NO151746B - ANALOGUE PROCEDURE FOR PREPARING A THERAPEUTIC ACTIVE PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXYD - Google Patents

Description

En av de mest velkjente og en meget anvendt gruppe av antibakterielle midler er de såkalte g-laktam-antibiotika. One of the most well-known and a widely used group of antibacterial agents are the so-called g-lactam antibiotics.

Disse forbindelser erkarakterisert vedat de har en kjerne bestående av en 2-azetidinon (/3-laktam) - ring knyttet til enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, omtales vanligvis forbindelsene med fellesnavnet penicilliner, mens når kjernen inneholder en di-hydrotiazin-ring, omtales forbindelsene som cefalosporiner. These compounds are characterized in that they have a nucleus consisting of a 2-azetidinone (β-lactam) ring linked to either a thiazolidine or a dihydro-1,3-thiazine ring. When the core contains a thiazolidine ring, the compounds are usually referred to by the common name penicillins, while when the core contains a dihydrothiazine ring, the compounds are referred to as cephalosporins.

Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig anvendt ved Typical examples of penicillins that are commonly used in

klinisk praksis, er benzylpenicillin (penicillin G), fenoksymetylpenicillin (penicillin V), ampicillin og carbenicillin, og typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin. clinical practice, are benzylpenicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (penicillin V), ampicillin and carbenicillin, and typical examples of common cephalosporins are cefalotin, cefalexin and cefazolin.

På tross av den omfattende anvendelse og omfattende god-tagelse av g-laktam-antibiotika som verdifulle kjemoterapeutiske midler, så lider de likevel av den hovedmangel at et visst antall av dem ikke er aktive mot visse mikroorganismer. Man har tenkt at denne motstand til en spesiell mikroorganisme mot et gitt B-laktam-antibiotikum i mange tilfeller oppstår på grunn av at mikroorganismen produserer en (3-laktamase. Den sistnevnte Despite the extensive use and widespread acceptance of g-lactam antibiotics as valuable chemotherapeutic agents, they nevertheless suffer from the main shortcoming that a certain number of them are not active against certain microorganisms. It has been thought that this resistance of a particular microorganism to a given B-lactam antibiotic arises in many cases because the microorganism produces a (3-lactamase. The latter

substans er et enzym som spalter 3-laktam-ringen i penicilliner og cefalosporiner slik at det dannes produkter uten antibakteriell aktivitet. Visse substanser har imidlertid evne til å inhibere g-laktamase, og når en (3-laktamase-inhibitor anvendes sammen med et penicillin eller cefalosporin kan den øke eller forhøye den antibakterielle effektivitet til penicillinet eller cefalosporinet mot visse mikroorganismer. Det anses for å være en forhøyelse av substance is an enzyme that cleaves the 3-lactam ring in penicillins and cephalosporins so that products without antibacterial activity are formed. However, certain substances have the ability to inhibit γ-lactamase, and when a (3-lactamase inhibitor is used together with a penicillin or cephalosporin it can increase or enhance the antibacterial effectiveness of the penicillin or cephalosporin against certain microorganisms. It is considered to be a elevation of

antibakteriell effektivitet når den antibakterielle aktivitet til en kombinasjon av en B-laktamase-inhiberende substans og et 3-laktam-antibiotikum er betydelig større enn summen av de antibakterielle aktiviteter til de enkelte komponenter. antibacterial effectiveness when the antibacterial activity of a combination of a B-lactamase-inhibiting substance and a 3-lactam antibiotic is significantly greater than the sum of the antibacterial activities of the individual components.

