DE2803606A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporincarbonsaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephalosporincarbonsaeurenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
PFENNING - MAAS MEINIQ-LEMKE-SPOTT λ
8CKLEISSKEIMERSTR. 299 . JJ
«GOO MÜNCHEN 40
X-3945
803835/0541
Ester von Cephalosporinen sind üblicherweise verwendete Zwischenprodukte
bei der Synthese von Cephalosporinantibiotika in Form der freien Säure. Die Estergruppe wirkt im allgemeinen
zum Blockieren oder zum Schutz der sauren Carboxylgruppe des Moleküls bei der Durchführung von Reaktionen an anderen Stellen
des Moleküls.
Beispielsweise wird nach US-PS 3 632 850 die p-Nitrobenzylgruppe
als veresternde Gruppe bei der Synthese von Cephalexin eingesetzt. In der letzten Stufe der Synthese wird dieser Ester
durch Hydrogenolyse unter sauren Bedingungen gespalten. Nach US-PS 3 781 282 erfolgt die Spaltung von p-Nitrobenzylestern
von Cephalosporinen unter Verwendung von Zink und Säure in einem amidartigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. In
US-PS 3 799 924 ist die Entfernung der p-Nitrobenzylestergruppe von Cephalosporinen durch Behandlung des Esters mit
Natrium- oder Kaliumdithionit bei einem pH-Wert von über etwa 7 angegeben. In der deutschen Patentanmeldung
P 27 28 578.5 ist ein Verfahren zur Spaltung bestimmter Penicillin- und Cephalosporxnester exnschlxeßlxch der p-Nitrobenzylester
beschrieben, wobei eine reduktive Spaltung unter Verwendung von Zink und Organothiolen, zum Beispiel Benzolthiol,
beschrieben ist.
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren der reduktiven Spaltung von p-Nitrobenzylestern von Cephalosporinen
zu den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen in Form der freien Säuren. Diese reduktive Spaltung wird mit
Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 eC
durchgeführt und führt zu sehr guten Ausbeuten.
Der Gegenstand der Erfindung ist dem Anspruch 1 zu entnehmen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Cephalosporinp-nitrobenzyl(pNB)ester
der Formel II in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 °C mit Zink und
einer alpha-Hydroxycarbonsäure zu der entsprechenden freien Säure der Formel I umgesetzt. Mit fortschreitender Esterspaltung
bildet sich in der Reaktionsmischung das unlösliche Zinksalzchelat aus Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure aus.
Das unlösliche Salzchelat wird durch Filtrieren, Dekantieren oder dergleichen von der flüssigen Phase abgetrennt, und das
Produkt der Formel I wird aus der flüssigen Phase gewonnen.
Zur Erzielung bester Verfahrensergebnisse wird Zink in Form eines feinen Staubs bevorzugt und vorzugsweise in einer Menge
von 3 bis 4 Mol Zink je Mol Ester verwendet. Größere Zinkinengen als die genannten können gleichfalls verwendet werden. Das überschüssige
Zink, das nach der Esterspaltung unverändert zurückbleibt, kann zusammen mit dem Zinksalzchelat der alpha-Hydroxycarbonsäure
von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
Die alpha-Hydroxycarbonsäuren der Formel III haben die folgende
gemeinsame Teilstruktur:
I ti
-C-C-OH
OH
OH
Auch die Carbonsäuren-mit einer oder zwei alpha-Hydroxygruppen,
wie Äpfelsäure und Weinsäure, können bei der Ersterspaltung verwendet werden. Die alpha-Hydroxycarbonsäuren dienen als Protonenquelle
bei der Zink-Säure-Reduktion und bilden außerdem in starkem Maße unlösliche Zinksalzchelate. Während der Reduktion
wird metallisches Zink (Zn°) zu zweiwertigem Zink (Zn )
oxidiert. Die mit dem zweiwertigen Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure gebildete Zink-Salz-Komplexverbindung kann im Fall
der Mandelsäure folgendermaßen dargestellt werdenj
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Wie vorstehend dargestellt, vermögen die alpha-Hydroxycarbonsäuren
mit dem Zinkkation 5-gliedrige cyclische Chelate zu bilden, in denen das Sauerstoffatom der alpha-Hydroxygruppe
mit dem Zinkkation eine kovalente Koordinationsbindung bilden kann.
