DD145740A5 - Verfahren zur herstellung eines synthetischen magnesiumaluminiumsilikats - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Magnesiumaluminiumsilikats mit großer spezifischer Oberfläche und daher guter säurebindender Wirkung und guter Absorptionskraft zur Behandlung von gastrischen und intestinalen Bes chwerden. Erfindungsgemäß wird ein Magnesiumaluminiumsilikat, das im wesentlichen besteht aus 47 bis 57 Gew.-% siO ind 2, 9 bis 11 Gew.-% Al ind 2 O ind 3, 3 bis 5 Gew.-% MgO, 1 bis 3 Gew.-% CaO und < 5 Gew.-% Na ind 2 O in der Weise hergestellt, daß man in eine wäßrige Lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wäßrige Lösung zuführt, die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, daß man dann eine wäßrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Mange Calciumchlorid enthält, daß man weiter rührt, daß man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb von 100 Grad C trocknet, oder daß man anstelle der Zufügung der wäßrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsverfahren und zum Auswaschen Leitungswasser verwendet.

Description

Berlin, den 9« 1. 1980 AP C 01 B/215 388 GZ 56 176 11

Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Magnesiumaluminiumsilikats

Brfin dun g.

Die Erfindung besieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Magnesiumaluminiumsilikatπ, Das erfindungsgemäß hergestellte Magnesiumaluminiumsilikat wird in Form pharmazeutischer Präparate angewandt zur Behandlung von gastrischen und intestinalen Beschwerden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Synthetisch hergestellte Magnesiumaluminiumsilikate, die insbesondere medizinische Anwendungen haben und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannte Die Kriterien für ein vorteilhaft anzuwendendes Produkt sind im wesentlichen die folgenden: eine spezifische Oberfläche so groß wie möglich, eine gute Antisaurewirkung und ein gutes Adsorptionsvermögen« Die GB-PS 1 385 158 beschreibt beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Magnesiumaluminiumsilikats«

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung eines Magnesiumaluminiumsilikats, das eine definierte Zusammensetzung hat und sehr gute thera~ peutische Eigenschaften aufweist..

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Bestandteile in geeigneten Mengenverhältnissen zu kombinieren und die Ver fahrensbedingungen so su wählen, daß das Magnesiumaluminium-

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silikat in amorpher Form anfällt»

Das Magnesitunaluminiumsilikat gemäß der Erfindung besteht im wesentlichen aus 47 -' 57 Gew.-#. SiO₂, 9 -.11 Gew.-% Al₂O₃, 3 - 5 Gew.-% MgO, 1 - 3 Gew_e-% CaO und <5 Gew_e-%

Seine Zusammensetzung ist vergleichbar mit derjenigen der natürlichen Argile aus der Familie der Palygorskite« Das erfindungsgemäße Produkt hat den Vorteil, daß es durch Synthese hergestellt werden kann und daher eine chemisch und physikalisch definierte Zusammensetzung hat* Es handelt sich daher um ein mineralisches Produkt und nicht um ein physikalisches Gemisch eines Magnesium- und'eines·Aluminiumsilikats_β

Der amorphe Zustand des erfindungsgemäßen Produktes drückt sich aus durch die "Abwesenheit einer Kristallstruktur und ergibt ein Röntgenspektrum, das keine charakteristische Linie aufweist«,

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des genannten Magnesiumaluminiumsilikats ist dadurch-gekennzeichnet, daß man in eine wäßrige lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wäßrige Lösung zuführt, die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, daß.man dann eine wäßrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Menge Calciumchlorid enthält_s daß man weiter rührt, daß man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb -von TOO C trocknet, oder daß man anstelle der Zufügung der wäßrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsverfahren und

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zum Auswaschen Leitungswasser verwendet, ,

Das erfindungsgemäß hergestellte Magnesiumaluminiumsilikat beßitzt eine sehr große spezifische Oberfläche, eine gute ßäurebindende Wirkung und eine große Absorptionsfähigkeit, die es besonders geeignet machen zur pharmazeutischen Verwendung gegen gastrische und intestinale Beschwerden« Das Produkt kann als solches als Medikament verwendet werden oder es kann in beliebige galenische Formen überführt werden, die an sich für derartige Anwendungszwecke bekannt sind. Das erfindungsgeaiäße Magnesiumaluminiumsilikat kann in üblicher Weise mit Hilfe von Additiven, wie Bindemittel, die Viskosität erhöhende Mittel, Gelierungsmittel, Antischaummittel, wie Polydimethylsiloxan (Dimeticone, DCI)₅ aromatische Substanzen und ähnliche in Form von Tabletten, Pulver, Granulat oder in Form eines Gels formuliert werden.

