DE2803606A1

DE2803606A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporincarbonsaeuren

Info

Publication number: DE2803606A1
Application number: DE19782803606
Authority: DE
Inventors: Lowell Deloss Hatfield
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-01-27
Publication date: 1978-08-31
Also published as: CA1076559A; BE863430A; ES466482A1; CH634325A5; FR2381778A1; FR2381778B1; IL53909A0; JPS53105495A; IE780212L; US4091214A; NL7801100A; IE46386B1; IL53909A; GB1593911A

Description

PFENNING - MAAS MEINIQ-LEMKE-SPOTT λ

8CKLEISSKEIMERSTR. 299 . JJ

«GOO MÜNCHEN 40

X-3945

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporincarbonsäuren

803835/0541

Ester von Cephalosporinen sind üblicherweise verwendete Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporinantibiotika in Form der freien Säure. Die Estergruppe wirkt im allgemeinen zum Blockieren oder zum Schutz der sauren Carboxylgruppe des Moleküls bei der Durchführung von Reaktionen an anderen Stellen des Moleküls.

Beispielsweise wird nach US-PS 3 632 850 die p-Nitrobenzylgruppe als veresternde Gruppe bei der Synthese von Cephalexin eingesetzt. In der letzten Stufe der Synthese wird dieser Ester durch Hydrogenolyse unter sauren Bedingungen gespalten. Nach US-PS 3 781 282 erfolgt die Spaltung von p-Nitrobenzylestern von Cephalosporinen unter Verwendung von Zink und Säure in einem amidartigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. In US-PS 3 799 924 ist die Entfernung der p-Nitrobenzylestergruppe von Cephalosporinen durch Behandlung des Esters mit Natrium- oder Kaliumdithionit bei einem pH-Wert von über etwa 7 angegeben. In der deutschen Patentanmeldung P 27 28 578.5 ist ein Verfahren zur Spaltung bestimmter Penicillin- und Cephalosporxnester exnschlxeßlxch der p-Nitrobenzylester beschrieben, wobei eine reduktive Spaltung unter Verwendung von Zink und Organothiolen, zum Beispiel Benzolthiol, beschrieben ist.

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren der reduktiven Spaltung von p-Nitrobenzylestern von Cephalosporinen zu den antibiotisch wirksamen Cephalosporinen in Form der freien Säuren. Diese reduktive Spaltung wird mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 ^eC durchgeführt und führt zu sehr guten Ausbeuten.

Der Gegenstand der Erfindung ist dem Anspruch 1 zu entnehmen.

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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Cephalosporinp-nitrobenzyl(pNB)ester der Formel II in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 °C mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure zu der entsprechenden freien Säure der Formel I umgesetzt. Mit fortschreitender Esterspaltung bildet sich in der Reaktionsmischung das unlösliche Zinksalzchelat aus Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure aus. Das unlösliche Salzchelat wird durch Filtrieren, Dekantieren oder dergleichen von der flüssigen Phase abgetrennt, und das Produkt der Formel I wird aus der flüssigen Phase gewonnen.

Zur Erzielung bester Verfahrensergebnisse wird Zink in Form eines feinen Staubs bevorzugt und vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 4 Mol Zink je Mol Ester verwendet. Größere Zinkinengen als die genannten können gleichfalls verwendet werden. Das überschüssige Zink, das nach der Esterspaltung unverändert zurückbleibt, kann zusammen mit dem Zinksalzchelat der alpha-Hydroxycarbonsäure von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.