Forsøk er i den senere tid gjort på å finne frem til penicillinforbindelser som er resistente overfor Ø-laktamaser. Dette har ført til utvikling av slike antibiotika som methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin. Disse forbindelser er imidlertid klinisk nyttige bare mot gram-positive bakterier, og de har bare lav aktivitet sammenlignet med penicilliner så som benzyl-penicillin og fenoksymetyl-penicillin, midler som vanligvis anvendes mot gram-positive infeksjoner. Dessuten vil ikke methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin og floxacillin forsterke den antibakterielle virkning av andre penicilliner eller cefalosporiner mot gram-negative organismer. Forbindelsene som .fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, forsterker den antibakterielle aktivitet av penicilliner og cefalosporiner mot både gram-positive og gram-negative bakterier. Attempts have recently been made to find penicillin compounds that are resistant to Ø-lactamases. This has led to the development of such antibiotics as methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin and floxacillin. However, these compounds are clinically useful only against gram-positive bacteria, and they have only low activity compared to penicillins such as benzyl penicillin and phenoxymethyl penicillin, agents commonly used against gram-positive infections. In addition, methacillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin and floxacillin will not enhance the antibacterial action of other penicillins or cephalosporins against gram-negative organisms. The compounds produced according to the present invention enhance the antibacterial activity of penicillins and cephalosporins against both gram-positive and gram-negative bacteria.

Chaikovskaya et al, Antibiotiki, 13, 155 (1968) har undersøkt en rekke.Æ-laktamase-inhibitorer, men fant ingen andre forbindelser enn methicillin med nyttig aktivitet. Spesielt var benzyl-penicillin-1,1-dioksyd fullstendig inaktiv. Chaikovskaya et al, Antibiotics, 13, 155 (1968) have investigated a number of β-lactamase inhibitors but found no compounds other than methicillin with useful activity. In particular, benzyl penicillin-1,1-dioxide was completely inactive.

Senere er clavulansyre, en Ø-laktam-forbindelse oppnådd fra Streptomyces clavuligerus, funnet å være en god/3-laktamase-inhibitor. Sistnevnte forbindelse er imidlertid kjemisk ustabil. Forbindelsene som fremstilles ifølge fore-' liggende oppfinnelse, er betydelig mer stabile enn clavulansyre. Later, clavulanic acid, an β-lactam compound obtained from Streptomyces clavuligerus, has been found to be a good β-lactamase inhibitor. However, the latter compound is chemically unstable. The compounds produced according to the present invention are significantly more stable than clavulanic acid.

I henhold til oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av visse nye kjemiske forbindelser som er nye medlemmer av den gruppe av antibiotika som er kjent som penicilliner, og som er nyttige som antibakterielle midler. Disse nye penicillin-forbindelser er penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo. According to the invention, there is thus provided a process for the preparation of certain new chemical compounds which are new members of the group of antibiotics known as penicillins, and which are useful as antibacterial agents. These new penicillin compounds are penicillanic acid 1,1-dioxide, salts thereof and esters thereof which are readily hydrolyzable in vivo.

Dessuten er penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav og dets estere som er lett hydrolyserbare in vivo, kraftige inhi-bitorer for mikrobielle Ø-laktamaser. Furthermore, penicillanic acid 1,1-dioxide, its salts and its esters which are easily hydrolysable in vivo, are powerful inhibitors of microbial β-lactamases.

1,1-dioksyder av benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin og visse estere derav er omtalt i U.S. patentskrifter nr. 3.197.466 og nr. 3.536.698, og i en artikkel av Guddal et al. i Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison et al. i 1,1-dioxides of benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin and certain esters thereof are disclosed in U.S. Pat. patent documents no. 3,197,466 and no. 3,536,698, and in an article by Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9, 381 (1962). Harrison et al. in

Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) har omtalt forskjellige penicillin-1,1-dioksyder og -1-oksyder, innbefattet metyl-ftalimidopenicillanat-1,1-dioksyd, mety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, metyl-penicillanat-la-oksyd, metyl-penicillanat-lø-oksyd, 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd og 6,8-dibrompenicillansyre-li8-oksyd. Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) has discussed various penicillin 1,1-dioxides and -1-oxides, including methyl phthalimidopenicillanate 1,1-dioxide, methyl 1-6,6-dibromopenicillanate -1,1-dioxide, methyl penicillanate 1a-oxide, methyl penicillanate 1a-oxide, 6,6-dibromopenicillanic acid 1a-oxide and 6,8-dibromopenicillanic acid 1a-oxide.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd med formelen According to the invention, a method is provided for the production of a therapeutically active penicillanic acid 1,1-dioxide with the formula

eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formelen or a pharmaceutically acceptable salt or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof. The method is characterized by the fact that a compound with the formula

hvor R"*" er hydrogen, en esterrest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, oksyderes, hvorefter en eventuell karboksy-beskyttende gruppe fjernes, og om ønsket omdannes en erholdt fri syre til et farmasøytisk godtagbart salt eller til en in vivo lett hydrolyserbar ester, eller et erholdt salt omdannes til den fri syre eller til en in vivo hydrolyserbar ester. where R"*" is hydrogen, an ester residue that is easily hydrolysable in vivo, or a conventional penicillin carboxy-protecting group, is oxidized, after which any carboxy-protecting group is removed, and if desired, a free acid obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt or to an in vivo easily hydrolyzable ester, or a salt obtained is converted to the free acid or to an in vivo hydrolyzable ester.

Uttrykket "in vivo lett hydrolyserbare estere" er her ment The term "in vivo easily hydrolyzable esters" is meant here

å bety ikke-toksiske ester-rester som lett spaltes i blod og vev hos pattedyr, for å frigjøre den tilsvarende frie syre. to mean non-toxic ester residues which are readily cleaved in the blood and tissues of mammals, to release the corresponding free acid.

Forbindelsen med formelen I, et salt derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav er nyttig som antibakterielt middel for å forøke den antibakterielle aktivitet til 8-laktam-antibiotika. Typiske karboksy-beskyttende grupper for R^" er benzyl og substituert benzyl, f.eks. 4-nitrobenzyl. The compound of formula I, a salt thereof or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof is useful as an antibacterial agent to increase the antibacterial activity of 8-lactam antibiotics. Typical carboxy-protecting groups for R₁" are benzyl and substituted benzyl, e.g. 4-nitrobenzyl.

De nye forbindelser med formlene The new connections with the formulas

og saltene derav, hvor R"*" er som tidligere angitt, er mellomprodukter for nevnte forbindelse med formelen I. Forbindelsene med formlene I, II og III er derivater av penicillansyre, som kan angis med struktur-formelen and the salts thereof, where R"*" is as previously indicated, are intermediates for said compound of the formula I. The compounds of the formulas I, II and III are derivatives of penicillanic acid, which can be indicated by the structural formula

I denne formel angir brutt linje for tilknytning av en substitu-ent til den bicykliske kjerne at substituenten er under planet for den bicykliske kjerne. En slik substituent sies å være i a-konfigurasjon. Omvendt angir heltrukken linje for tilknytning av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er tilknyttet over kjerne-planet. Denne sistnevnte konfigurasjon omtales som Ø-konfigurasjon. Forbindelsene med formel II og III er nærmere beskrevet i norsk patentsøknad 82.312 6. In this formula, the broken line for attachment of a substituent to the bicyclic nucleus indicates that the substituent is below the plane of the bicyclic nucleus. Such a substituent is said to be in a-configuration. Conversely, the solid line for attachment of a substituent to the bicyclic core indicates that the substituent is attached above the plane of the core. This latter configuration is referred to as the Ø configuration. The compounds with formulas II and III are described in more detail in Norwegian patent application 82,312 6.

En in vivo lett hydrolyserbar ester er en som lett spaltes in vivo for å frigi en fri karboksy-gruppe (COOH). Slike grupper er velkjente i penicillin-industrien. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjons-egenskapene til penicillin-forbindelsen. Dessuten bør de være av en slik natur at de gir farmasøytisk godtagbare egenskaper til forbindelsen med formel I og frigir farmasøytisk godtagbare fragmenter når den spaltes in vivo. An in vivo readily hydrolyzable ester is one that readily cleaves in vivo to release a free carboxy group (COOH). Such groups are well known in the penicillin industry. In most cases, they improve the absorption properties of the penicillin compound. Moreover, they should be of such a nature as to impart pharmaceutically acceptable properties to the compound of formula I and release pharmaceutically acceptable fragments when cleaved in vivo.

