DE2317768C3 - Verfahren zur Herstellung eines antazid wirkenden Arzneimittels - Google Patents

Description

einen unerwünscht niedrigen pH-Wert annimmt. Schließlich zeigen diese vorbekannten antazid wirkenden Verbindungen auch einen erheblichen Abfall ihrer Wirkung bei längerer Lagerung.

Es wurde nunmehr gefinden, daß man dann, wenn man Aluminiumhydroxid und basisches Magnesiumcarbonathydrat der Formel

Mg(CO₃J₄ · Mg(OH)₂

IO

in der in den Ansprüchen genau angegebenen Weise vereinigt, Produkte mit Überraschend vorteilhafter Wirkung erhält, die die Einstellung des pH-Wertes des Magensaftes innerhalb des gewünschten Bereiches, in dem zwar eine signifikante Verminderung der Pepsinaktivität jedoch keine völlige Inhibierung erfolgt, ermöglichen, wobei der angestrebte hohe pH-Wert wesentlich schneller erreicht wird und wesentlich langsamer abfällt als es bei den aus der DE-OS 1617277 bekannten Verbindungen der Fall ist So ist die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Produkte um den Faktor 135 bis 2,73 größer als die der aus dem genannten Stand der Technik bekannten Vergleichsverbindungen. Darüber hinaus zeigen die in der erfindungsgemäßen Weise gebildeten Produkte eine wesentlich größere Lagerstabilität sowohl bei Raumtemperatur als auch bei einer Temperatur von 10O⁰C.

Dieses äußerst vorteilhafte Verhalten war angesichts der Wirkungen der Einzelbestandteile nicht zu erwarten und ist somit als überraschend anzusehen. jo

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines antazid wirkenden, oral anzuwenden Arzneimittels mit dem gleichzeitigen Gehalt an Aluminium und Magnesium, das gekennzeichnet ist durch folgende Verfahrensschritte: j5

a) Aluminiumsulfathydrat (Al₂(SOO₃ · 18 H₂O) wird in 1400 bis 4000 ml Wasser je Mol des Sulfats gelöst;

b) der so erhaltenen Lösung wird unter Umrühren wäßriges Ammoniak in einer Konzentration von 27 bis 30 Gew.-% mit einer Zuführgeschwindigkeit von 0,100 bis 0,160 Mol pro Minute und pro Mol des gelösten Sulfats so lange hinzugefügt, bis sich ein pH-Endwert von 9,75 bis 9,81 einstellt, wobei eine gleichmäßige Dispersion von Aluminiumhydroxid (Al(OH)₃) von gallertartiger Beschaffenheit erhalten wird;

c) in dieser Dispersion wird basisches Magnesiumcarbonathydrat (MgCO₃)* · Mg(OH)₂) gleichmäßig verteilt und zwar in einer Teilchengröße von nicht mehr als 50 Mikrometer und in einer Menge, die 1,0 bis 1,2 Magnesiumatomen pro in der Dispersion vorhandenem Aluminiumatom entspricht;

d) die nach c) erhaltene Dispersion wird filtriert;

e) aus dem Filtrierrückstand wird der größte Teil des als Nebenprodukt des Verfahrensschrittes b) in ihm enthaltenen Ammoniumsulfats durch Auswaschen mit Wassc entfernt;

f) wenigstens 60 Gew.-% des Wassers, mit dem der ausgewaschene Rückstand durchtränkt ist, wird mi durch Aceton substituiert;

g) der mit Aceton getränkte Rückstand wird bei einer Temperatur von 60 bis 8O⁰C getrocknet, bis ein festes körniges Produkt erhalten wird, das weniger als 1 Gew.-% Imbitionswasser enthält; i-r,

h) die Teilchengröße des Produkts wird mechanisch auf einen Wert \on nicht mehr als 10 Mikrometer reduziert; und

i) danach erfolgt die Weiterverarbeitung zu Tabletten oder Suspensionen,

Das aus diesem Verfahren gewonnene Endprodukt besteht im wesentlichen aus amoprhem Aluminiumhydroxid, das auf Kristallen von basischem Magnesiumcarbonat abgelagert ist Aufgrund der bisher gewonnenen Proben scheint es jedoch, daß sich die Umhüllung aus Aluminiumhydroxyd gänzlich in Teilchen-Form, d.h. extrem porös und mit vergrößerter spezifischer Oberfläche darstellt. Auch wenn bisher noch keine völlig sicheren Werte vorliegen, scheint es, daß das Volumen der Poren wenigstens 1 cm³/g und die spezifische Oberfläche nicht kleiner als 80 mg/g ist Wenn unter den im folgenden beschriebenen optimalen Bedingungen gearbeitet wird, erhält man als überwiegenden Anteil der Produktpartikeln winzig kleine Teilchen aus basischem Magnesiumkarbonat, die von einem FUm aus amorphem Aluminiumhydroxyd völlig bedeckt sind.

In der Praxis stellen sich die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens folgendermaßen dar:

Verfahrensschritt a)

Dieser Verfahrensschritt besteht in der einfachen Lösung des Aluminiumsulfathydrats in Wasser. Man arbeitet gewöhnlicherweise bei Zimmertemperatur (18-25⁰C). Das Wasserverhältnis ist wegen der folgenden Verfahrensschritte, insbesondere im Hinblick auf den Verfahrensschritt c) bedeutsam. Bei Verwendung einer Wassermenge von weniger ais 1400 ml pro Mol des Sulfats ist die aus dem Verfahrensschritt b) resultierende Dispersion derart dicht, daß es fast unmöglich ist, in dem Verfahrensschritt c) eine gleichmäßige Dispersion des basischen Magnesiumkarbonats zu erhalten. Bei einer Wassermenge von mehr als 4000 ml pro Mol des Sulfats neigen hingegen die im Verfahrensschritt c) hinzugefügten Teilchen von basischem Magnesiumkarbonat leicht zur Sedimentierung, so daß man zwar mühelos eine gleichmäßige Dispersion der Karbonatteilchen erhält, diese jedoch im weiteren Verlauf nur unter Schwierigkeiten aufrecht erhalten kann. Das Wasserverhältnis liegt vorzugsweise im Bereich von 1500-2000 cmVMol Sulfat Das optimale Verhältnis liegt bei etwa 1600 cmVMol.