Eine besonders vorteilhafte Zubereitungsform für orale Verabreichung ist ein wäßriges Gel, das hergestellt werden kann durch Zugabe von üblichen gelbildenden Substanzen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose und aromatische Substanzen und Zugabe von etwa 30 % Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung. Im folgenden wird die Herstellung eines derartigen Gels im einzelnen beschrieben,

HjsrjgieJülA^

Ausgangsprodukte für eine Charge von 300 kg Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung 90 kg Saccharose 32 kg

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ltfatrium-carboxymethylcellulose 1,5 kg

Konservierungsmittel 0,5 kg

Aromatische Komponente 33 g

Aethafiol 1,2 kg

Demineralisiertes Wasser bis 300 kg

Die Herstellung wird in einem Behälter vorgenommen, der mit einer Mischvorrichtung und einem Homogenisator versehen ist«, Die Saccharose wird unter Rühren in 160 1 demineralisiertem V/asser gelöst. Nach Filtration wird das Konservierungsmittel zugegeben und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Carboxymethylcellulose zugegeben und gemischt, bis eine vollständige Dispersion erhalten ist» Dann wird das Magnesiumaluminiumsilikat gemäß der Erfindung zugegeben? eine Stunde auf 90 ⁰C erhitzt und 30 Minuten gerührt. Auf diese Weise wird ein Gel erhalten, das in Einheitsdoeierungen in Beutel oder Flaschen-eingebracht wird, wobei die übliche tägliche Dosierung etwa 10 bis 60 g des Gels für den Erwachsenen beträgt«

Wie erwähnt} kann das erfindungsgemäße Magnesiumaluminiumsilikat auch in anderen galenischen Zubereitungsformen vorliegen, insbesondere in Form von Tabletten, eines Pulvers oder Granulats«, '

Die therapeutischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes sind gegeben durch seine physiko-chemischen Eigenschaften, d. h. (a) eine sehr große spezifische Oberfläche,, die sich ausdrückt durch die Ausbildung einer Schutzschicht ähnlich wie bei den in der Therapie verwendeten Wismutsalzen,

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(b) eine gute säurebindende Wirkung, d„ h* eine schnelle Neutralisation und eine verlängerte Tamponwirkung, (c) eine große Absorptionsfähigkeit,

In der folgenden Tabelle 1 werden diese physiko-chemischen Eigenschaften' des erfindungsgemäßen Produktes im Vergleich zu denjenigen der im Handel befindlichen Produkte angegeben«

Tabelle 1

Bezeichnung	Spezifische Oberfläche m2/g	leutralisa- tionsvffirkung ml HCl 0,1 U/g	Absorptions wirkung bei 37° mg Me thylenblau/ S	Dispersions wirkung %
1 ο Magne siumaluminiutn- silikat gemäß der i Erfindung (Pulver)	410	85	109	92
2e Handelsprodukt (natürliches Magne- siumaluminiumsili- kat, Pulver)	94	42 1	107	74
3o Handelsprodukt enthal tend Wismut (Pulver)	5	6	25	45

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7 ρ»

Wie aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht* sind die physiko-chemischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Produktes denjenigen der geprüften anderen Spezialitäten überlegen.