Som angitt ovenfor er slike grupper velkjente og er lette As indicated above, such groups are well known and are lightweight

å identifisere for fagfolk i penicillin-industrien. Se for eksempel BRD off. skrift nr. 2.517.316. Typiske grupper er 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og gruppene med formlene to identify to professionals in the penicillin industry. See for example BRD off. document no. 2,517,316. Typical groups are 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, γ-butyrolacton-4-yl and the groups with the formulas

hvor R 3 og R 4hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med fra 1 til 2 karbonatomer, og R<5>er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer. Foretrukne grupper er imidlertid alkanoyloksy-metyl med fra 3 til 8 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)-etyl med fra 4 til 9 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl med fra 5 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyloksymetyl med fra 3 til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer, 1-metyl-l-alkok-sykarbonyloksy) etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl. 4-krotonolaktonyl og y-butyrolakton-4-yl refererer til henholdsvis strukturene VIII og IX. De bølgete linjer er ment å betegne hver av de to epimerer og blandinger derav. where R 3 and R 4 are each selected from the group consisting of hydrogen and alkyl with from 1 to 2 carbon atoms, and R<5> is alkyl with from 1 to 6 carbon atoms. However, preferred groups are alkanoyloxymethyl with from 3 to 8 carbon atoms, 1-(alkanoyloxy)ethyl with from 4 to 9 carbon atoms, 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl with from 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl with from 3 to 6 carbon atoms, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl with from 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1-Alkoxycarbonyloxy)ethyl with from 5 to 8 carbon atoms, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl and γ-butyrolacton-4-yl. 4-crotonolactonyl and γ-butyrolacton-4-yl refer to structures VIII and IX, respectively. The wavy lines are intended to denote each of the two epimers and mixtures thereof.

Forbindelsen med formel I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav kan fremstilles ved oksydasjon av hvilken som helst av forbindelsene med formel II eller III hvor R<1>er som tidligere angitt, fulgt, når nødvendig, av fjernelse av en karboksy-beskyttende gruppe. Et stort utvalg av oksydanter som er kjent i industrien for oksydasjon av sulfoksyder til sulfoner, kan anvendes ved denne prosess. Spesielt egnede reagenser er imidlertid metallpermanganater, så som alkalimetallpermanganatene og jordalkalimetallpermanganatene, og organiske peroksysyrer, så som organiske peroksykarboksylsyrer. Fordelaktige enkelte reagenser er natriumpermanganat, kaliumpermanganat, 3-klorperbenzosyre og pereddiksyre. The compound of formula I or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof may be prepared by oxidation of any of the compounds of formula II or III wherein R<1> is as previously indicated, followed, when necessary, by removal of a carboxy protecting group . A large variety of oxidants known in the industry for oxidizing sulfoxides to sulfones can be used in this process. Particularly suitable reagents, however, are metal permanganates, such as the alkali metal permanganates and the alkaline earth metal permanganates, and organic peroxyacids, such as organic peroxycarboxylic acids. Advantageous individual reagents are sodium permanganate, potassium permanganate, 3-chloroperbenzoic acid and peracetic acid.