Beispiele für die Säuren der Formel III sind Glykolsäure,
Milchsäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, Mandelsäure,
4-Chlormandelsäure, 3-Brommandelsäure, 4-Methy!mandelsäure,
4-Hydroxymandelsäure, 3,4-Dimethoxymandelsäure, 3,4-Dichlormandelsäure,
4-Ethy!mandelsäure, Benzilsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure,
Weinsäure, Äpfelsäure, cis-Oxalessigsäure (Hydroxymaleinsäure) und die cycloaliphatischen alphahydroxysubstituierten
Carbonsäuren 1-Hydroxyeyelopentancarbonsäure
und 1-Hydroxycyclohexancarbonsäure und verwandte alpha-hydroxysubstituierte Mono- und Dicarbonsäuren.
Die alpha-Hydroxycarbonsäure wird bei dem Verfahren in
einem Molverhältnis von 3 bis 15 Mol Säure je Mol Cephalosporin-p-nitrobenzylester
verwendet. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis bei 10 : 1. Etwa vorhandene überschüssige
alpha-Hydroxycarbonsäure nach der Esterspaltung läßt sich ohne weiteres von der gebildeten freien Cehalosporincarbonsäure
abtrennen.
Als Lösungsmittel können bei dem Verfahren die üblicherweise verwendeten und ohne weiteres zugänglichen organischen Lösungsmittel
verwendet werden, die unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen inert sind. Zu solchen Lösungsmitteln gehören
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beispielsweise die Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid (DMAC). Nitrile, wie Acetonitril
und Propionitril, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und .
Glykolether, wie der Dimethylether von Ethylenglykol. Bevorzugte
Lösungsmittel sind die Amidlösungsmittel, insbesondere DMF und DMAC. Das bei dem Verfahren verwendete Lösungsmittel
ist vorzugsweise trocken, wodurch die Abtrennung des unlöslichen Zinksalzchelats und des nichtumgesetzten Zinks erleichtert
wird.
Die bei dem Verfahren bevorzugt angewandten Temperaturen liegen
zwischen 35 und 65 0C.
Wenn in der obigen Definition der Ausgangsmaterialien der Formel II R eine Aminogruppe bedeutet, dann handelt es sich
um 7-Amino-3-cephemester und 7-Amino-3-exomethylencephamester.
Beispiele für solche 7-Aminocephalosporinverbindungen sind die p-Nitrobenzylester von 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methoxy-3-aGetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methylthio-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäüre,
7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-brom-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-7-hydroxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-7-carboxy-3-acetoxy-3-cephem-4-carbonsäure.
Wenn R die Ammoniumgruppe (H-N) bedeutet, liegen die 7-Aminoverbindungen
in Salzform vor, beispielsweise als ein Säureadditionssalz. Brauchbare Säureadditionssalze der 7-Aminocephalosporinester
können mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure, sowie mit den Sulfonsäuren,
zum Beispiel Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
4-Chlorbenzolsulfonsäure und o- oder p-Toluolsulfonsäure
gebildet werden.
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-Ak-
Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R eine Acylaminogruppe
R'-C(O)-NH- (R1 = Wasserstoff) bedeutet, sind die
p-Nitrobenzylester der folgenden Säuren: 7-Formamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Formamido-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Formamido-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäure, 7-Formamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-Formamido-7-carboxy-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Beispiele für Verbindungen, in deren oben angegebenen Äcylaminogruppe
R der Rest R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, sind 7-Acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Acetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Propionamido-3-methyl-3-cephem-4-carbon
säure, 7-Butyramido-7-methyIthio-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-Propionamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; und wenn R1 eine Cyanacetylgruppe
bedeutet, kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: 7-Cyanacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Cyanacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Cyanacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R die Äcylaminogruppe
O
R"-C-NH-
R"-C-NH-
bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-benzoylamino-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(2,6-dimethoxybenzoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzoylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(2-aminomethylbenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7- (4-hydr oxybenzoy lamino) -S-ethoxymethyl-S-cephem^-
carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-aminobenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
und p-Nitrobenzyl^-benzoylamino^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
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Beispiele für Ausgangsmaterialien, in deren Formel R die
Acylaminogruppe
O
R" -0-CH2-C-NH-
R" -0-CH2-C-NH-
bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetylamino-S-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(4-chlorphenoxyacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-cephem^-carboxylat,
p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-exomethylencepham^-
carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-hydroxyphenoxyacetylamino)-S-methoxy-S-cephemr^-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-7-πιethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dimethylphenoxyacetylamino)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiele für Ester, in deren Formel R die Acylaminogruppe
O H
R1 ''-CH^-C-N-
R1 ''-CH^-C-N-
bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-phenylacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-qarboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-7-methylthio-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl^-phenylacetylamino-S-methoxy-S-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)-acetylamin£/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl) -acetylamino_/-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)-acetylamino/-3-brom-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-furyl)-
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acetylamin£/-3-cephem-4-carboxylat/ p-Nitrobenzyl-7-/(1H-tetrazol-1
-yl) -acetylaminoZ-S-methyl-S-cephem^-carboxylat
und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dichlorphenylacetylamino)-3-isopropoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
Beispiele für Ausgangsmaterialien, in deren Formel R eine apha-substituierte Acylaminogruppe
O H
R1" '-CH-C-N-Q
bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)
-acetylaminoy-S-methyl-3-cephem-4-carboxylatf
p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alphaphenylacetylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylatf
p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alphaphenylacetylamino)-S-chlor-S-cephem^-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7- (D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-J/D-alphaamino-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino_/-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-amino-alpha-(2-thienyl)-acetylamino/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat/
p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-aminoalpha-(3-thienyl)
-acetylamino_/3-ethoxymethyl-3-cephem-4 -carboxy lat, p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl
) -acetylamino_/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-
(alpha-sulfo-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-7-(alpha-carboxy-alphaphenylacetylamino)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat
und p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(2-furyl)-acetylaminoZ-S-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.
