KR830001890B1 - 결정성 3하이드록시 세팔로스포린 용매화합물의 제조방법 - Google Patents

결정성 3하이드록시 세팔로스포린 용매화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

결정성 3하이드록시 세팔로스포린 용매화합물의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 용매화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
n은 1 또는 0이고
X는 n이 1일때 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH2OH이고 n이 0일 때는 CH3COON, CH3CH2COOH 또는 1/2 CH2Cl2이다.
3-하이드록시-3-세펨과 상응하는 설폭사이드는 페닐실린을 C-3에서, 할로, 알콕시 또는 다른 작용기로 직접 치화된 세팔로스포린으로 화학적 전환시키는데 필요한 중간물질로서 기술되었다. 추자이는 미합중국 특허 제4,079,181호에 페니실린 설폭사이드 유도된 비사이클릭 티아졸린 아제티디논(미합중국 특허 제3,705,892호)으로부터 3-하이드록시-3-세펨을 제조하는 방법을 기술하였다.
또한 3-하이드록시-3-세펨은 샤우베트가 개술한 미합중국 특허제3,917,587 및 4,060,688호의 방법에 따라 상응하는 3-엑소메틸렌세팜과 페니실린 설폭사이드 유도된 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드(미합중국 특허 제4,052,387호)를 가오존 분해시켜 제조된다.
최근에 하트필드는 3-엑소메티렌 세팜과 3-하이드록시세펨 설폭사이드를, 환원제로서 아세틸 브로마이드를 사용하여 상응하는 설파이드로 환원시키는 방법을 기술하였다.
3-하이드록시세펨으로부터 3-할로세펨과 3-하이드록시세펨에테르를 제조하는 방법은 샤우베트의 미합중국 특허제3,925,372호 및 제3,917,587호에 각각 기술되어 있다. 3-하이드록시세펨 중간물질로 부터 제조된 임상적으로 중요한 세팔로스포린 항생제는7-(D-(2-아미노-2-페닐아세트아미노))-3-클로로-3-세펨-4-카복실산이다.
본 발명은 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도 3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 및 상응하는 설폭사이드의 결정성 아세트산, 프로피온산, 염화메틸렌 및 메탄올 용매 화합물에 관한 것이다. 본 용매 화합물을 발견함으로써 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 및 이의 1-옥사이드의 분리와 정제가 용이하게 되었다.
본 발명의 바람직한 태양인 아세트산 용매 화합물을 3-하이드록시세펨 각 몰당 아세트산 1몰당량을 함유하며 이 용매 화합물은 아세트산을 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 또는 이의 1-옥사이드가 함유되어 있는 용액에 가함으로써 간단히 제조된다.
물론 아세트산 용매 화합물은 용매 내의 3-하이드록시세펨의 농도 및 사용된 용매에 따라 자연적으로 결정화되거나 통상적인 결정화 방법(예를들면 용액의 온도를 낮추거나 반 용매를 가하거나 또는 용매 화합물의 결정핵을 가하여 결정화시킴 ) 또는 이 결정화 방법을 조합한 방법으로 결정화시킨다. 결정성 아세트산 용매화합물은 여과하여 분리시킨다.
본 발명의 아세트산 용매 화합물을 결저이화 시킬때 필요한 용매는 3-하이드록시 세펨(설폭사이드)이 용해될 수 있는 유기용매이며 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸렌 디클로라이드 및 1,1,2-트리클로로에탄 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로푸란 및 디옥산 같은 환상에테르, 디메틸포름 아미드 또는 디메틸 아세트아미드 같은 아미드 등이 있다. 아세트산 용매화합물은 아세트산 자체로부터 분리될 수 있다. 본 아세트산 용매화합물을 물에 혼합불가한 용액으로 결정화시키는데 필요한 반 용매는 펜탄, 헥산, 시클로 헥산 또는 석유 에테르와 같은 저급 지방족 탄화수소이다. 물은 본 아세트산 용매 화합물을 디메틸 포름아미드 또는 아세트산과 같이 물과 혼합 가능한 용매로 결정화시키는데 사용하면 유익하다.
본 아세트산 용매화합물을 유리시킨는데 필요한 용액은 3-하이드록시세펨(설폭사이드)를 제조하는데 사용되는 반응혼합물이거나 3-하이드록시-3-세펨(설폭사이드)를 불순한 형태로 아세트산 용매화합물로 결정화시켜 정제하기 위한 소기의 용매에 간단히 용매시킴으로써 제조할 수 있다.