Når en forbindelse med formel II eller III hvor R''" er som tidligere angitt, oksyderes ved anvendelse av et metallpermanganat, blir omsetningen vanligvis utført ved å behandle forbindelsen med formel II eller III med fra 0,5 til ca. 5 molarekvivalenter av permanganatet, og fortrinnsvis med ca. 1 molarekvivalent av permanganatet, i et passende løsningsmiddelsystem. Et passende løsningsmiddelsystem er et som ikke har noen skadelig innvirkning verken på utgangsmaterialene eller produktet, og vann anvendes vanligvis. Det kan om ønskes tilsettes et ko-løsningsmiddel som er blandbart med vann men som ikke vil påvirke permanganatet, så som tetrahydrofuran. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C fullføres vanligvis omsetningen i alt vesentlig i løpet av en kort periode, f.eks. i løpet av én time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure forhold, så er det foretrukket å operere under i alt vesentlige nøytrale forhold for å unngå spalting av 3-laktam- ringsystemet i forbindelsen med formel I. Det er i virkeligheten ofte fordelaktig å buffre pH i reaksjonsmediet til nær nøytral tilstand. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker. Ethvert overskudd av permanganat blir vanligvis spaltet ved anvendelse av natriumbisulfitt, og dersom så produktet ikke er i løsning, blir det utvunnet ved filtrering. Det blir separert fra mangaridioksyd ved ekstrahering inn i et organisk løsnings-middel og løsningsmidlet blir fjernet ved inndamping. Dersom produktet alternativt er i løsning ved slutten av omsetningen, blir det isolert ved vanlig fremgangsmåte med løsningsmiddel-ekstraksjon. When a compound of formula II or III wherein R"" is as previously indicated is oxidized using a metal permanganate, the reaction is usually carried out by treating the compound of formula II or III with from 0.5 to about 5 molar equivalents of the permanganate , and preferably with about 1 molar equivalent of the permanganate, in a suitable solvent system. A suitable solvent system is one which has no deleterious effect on either the starting materials or the product, and water is usually used. A miscible co-solvent may be added if desired with water but which will not affect the permanganate, such as tetrahydrofuran. The reaction is usually carried out at a temperature in the range of from about -20 to about 50° C., and preferably at about 0° C. At about 0° C. complete usually the turnover is carried out substantially within a short period of time, eg within one hour.Although the turnover can be carried out under neutral, basic or acidic conditions, it is preferred to operate u nder substantially neutral conditions in order to avoid cleavage of the 3-lactam ring system in the compound with formula I. In reality, it is often advantageous to buffer the pH in the reaction medium to a near neutral state. The product is extracted by conventional techniques. Any excess of permanganate is usually decomposed using sodium bisulphite, and if the product is not in solution, it is recovered by filtration. It is separated from manganese dioxide by extraction into an organic solvent and the solvent is removed by evaporation. Alternatively, if the product is in solution at the end of the reaction, it is isolated by the usual procedure with solvent extraction.

Når en forbindelse med formelen II eller III, hvor R"<*>" When a compound of formula II or III, where R"<*>"

er som tidligere angitt, oksyderes ved anvendelse av en organisk peroksysyre, f.eks. en peroksykarboksylsyre, utføres vanligvis omsetningen ved å behandle forbindelsen med formelen II eller III med fra ca. 1 til ca. 4 molar-ekvivalenter, og fortrinnsvis ca. 1,2 molekvivalenter, av oksydanten i et reaksjons-inert organisk løsningsmiddel. is, as previously indicated, oxidized by using an organic peroxy acid, e.g. a peroxycarboxylic acid, the reaction is usually carried out by treating the compound of formula II or III with from approx. 1 to approx. 4 molar equivalents, and preferably approx. 1.2 molar equivalents of the oxidant in a reaction-inert organic solvent.

Typiske løsningsmidler er klorerte hydrokarboner, så som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 50°C, Typical solvents are chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; and ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. The reaction is usually carried out at a temperature of from approx. -20 to approx. 50°C,

og fortrinnsvis ved ca. 25°C. Ved ca. 25°C anvendes det vanligvis omsetningstider på ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres vanligvis ved fjerning av løsningsmidlet ved inndamping i vakuum. Produktet kan renses ved konvensjonelle metoder som er velkjente i industrien. and preferably at approx. 25°C. At approx. 25°C, turnover times of approx. 2 to approx. 16 hours. The product is usually isolated by removing the solvent by evaporation in a vacuum. The product can be cleaned by conventional methods that are well known in the industry.