Verfahrensschritt b)

Die bevorzugte Ammoniak-Konzentration beträgt etwa 28%. Das entspricht 26 Beaume-Graden. Man muß dabei unter Umrühren arbeiten, damit die sich bildenden gallertartigen Partikeln gleichmäßig verteilt werden. Die Zuführgeschwindigkeit beeinflußt die Korngröße der Partikeln. Die Geschwindigkeit liegt vorzugsweise im Besieh von 0,115-0,150 Mol/min pro MoI des Sulfats. Die optimale Geschwindigkeit beträgt 0,130-0,135 Mol/Hiin pro Mol des Sulfiits. Der pH-Endwert beträgt vorzugsweise 9,79-9,81. Hierdurch erhält man eine im wesentlichen vollständige Ausfällung des Aluminiums in Form von Hydroxyd. Bei stärker alkalischen pH-Werten neigt das Hydroxyd dazu, in Lösung zu gehen. Falls der obengenannte pH-Endwert zufällig überschritten werden soMte, kann man dadurch Abhilfe schaffen, daß der wirksame pH-Wert durch Hinzufügen von Schwefelsäure korrigiert wird. Die Temperatur während des Verfahrensschrittes b) beträgt vorzugsv/eise 20 bis 25°C. Unter diesen Bedingungen erhält man einerseits eine optimale

Reaktionsgeschwindigkeit, andererseits besteht nicht die Gefahr, daß Ammoniak durch Verdunstung verlorengeht. Wenn die Zuführung des Ammoniaks beendet ist, empfiehlt es sich, das Umrühren noch etwa weitere 10 Minuten fortzusetzen.

Verfahrensschritt c)

Unter Umrühren der im Verfahrensschritt b) erhaltenen Dispersion fügt man dieser langsam das basische Magnesiumkarbonat als kristallines Pulver zu. Um eine gute Dispersion des Karbonats zu erhalten sollte die Geschwindigkeit des Eingießens im Bereich von 0,008-0,013 Mol/min pro Mol des im Verfahrensschritt a) verwendeten Sulfats liegen. Die bevorzugte Geschwindigkeit beträgt 0,009 - 0,012 Mol/min pro Mol des Sulfats. Das basische Magnesiumkarbonatpentahydrat ist in der im Verfahrensschritt b) erhaltenen Dispersion leicht lösbar, jedoch soiite der Veriahreiisschritt c) bei einer nicht zu hohen Temperatur von beispielsweise 20 —23°C stattfinden. Die Korngrößen der Karbonat-Partikeln sind vorzugsweise kleiner als 15 Micron. Die idealen Korngrößen liegen zwischen 5 und 10 Micron. Die Partikeln, die diese »ideale« Korngröße aufweisen, verteilen sich nicht nur sehr gut in der durch den Verfahrensschritt b) erhaltenen Aluminiumhydroxyd-Dispersion; sie besitzen auch eine extrem geringe Neigung zur Sedimentierung, so daß die einmal erreichte Gleichmäßigkeit der Dispersion auch während der folgenden Verfahrensschritte leicht beibehalten wird.

Verfahrensschritt d)

In der industriellen Praxis empfiehlt es sich, die Filtrierung mit einer Filterpresse durchzuführen. Im Laboratorium wird unter vermindertem Druck gefiltert. Das Filtrat besteht aus einer wäßrigen Lösung von Ammoniumsulfat, das sich als Nebenprodukt des Verfahrensschrittes b) bildet. Der feste Rückstand sollte sich vorzugsweise in Form eines feuchten, hinreichend kohärenten Kuchens darstellen.

Verfahrensschritt e)

In diesem Verfahrensschritt wird zumindest der überwiegende Teil des Ammoniumsulfats eliminiert, der in dem obenerwähnten Kuchen gebunden ist. Hierzu wird der Kuchen vorzugsweise mit einer kleinen Wassermenge vermengt, die die im Verfahrensschritt a) verwendete Wassermenge vorzugsweise nicht übersteigt Man eriiält einen Brei von cremeähnlicher Konsistenz. Nach der Filtrierung (die vorzugsweise mit der Filtrierpresse oder unter vermindertem Druck durchgeführt wird), kann die Behandlung ein oder mehrere Male wiederholt werden. Es zeigt sich hierbei, daß der Grad der Quellung des Niederschlags sich progressiv verringert Es empfiehlt sich, das Auswaschen so lange fortzusetzen, bis die Sulfationen im wesentlichen völlig eliminiert sind. Der als Ergebnis der letzten Filtrierung gewonnene Kuchen enthält typischer Weise 70—85 Gewichtsprozent Feuchtigkeit und besitzt eine ausgesprochen micro-granulöse Beschaffenheit

Verfahrensschritt f)

Dies ist ein Verfahrensschritt von äußerster Wichtigkeit Kritisch ist vor allem — wie man besser auf Grund der Resultate der weiter unten folgenden spezifischen Beispiele ersehen wird — die Auswahl des Azetons in bezug auf andere flüchtige organische Lösungsmittel, die mehr oder weniger mit Wasser mischbar sind (beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol oder Iso- > propyläther). Es ist jeweils zu bedenken, daß die fast vollständige Substituierung des den Kuchen durchtränkenden Wassers mit diesem Lösungsmittel eine regulierende Wirkung auf die physischen Erscheinungen ausübt, die sich während der Gelatinierung während des

ίο Trocknens in dem folgenden Vurfahrensschritt e) abspielen. Es ist — genauer ausgedrückt — zu bedenken, daß die Volumenkontraktion des Aluminiumhydroxyds während des Trocknungsvorganges sich in außerordentlich kleine parzielle Kontraktionen von

ι) infinitesimalen parziellen Volumenteilen des Hydroxyds unterteilt wenn wenigstens 60% des den Kuchen durchtränkenden Wassers durch Azeton substituiert wurden. Die genannte Unterteilung hat die Bildu¹^ auuciuiuciniiuii kicuich ι Otcii t-ύΤ ■ OigC, SC däü jCGCS

.'ο Kornteilchen des (kristallinen) basischen Magnesiumkarbonats gewissermaßen in einen Schwamm von AI(OH)j eingehüllt ist. Es ist auch bei diesem Verfahrensschritt f) vorteilhaft, sich der Technik des Zerkleinere zu bedienen. Wenn man beispielsweise den

:> ini Verfahrensschritt i) erhaltenen Kuchen in einer Azetonmenge zerfallen läßt, die nur dem zwei- bis dreifachen Gewicht des den Kuchen durchtränkenden WasseS entspricht und dabei langsam bis zum Erreichen des Gleichgewichtes (d. h. so lange, bis die flüssige Phase