Zur Prüfung der Ueutralisationswirkung und der Tamponwirkung wurden ferner in vitro Versuche in gastrischem Milieu durchgeführt,

Nach Schnekenburger ist ein Antiacidicum ein gutes gastrisches Neutralisationsmittel, wenn die Reaktionszeit zur Erreichung eines pH's von 3,.O niedriger ist als eine Minute und wenn die Dauer der Wirkung, d_e h.^die Zeit_?während der der pH-Wert über 3_s0 bleibt},weniger oder gleich 45 Minuten beträgt,, Ferner bezeichnet man als "Tamponeffekt" die Dauer der Wirkung«,

Wie durch Versuche nachgewiesen wurde, ist.bei dem Präparat gemäß der Erfindung bei einer Konzentration nahe 3 g die anfängliche Erhöhung des pH-Wertes auf 3*0 sehr schnell» Bei 7 anderen untersuchten Handelsprodukten wird der pH-Viert nur bei einem Produkt in weniger als einer Minute auf 3>0 erhöht«. Die Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Produktes ist vergleichbar mit dem Produkt 2 der Tabelle 1. 'Der "Tamponeffekt" der anderen geprüften Produkte ist weniger gut.

Auf Grund der vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschaften kann das erfindungsgemäße Präparat auf den folgenden Gebieten angewandt werden:

Gastrische Pathologie; Gastriten,. Geschwüre des Magens und

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des Zwölffingerdarms, Oesophagit mit Reflux, Hernie hiatal, Pyrosis in der Schwangerschaft, Hyperchlorhydrie, Dyspepsie mit Meteorismuse

Intestinale Pathologie: Diarrhöe jeglichen Ursprungs beim Erwachsenen und beim Kind» intestinale Fermentation, kolitisches Syndroin mit Fermentation«,

Wegen seiner niedrigen Toxizität kann das erfindungsgemäße Produkt in der Kinderheilkunde verwendet werden.

Prüfung der Toxizität

Die Untersuchung der akuten, subakuten und chronischen Toxizität bei der Ratte und beim Hund (3 Monate p.o.) zeigte eine ausgezeichnete '.Toleranz des Produktes_c Auch bei erhöhten Dosen konnte kein toxischer Effekt festgestellt werden,

Pharmakologische Eigenschaften

Um die pharmakologischen Eigenschaften des Produktes zu testen, wurde eine Untersuchung der Schutzwirkung gegenüber einem durch Hyperglykämie experimentell hervorgerufenen Ulcus getestet. . ' .

40 männliche Ratten (Sprague-Dawley) von 350 bis 380 g werden in 4 Abteilungen zu 10 Tieren eingeteilt und während 10 Tagen einem Glukoseregirne unterworfen. Am 11 „ Tag werden die Tiere getötet und die Magen entfernt,, Der Oesophagus wurde abgebunden, der Magen geleert und der Länge nach durch einen kleinen Schnitt eingeritzt, darm auf einer Unterlagsplatte ·

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aufgespannt. Jeder Magen wurde wie folgt ausgewertet;

(0) kein Geschwür, (1) 1 bis 2 Geschwüre, (2) drei oder vier

Geschwüre und (3) mehr als vier Geschwüre.

Tabelle 2

Geprüfte Sub stanzen	Anzahl der	Anzahl der ausge werteten Margen	1	2	3	Mittel der	% der Ratten	Index"1") der
	Ratten	0	1	0	9	Auswer tungen	mit einem Ge- Bchwür	Ulcera- tiojti
Vergleich	10	0	6	1	2	2S8	100	280
Präparat KTre 2 der Tabelle 1	9	0	4	0	0	1,56	100	156
Präparat ge mäß der Er findung (Pulver)	9	VJ!	2	0	0	0$ 44	44	196
Präparat ge- aiäß der Er findung (Gel)	10	8	0,2	20	4

Summe der Auswertungen .x % der Magen mit einem Geschwür

Anzahl der Tiere

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Ergebnis: Das erfindungsgemäße Präparat (Gel) erweist ei oh beim Test auf Geschwüre verursacht durch Glukose bei der Ratte sehr viel aktiver als das Vergleichsbeispiel (Verbindung Nr, 2 der Tabelle 1) und etwas wirksamer als eine Suspension der Aktivsubstanz; in destilliertem Wasser.

Die vorstehend erwähnten vorteilhaften Eigenschaften, die durch Tierversuche nachgewiesen wurden, konnten durch klinische Versuche bestätigt werden. Die Wirkung des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist echnell^und die Aktivität gegenüber Geschwüren, Gastriten und Oesophagiten ist bemerkenswert. Das Produkt wird sehr gut vertragen.