Die alpha-Hydroxycarbonsäuren der Formel III haben die folgende gemeinsame Teilstruktur:

I ti

-C-C-OH
OH

Auch die Carbonsäuren-mit einer oder zwei alpha-Hydroxygruppen, wie Äpfelsäure und Weinsäure, können bei der Ersterspaltung verwendet werden. Die alpha-Hydroxycarbonsäuren dienen als Protonenquelle bei der Zink-Säure-Reduktion und bilden außerdem in starkem Maße unlösliche Zinksalzchelate. Während der Reduktion wird metallisches Zink (Zn°) zu zweiwertigem Zink (Zn ) oxidiert. Die mit dem zweiwertigen Zink und der alpha-Hydroxycarbonsäure gebildete Zink-Salz-Komplexverbindung kann im Fall der Mandelsäure folgendermaßen dargestellt werdenj

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Wie vorstehend dargestellt, vermögen die alpha-Hydroxycarbonsäuren mit dem Zinkkation 5-gliedrige cyclische Chelate zu bilden, in denen das Sauerstoffatom der alpha-Hydroxygruppe mit dem Zinkkation eine kovalente Koordinationsbindung bilden kann.

Beispiele für die Säuren der Formel III sind Glykolsäure, Milchsäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, Mandelsäure, 4-Chlormandelsäure, 3-Brommandelsäure, 4-Methy!mandelsäure, 4-Hydroxymandelsäure, 3,4-Dimethoxymandelsäure, 3,4-Dichlormandelsäure, 4-Ethy!mandelsäure, Benzilsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, cis-Oxalessigsäure (Hydroxymaleinsäure) und die cycloaliphatischen alphahydroxysubstituierten Carbonsäuren 1-Hydroxyeyelopentancarbonsäure und 1-Hydroxycyclohexancarbonsäure und verwandte alpha-hydroxysubstituierte Mono- und Dicarbonsäuren.

Die alpha-Hydroxycarbonsäure wird bei dem Verfahren in einem Molverhältnis von 3 bis 15 Mol Säure je Mol Cephalosporin-p-nitrobenzylester verwendet. Vorzugsweise liegt das Molverhältnis bei 10 : 1. Etwa vorhandene überschüssige alpha-Hydroxycarbonsäure nach der Esterspaltung läßt sich ohne weiteres von der gebildeten freien Cehalosporincarbonsäure abtrennen.

Als Lösungsmittel können bei dem Verfahren die üblicherweise verwendeten und ohne weiteres zugänglichen organischen Lösungsmittel verwendet werden, die unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen inert sind. Zu solchen Lösungsmitteln gehören

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beispielsweise die Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid (DMAC). Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und . Glykolether, wie der Dimethylether von Ethylenglykol. Bevorzugte Lösungsmittel sind die Amidlösungsmittel, insbesondere DMF und DMAC. Das bei dem Verfahren verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise trocken, wodurch die Abtrennung des unlöslichen Zinksalzchelats und des nichtumgesetzten Zinks erleichtert wird.

Die bei dem Verfahren bevorzugt angewandten Temperaturen liegen zwischen 35 und 65 ⁰C.

Wenn in der obigen Definition der Ausgangsmaterialien der Formel II R eine Aminogruppe bedeutet, dann handelt es sich um 7-Amino-3-cephemester und 7-Amino-3-exomethylencephamester. Beispiele für solche 7-Aminocephalosporinverbindungen sind die p-Nitrobenzylester von 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methoxy-3-aGetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methyl-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-methylthio-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäüre, 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-brom-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-7-hydroxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Amino-7-carboxy-3-acetoxy-3-cephem-4-carbonsäure.

Wenn R die Ammoniumgruppe (H-N) bedeutet, liegen die 7-Aminoverbindungen in Salzform vor, beispielsweise als ein Säureadditionssalz. Brauchbare Säureadditionssalze der 7-Aminocephalosporinester können mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure, sowie mit den Sulfonsäuren, zum Beispiel Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure und o- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet werden.