κι nicht mehr die Neigung zeigt, sich in Azeton zu entreichern), umrührt, kann ma.- «ich»r sein, daß die festen Teilchen weniger als 40% der Wassermenge enthalten, von der sie vorher durchtränkt waren. Im allgemeinen wird dieser Gleichgewichtszustand mit

r> hinreichender Annäherung nach etwa 30 Minuten erreicht sein. Der Brei wird sodann vorzugsweise in der Filterpresse in der Zentrifuge oder unter vermindertem Druck filtriert Das Zerquetschen und Filtrieren kann nach Wunsch wiederholt werden. Es besteht jedoch kein

4Ii Anlaß diese Behandlung über einen gewissen Punkt hinaus fortzusetzen. Dieser Punkt ist dann erreicht, wenn die Flüssigkeit, mit der der Kuchen schließlich durchtränkt ist nur noch etwa 10 Gewichtsprozent Wasser enthält Bei der praktischen Durchführung des

4> erfindungsgemäßen Verfahrens erkennt man, daß das Gewicht dieses Kuchens etwa dreimal geringer ist als das Gewicht des als Ergebnis des Verfahrensschrittes e) erhaltenen Kuchens. Anschließend wird das überschüssige wäßrige Azeton eliminiert

Verfahrensschritt g)

Der als Ergebnis des vorangehenden Verfahrensschrittes 0 gewonnene Kuchen fällt sehr leicht auseinander und kann deshalb ohne besondere Schwierigkeiten getrocknet werden. Es ergibt sich ein kömiges Produkt; die Trocknungstemperatur ist sehr wichtig. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 65 und 75° C, der optimale Wert beträgt 70 ±2° C Der Trockenvorgang

bo kann dann als beendet betrachtet werden, wenn der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 1 Gewichtsprozent, vorzugsweise auf weniger als 0,5 Gewichtsprozent abgefallen ist Es ist selbstverständlich, daß unter dem Begriff »Feuchtigkeitsgehalt« nicht auch das Kristallwasser des batschen Magnesiumkarbonats verstanden wird. Mit anderen Worten, die Trocknung dient lediglich zur Entfernung des Imbitionswassers nicht aber zur Entfernung des Kristallwassers. Um ein gleichmäßiges

Ergebnis zu erzielen, ist es ratsam, den durch den Verfahrensschritt f) erhaltenen Kuchen in an sich bekannter Weise zu einer dünnen Schicht auszuarbeiten.

Verfab^rcnsschriti h)

Dier.-jr Verfahrensschritt dient dazu, die Kornabmessungen des Produktes auf solche Werte zu bringen, Hie für die Verabreichung an den Patienten geeignet sind. Diese Korngröße sollte sich vorzugsweise im Bereich von 5-10 Mikrometer bewegen. Dies ist auch ein weiterer Grund, weshalb die Korngrößen des basischen Magnesiumkarbonats, das bei dem Verfahrensschritt c) verwendet wit el vorteilhafter Weise ebenfalls in diesem Bereich liegen sollten. Obwohl zur Reduzierung der KorngröBen des Produkts auf den erwähnten Bereich verschiedene der bekannten Geräte verwendbar sind, ist es empfehlenswert, hierzu die sogenannten »Mikronisatoren« zu verwenden, bei denen die festen Teilchen iich durch gegenseitige Kollisionen in einem Gasstrom von hoh'.M Geschwindigkeit in einer Kammer von geeigneter Form zerreiben. Wenn man unter diesen vorzugsweise empfohlenen Bedingungen arbeitet, erhält man ein Endprodukt, das im wesentlichen aus kristallinen »Kernen« von basischem Magnesiumkarbonat besteht, die (gänzlich oder fast gänzlich) von einer porösen Aluminiumschicht überzogen sind.

A. Herstellung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels

Beispiel 1

666 g (1 Mol) AI₂(SO₄)S-IeH₂O werden unter Umrühren bei Zimmertemperatur in 1600 ml Wasser gelöst. Nachdem der Stoff gelöst ist, läßt man in diese Lösung Ammoniak zu 26 Beaume-Grad mit einer Geschwindigkeit von 0,133 Mol/min eintropfen. Insgesamt werden 6 Mol (750 g) in 45 Minuten verbraucht. Während der Zuführung des Ammoniaks wird die flüssige Masse langsam umgerührt (Geschwindigkeit des Rührwerks: 120 Umdrehungen pro Minute). Der pH-Endwert beträgt 9,8. Die Temperatur beträgt 20⁰C. Man fährt mit dem Umrühren für weitere 15 Minuten fort Anschließend werden langsam — immer unter Umrühren — 195 g (0,4 Mol)

(MgCO₃)* · Mg(OH)₂ ■ 5 H₂O zugesetzt. Die Zuführgeschwindigkeit beträgt 0,01 Mol/min = 4,86 g/min. Die Beigabe ist nach 40 Minuten beendet. Während der folgenden 20 Minuten wird weiter umgerührt. Sodann wird unter vermindertem Druck filtriert. Der Rückstand wird mit 1500 ml Wasser vermengt und unter vermindertem Druck filtriert. Diese Behandlung wird noch einmal wiederholt. Der so erhaltene Kuchen enthält 1054 g Imbitions-Wasser. Der Kuchen wird sodann bei 21°C mit 2500 g Azeton vermengt und der auf diese Weise entstehende Brei wird 30 Minuten lang durchmischt und unter vermindertem Druck filtriert. Durch Verdunstung des Azetons aus dem Filtrat verbleiben als Rückstand 994 g Wasser, das bedeutet, daß fast 90% der 1054 g Imbibitions-Wasser entfernt sind. Nunmehr besteht die Imbibitions-Flüssigkeit des Kuchens aus 29% Wasser und 71% Azeton. Der Kuchen wird zerteilt und im Ofen bei 70⁰C 15 Stunden lang getrocknet- Das sich ergebende staubförmige Produkt (257 g) wird schließlich auf eine Teilchengröße von 5—10 Mikron zerkleinert

B. Herstellung der Vergleichsbeispiele Beispiel 2

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 311 g basisches Magnesiumkarbonat.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 272 g basisches Magnesiumkarbonat.

Beispiel 4

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch 155 g basisches Magnesiumkarbonat.

Bei s ρ i e I 5

Man verfährt wie in Beispiel I, verwendet jedoch 117g basisches Magnesiumkarbonat.

Beispiel 6

.'Ii 156 g Al (OH)], die eine Korngröße von weniger als 10 Mikrometer aufweisen, werden mechanisch mit 195 g kristallinem basischem Magnesiumkarbonat der Korngröße 5-10 Micron vermischt.

B e i s ρ i e I 7

Man verfährt wie in Beispiel I mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des ausfallenden Aluminiumhydroxyd 9,5 beträgt.

Beispiele

Man verfährt wie in Beispiel I mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an Aluminiumhydroxyd 8.0 beträgt.