아세트산/물로 결정화시킨 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드의 아세트산 용매화합물의 융점은 138 내지 140℃이다.
본 발명의 프로피온산 용매화합물은 아세트산 용매화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 아세트산 대신 프로피온산을 사용하여 제조, 결정화 및 유리시킬 수 있다. 염화메틸렌/프로피온산 혼합물로 결정화시킨 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트의 프로피온산 용매화합물의 융점은 89 내지 91℃이고 상응하는 3-하이드록시세펨 설폭사이드 프로피온산 용매화합물(디메틸포름아미드/물/프로피온산으로 결정화)의 융점은 149 내지 150℃이다.
본 발명의 염화메틸렌 용매화합물은 3-하이드록시-3-세펨에스테르 각 몰에 염화메틸렌 0.5몰 당량을 함유한다. 이것은 핵산같은 반 용매를 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트의 염화메틸렌 용액에 담점까지 가하여 계속해서 냉각시키고 임의로 결정핵을 가해 제조한다.
상술한 각 용매 화합물의 특성은 높은 온도(30 내지 50℃)에서의 진공 건조시에도 용매화합물이 파괴되지 않는다는 것이다. 그러나 용매화합물은 그들의 용융점으로 가열시키면 결합된 용매를 유리시킨다.
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드의 메탄올 용매화합물을 3-하이드록시세펨 설폭사이드 각 몰에 메탄올 1몰 당량을 함유한다. 이것은 상술한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드의 아세트산 용매화합물이나 프로피온산 용매화합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 메탄올에 슬러리화시킴으로써 간단히 제조된다. 이 메탄올 용매화합물은 상응하는 아세트산 또는 프로 피온산 용매 화합물보다 약한 용매 화합물이다. 즉 메탄올 용매화합물을 30 내지 50℃에서 약 12 내지 24시간 동안 진공 건조시키면 3-하이드록시세펨 설폭사이드의 무수 비용매화합물이 된다. 따라서 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드의 불순물은 먼저 이를 아세트산 또는 프로피온산 용매화합물로서 결정화시키고 산용매화합물은 메탄올과 슬러리화시켜 메탄올 용매화합물로 만든후 이 메탄올 용매화합물을 무수 비용매화된 3-하이드록시 세펨 설폭사이드로 진공 건조시켜 정제 시킬수 있다.
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 및 이의 1-옥사이드의 제법은 미합중국 특허제4,044,002호 및 제4,060,688호에 각각 기술되어 있고 미합중국 제4,079,187호, 제3,917,3587호, 제3,925,372호 및 제3,917,588호에는 이 화합물들의 제법 및 항생물질로의 전환방법이 기술되어 있다.
다을 실시예는 본 발명을 좀더 자세히 설명하기 위함이다.
[실시예 1]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 염화메틸렌 용매화합물
150gm(298.7 밀리몰)의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드를 1500ml의 염화 메틸렌에 녹인 용액에 75ml(705밀리몰)의 아밀렌을 가하고 54m(729밀리몰)의 아세틸 브로마이드를 20 내지 25℃를 유지시키면서 10분간에 걸쳐 적가한다. 실온에서 35분후 반응 혼액을 물(2×1250ml) 및 염수(1250ml)로 세척하고 황산 나트륨상에서 탈수시킨후 진공하에 증발시켜 부피를 400ml로 만든다. 800ml의 헥산을 적가하고 헥산을 가하는 동안 혼탁하게 변하면 반응혼액을 결정핵을 넣어 결정화시킨다. 30분후 반응혼액을 여과한다. 결정성고체를 2 : 1/헥산 : 염화메틸렌 500ml로 세척하고 40℃에서 감압하에 철야 건조시켜 융점이 75℃(분해)인 표제화합물 135.1gm을 수득한다.
nmr(DMSO d-6) δ3.56 (ABq, 2), 4.66 (S, 2) 5.24 (d,1, J=4Hz), 5.43(S, 2), 5.45 (q, 1, J=4 및 8Hz), 5.77 (S, 1, 1/2 CH2Cl2), 7.0-8.4 (ArH) . 9.07 (d, 1, J=8Hz).
