der Formeln II und III sind - wie bereits erwähnt - besonders wertvolle Zwischenprodukte zur
dl
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Herstellung von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum. Die Weiterverarbeitung dieser Zwischen- c produkte zu antibiotisch wirksamen Cephalosporinen wird im folgenden näher erläutert.
Durch Umsetzung von beispielsweise 1- (1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-IH-tetrazol-5-thiol mit einer 7-Acylamino-
]Q cephalosporansäure gelangt man zur entsprechenden 7-Acylamino-3-/_1-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-IH-tetrazol-5-ylthiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure. Setzt man beispielsweise ein entsprechendes Bistetrazolmethylthiol mit dem Cephalosporinantibiotikum Cephalotin um, dann erhält man hierdurch die 7-(2-Thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, bei welcher ein Bistetrazolmethylthiol der Formel II oder der Formel III über das Schwefelatom an der Methylengruppe, in Stellung 3 des Cephemkerns gebunden ist.
Nach einem anderen Verfahren lassen sich die substituierten Cephalosporinantibiotika auch herstellen, indem man ein entsprechendes Bistetrazolmethylthiol mit 7-Aminocephalosporansäure zu 7-Amino-3- (bistetrazolmethylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umsetzt. Die nachfolgende Acylierung dieser Säure an ihrer basischen 7-Aminogruppe ergibt dann die gewünschte antibiotische Wirksame 7-Acylamino-3-(bistetrazolmethylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Setzt man hiernach beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure in Eisessig mit 1 -(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)-IH-tetrazol-5-thiol um, dann gelangt man so zur entsprechenden 7-Amino-3-(bistetrazolmethylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Die in Stellung 3 substituierten Kernverbindungen haben die allgemein Formel
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cooh
. worin, R., eine Bistetra zolme thy !gruppe der Formel
bedeutet, worin R Wasserstoff oder C..-C-,-Alkyl ist.
Die obigen bistetrazolmethylsubstituierten Kernverbindungen sind Zwischenprodukte, durch deren Acylierung mit der jeweils gewünschten Carbonsäure sich neue 7-Acylaminocephalosporinantibiotika ergeben. Durch Umsetzung einer 7-Aminokerverbindung der obigen Formel oder eines Esters hiervon in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einem gemischten Anhydrid aus 2-Thiophenessigsäure und Methylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat erhält man hierdurch beispielsweise das N-acylierte Derivat 7- (2-Thienylacetamido)-3-(bistetrazolmethylthiomethyl}-3-cephem-4-carbonsäure oder einen Ester hiervon.
Die Bistetrazolmethylthiole der obigen Art lassen sich ferner auch mit 3-Halogenmethylcephalosporinestern umsetzen, wodurch man zu in Stellung 3 duch Bistetrazol methyl substituierten Cephalosporinen gelangt. Durch
Umsetzung von p-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat mit einem entsprechenden Bistetrazolmethylthiol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, erhält man hierdurch beispielsweise p-Nitrobenzyl-7-{2-thienylacetamido)-3-(bistetrazolmethylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Die anschließende Abspaltung 10. der p-Nitrobenzylestergruppe mit Zink und Essigsäure, mit Wasserstoff in Gegenwart von 5%-igem Palladium auf Kohle als Katalysator oder durch elektrochemische Reduktion führt dann zum substituierten Cephalosporin
in Form der antibiotisch wirksamen freien Säure. 15
Das erfindungsgemäß erhältliche 1-Cyanomethyltetrazol-5-thiol der Formel I eignet sich ferner auch direkt zur Herstellung antibiotisch wirksamer 7-Amino- und 7-Acylamino-3-{1-cyanomethyltetrazol-S-ylthiomethyl)-3-cephem- 2Ό 4-carbonsäuren. Die Herstellung entsprechender Cephalosporine unter Verwendung dieses Thiols wird unter Anwendung der gleichen Verfahren durchgeführt, wie sie oben zur Herstellung der durch Bistetrazolmethyl substituierten Cephalosporine beschrieben worden sind. Durch Um-
setzung einer 7-Amino- oder 7-Acylaminocephalosporan- ' säure in einem nichtwässrigen Medium mit 1-CyanomethyliH-tetrazol-5-thiol gelangt man beispielsweise zu 7-Amino-3-(1-cyanomethyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure oder der entsprechenden 7-Acylaminover-
bindung. Das als Produkt erhaltene 7-Amino-3-cephem läßt sich in bekannter Weise mit der jeweils gewünschten Carbonsäure oder einem aktiven Derivat hiervon N-acylieren, wodurch sich das entsprechende 7-Acylaminocepha-
lopsorin ergibt
35
237 656 2
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele 1 und 2 weiter erläutert.