Beispiel 9

Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an Aluminiumhydroxyd 9,0 beträgt.

Beispiel 10

Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß der pH-Endwert des Ausfalles an Aluminiumhydroxyd 10,5 beträgt.

Beispiel 11

Man verfährt wie in Beispiel 1, ohne jedoch das Wasser durch Azeton zu substituieren.

Beispiel 12

>(i Man verfährt wie in Beispiel 1, führt die Trocknung jedoch bei 100° C durch.

Beispiel 13

Man verfährt wie in Beispiel 1, führt jedoch die « Trocknung bei 50⁰C durch.

Beispiel 14

Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Äthylalkohol verwendet.

^b0 Beispiel 15

Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Isopropyläther verwendet.

Beispiel 16

Man verfährt wie in Beispiel 1, wobei man an Stelle des Azetons Methylalkohol verwendet.

	Atomverhällnis	23	M 768	10	Trocknungs
	Mg/Al				temperatur
				in 3C
	:1	pH-Wert	Lösungsmittel	70
9	,6:1			70
Übersichtstabelle	,4:1			70
Beispiel	),8:1	9,8	Azeton	70
	).6:1	9,8	Azeton	70
		9,8	Azeton
I		9,8	Azeton	70
2		9,8	Azeton	70
3			mech. Mischung	70
4 (		9,5	Azeton	70
5 (		8,0	Azeton	70
6		9,0	Azeton	100
7		10,5	Azeton	50
8		9,8	Wasser	70
9		9,8	Azeton	70
10		9,8	Azeton	70
Π		9.8	Äthylalkohol
12		9,8	Isopropyläther
13		9,8	Methylalkohol
!4
15
16

Das gemäß Beispiel 1 gewonnene Produkt wird im folgenden kurz mit CR.333 bezeichnet.

In der folgenden Tabelle 1 ist die neutralisierende Kapazität von CR.333 derjenigen einiger anderer Antazide gegenübergestellt. Die neutralisierende Kapazität ist durch die Menge Salzsäure gegeben (ausgedrückt in ITiEqH⁺), die erforderlich ist, um eine Lösung oder Dispersion von einem Gramm des Antazids in 100 cm^j Wasser auf einen pH-Endwert von 3,5 zu bringen.

Tabelle 1

Antazidum:

Neutralisierende Kapazität ausgedrückt in mEqH²:

CR. 333 27,7

Natriumbikarbonat 12,1

Magnesiumoxyd 42,5

Basisches Magnesiumoxyd 19,5

Aluminiumhydroxyd 8,5

Kaolin 0,3

Man ersieht aus dieser Tabelle, daß CR.333 außer MgO (das jedoch den Fehler aufweist, den Magensaft auf einen basischen pH-Wert zu bringen), die höchste Kapazität zur Neutralisierung der Wasserstoffionen besitzt.

Zur Ermittlung des Puffervermögens wurde der Test

Tabelle 2

von Holbert, Noble und G r ο t e, ). Am. Pharm. Assoc. 36, 149 (1947) und 37, 292 (1948) - modifiziert von Roberts.M urphey, J. Am. Pharm. Assoc41,361 (1952) angewendet. Bei diesem Test wird der sogenannte künstliche Magen verwendet, der im wesentlichen aus einem Glaskolben mit einem Volumen von 250 ml besteht, zylindrische Form aufweist und mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute rotiert. In den Kolben werden 180 ml künstlichen Magensaftes eingebracht, der gemäß der folgenden Formel zusammengesetzt ist.

HCI cone. (d. 1,19) 7 ml

Pepsin (Verdünnung 1 :3000) 3,2 g

NaCI 2 g

H₂O quantumsatis für 1000 ml

In diesen künstlichen Magensaft werden 1,8 g des zu prüfenden Antazidums eingebracht. Die Prüfung dauert 120 Minuten. Alle 10 Minuten werden 18 m'· Flüssigkeit entnommen und die gleiche Menge frischen Magensaftes zugefügt. Unmittelbar darauffolgend wird der pH-Wert der Flüssigkeit in dem Kolben gemessen. Die Aufeinanderfolge der so bestimmten pH-Werte liefert ein Bild der neutralisierenden Eigenschaften und Puffervermögen der zu prüfenden Substanz. Die folgende Tabelle 2 veranschaulicht das Puffervermögen der in den oben beschriebenen Beispielen 1 — 16 erzeugten Substanzen.

Zeit in	pH	2	3	4	5	6	7	8	9	10	It	12	13	14	15	16
Minuten		1.2	1,2	1,2		\2	1,2	1.2	1,2	U	\2	\2	\2	\2	\2	\2
		5,6	5,5	5,4	52	5.4	4,1	4.2	33	3,8	3,8	3,6	5,4	4,8	5.1	43
		5,7	5,5	5,5	52	53	4,1	4,0	3,9	3,6	3,7	3,6	53	4,6	5,0	4,6
0	Beispiel Nr.	5.6	5,4	52	43	5,4	43	3,4	3,4	3.0	33	33	5,1	43	4,8	4,4
10	1	5,4	5,1	43	43	5,2	3,7	2,9	3,4		3,3	32	3,6	4,4	3»	42
20	U	5,1	4,6	3,7	3,0	43	33	2,6	2,7	22	2,8	23	3,4	33	32	3,8
30	43	43	4.0	2&	22	33	33	2.-1	Z7	1,8	2,6	2,8	33	3»	23	3»
40	4,2	2,9	2,9	2,0	2,0	2Λ	3,0	22	23	1,7	23	2,8	2,9	3,8	2,6	3,8
50	4.2	2.1	2.1	13	1.8	2,0	23	2,1	23	1,7	2,4	2,6	2,8	33	2,7	3,6
60	4,1
70	4,1
80	4.0
4,0
4.0

horlsi'i/iiMi!	pll	Nr.	J	4	ΐ	h	2.5	K	2,3	10	11	12	Π	14	15	16
Zeit in			1,8	1.8	1.7	2,0	2,3	2,0	2,2	1,6	2,3	2,5	2,6	?.i	2,6	3,0
Minuten	Beispiel	,9	1.7	1,8	1.7	1,8	2,2	1,9	2,2	1.6	2.3	2,5	2,5	2,5	2,4	2,0
	I 2	,8	1,6	1,7	1,6	1,6	2,0	1,8	2,1	1,6	2,1	2,5	2.5	1.8	2,2	1,7
	3,9 I	,8	1.6	1,6	1,6	1,6		1,8		1,5	2,1	2,4	2,3	1,5	2,2	1,6
90	J.9 1	.7
100	3.7 1
110	3,6 1
120