원소분석 : C22·5H20N3O8SCl
계 산 치 : C51.19, H3.82, Cl6.72, N7.96, O24.24, S6.07
실 측 치 : C51.15, H3.88, Cl6.46, N8.15, O24.20, S6.04.
[실시예 2]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 아세트산 용매화합물
A) 15gm의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메티렌세팜-4-카복실레이트 설폭사이드를 가오존 분해시켜 제조한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드를 15℃에서 135ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 8.8ml의 아밀렌과 6.1ml의 아세틸 브로마이드를 가한다. 2시간후 추가로 1.86ml의 아밀렌과 1.3ml의 아세틸 브로마이드를 가한다. 3시간후 25ml의 프로필렌카보네이트를 반응혼액에 가하면 3-하이드록시 설폭사이드의 용해도가 증가된다.
반응혼액을 30 내지 35℃로 가온하고 열원을 제거한다. 실온에서 6시간후 반응혼액을 물(4×500ml)로 세척하고 진공하에 증발시켜 55gm이 되도록 한다.
75ml의 아세트산을 반응혼액에 가하며 표제 화합물을 결정화시킨다. 결정성 생성물을 여과, 세척, 건조시켜 6.93gm을 수득한다.
융점 116 내지 118℃
건조된 생성물의 핵자기 공명 스펙트럼은 비용매화된 물질과 동일하디(nmr적분에 의해, 1당량에 아세트산 존재는 제외)
B) 다른 실험으로 4.0g의 상응하는 설폭사이드를 PCl3로 환원시켜 비용매화된 4'-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트를 기포 형태로서 수득한다.
생성물을 25ml의 아세트산에 용해시키고 아세트산 용매화합물(1.44gm)을 아세트산 용액으로부터 결정화 시킨다.
C)3-하이드록시 세펨 설폭사이드(7.52gm, 5밀리몰)을 75ml의 염화메틸렌의 녹인 용액에 4.33gm(16.5밀리몰)의 트리페닐포스핀과 2.34ml(33밀리몰)의 아세틸 클로라이드를 가한후 혼액을 41℃에서 4시간 환류시킨다. 혼액을 물(5×50ml)과 염수(25ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 탈수시킨후 진공하에 증발시켜 22gm의 시럽으로 만든다. 용액을 2ml의 아세트산으로 처리할때 까지 화합물은 결정화되지 않는다. 혼액을 30ml의 3:1/헥산 : 염화메틸렌으로 희석하고 여과한후 건조시켜 융점이 111 내지 115℃인 표제 아세트산 용매화합물 6.30gm을 수득한다.
[실시예 3]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 아세트산 용매화합물
순수하지 못한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 400gm을 1000ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 30분후 형성된 검은 용액을 4gm의 다르코(Darco)로 처리하고 하이프로(Hyfro)를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 1200ml의 아세트산으로 희석하고 결정핵을 넣는다. 15문후 생성물이 결정화되기 시작한다. 물 1200ml를 적가한 다음 30분후 표제생성물을 여과하고 1:1/물 : 아세트산(500ml)와 물(500ml)로 세척한다.
생성물을 40℃에서 밤새 공기 건조시켜 373.6gm을 수득한다.
nmr(DMSO d-6) δ1.97(S,3, CH3COOH),4.09 (bs, 2), 4.78 (bs, 2), 5.12(d, 1, J=5Hz), 5.53 (bs, 2), 6.0 (q, 1, J=5 및 10Hz), 및 6.9-8.4 (ArH).
원소분석 : C24HH23N3O11S
계 산 치 : C51.34, H4.13, N7.48, O5.71.
실측치 : C50.83, H4.12, N7.17, O5.23.
[실시예 4]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 메탄올 용매화합물
A) 10gm의 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 아세트산 용매화합물을 10ml의 메탄올에 가하고 실온에서 3시간후 용액을 30분간 얼음에서 냉각시킨후 여과한다.
결정성 생성물을 찬 메탄올로 세척하고 건조시켜 7.8gm을 만든다. 생성물을 87 내지 88℃에서 연화시키고 고체화시킨후 118 내지 120℃에서 다시 녹인다. nmr 스펙트럼으로 생성물에 1당량의 메탄올이 함유되었음을 알수 있다.