Ved oksydering av en forbindelse med formel II eller III ved anvendelse av en organisk peroksysyre, er det noen ganger fordelaktig å tilsette en katalysator, så som et mangansalt, f.eks. manganacetylacetonat. When oxidizing a compound of formula II or III using an organic peroxyacid, it is sometimes advantageous to add a catalyst, such as a manganese salt, e.g. manganese acetylacetonate.

Forbindelsen med formel I kan oppnås ved fjerning av en beskyttende gruppe. I denne sammenheng kan den beskyttende gruppe være hvilken som helst karboksy-beskyttende gruppe som konven-sjonelt anvendes i penicillin-industrien for å beskytte karboksy-grupper i 3-stillingen. Identiteten til den karboksy-beskyttende gruppe er ikke kritisk. De eneste krav til den karboksy-beskyttende gruppe er at: (i) den må være stabil under oksydasjon av forbindelsen med formelen II eller III, og (ii) den må være fjernbar ved anvendelse av forhold hvorunder Ø-laktamet blir værende i alt vesentlig intakt. Typiske eksempler på grupper som kan anvendes, er tetrahydropyranyl-gruppen, benzyl-gruppen, substituerte benzyl-grupper (f.eks. 4-nitrobenzyl), benzylhydryl-gruppen, 2,2,2-trikloretyl-gruppen, t-butyl-gruppen og fenacyl-gruppen. Se videre: U.S. patentskrifter nr. 3.632.850 og nr. 3.197.466; britisk patentskrift nr. 1:041.985; Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 3_6, 1259 (1971); Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 29^2006 (1964); og "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", utgitt av H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Penicillin-karboksy-beskyttelsesgruppen blir fjernet på konvensjonell måte, idet det tas tilbørlig hensyn til labiliteten til/3-laktam-ringsystemet. The compound of formula I can be obtained by removal of a protecting group. In this context, the protecting group can be any carboxy-protecting group conventionally used in the penicillin industry to protect carboxy groups in the 3-position. The identity of the carboxy-protecting group is not critical. The only requirements for the carboxy-protecting group are that: (i) it must be stable during oxidation of the compound of formula II or III, and (ii) it must be removable using conditions under which the β-lactam remains substantially intact intact. Typical examples of groups that can be used are the tetrahydropyranyl group, the benzyl group, substituted benzyl groups (e.g. 4-nitrobenzyl), the benzylhydryl group, the 2,2,2-trichloroethyl group, the t-butyl group and the phenacyl group. See also: U.S. patent documents No. 3,632,850 and No. 3,197,466; British Patent Specification No. 1:041,985; Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 3-6, 1259 (1971); Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 29^2006 (1964); and "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", published by H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. The penicillin carboxy protecting group is removed in a conventional manner, due consideration being given to the lability of the β-lactam ring system.

På lignende måte kan forbindelsen med formelen I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse med formelen In a similar way, the compound with the formula I or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof can be prepared by oxidation of a compound with the formula

hvor R<1>er som tidligere angitt. Dette blir utført på nøyaktig samme måte som beskrevet foran for oksydasjon av en forbindelse med formel II eller III, bortsett fra at det anvendes dobbelt så mye oksydant. where R<1> is as previously indicated. This is carried out in exactly the same way as described above for the oxidation of a compound of formula II or III, except that twice as much oxidant is used.