Man erkennt aus Tabelle 2, daß das Produkt von Beispiel 1 (CRJ30) den pH-Wert während der gesamten 120 Minuten Prüfungszeit im gewünschten Bereich hält. Man erkennt darüber hinaus, daß die Produkte, die gemäß Beispiel 2 bis 5 gewonnen werden und bei denen das Atomverhältnis von Magnesium zu Aluminium außerhalb der durch die Erfindung gesetzten Grenzen liegt, sirh mehr oder weniger wie das durch Beispiel 6 erzielte Produkt verhalten (das eine einfache Mischung der beiden k -nstituierenden Stoffe darstellt), und einen anfänglichen pH-Wert (größer als 5) ergeben, der im Verlauf von 50-70 Minuten unter 3 fällt. Die Produkte, die gemäß Beispiel 7-10 mit pH-Werten erhalten werden, die außerhalb der hier beanspruchten Grenzen liegen, besitzen Anfangswerte der Azidität, die hinreichend zufriedenstellend sind; sie halten diese Werte jedoch nur für kurze Zeit (40 — 70 Minuten). Dieselbe Beobachtung gilt für das Produkt nach Beispiel 11, bei dem das Wasser nicht durch Azeton substituiert wird. Das Produkt nach Beispiel 13, bei dem die Trocknung bei 100°C durchgeführt wurde, besitzt während der ersten 30 Minuten einen erhöhten pH-Wert von

Tabelle 3

5,4-5.1, der im Laufe der folgenden 30 Minuten unter 3,0 abfällt. Das Produkt nach Beispiel 12, das bei nur 50°C getrocknet wird, besitzt bereits von Anfang an einen pH-Wert von weniger als 4 und seine Puffer-Wirksamkeit auf diesem Wert dauert kaum 40 Minuten. Die Produkte nach Beispiel 14 und 16, bei denen das Wasser durch Äthylalkohol bzw. Methylalkohol substituiert ist. gleichen dem CR.333 lediglich während der ersten 60- 70 Minuten. Noch schlechter verhält sich das Produkt nach Beispiel 15, bei dem das Wasser durch Isopropyläthcr entfernt wurde.

Die Gegenüberstellung zwischen CR.333 und einigen signifikanten Produkten, die in Tabelle 2 aufgeführt isi, wird durch die in der Zeichnung gezeigte Darstellung deutlicher. Diese zeigt ein Diagramm, in dem die pH-Werte in Abhängigkeit von der Zeit aufgetragen sind. Der günstige Verlauf der dem CR.333 zugeordneten Kurve ist augenscheinlich.

In der folgenden Tabelle 3 ist das Puffervermögen von CR.333 demjenigen anderer Antazide, die schon in Tabelle 1 betrachtet wurden, gegenübergestellt.

Zeit der	(CR. 333)	Natrium-	Magne	Kaolin /	1,2	Muminium-	Basisches
Entnahme		bikarbonat	siumoxyd	1	1,3	lydroxyd	Magn.- Karb.
0	1,2	1.2	1.2	1,3	,2	1.2
10'	4,3	6.0	9,0	1.3	,3	6,15
20'	4.2	6.1	8,8	1,3	,2	6,5
30'	4,2	5,7	8,8	1,3	,7	6,55
40'	4,1	4,5	8,8	1,3	,7	6,30
50'	4,1	2,5	8,8	1,3	,8	6,20
60'	4,0	1,9	8,7	1,3	.8	6,0
70'	4,0	1,6	8,7	1,4	,7	5,85
80'	4,0	1.5	8,7	1,4	,7	5,65
90'	3,9	1,4	8,6	1,4	,7	5,25
100'	3,9	1,3	8.3	i.4	,7	3,40
110'	3,7	1,3	8,1	,6	2,0
120'	3,3	1,28	8,0	1,6	1,7

Aus den Tabellen 2 und 3 ist klar ersichtlich, in welcher Weise CR-333 für einen langen Zeitraum den pH-Wert zwischen etwa 33 und 4,5 stabilisiert Dies sind Werte, die die Hyperazidität reduzieren ohne die pepsischen Verdauungsvorgänge zu inaktivieren. Mit keiner der übrigen hier betrachteten Substanzen ist dieser Effekt erzielbar.

Zum sekretiven »Rebound«-Effekt wurden systematische Versuche nach der Methode der »doppelten Tasche im Antrum und Körper des Magens« durchgeführt (die in RA. Gregory-Sekretory Mechanismus of the Gastro-Intestinal Tract, S. 38, Edward Arnod Publishers Ltd, London angegeben ist). Ohne auf sämtliche Einzelheiten einzugehen, sei kurz erläutert, daß diese Methode darin besteht, im Magen des Hundes zwei Taschen zu bilden (eine davon im Antrum und die andere am Magengrund), die nicht miteinander in Verbindung stehen. In die im Antrum befindliche Tasche, die für Reize empfindlich ist, werden vorbestimmte Mengen der Versuchssubstanz eingeführt, während aus der anderen Tasche, die sektrive Neigung besitzt, Magensaft gesammelt wird, dessen Ausscheidung durch die Versuchssubstanz bewirkt wurde. Im vorliegenden Fall wurden CR-333 und die ihm gegenübergestellten Substanzen in wässeriger Suspension in der Standardquantität von 2 g in 20 ml Wasser

eingeführt Das Produkt wurde alle \5 Minuten (während dreier zusammenhängender Stunden) aus der betreffenden Tasche entnommen und durch eine gleiche Menge des frischen Produktes ersetzt, um den Reiz kontinuierlich zu gestalten. Die Bewertung der Effekte

wurde dadurch vorgenommen, daß die Quantität und der pH-Wert des Magensaftes gemessen wurde, der aus der jeweils anderen Tasche austrat Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 dargelegt