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-Ak-

Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R eine Acylaminogruppe R'-C(O)-NH- (R¹ = Wasserstoff) bedeutet, sind die p-Nitrobenzylester der folgenden Säuren: 7-Formamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Formamido-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Formamido-3-methoxy-3-cephem-4~carbonsäure, 7-Formamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Formamido-7-carboxy-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. Beispiele für Verbindungen, in deren oben angegebenen Äcylaminogruppe R der Rest R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind 7-Acetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Acetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Propionamido-3-methyl-3-cephem-4-carbon säure, 7-Butyramido-7-methyIthio-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Propionamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; und wenn R¹ eine Cyanacetylgruppe bedeutet, kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Betracht: 7-Cyanacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Cyanacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-Cyanacetamido-7-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiele für Cephalosporinester, in deren Formel R die Äcylaminogruppe

O
R"-C-NH-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-benzoylamino-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2,6-dimethoxybenzoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-chlorbenzoylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-benzoylamino-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(2-aminomethylbenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7- (4-hydr oxybenzoy lamino) -S-ethoxymethyl-S-cephem^- carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-aminobenzoylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und p-Nitrobenzyl^-benzoylamino^-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

809836/0541

Beispiele für Ausgangsmaterialien, in deren Formel R die Acylaminogruppe

O
R" -0-CH₂-C-NH-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetylamino-S-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-S-chlor-S-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-chlorphenoxyacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-cephem^-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-exomethylencepham^- carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(4-hydroxyphenoxyacetylamino)-S-methoxy-S-cephemr^-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-7-πιethoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dimethylphenoxyacetylamino)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiele für Ester, in deren Formel R die Acylaminogruppe

O H
R¹ ''-CH^-C-N-

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl^-phenylacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-qarboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-7-methylthio-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl^-phenylacetylamino-S-methoxy-S-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-phenylacetylamino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)-acetylamin£/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl) -acetylamino_/-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)-acetylamino/-3-brom-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-furyl)-

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acetylamin£/-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-/(1H-tetrazol-1 -yl) -acetylaminoZ-S-methyl-S-cephem^-carboxylat und p-Nitrobenzyl-7-(3,4-dichlorphenylacetylamino)-3-isopropoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiele für Ausgangsmaterialien, in deren Formel R eine apha-substituierte Acylaminogruppe

O H

R¹" '-CH-C-N-Q

bedeutet, sind p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-amino-alpha-(4-hydroxyphenyl) -acetylaminoy-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat_f p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alphaphenylacetylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylat_f p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alphaphenylacetylamino)-S-chlor-S-cephem^-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7- (D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-_J/D-alphaamino-alpha-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino_/-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(D-alphaamino-alpha-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-amino-alpha-(2-thienyl)-acetylamino/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat_/ p-Nitrobenzyl-7-/D-alpha-aminoalpha-(3-thienyl) -acetylamino_/3-ethoxymethyl-3-cephem-4 -carboxy lat, p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(3-chlor-4-hydroxyphenyl ) -acetylamino_/-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7- (alpha-sulfo-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, p-Nitrobenzyl-7-(alpha-carboxy-alphaphenylacetylamino)-3-(i-methyl-IH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und p-Nitrobenzyl-7-/alpha-amino-alpha-(2-furyl)-acetylaminoZ-S-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat.

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Cephalosporin-p-nitrobenzylester in Form der Sulfoxide (Formel I, η = 1) können gleichfalls nach dem erfindungs-, gemäßen Verfahren gespalten werden, ohne daß eine gleichzeitige Reduktion des Sulfoxids zum normalen Sulfid erfolgt.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens .ist die, wobei eine Cephalosporinverbindung der Formel

COH

IV,

worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-, Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe und R¹, eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeuten, durch Umsetzung eines Cephalosporinesters der Formel

OOCH₂- ·

mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure, wie oben beschrieben, hergestellt wird.

In ganz besonders hohem Maße bevorzugte Ausführungsformen sind diejenigen, wobei es sich um Verbindungen handelt, in deren Formel R° eine alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe und R' eine Methyl- oder Acetoxymethylgruppe oder Chlor bedeuten .