Beispiel 1 .Herstellung von 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-S-ylthiol
Eine Lösung von 490 g {4 Mol) Ethylchloracetat in 1500 ml ]5 Acetonitril versetzt man mit 260 g (4 Mol) Natriumazid und erhitzt das erhaltene Gemisch dann 20 Stunden auf Rückflußtemperatur. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter 0,5 Stunden langem Rühren in 1 1 Wasser gegossen. Sodann wird die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierbei zurückbleibende gelbe Öl wird in 1200 ml Diethylether gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Diethylethers unter Vakuum gelangt man zu 391 g (Ausbeute = 76 %) Ethylazidoacetat.
Ein Gemisch aus 130 g (1 Mol).Ethylazidoacetat - hergestellt gemäß obigem Teil A - und 96 g (1,56 Mol) Cyanogenchlorid wird 20 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Reaktionsproduktgemisch in Ethylacetat gelost, worauf man die Lösung filtriert und unter Vakuum eindampft. Auf diese Weise gelangt man OJ zu einer gelben kristallinen Produktmasse. Die gelben Kristalle werden aus wässrigem Ethylalkohol umkristallisiert, wodurch man zu 149 g (Ausbeute = 78 %) Ethyl-5-chlor-1H-tetrazol-1-ylacetat in Form fahlgelber Kristalle
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gelangt, die bei etwa 57 bis 600C schmelzen. C. Ethyl-5-thiol-IH-tetrazol-i-ylacetat
Eine Lösung von 209 g Chlortetrazolester - hergestellt wie oben unter Teil B beschrieben - und 250 g Natriumhydrosulfid in 5 1 Ethylalkohol wird 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man das Volumen des angesäuerten Gemisches durch Verdampfen unter Vakuum auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens reduziert. Das Konzentrat wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet und unter verringertem Druck zur Trockne eindampft. Durch anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Produkts aus Toluol-Methylenchlorid-Hexan gelangt man zu 129 g der gewünschten Verbindung, die bei etwa 85 bis 880C schmilzt.
D. 5-Thiol-IH-tetrazol-i -ylacetamidammoniumsal.z...
Eine Lösung von 20 g (0,106 Mol) Tetrazolthiolester hergestellt wie oben unter Teil C beschrieben - in 320 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 200 ml Ethylalkohol, die 500 ml Ammoniumchlorid enthält, wird etwa 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum gelangt man zü einem gelben kristallinen Rückstand. Die Umkristallisation dieses Rückstands aus heißem Ethylalkohol ergibt eine erste Ernte aus 13,7 g (Ausbeute = 73 %) des Produkts in Form weißer Kristalle, die nach Trocknung unter Vakuum bei etwa 197 bis 1990C schmelzen. Eine zweite Ernte
führt zu 1,4 g des gewünschten Produkts, welches bei etwa 191 bis 193°C schmilzt.
2-37-6 bb 2
Eine Suspension von 5,28 g Tetrazolainidammoniumsal ζ. - hergestellt wie oben unter Teil D beschrieben - in 90 ml Methylenchlorid, welches 14,4 ml Pyridin enthält', wird auf etwa 00C gekühlt. Sodann wird die Suspension unter Rühren tropfenweise mit einer.Lösung von 4,6 g (30 mMol) Phosphoroxychlorid in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 0 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach dem Erhitzen ist das Reaktionsgemisch orange geworden und es enthält etwas Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Wasser (Volumen zu Volumen) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 20%-iger wässriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die angesäuerte Lösung extrahiert man dann zweimal mit jeweils 75 ml Ethylacetat und vereinigt die Extrakte. Der vereinigte Extrakt wird mit 5%-iger Chlorwasserstoff säure sowie Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.-.