Klinische Versuche

In der klinischen Pharmakologie werden dio Messungen des gastrischen pH's durchgeführt mit der ⁿHeidelberg"-Kapsel durch fortlaufende telemetrische Registrierung«

Es wurden 11 Patienten mit verschiedenen gastriechen Beschwerden analysiert«

Der mittlere Basis-pH-Wert betrug 1,16,

Nach Verabreichung von 10 g des Gele betrug der maximale pH-Wert im Mittel 4,6·

Die verbrauchte Zeit zur Erreichung des maximalen pH-Werteο betrug im Mittel 5,7 Minuten,

Die mittlere Reaktionsdauer bis zur Rückkehr zum Basis-pH-Wert betrug 29»6 Minuten«

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5 klinische Untersuchungen in 1.71' Fällen zeigten die therapeutische Bedeutung des erfindungsgemäßen Präparates,,

69 Patienten mit verschiedenen gastrischen Affektionen (Ulcus duodenal, Ulcus gastricus, Gastritis, Oesophagitis, Dyspepsie) wurden 2 bis 3 Monate lang mit dem erfindungsgemäßen Produkt in Form eines Gels behandelt, und zwar mit 4 -

6 Beuteln von 10 g des Gels pro Tag«,

Die Wirksamkeit des Produktes gegen Schmerzen und Pyrosis ist schnell«

Die Wirksamkeit ist bemerkenswert bei Geschwüren, Gastritis und Oesophagitis_β

Das Produkt wird sehr gut vertragen und der Geschmack gut angenommen«=

Sine andere Gruppe von 40 Patienten mit verschiedenen gastrischen Affektionen sind behandelt worden mit 3 bis 4 Beuteln von 10g des Gels gemäß der Erfindung pro Tag, während 30 Tagen* ,

Die Ergebnisse zeigten eine ausgezeichnete Wirkung und Besserung in 75 % der Fälle« Nur 10 % (4 Fälle) wurden als nicht wirksam bezeichnet,.

Bine Verbesserung wurde insbesondere festgestellt bei Symptomen, wie Pyrosis, Blähungen und Schmerzen*

Die Verträglichkeit ist ausgezeichnete

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Von 16 befragten Patienten beurteilten 13 das Produkt als besser als die vorangehenden Medikamente._?und 3 beurteilten die Y/irksamkeit als gleich.

In einer vierten Gruppe (16 behandelte Fälle) wurden die folgenden Werte gefunden: 13 ausgezeichnet, 2 gut, 1 null«

Das Produkt wurde als ausgezeichnet beurteilt sowohl hinsichtlich seiner Wirkung im gastrischen Niveau als auch hinsichtlich seiner Verträglichkeit, Der Geschmack wird von den Kranken geschätzt»

Im allgemeinen beurteilt, der Kranke das Produkt als besser gegenüber früheren Medikamenten»

26 Patienten mit gastrischer Indikation wurden behandelt.

Die Resultate ergaben; 15 ausgezeichnet, 9 gut und 2 mittel. Es wurde kein Mißerfolg bei der Behandlung verzeichnet. Die subjektive Erleichterung des Schmerzes ist sehr schnell: 8,4 Minuten nach der Einnahme in 26 Fällen»

Im folgenden werden nun einige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben, auf die die Erfindung selbstverständlich nicht beschränkt .-ist.

In einem 1000-I-Behölter aus rostfreiem-Stahl werden 30, ?6 kg Magnesiumsulfat, pharmazeutische Qualität, in 100 1 lauwarmem, gereinigtem Wasser gelöst und die Temperatur zwischen

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3;!?*. ί^ί-8 8 -13

30 und 40 ⁰C gehalten^ bis die Auflösung vollständig erfolgt ist.