Tabelle	4	Zeit	CR. 333	Natrium-	Magn.-	Kaolin	Alumi-	Cholin-	Ohne	Physiol.	Basisches
Ent			bikarb.	Oxyd		nium- hydroxyd	Lösung		Lösung	Karbonat
nahme	R	2,40	2,6	4,00	1,85	134	0,80	232	0	1,6
01	15'	0,60	1,5	4,07	130	032	0,77	0,85	032	1,8
I	30'	0,82	3,8	430	0,70	038	037	032	0,65	3,6
2	45'	034	1,1	6,42	1,40	0,76	1,67	030	0,75	3,2
3	60'	1,12	0,4	2,00	2,25	1,25	237	0,02	0,45	33
4	75'	035	0,4	2.60	4,12	1.70	3,18	0,10	035	3,4
5	90'	1,03	1.5	4,12	0,97	136	431	0,20	0,22	2,6
6	105'	037	1,9	5.02	5,25	2,10	437	1,02	1,07	1.8
7	120'	0,82	2.4	4,52	8,15	1.8	4.63	0,72	03	23
8	135'	0,27	2,4	3.22	5,82	0,72	437	1,07		1.7
9	150'	0,85	6,8	5.72	1,55	UO	5,21	0,25	03	2,6
10	165'	0,62	0,7	2,80	4,40	1,28	4.16	0,22	1,0	2,0
Π	180'	0,60	2,7	4.25	0,00	1,42	335	0.15	0,25	2,4
12	Mittelwert	0,75	2,13	4,10	3,12	Ul	335	030	0,65	2,66
Liir, fid	0,59-	(1.0-	(3.28-	(1.48)	0,99-	2.4-	0,26-	0,46-	2,18-
	0,90	3.26)	4,9)		1,63	43	0,74	0,85	3.14

'/5i = 3.472 1/7/=1.850 V₆/=1335 V;/=4.472 '/9 / = 2,23.

Die numerischen Werte in Tabelle 4 bedeuten die mEqH +-Sekrete in Intervallen von 15 Minuten, die in der zweiten Spalte eingetragen sind. Wenn als Vergleich die Spalten 7 und 8 herangezogen werden, wird es offensichtlich, daß das CR333 unter den untersuchten Substanzen das einzige Produkt ist, das praktisch keinen sekretiven Reiz ausübt. Man erkennt aus Tabelle 4 ferner, daß die in der Spalte des CR333 eingetragenen Werte sich von denen völlig unterscheiden, die das Aluminiumhydroxyd und das basische Magnesiumkarbonat kennzeichnen.

Die Vorteile von CR333, die vorstehend erhellt wurden, wurden durch klinische Versuche an 52 an Gastroduodenitis leidenden Patienten bestätigt. 45 von ihnen wurden mit Tabletten behandelt, die 500 mg CR333 enthielten und 7 wurden mit einer Suspension behandelt, die 6 g CR333 je 100 ml enthielt. Die betreffenden Kompositionen waren folgendermaßen zusammengesetzt:

Tabletten:	500 mg
CR333	150 mg
Mannit	50 mg
Laktose	80 mg
Zucker	30 mg
Polyaethylenglykol, mittl. MG 6000	8 mg
feinteiliges Kieselgel	32 mg
Talk	8
Magnesiumstearat	2,5 mg
pulver. Fruchtaroma
Suspension: 100 ml	6,000 g
CR333	6,000 g
Mannit	0,010g
p-Oxypropylbenzoat

p-Oxymethylbenzoat

Tragantgummi

Sorbit 70%

aqua dest. qu. satis für 100 ml

0,060 g

0,800 g

39,000 g

Im allgemeinen können die Tabletten beispielsweise 200-1000 mg CR333 enthalten. Die obenerwähnte klinische Behandlung hat sowohl das Fehlen jeder reflexiven Hyperazidität als auch die Reduktion oder sogar das Verschwinden des Gastroduodenitis-Symptomkomplexes deutlich erwiesen. Als klinische Parameter wurden die Pyrosis, die Intensität des Spontanschmerzes, die Intensität des provozierten Schmerzes, der Schmerzrhythmus, das Erbrechen, die Übelkeit, sowie die neuropsychischen Störungen herangezogen, die als typische Symptome die Gastroduodenitis-Leiden begleiten.

Vergleichsversuchsbericht

Zum Aufzeigen der überraschenden Vorteile des Anmeldungsgegenstandes wurde das antazid wirkende Produkt des beanspruchten Verfahrens entsprechenden Produkten gleicher Wirkungsrichtung gegenübergestellt, die aus der DE-OS 16 17 277 bekannt sind. Als erfindungsgemäßes Produkt wurde dabei das Produkt des Beispiels 1 herausgegriffen.

1. Das erfindungsgemäße Produkt wurde in Vergleichsprodukten hinsichtlich seines Puffervermögens nach dem Testverfahren von Holbert, Noble und G ro te untersucht, bei dem anhand eines künstlichen Magensaftes die Zeit ermittelt wird, die bis zum Erreichen des maximalen pH-Wertes abläuft. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Untersuchte	Puffervermögen	Zeit bis zum
Verbindung		Erreichen des
	erreichter,	max, pH-Werts
	max. pH-Wert	(Min.)

Erfindung 43

Stand d. Technik:

Beispiel 1 4,9-5,0

Beispiel 2 5,0-5,2

Beispiel 3 5,2-5,2

Beispiel 4 43—...

Beispiel 6 4,9—...

Beispiel 7 5,2—...

10

10 10 10

10 10

Der in der obigen Tabelle angegebene pH-Wert wurde im FaI! der erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von 1,8 g der antazid wirkenden Substanz erreicht. Die Vergleichssubstanzen wurden in einer Menge von 1 g (linker Wert der Tabelle) bzw. von 2 g (rechter Wert der Tabelle) eingesetzt, was jedoch vergleichbar ist, wenn man die in dem Vergleichsprodukt vorhandenen 20% Hexit berücksichtigt

Aus der obigen Tabelle I ist ohne weiteres zu ersehen, daß der mit dem erfindungsgemäßen Produkt erreichte maximale pH-Wert innerhalb des optimalen Bereiches liegt, bei dem keine Pepsininaktivierung erfolgt, während der mit den Vergleichssubstanzen erreichte pH-Wert wesentlich höher und in der Regel oberhalb der Sitherheitsgrenze liegt, die einem pH-Wert von 4,5 entspricht, da oberhalb dieses Wertes eine völlige Pepsininaktivierung erfolgt und die Gefahr eines sekretiven Rebound-effektes gegeben ist.

2. Zur Gegenüberstellung der Wirkung der untersuchten Verbindungen auf den pH-Wert in Abhängigkeit von der Zeit wurde nach der Methode von H ο I b e r t, Noble und G rote die Zeit ermittelt, die in Gegenwart der untersuchten Verbindungen abläuft, bis der maximal erreichte pH-Wert wieder auf einen Wert von 2,5 abgesunken ist, d. h. den niedrigsten annehmbaren Wert.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Ii zusammengestellt.