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Die Cephalosporinsäuren der Formel I sind alle bekannte Cephalosporinantibiotika. Die in 3-Stellung unsubstituierten Cephalosporine, die 3-H-Cephemverbindungen, sind in GB-PS 1 377 762 beschrieben. Die S-Methyl-S-cephemantibiotika, die Desacetoxycephalosporine, sind genauso wie die 3-Exomethylencephamverbindungen der US-PS 3 275 626 zu entnehmen. Desacetoxycephalosporine finden sich auch in US-PS 3 507 861. 3-Phenyl- und 3-alkylsubstituierte 3-Cephemverbindungen sind in GB-PS 1 405 757 beschrieben. Die 3-Methoxy-3-cephemantibiotika können den US-PS 3 917 587 und 3 917 588 entnommen werden. Die 3-Halogen-3-cephemverbindungen sind in den US-PS 3 925 372 und 3 962 227 beschrieben. S-Alkoxymethyl-S-cephemantibiotika sind in den US-PS 3 790 567 und 3 665 003 zu finden. Durch heterocyclische Reste substituierte S-Thiomethyl-S-cephemantibiotika sind unter anderem in US-PS 3 641 021, 3 516 997, 3 759 904 und 3 766 175 angegeben.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform im Rahmen der Erfindung stellt die Abspaltung der p-Nitrobenzylestergruppe des Antibiotikums Cephalexin (7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure) dar. Bei dieser Ausführungsform wird der p-Nitrobenzylester von Cephalexin in Form des Salzes mit p-Toluolsulfonsäure in DMF gelöst, und die Lösung wird mit einem 10-molaren Überschuß von Mandelsäure versetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, und überschüssiger Zinkstaub wird zugegeben. Die Mischung wird 45 Minuten bis 1 Stunde auf 50 ⁰C erwärmt, und das mit Mandelsäure gebildete unlösliche Zinksalzchelat wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt. Aus dem verdünnten Filtrat kristallisert Cephalexin als das bis-DMF-Solvat der Zwitterionenform aus. Diese kristalline Form von Cephalexin ist in US-PS 3 781 282 beschrieben.

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Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird p-Nitrobenzy 1-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (der pNB-Ester von 7-ADCA) in DMF gelöst, und die Lösung wird mit Weinsäure und Zink versetzt. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 55 ⁰C wird zur Entfernung des mit der Weinsäure gebildeten Zinksalzchelats in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert. Der pH-Wert wird mit Triethylamin erneut auf 4,0 eingestellt, und beim Stehenlassen kristallisiert das Produkt 7-ADCA langsam aus.

Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird p-Nitrobenzyl-7-amino-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (pNB-Ester von 7-ACA) in Dimethylacetamid gelöst, und unter Rühren wird ein 10-molarer Überschuß an Milchsäure und ein 3-molarer Überschuß an Zinkstaub zugegeben. Die Reaktxonsmischung wird eine Stunde auf eine Temperatur von 40 bis 50 ⁰C erwärmt, und das gebildete Zinksalzchelat wird noch in der Wärme abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf den isoelektrischen Punkt eingestellt, wodurch 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) ausfällt.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren alpha-Hydroxycarbonsäuren werden durch die folgende Tabelle I weiter erläutert. Die mit verschiedenen alpha-Hydroxycarbonsäuren erzielten prozentualen Ausbeuten an kristallinem Cephalexin-bis-dimethyl-formamid-Solvat sind darin zusammengestellt.

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Tabelle Esterspaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat

alpha-Hydroxycarbonsäure Ausbeute, %*

D (+) Weinsäure 91,1

L (-) Weinsäure 85,0

Mandelsäure 88,2

4-Chlormandelsäure 82,3

Milchsäure —**

Glykolsäure 70,8

Benzilsäure · 74,6

*bezogen auf isoliertes kristallines Cephalexin-bis-DMF-Solvat, nicht optimiert

**nicht bestimmt

Die alpha-Hydroxycarbonsäuren haben die Fähigkeit, mit dem oxydierten Zink (Zn ) Chelatsalze zu bilden, wodurch eine wirksame Entfernung des Zinks aus der das Produkt enthaltenden Rektionslösung möglich wird und das Produkt in kristalliner Form erhalten werden kann. Wird die Spaltung von Cephalexinp-nitrobenzylester mit einer Hydroxycarbonsäure durchgeführt, deren Hydroxylgruppe in einer anderen Stellung als der alpha-Stellung der Säure steht, dann bildet sich kein unlösliches Zinksalzchelat, und das Produkt wird ohne zusätzliche Isolierungs- und Reinigungsstufen nicht in kristalliner Form erhalten. Beispiele für solche Säuren sind die o-hydroxysubstituierten aromatischen Carbonsäuren, wie Salicylsäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, und die hydroxysubstituxerten aliphatischen Carbonsäuren, wie ß-Hydroxybuttersäure.