B) 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 아세트산 용매화합물(상응하는 3-메틸렌세팜 설폭사이드를 염화메틸렌내에서 가오존 분해하고 아세트산/물을 사용하여 결정화시킴으로써 유도됨)을 150ml의 메탄올에 현탁시키고 결정핵을 넣은 후 실온에서 1 시간 교반한다. 재결정화된 고체는 아세트산 용매화합물 결정 보다 더 미세하다.
슬러리를 얼음에서 30분간 냉각시키고 여과한다. 메탄올 용매화합물을 찬 메탄올로 세척한후 용매화합물을 진공하에 40 내지 45℃에서 철야 건조시키고 50 내지 55℃에서 4시간 건조시켜 융점이 105 내지 110℃인 백색분말 13.77gm(120℃에서 명확)을 수득한다. nmr 스펙트럼으로 생성물이 용매화합물이 아님(아세트산 또는 메탄올)을 알수 있다.
[실시예 5]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 프로피온산 용매화합물
실시예 1에서 제조된 염화 메틸렌 용매화합물 5.28g을 실온에서 25ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 생성된 용액을 25ml의 프로피온산으로 희석하고 혼액을 진공하에 증발시켜 부피를 감소시키는데 이때 표제생성물의 결정이 형성된다. 20분후 생성물을 여과하여 분리시키고 15ml의 프로피온산으로 세척한후 35℃에서 진공하에 건조시킨다. 표제화합물 총 5.09g을 분리시킨다.
nmr(COCl3) δ1.16(t,3, CH2CH2COOH), 2.4(q,2, CH3CH2COOH), 3.452.4(q,2, CH3CH2COOOH), 3.45(bs,2, C2-H), 2.96(S,2, C6H3OCH2), 5.13(d,1, J=4Hz, C6-H) 5.45(ABq,2, 에스테르 CH2), 5.75(q,1, J=4Hz 및 8Hz, C7-H) 및 6.9-8.4(m,10, NH+ArH).
원소분석 : C25H25N3O10S
계 산 치 : C53.66, H4.50, N7.51, S5.73.
실 측 치 : C53.37, H4.41, N7.27, O5.65.
[실시예 6]
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 프로피온산 용매화합물
20g의 순수하지 못한 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드를 가온하면서 50ml의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨다. 생성된 용액을 10ml의 DMF를 사용하여 글래스 프리트(glass frit)를 통해 여과한다. 120ml의 프레피온산을 여액에 가한다. 혼액을 함유하고 있는 플라스크의 옆 면을 긁음으로써 결정화가 시작한다. 60ml의 물을 적가하고 실온에서 60분간 혼액을 교반한후 결정성 생성물을 여과하고 2:1 프로피온산/물로 세척한 다음 45 내지 50℃에서 철야 진공 건조시켜 융점이 149 내지 150℃인 표제화합물 14.76g을 회갈색 결정으로서 수득한다.
nmr(DMSO d-6) δ0.96(t,3, CH3CH2COOH), 2.2(q,2, CH3CH2COOH), 4.0(bs,2, C2-H), 4.65(bs,2, C6H5OCH2-), 5.0(d,1, J=4Hz, C6-H), 5.45(bs,2, 에스테르 CH2), 5.86(q,1, J=4 및 10Hz, C7-H) 및 6.7-8.2(ArH).
원소분석 : C25H25N3O11S
계 산 치 : C52.17; H4.38, N7.30, O30.58, S5.57
실 측 치 : C52.26 H4.26 N7.18, O80.72, S5.55.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)에서 n이 1 또는 0일 경우, 4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨 카복실레이트 설파이드 또는 이의 설폭사이드를 아세트산 또는 프로피온산과 접촉시켜 아세트산 또는 프로피온산 용매화합물을 결정화시키거나 n이 0일 경우, 4'-니트로벤질 7-페녹시아세테이트아미도-3-하이드록시-3-세펨 카복실레이트 설파이드를 염화 메틸렌에 용해시키고 염화 메틸렌 용매화합물을 결정화 시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 용매화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00002
    상기구조식에서
    n은 0 또는 1이고
    X는 n이 1일 경우 CH3COOH, CH3CH2COOH 또는 CH3OH이고 n이 0일 경우 CH3COOH, CH3CH22COOH 또는 1/2 CH2Cl2이다.
KR1019800000402A 1979-02-01 1980-02-01 결정성 3하이드록시 세팔로스포린 용매화합물의 제조방법 KR830001890B1 (ko)

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