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Cephalosporin-p-nitrobenzylester in Form der Sulfoxide
(Formel I, η = 1) können gleichfalls nach dem erfindungs-,
gemäßen Verfahren gespalten werden, ohne daß eine gleichzeitige Reduktion des Sulfoxids zum normalen Sulfid erfolgt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens .ist die, wobei eine Cephalosporinverbindung der Formel
COH
IV,
worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-,
Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe
und R1, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeuten,
durch Umsetzung eines Cephalosporinesters der Formel
OOCH2- ·
mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure, wie oben beschrieben,
hergestellt wird.
In ganz besonders hohem Maße bevorzugte Ausführungsformen
sind diejenigen, wobei es sich um Verbindungen handelt, in deren Formel R° eine alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe
und R' eine Methyl- oder Acetoxymethylgruppe oder Chlor bedeuten .
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Die Cephalosporinsäuren der Formel I sind alle bekannte Cephalosporinantibiotika.
Die in 3-Stellung unsubstituierten Cephalosporine,
die 3-H-Cephemverbindungen, sind in GB-PS 1 377 762 beschrieben. Die S-Methyl-S-cephemantibiotika, die Desacetoxycephalosporine,
sind genauso wie die 3-Exomethylencephamverbindungen der US-PS 3 275 626 zu entnehmen. Desacetoxycephalosporine
finden sich auch in US-PS 3 507 861. 3-Phenyl- und 3-alkylsubstituierte
3-Cephemverbindungen sind in GB-PS 1 405 757 beschrieben. Die 3-Methoxy-3-cephemantibiotika können den
US-PS 3 917 587 und 3 917 588 entnommen werden. Die 3-Halogen-3-cephemverbindungen
sind in den US-PS 3 925 372 und 3 962 227 beschrieben. S-Alkoxymethyl-S-cephemantibiotika
sind in den US-PS 3 790 567 und 3 665 003 zu finden. Durch heterocyclische Reste substituierte S-Thiomethyl-S-cephemantibiotika
sind unter anderem in US-PS 3 641 021, 3 516 997, 3 759 904 und 3 766 175 angegeben.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform im Rahmen der Erfindung
stellt die Abspaltung der p-Nitrobenzylestergruppe des
Antibiotikums Cephalexin (7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure)
dar. Bei dieser Ausführungsform wird der p-Nitrobenzylester von Cephalexin in Form
des Salzes mit p-Toluolsulfonsäure in DMF gelöst, und die
Lösung wird mit einem 10-molaren Überschuß von Mandelsäure
versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, und überschüssiger Zinkstaub wird zugegeben. Die Mischung wird
45 Minuten bis 1 Stunde auf 50 0C erwärmt, und das mit Mandelsäure
gebildete unlösliche Zinksalzchelat wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird
auf 6,0 eingestellt. Aus dem verdünnten Filtrat kristallisert Cephalexin als das bis-DMF-Solvat der Zwitterionenform
aus. Diese kristalline Form von Cephalexin ist in US-PS 3 781 282 beschrieben.