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Die bevorzugten alpha-Hydroxycarbonsäuren sind Mandelsäure, die substituierten Mandelsäuren, wie 4-Chlor- oder 4-Brom-. mandelsäure, und die Weinsäuren.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Esterspaltung von Cephalexin-p-nitrobenzylester-p-toluolsulfonat

Zu einer Lösung von 6,55 g (10 iriM) Cephalexin-p-nitrobenzylesterp-toluolsulfonat und 15,2 g D (-)-Mandelsäure (100 inM) in 50 ml Dimethylformamid werden 1,96 g (3O mM) Zinkstaub gegeben. Die Mischung wird 45 Minuten lang auf eine Temperatur von 50 bis 55 ⁰C erwärmt. Der Niederschlag aus Zinkmandelat und nichtumgesetztem Zink wird vor dem Abkühlen abfiltriert und auf dem Filter mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt, was zum sofortigen Ausfallen von Cephalexin führt. Der pH-Wert wird langsam auf 6,7 erhöht, und es wird noch eine Stunde gerührt, um so die Kristallisation von Cephalexin zu vervollständigen. Durch Abfiltrieren und Trocknen des kristallinen Produkts werden 4,19 g Cephalexin-bis-DMF-Solvat als weißlicher Feststoff erhalten (Ausbeute 88,2 %).

Beispiel 2

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-V-amino-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat

1 Mol p~Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat wird in 2 Liter Dimethylformamid gelöst, worauf 10 Mol Weinsäure und 3 Grammatom Zink unter Rühren zugegeben werden. Das

809335/GS41

Reaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Rühren 3 Stunden auf eine Temperatur von 50 ⁰C erwärmt. Dann wird es noch warm zur Entfernung des Zinksalzchelats von Weinsäure filtriert, und das Filtrat wird mit 1 1 Wasser verdünnt. Der pH-Wert des verdünnten Filtrats wird auf 4,0 eingestellt, wodurch 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsure ausfällt.

Beispiel 3

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-(D-alpha-amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 1O mM der in der Überschrift genannten Verbindung in Dimethylformamid mit Zinkstaub und Glykolsäure zu 7-(D-alpha-Amino-alpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure reduziert.

Beispiel 4

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl^-phenoxyacetylamino-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird mit Zinkstaub und Benzilsäure in Dimethylacetamid umgesetzt und ergibt nach der Abtrennung des Salzchelats aus Zink und Benzilsäure 7-Phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 5

Esterspaltung von p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid

Das in der Überschrift genannte Estersulfoxid wird in Dimethylacetamid mit überschüssigem Zink und einem 10-molaren Überschuß

809835/0541

an 4-Chlormandelsäure bei einer Temperatur zwischen 45 und 55 ⁰C umgesetzt. Nach Abfiltrieren des Zink-4-chlormandelatchelats wird V-Phenoxyacetylamino-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäuresulfoxid erhalten.