Das hierbei zurückbleibende braune Öl kristallisiert beim Stehenlassen. Die Kristalle werden bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, wodurch man zu 2,6 g (Ausbeute =61 %) eines hellbraunen Produkts gelangt,
das bei etwa 113 bis 114°C schmilzt.-30
Die obige Umsetzung wird unter Verwendung von 10,6 g des Tetrazolamidammoniumsalzes wiederholt, und auf diese Weise erhält man 3,7 g des Nitrils in Form weißlicher Kristalle, die bei etwa 116 bis 118°C schmelzen.
Das erhaltene kristalline Produkt verfügt über folgende analytische Daten:
^7655 2
Elementaranalyse für C3H-N1-S:
Berechnet: C 25,53 H 2,14 N 4S,62 Gefunden: C 25,82 H 2,40 N 49,91
Das Massenspektrum des kristallinen Produkts zeigt ein Molekulargewicht von 141, was mit diesem Produkt in über-IQ einstimmung steht.
Herstellung von 1- (IH-Tetrazol-5-ylmethyl)-iH-tetrazol-5-thiol unter Verwendung von 1-Cyanomethyl-iH-tetrazol- 5-thiol
Eine Lösung von 6,0 g (42,5 mMöl) 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol und 10,0 g (6,3 mMol) Tetramethylguanidiniumazid in 90 ml Dioxan wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt und der pH-Wert der wässrigen Schicht mit 20%-iger Chlorwasserstoffsäure auf 1,8 eingestellt. Sodann extrahiert man die angesäuerte wässrige Schicht dreimal jeweils mit 75 ml Ethylacetat und vereinigt die Extrakte. Die vereinigten Extrakte werden mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat·getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das hierbei als Rückstand anfallende rote Öl kristallisiert beim Animpfen. Die Kristalle werden mit Ethylacetat und mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 3,7 g des Bistetrazolmethylthiols, das bei etwa. 173 bis 175°C schmilzt. Das Filtrat der ersten Ernte wird zu einem öl eingedampft, und durch anschließendes Animpfen des dabei erhaltenen Öls erhält
man als zweite Ernte 0,3 g kristallines Produkt. In gleicher Weise gelangt man auch zu 0,3 g einer dritten 5 Ernte- Die gesamte Produktausbeute beträgt demnach 4,3 g (Ausbeute = 55 %)
Ein entsprechendes NMR-Spektrum des Produkts in DMSO-dfi zeigt ein Singlett bei 5,9 ppm delta für die Protonen 10 der.Methylengruppe, die die Tetrazolringe miteinander verbinden.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-5-thiol der Formel I
- (i,
H2-CN
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) EthyIchloracetat und Natriumazid auf Rückflußtemperatur erhitzt und so Ethylazidoacetat bildet,
b) Ethylazidoacetat bei einer Temperatur von etwa 1250C mit Cyanogenchlorid umsetzt,
c) das erhaltene 5-Chlor-1H-tetrazol-1-ylacetat mit Natriumhydrosulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur in den 5-Thiolester überführt,
d) den 5-Thiolester durch umsetzung mit Ammoniumhydroxid in 5-Thiol-1H-tetrazol-1-ylacetamidammoniumsalz
. überführt und
30
30
e) dieses Amid dann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Dehydratisierungsmittel erhitzt.
2376562
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-Cyanomethyl-IH-tetrazol-S-thiol der Formel I
,. herstellt, indem man das 5-Thiol-1H-tetrazol-1-ylacet-5
amidammoniumsalz mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid als Dehydratisierung sini ttel umsetzt.
-,« 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Phosphoroxychlorid verwendet.
4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekenn-
jr zeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch 'gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoffakzeptor Pyridin verwendet.
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