Tabelle Il	Puffervermögen	Zeit bis zum
Untersuchte		Erreichen eines
Verbindung	max. erreichler	pH-Werts v. 2.5
	pH-Wert	(Min.)
		337
	4.3
Erfindung		152
(Beispiel 1)		147
Stand der Technik:	4,3	160
Beispiel 5	4,6	156
Beispiel 8	4.5
Beispiel 9	4,2
Beispiel 10

wesentlich schneller erreicht wird als es bei Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung der Fall ist. Dies bedeutet, daß die Vergleichssubstanzen eine wesentlich kürzere Wirkungsdauer ausüben als das erfindungsgemäße Produkt Hierbei ist zu berücksichtigen, daß die Wirkung eines antiaziden Wirkstoffs um so günstiger ist, je langer der angestrebte hohe pH-Wert beibehalten bleibt

Diese Abhängigkeit der säurebindenden Wirkung von der Zeit läßt sich auch an der Steigung einer den Verlauf des pH-Werts mit der Zeit wiedergebenden Kurve ablesen. Diese Abhängigkeit entspricht der folgenden Gleichung:

pH-Wert = b ■ t + a,

worin b für den Anstieg dieser Kurve und a für eine Konstante stehen.

Es ist ersichtlich, daß der den Anstieg widerspiegelnde Faktor b die Änderung des pH-Werts in der

-'<> Zeiteinheit wiedergibt und daß diese Meßzahl unabhängig ist von dem anfänglichen pH-Wert Dabei ist ersichtlich, daß der Abfall des pH-Werts in der Zeiteinheit um so größer ist je größer der Wert von b, d. h. der Anstieg der Kurve ist In der folgenden Tabelle

2Ί III ist nun dieser Anstieg der mit der erfindungsgemäßen Verbindung ermittelten Kurvenanstiegen der Entgegenhaltung gegenübergestellt.

Tabelle III

Untersuchte
Verbindung

Aus der obigen Tabelle Il ist ohne weiteres zu ersehen, daß ausgehend von einem maximalen pH-Wert im optimalen Bereich (< 4,5) bei Anwesenheit der Vergleichsverbindungen der minimale pH-Wert von 2,5

Pufferwirkung

Anstieg der Kurve, die die Abhängigkeit des pH-Werts von der Zeit widerspiegelt

Quotient aus dem Anstieg der Kurve der Vergleichsverbin dung und dem Anstieg der Kurve der erfindungsgemäßen Verbindung

Erfindungsgemäße	-0,0055
Verbindung
Stand der Technik:
Beispiel I (I g)	-0,0132
Beispiel 1 (2 g)	-0,0074
Beispiel 2 (I g)	-0,0146
Beispiel 2 (2 g)	-0,0093
Beispiel 3(1 g)	-0,0)48
Beispiel 3 (2 g)	-0.0094
Beispiel 4	-0,0145
Beispiel 5	-0,0110
Beispiel 6	-0,0137
Beispiel 7	-0,0150
Beispiel 8	-0,0143
Beispiel 9	-0,0125
Beispiel 10	-0,0126

2,40 1,35 2,65 1,69 2,^9 1.71 2,64 2,00 2,49 2,73 2,60 2,27 2,29

Aus der obigen Tabelle III ist ohne weiteres zu ersehen, daß die in Gegenwart der Vergleichsverbindungen ermittelten Kurven in der Abhängigkeit des pH-Werts von der Zeit einen wesentlich größeren negativen Anstieg, d. h. einen wesentlich schärferen Abfall zeigen, was bedeutet, daß die säurebindende oder puffernde Wirkung der Vergleichssubstanzen sich wesentlich schneller erschöpft. Dieser Sachverhalt wird noch besser durch die rechte Spalte der Tabelle III verdeutlicht, die den Quotienten aus den Anstieg der mit

den Vergleichssubstanzen ermittelten Kurven und dem Anstieg der mit der erfindungsgemäßen Verbindung erreichten Kurve wiedergibt. Es ist somit ersichtlich, daß die Zeit, die bis zum Erreichen des untersten vertraglichen pH-Werts von 2,5 abläuft, im Fall der erfindungsgemäßen Verbindung um den Faktor ]ß5 bis 2,73 langer ist als es bei den Vergleichssubstanzen der Fall ist. Damit besitzt aber das erfindungsgemäße Produkt eine wesentlich günstigere Wirkung, indem es sehr schnell einen günstigen hohen pH-Wert innerhalb des sicheren Bereiches verursacht, der dann wesentlich langsamer abfällt

Das erfindungsgemäße Produkt wurde ferner hinsichtlich seiner Lagerstabilität untersucht, wobei es während 7 Jahren bei Raumtemperatur als auch während 24 bzw. 72 Stunden bei 100" C aufbewahrt wurde, wobei dann jeweils die pH-Werte untersucht wurden, die in den angegebenen Zeiten erreicht wurden. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt-

Tabelle	IV	pH-Wert	nach	nach	nach
Zeit in		7 fahren	24 Std.	72 Std.
Minuten		b. Raum-	b. 100°C	b. 100-C
		temp.
		\2	\2	1.2
	Lagerbedingungen	4,2	4.1	4.2
	Anfangs	4,2	4,1	4.1
		4,1	4.0	4,1
0		4.0	4,0	4.0
10
20	1.2
30	43
40	4,2
4a
4,1

Zeit in	pH-Wert	nach	nach	nach
Minuten		7 lahren	24 Std.	72 Sid.
		b. Raum-	b. |00üC	b. 100" C
		lemp.
	Lagerbedingungen	4.0	33	33
	Anfiings	3,9	4,0	33
		33	33	33
50		3,9	33	3,8
60		3,8	3,8	3,7
70	4.1	3,8	3.8	3,7
80	4,0	3,8	3,7	3,6
90	4,0	3,7	3,7	3,5
100	4,0
UO	3,9
120	33
3,7
3,6

Aus der obigen Tabelle IV ist ohne weiteres zu ersehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung (die

lu Substanz des Beispiels 1) ihre Pufferwirkung im wesentlichen beibehält, unabhängig davon, ob sie während längerer Zeit bei Raumtemperatur oder während 24 Stunden bzw. 72 Stunden bei 100⁰C aufbewahrt wird. Das erfindungsgemäße Produkt