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Claims

PFENNING -MAA8 MEINIQ - LEMKE - SPOTT 8CHLEISSHEIMERSTH. 2998000 MÖNCHEN 40 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporincarbonsäuren der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

eine Gruppe der Formel

■-Rz

oder

•=CHs

worin R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einen Phenylrest, einen Alkoxymethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Alkylthxomethylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine heterocyclische Thiomethylgruppe der Formel

-CH₂-S-R₅,

OP.1GINAL INSPECTED

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worin R_g für einen Rest der Formel

\/ oder \/

I I I

ZZ Z

steht, in denen Z und Z¹, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Phenylreste oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

H₂N-, EUN, eine Phthalimido- oder Succinimxdogruppe oder eine Acylaminogruppe der Formel

O H

Il t

R"-C-N-,

worin R¹ eine der folgenden Bedeutungen hat: Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cyanacetylgruppe, eine Acylaminogruppe der Formel

O H
R¹'-C-N-,

worin R" eine Phenylgruppe oder eine durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder eine Hydroxy-, Amino- oder Aminomethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, eine Acylaminogruppe der Formel

O H
R¹'-0-CH₂-C-N-,

809835/064.1

worin R¹' die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Acylaminogruppe der Formel

OH ·

R¹''-CH₂-C-N-,

worin R¹" die gleichen Bedeutungen wie R" ' hat oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- oder 1-Tetrazolylgruppe bedeutet, oder eine alphasubstituierte Acylaminogruppe der Formel

O H
_Riι ιi__CH_c__N_^

worin R¹¹" die gleichen Bedeutungen wie R¹ ' hat oder eine 2-Thienyl-, 3-Thienyl- oder 2-Furylgruppe bedeutet, und Q für -OH, -NH,, -N^₃, -COOH oder -SO₃H steht,

R- Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-

gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxyl- oder Hydroxlgruppe und

η den Wert 0 oder 1,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Cephalosporinester der Formel

809335/0541

worin Y₇ η, R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 75 ⁰C mit Zink und einer alpha-Hydroxycarbonsäure der Formel

R₃-C-COOH III,

OH

worin R₄ Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe und R₃ Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Carboxymethyl-, hydroxysubstituierte Carboxymethyl-, Phenyl- oder durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Hydroxyl substituierte Phenylgruppe oder R₃ und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,

a) einen 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring oder

b) eine Gruppe der Formel HOOC-CH= bedeuten, umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, worin R₁ Wasserstoff bedeutet und η den Wert 0 hat, verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 35 bis 65 ⁰C durchgeführt wird.

280360G

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Cephalosporinester der Formel

T /*—^#\

COOCHs—<^ j;·—NO₂

worin R° eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-, Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe und R¹ ₂ eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethy!gruppe, Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeutet, verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel V R^ eine Methylgruppe, Chlor oder eine Acetoxymethy!gruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel V R° eine alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet , daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel VR', eine Methylgruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet , daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Mandelsäure oder Weinsäure verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet, daß die alpha-Hydroxycarbonsäure und das Zink in Mengen verwendet werden, die, bezogen auf den Cephalosporinester, einem 10- bzw. 3-molaren Überschuß entsprechen.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß ein Cephalosporinester der Formel II, worin R eine Amino-, Ammonium-, 2-Thienylacetylamino-, Phenylacetylamino-, Phenoxyacetylamino- oder alpha-Amino-alpha-phenylacetylaminogruppe, Y eine Gruppe der Formel (a) und R~ eine Methyl-, Acetoxymethyl- oder Methoxymethylgruppe, Chlor oder Brom oder eine Methoxygruppe bedeuten, verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel II R₁ Wasserstoff bedeutet und η den Wert O hat.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß ein Cephalosporinester verwendet wird, in dessen Formel II R_ eine Methyl- oder Acetoxymethy!gruppe oder Chlor bedeutet.

809836/05-41

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II das p-Toluolsulfonat des p-Nitrobenzylesters von Cephalexin verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-amino~3-methyl~3'-cephem-4-carboxylat verwendet wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-(alpha-aminoalpha-phenylacetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat verwendet wird.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat verwendet wird.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11, da durch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel II p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid verwendet wird.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Glykolsäure verwendet wird.

80983S/0541

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20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und

11 bis 18₇ dadurch gekennzeichnet, daß als alpha-Hydroxycarbonsäure Benzilsäure verwendet wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und

bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als alpha-Hydroxycarbonsäure 4-Chlormandelsäure verwendet wird.

809835/0541