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Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird p-Nitrobenzy 1-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid
(der pNB-Ester von 7-ADCA) in DMF gelöst, und die Lösung wird mit Weinsäure und Zink versetzt. Nach einstündigem
Rühren bei einer Temperatur von 55 0C wird zur Entfernung des mit der Weinsäure gebildeten Zinksalzchelats
in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert. Der pH-Wert wird mit
Triethylamin erneut auf 4,0 eingestellt, und beim Stehenlassen kristallisiert das Produkt 7-ADCA langsam aus.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird p-Nitrobenzyl-7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat
(pNB-Ester von 7-ACA) in Dimethylacetamid gelöst, und unter Rühren wird
ein 10-molarer Überschuß an Milchsäure und ein 3-molarer Überschuß
an Zinkstaub zugegeben. Die Reaktxonsmischung wird eine Stunde auf eine Temperatur von 40 bis 50 0C erwärmt,
und das gebildete Zinksalzchelat wird noch in der Wärme abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, und der
pH-Wert wird auf den isoelektrischen Punkt eingestellt, wodurch 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) ausfällt.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren alpha-Hydroxycarbonsäuren
werden durch die folgende Tabelle I weiter erläutert. Die mit verschiedenen alpha-Hydroxycarbonsäuren
erzielten prozentualen Ausbeuten an kristallinem Cephalexin-bis-dimethyl-formamid-Solvat sind darin zusammengestellt.
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alpha-Hydroxycarbonsäure Ausbeute, %*
D (+) Weinsäure 91,1
L (-) Weinsäure 85,0
Mandelsäure 88,2
4-Chlormandelsäure 82,3
Milchsäure —**
Glykolsäure 70,8
Benzilsäure · 74,6
*bezogen auf isoliertes kristallines Cephalexin-bis-DMF-Solvat,
nicht optimiert
**nicht bestimmt
Die alpha-Hydroxycarbonsäuren haben die Fähigkeit, mit dem
oxydierten Zink (Zn ) Chelatsalze zu bilden, wodurch eine wirksame Entfernung des Zinks aus der das Produkt enthaltenden
Rektionslösung möglich wird und das Produkt in kristalliner Form erhalten werden kann. Wird die Spaltung von Cephalexinp-nitrobenzylester
mit einer Hydroxycarbonsäure durchgeführt, deren Hydroxylgruppe in einer anderen Stellung als der alpha-Stellung
der Säure steht, dann bildet sich kein unlösliches Zinksalzchelat, und das Produkt wird ohne zusätzliche Isolierungs-
und Reinigungsstufen nicht in kristalliner Form erhalten. Beispiele für solche Säuren sind die o-hydroxysubstituierten
aromatischen Carbonsäuren, wie Salicylsäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, und
die hydroxysubstituxerten aliphatischen Carbonsäuren, wie ß-Hydroxybuttersäure.
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Die bevorzugten alpha-Hydroxycarbonsäuren sind Mandelsäure,
die substituierten Mandelsäuren, wie 4-Chlor- oder 4-Brom-.
mandelsäure, und die Weinsäuren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 Esterspaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat
Zu einer Lösung von 6,55 g (10 iriM) Cephalexin-p-nitrobenzylesterp-toluolsulfonat
und 15,2 g D (-)-Mandelsäure (100 inM) in 50 ml Dimethylformamid werden 1,96 g (3O mM) Zinkstaub gegeben.
Die Mischung wird 45 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 55 0C erwärmt. Der Niederschlag aus Zinkmandelat und
nichtumgesetztem Zink wird vor dem Abkühlen abfiltriert und auf dem Filter mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat
wird mit 10 ml Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf
6,0 eingestellt, was zum sofortigen Ausfallen von Cephalexin führt. Der pH-Wert wird langsam auf 6,7 erhöht, und es wird
noch eine Stunde gerührt, um so die Kristallisation von Cephalexin zu vervollständigen. Durch Abfiltrieren und Trocknen
des kristallinen Produkts werden 4,19 g Cephalexin-bis-DMF-Solvat
als weißlicher Feststoff erhalten (Ausbeute 88,2 %).
Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-V-amino-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat
1 Mol p~Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
wird in 2 Liter Dimethylformamid gelöst, worauf 10 Mol Weinsäure und 3 Grammatom Zink unter Rühren zugegeben werden. Das
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Reaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Rühren 3 Stunden auf eine Temperatur von 50 0C erwärmt. Dann wird es noch
warm zur Entfernung des Zinksalzchelats von Weinsäure filtriert,
und das Filtrat wird mit 1 1 Wasser verdünnt. Der pH-Wert des verdünnten Filtrats wird auf 4,0 eingestellt,
wodurch 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsure ausfällt.
Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 1O mM
der in der Überschrift genannten Verbindung in Dimethylformamid mit Zinkstaub und Glykolsäure zu 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure
reduziert.
Esterspaltung von p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird mit Zinkstaub und Benzilsäure in Dimethylacetamid umgesetzt und ergibt nach der
Abtrennung des Salzchelats aus Zink und Benzilsäure 7-Phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid
Das in der Überschrift genannte Estersulfoxid wird in Dimethylacetamid
mit überschüssigem Zink und einem 10-molaren Überschuß
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an 4-Chlormandelsäure bei einer Temperatur zwischen 45 und 55 0C
umgesetzt. Nach Abfiltrieren des Zink-4-chlormandelatchelats
wird V-Phenoxyacetylamino-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäuresulfoxid
erhalten.