In vivo lett hydrolyserbare estere av forbindelsen med formelen I kan fremstilles direkte fra en forbindelse med formelen I ved forestring. Den spesifikke metode som velges vil naturligvis avhenge av den nøyaktige struktur til den ester-dannende rest. men en passende metode kan lett velges av en fagmann i industrien. I det tilfellet hvor esteren er valgt fra gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonlaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og grupper med In vivo easily hydrolyzable esters of the compound of formula I can be prepared directly from a compound of formula I by esterification. The specific method chosen will of course depend on the exact structure of the ester-forming residue. but a suitable method can be readily selected by one skilled in the art. In the case where the ester is selected from the group consisting of 3-phthalidyl, 4-crotonlactonyl, γ-butyrolacton-4-yl and groups of

3 4 5 3 4 5

formlene X og XI, hvor R , R og R er som tidligere angitt, kan de fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel I med the formulas X and XI, where R , R and R are as previously indicated, they can be prepared by alkylating a compound of formula I with

et 3-ftalidylhalogenid, et 4-krotonolaktonylhalogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med en av formlene a 3-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, a γ-butyrolacton-4-yl halide or a compound of one of the formulas

3 4 5 3 4 5

hvor Q er halogen og R , R og R er som tidligere angitt. Ut-trykkene "halogenid" og "halogen" er ment å bety derivater av klor, brom og jod. Omsetningen blir bekvemt utført ved å opp-løse et salt av forbindelsen med formel I, i et egnet, polart, organi'sk løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, og så tilsette ca. én molar-ekvivalent av halogenidet. Når omsetningen har foregått til den er i alt vesentlig fullført, blir produktet isolert ved standard-teknikker. Det er ofte tilstrekkelig å ganske enkelt fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann, og så ekstrahere produktet inn i et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel og så utvinne produktet ved løsnings-middel-inndamping. De salter av utgangsmaterialet. som vanligvis anvendes, er alkalimetallsalter, så som natrium- where Q is halogen and R , R and R are as previously indicated. The terms "halide" and "halogen" are intended to mean derivatives of chlorine, bromine and iodine. The reaction is conveniently carried out by dissolving a salt of the compound of formula I in a suitable, polar, organic solvent, such as N,N-dimethylformamide, and then adding approx. one molar equivalent of the halide. When the turnover has taken place until it is substantially complete, the product is isolated using standard techniques. It is often sufficient to simply dilute the reaction medium with an excess of water, then extract the product into a water-immiscible organic solvent and then recover the product by solvent evaporation. They salt the starting material. commonly used are alkali metal salts, such as sodium

og kalium-salter, og tertiære aminsalter, så som trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- og N-metylmorfolin-salter. Omsetningen blir utført ved en temperatur i området fra ca. 0 and potassium salts, and tertiary amine salts, such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N,N-dimethylaniline and N-methylmorpholine salts. The conversion is carried out at a temperature in the range from approx. 0

til lOO0^, og vanligvis ved ca. 25°C. Den tid som er nødvendig for å fullføre omsetningen, varierer i henhold til forskjellige faktorer, så som konsentrasjonen av reaktantene og reaktiviteten til reagensene. Med hensyn til halogen-forbindelsene, så reagerer således jodidet raskere enn bromidet, hvilket på sin side reagerer raskere enn kloridet. Det er i virkeligheten noen ganger fordelaktig, når det anvendes en klor-forbindelse, å tilsette opptil én molar-ekvivalent av et alkalimetalljodid. Dette har den virkning at omsetningshastigheten blir raskere. I det det tas fullstendig hensyn til de foregående faktorer, så anvendes det vanligvis omsetningstider på fra ca. 1 til ca. 24 timer. to lOO0^, and usually at approx. 25°C. The time required to complete the reaction varies according to various factors, such as the concentration of the reactants and the reactivity of the reagents. With regard to the halogen compounds, the iodide thus reacts faster than the bromide, which in turn reacts faster than the chloride. In fact, it is sometimes advantageous, when a chlorine compound is used, to add up to one molar equivalent of an alkali metal iodide. This has the effect of speeding up turnover. As long as the previous factors are fully taken into account, turnover times of from approx. 1 to approx. 24 hours.