2) besitzt somit eine wesentlich größere Lagerbeständigkeit als die aus der DE-OS 16 17 277 bekannten antazid wirkenden Substanzen, die, ausweislich der Tabelle III von Seite 19 nach einer Lagerung von 5 Monaten bei Raumtemperatur einen Aktivitätsverlust von 4 bis 8%

j(i zeigen.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den aus der DE-PS 16 17 277 bekannten Vergleichsprodukten somit nicht nur in ihrer säurebindenden Wirkung, sondern auch in der Lagerbeständigkeit j erheblich überlegen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung eines amazid wirkenden, oral anzuwendenden Arzneimittels mit dem gleichzeitigen Gehalt an Aluminium und Magnesium, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:

a) Aluminiumsulfathydrat (AIj(SO₄J₃ - 18 H2O) wird in 1400 bis 4000 ml Wasser je Mol des Sulfats gelöst;

b) der so erhaltenen Lösung wird unter Umrühren wäßriges Ammoniak in einer Konzentration von 27 bis 30 Gewichtsprozent mit einer Zuführgeschwindigkeit von 0,100 bis 0,160 Mol pro Minuten und pro Mol des gelösten Sulfats so lange hinzugefügt, bis sich ein pH-Endwert von 9,75 bis 9,81 einstellt, wobei eine gleichmäßige Dispersion von Aluminiumhydroxid (AI(OH)₃) von gallertartiger Beschaffenheit erhalte« srird;

c) in dieser Dispersion wird basisches Magnesiumcarbonathydrat (MgCO₃^ · Mg(OH)₂) gleichmäßig verteilt, und zwar in einer Teilchengröße von nicht mehr als 50 Mikrometer und in einer Menge, die 1,0 bis 1,2 Magnesiumatomen pro in der Dispersion vorhandenem Aluminiumatom entspricht;

d) die nach c) erhaltene Dispersion wird filtriert;

e) aus dem Filtrierrückstand wird der größte Teil des als Nebenprodukt des Verfahrensschrittes b) in ihm enthaltenen Ammoniumsulfats durch Auswaschen mit Wasser entfernt;

f) wenigstens 60 Gewichtsprozent des Wassers, mit dem der ausgewaschene Rückstand durchtränkt ist, wird durch Aceton substituiert;

g) der mit Aceton getränkte Rückstand wird bei einer Temperatur von 60 bis 8O⁰C getrocknet, bis ein festes körniges Produkt erhalten wird, das weniger als 1 Gewichtsprozent Imbitionswasser enthält;

h) die Teilchengröße des Produkts wird mechanisch auf einen Wert von nicht mehr als 10 Mikrometer reduziert; und

i) danach erfolgt die Weiterverarbeitung zu Tabletten oder Suspensionen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasserverhältnis bei dem Verfahrensschritt a) 1500 bis 2000 ml pro Mol des Sulfats beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in dem Verfahrensschritt b) verwendete wäßrige Ammoniak auf 26 Beauma-Grade eingestellt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Endwert in dem Verfahrensschritt b) 9,79 bis 8,81 beträgt

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße des in dem Verfahrensschritt c) verwendeten basischen Magnesiumcarbonate nicht größer als 15 Mikrometer ist

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße des überwiegenden Teils des basischen Magnesiumcarbonats zwischen 5 und 10 Mikrometer liegt.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Substanzen zur therapeutischen Behandlung der gastrischen Hyperaziditlt, der Gastroduodenitis sowie peptischer Geschwüre, Diese Substanzen bilden die Gruppe der sogenannten Antazide,

Bekanntlich sollte ein ideales Antazid wenigstens die folgenden drei Bedingungen erfüllen: 1. Es sollte eine erhöhte neutralisierende Aktivität in bezug auf Wasserstoffionen H⁺ aufweisen,

Z Es sollte einen Pufferwert in einem pH-Bereich

(pH-Wert nicht größer als 5) besitzen, der mit der

Pepsin-aktivität kompatibel ist

3, Es soll keinen sekretiven »Rebound«-Effekt, d h.

keine Rückkehr der Säuresekretion oder reflexive

Hypersekretion zulassen.

Die am weitesten verbreiteten Antazide sind Natriumbicarbonate, Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid und Kaolin. Keines dieser (oder anderer) gegenwärtig bekannten Antazide — seien sie nun einzeln oder in gegenseitiger Mischung verwendet — wird den obengenannten drei Bedingungen in zufriedenstellender Weise gerecht Aluminiumhydroxid beispielsweise besitzt zwar ein hinreichendes Neutralisierungsvermögen, sein Puffervermögen liegt jedoch bei außerordentlich niedrigen pH-Werten (zwischen 1 und 2). Darüber hinaus bewirkt es die Ausbildung eines beträchtlichen sekretiven »Rebound«-Effektes. Die gleichen Betrachtung*:» gelten — wenn auch mit einigen Modifizierungen — für das Kaolin, das praktisch keine neutralisierende Aktivität und nur ein geringes Puffervermögen aufweist und das einen starken sekretiven »Reboundw-Effekt verursacht Magnesiumoxid besitzt zwar eine beträchtliche Neutralisierungskapazität, verhindert jedoch nicht einen starken sekretiven »Re- bound«-Effekt und sein Puffervermögen liegt bei pH-Werten, die stark alkalisch sind (zwischen 8 und 9). Die neutralisierende Aktivität von Natriumbicarbonat ist mittelmäßig, es bewirkt einen starken sekretiven »Rebound«-Effekt und sein Pufferwert ist praktisch gleich Null. Als Antazid ist ferner basisches Magnesiumcarbonat-pentahydrat bekannt, das eine gute neutralisierende Aktivität aufweist, jedoch — ebenso wie Natriumbicarbonat — einen starken sekretiven »Rebound«-Effekt verursacht Auch sein Puffervermögen liegt bei relativ hohen pH-Werten (zwischen 6 und 7). Es erhöht deshalb die bereits genannten digestiven

Unzulänglichkeiten (»Rebound«-Effekt, Inaktivierung

der Pepsinwirkung usw.).

Aus der DE-OS 16 17 277 ist bereits ein Verfahren zur

Herstellung von säurebildenden Arzneimitteln bekannt, das darin besteht, daß man ein feuchtes, wasserhaltiges, gelatinöses Aluminiumhydroxid mit einer feuchten, gelatinösen Magnesiumverbindung, wie Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat oder Magnesiumtrisilikat, in einem Atomverhältnis Al: Mg innerhalb des Bereiches von ungefähr 2 :1 bis ungefähr 0,25 :1 sowie einem Hexit vermischt, wonach die erhaltene Mischung getrocknet wird. Die aus diesem Stand der Technik bekannten antazid wirkenden Verbindungen vermögen insofern nicht zu befriedigen, als sie bei ihrer Verwendung den Magensaft auf einen pH-Wert bringen, der zum Teil außerhalb des angestrebten Bereiches von 33 bis 43 liegt, so daß mit einer erheblichen Inaktivierung von Pepsin zu rechnen ist,

b5 was sehr unerwünscht ist, da hierdurch Geschwüre verursacht werden. Weiterhin zeigen diese Verbindungen einen sehr schnellen Abfall ihrer säurebindenden Wirkung, so daß der Magensaft sehr schnell wieder