809835/0541
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporincarbonsäuren
der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
eine Gruppe der Formel
■-Rz
oder
•=CHs
worin R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Phenylrest,
einen Alkoxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Alkylthxomethylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel
-CH2-S-R5,
OP.1GINAL INSPECTED
809835/0541
worin Rg für einen Rest der Formel
\/ oder \/
I I I
ZZ Z
steht, in denen Z und Z1, die untereinander
gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Phenylreste oder Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
H2N-, EUN, eine Phthalimido- oder Succinimxdogruppe
oder eine Acylaminogruppe der Formel
O H
Il t
R"-C-N-,
worin R1 eine der folgenden Bedeutungen hat:
Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Cyanacetylgruppe, eine Acylaminogruppe der Formel
O H
R1'-C-N-,
R1'-C-N-,
worin R" eine Phenylgruppe oder eine durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogen oder eine Hydroxy-, Amino- oder Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet,
eine Acylaminogruppe der Formel
O H
R1'-0-CH2-C-N-,
R1'-0-CH2-C-N-,
809835/064.1
worin R1' die oben angegebenen Bedeutungen hat,
eine Acylaminogruppe der Formel
OH ·
R1''-CH2-C-N-,
worin R1" die gleichen Bedeutungen wie R" ' hat
oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder
1-Tetrazolylgruppe bedeutet, oder eine alphasubstituierte
Acylaminogruppe der Formel
O H
Riι ιi_CH_c_N_^
Riι ιi_CH_c_N_^
worin R11" die gleichen Bedeutungen wie R1 ' hat
oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 2-Furylgruppe bedeutet, und Q für -OH, -NH,, -N^3, -COOH oder
-SO3H steht,
R- Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl-
oder Hydroxlgruppe und
η den Wert 0 oder 1,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Cephalosporinester der Formel
809335/0541
worin Y7 η, R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 0C mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure der
Formel
R3-C-COOH III,
OH
worin R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe
oder eine durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe und R3 Wasserstoff, eine
Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, hydroxysubstituierte Carboxymethyl-,
Phenyl- oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe oder R3 und R.
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
a) einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring oder
b) eine Gruppe der Formel HOOC-CH= bedeuten, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, worin R1
Wasserstoff bedeutet und η den Wert 0 hat, verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von
35 bis 65 0C durchgeführt wird.
280360G
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Cephalosporinester der Formel
T /*—#\
COOCHs—<^ j;·—NO2
worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-,
Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe
und R1 2 eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethy!gruppe,
Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeutet, verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn
zeichnet, daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel V R^ eine Methylgruppe, Chlor oder eine Acetoxymethy!gruppe
bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Cephalosporinester verwendet wird,
in dessen Formel V R° eine alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe
bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet , daß ein Cephalosporinester verwendet wird,
in dessen Formel VR', eine Methylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn
zeichnet , daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Mandelsäure oder Weinsäure verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn
zeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet, daß die alpha-Hydroxycarbonsäure und das
Zink in Mengen verwendet werden, die, bezogen auf den Cephalosporinester,
einem 10- bzw. 3-molaren Überschuß entsprechen.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet , daß ein Cephalosporinester der Formel II, worin R eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-,
Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe,
Y eine Gruppe der Formel (a) und R~ eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, Chlor oder
Brom oder eine Methoxygruppe bedeuten, verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet
, daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel II R1 Wasserstoff bedeutet und
η den Wert O hat.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß ein Cephalosporinester verwendet
wird, in dessen Formel II R_ eine Methyl- oder Acetoxymethy!gruppe
oder Chlor bedeutet.
809836/05-41
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II das p-Toluolsulfonat des p-Nitrobenzylesters
von Cephalexin verwendet wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 bis
13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-amino~3-methyl~3'-cephem-4-carboxylat
verwendet wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 11
bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-(alpha-aminoalpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat
verwendet wird.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 bis
13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
verwendet wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11, da
durch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid
verwendet wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und
11 bis 18, dadurch gekennzeichnet daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Glykolsäure verwendet
wird.
80983S/0541
■ G *
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und
11 bis 187 dadurch gekennzeichnet,
daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Benzilsäure verwendet
wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und
bis 18, dadurch gekennzeichnet,
daß als alpha-Hydroxycarbonsäure 4-Chlormandelsäure verwendet
wird.
809835/0541
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