Um eine Lösung zu erhalten, die vollständig klar und frei von Verunreinigungen ist, wird diese Lösung sodann filtriert* Zu der erhaltenen Lösung v/erden 97,5 1 einer wäßrigen Lösung von Aluminiumsulfat, pharmazeutische Qualität, mit einem Titer von 8 % AIpOo zugegeben» Unter kräftigem. Rühren wird homogenisiert, wob eingehalten wird. _%

homogenisiert, wobei eine Temperatur zwischen 30 und 40 C

Es wird eine zweite Lösung hergestellt durch Vermischen von 182 kg Natriumsilikat mit einem Titer von 27,5 % SiO₂, die vorher filtriert wurde, 25 1 Natronlauge, pharmazeutische Qualität»mit einem Titer von 48 % HaOH und 100 1 gereinigtem Wasser»

Unter langsamem Rühren und langsamem Erwärmen auf 60 bis 65 O'wird die zweite L.ösung zu der erstgenannten zugefügt«

Ferner werden 7,8 kg kristallisiertes, pharmazeutisches Calciumchlorid in 10 1 lauwarmem gereinigtem Wasser gelöst« !fach der Auflösung wird die Lösung filtriert, so daß eine vollständig klare Lösung erhalten wird, die dann langsam zu der Mischung, die kräftig gerührt wird, während einer Stunde zugegeben wird, bis eine homogene Mischung mit einem pH nahe 9 erhalten wird, wobei der pH~Wert ungefähr alle 10 Minuten kontrolliert wird* Die erhaltene Ausfällung wird durch eine Filterpresse oder ein Rotationsfilter unter Vakuum filtriert und dann etwa 14 Stunden erschöpfend mit Wasser gewaschen*·

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Die Rührgeschwindigkeit während der Ausfällung beeinflußt die physikalische Struktur des Produktes^und durch die Einhaltung der Temperaturen werden gute physiko-chemische Eigenschaften erhalten«,

Das ausgefällte Produkt wird dann sehr vorsichtig bei einer möglichst niedrigen Temperatur und auf jeden Fall niedriger als 100 C getrocknet, so daß es ungefähr 28 - 32 % seines Gewichtes an Wasser einschließt.

Wie weiterhin gefunden wurde, ist es möglich, das Calcium nicht in Form von Calciumchlorid zuzufügen, sondern es mit dem.· Gebrauchswasser in den Fabrikationsprozeß und durch das Auswaschen einzuführen. Bei Verwendung von beispielsweise 10.000 1 kalkhaltigem Wasser mit einem Gehalt an Calciumionen von beispielsweise 0,01 % wird im Endprodukt ein Gehalt von etwa 1_f4 % CaO, analytisch berechnet, erhalten.

Das nach den vorstehenden Verfahren erhaltene Produkt wird dann zerkleinert durch mehrfaches Passieren durch eine Hammermühle« .

Auf diese V/eise erhält man eine Ausbeute von ungefähr 95 kg feines Pulver, dessen analytische Zusammensetzung wie folgt ist: 51 Gew.-SS SiO₃₉ 10 Gew.-% Al₂O₃, 4 Gew.~% MgO, 2 Gew.-^ CaO und 1 Gew.~% Ua₀O, analytisch berechnet«,

Die Zerkleinerung wird vorteilhafterweise in der Weise durchgeführt, daß 99 % des Pulvers ein Sieb von 100 Mikron (ASTM HO) und 95 % ein solches von 63 Mikron (ASTM 215) passieren.

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Eine wäßrige Suspension vors 5g des Pulvera in 50 ml destilliertem Wasser weist einen pH-V/ert von 8 bis 10 auf, eine Kalzinierung bei 800 C verursacht einen Gewichtsverlust von ungefähr 28 bis 32 %,

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Magnesiumaluminiumsilikats, das im wesentlichen besteht aus 47 - 57 Gew.~% SiO₂, 9-11 Gev/,-% Al₂O₃, 3-5 Gew.-% MgO, 1 - 3 Gew_e-% CaO und < 5 Gew,~% Ia₂O, gekennzeichnet dadurch, daß man in eine wäßrige Lösung, enthaltend entsprechende Mengen Magnesiumsulfat und Aluminiumsulfat unter Rühren eine zweite wäßrige Lösung zuführt} die Natriumsilikat und Natriumhydroxid enthält, daß man dann eine wäßrige Lösung zufügt, die eine entsprechende Menge Calciumchlorid enthält, daß man weiter rührt, daß man den Niederschlag durch Filtration abtrennt, auswäscht und dann bei einer Temperatur unterhalb von 100 ⁰C trocknet j oder daß man anstelle der Zufügung der wäßrigen Calciumchloridlösung beim Herstellungsverfahren und zum Auswaschen Leitungswasser verwendet«