Penicillansyre-la-oksyd, forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved debromering av 6,6-dibrom-penicillaisyre-la-oksyd. Debromeringen kan utføres ved anvendelse av konvensjonell hydrogenolyseteknikk. Således blir en løsning av 6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd rørt eller ristet under en hydrogen-atmosfære, eller en atmosfære av hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde av palladium-på-kalsiumkarbonat-katalysator. Konvensjonelle løsningsmidler for denne debromering er lavere alkanoler, så som metanol; etere, så som tetrahydrofuran og dioksan; lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat; vann; og blandinger av disse løsningsmidler. Det er imidlertid vanlig å velge forhold hvorunder dibromforbindelsen er løselig. Hydrogeno-lysen blir vanligvis utført ved romtemperatur og ved et trykk fra ca. atmosfæretrykk til ca. 3,4 kg/cm 2. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde på fra ca. 10 vekt%, basert på dibromforbindelsen, opptil en mengde som er lik i vekt med dibromforbindelsen, selv om det kan anvendes større mengder. Omsetningen varer vanligvis i ca. én time, hvoretter forbindelsen med formel II hvor R er hydrogen, utvinnes ved enkel filtrering fulgt av fjerning av løsningsmidlet i vakuum. Penicillanic acid 1a-oxide, the compound of formula II where R is hydrogen, can be prepared by debromination of 6,6-dibromopenicillaic acid 1a-oxide. The debromination can be carried out using conventional hydrogenolysis techniques. Thus, a solution of 6,6-dibromopenicillanic acid 1a-oxide is stirred or shaken under a hydrogen atmosphere, or an atmosphere of hydrogen mixed with an inert diluent such as nitrogen or argon, in the presence of a catalytic amount of palladium-on- calcium carbonate catalyst. Conventional solvents for this debromination are lower alkanols, such as methanol; ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane; low molecular weight esters, such as ethyl acetate and butyl acetate; water; and mixtures of these solvents. However, it is common to choose conditions under which the dibromo compound is soluble. Hydrogenolysis is usually carried out at room temperature and at a pressure of approx. atmospheric pressure to approx. 3.4 kg/cm 2. The catalyst is usually present in an amount of from approx. 10% by weight, based on the dibromo compound, up to an amount equal in weight to the dibromo compound, although larger amounts may be used. The turnover usually lasts for approx. one hour, after which the compound of formula II where R is hydrogen is recovered by simple filtration followed by removal of the solvent in vacuo.

6,6-dibrompenicillansyre-la-oksyd fremstilles ved oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med 1 ekvivalent av 3-klorperbenzosyre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time, 6,6-dibromopenicillanic acid 1a-oxide is produced by oxidation of 6,6-dibromopenicillanic acid with 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid in tetrahydrofuran at 0-25°C for approx. 1 hour,

i samsvar med fremgangsmåten til Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) , Perkin I, 1972 (1976). 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ved metoden til Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969). according to the method of Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1972 (1976). 6,6-Dibromopenicillanic acid is prepared by the method of Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).

Penicillansyre-lg-oksyd, forbindelsen med formelen Penicillanic acid lg oxide, the compound of the formula

III hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved regulert oksydasjon III where R is hydrogen, can be prepared by controlled oxidation

av penicillansyre. Det kan således fremstilles ved behandling av penicillansyre med én molar-ekvivalent av 3-klorbenzosyre i et inert løsningsmiddel ved ca. 0°C i ca. én time. Typiske løsningsmidler som kan anvendes innbefatter klorerte hydrokarboner, så som kloroform og diklormetan; etere, så som dietyleter og tetrahydrofuran; og lavmolekylære estere, så som etylacetat og butylacetat. Produktet utvinnes ved konvensjonelle teknikker. of penicillanic acid. It can thus be produced by treating penicillanic acid with one molar equivalent of 3-chlorobenzoic acid in an inert solvent at approx. 0°C for approx. one hour. Typical solvents which may be used include chlorinated hydrocarbons, such as chloroform and dichloromethane; ethers, such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and low molecular weight esters, such as ethyl acetate and butyl acetate. The product is extracted by conventional techniques.

Penicillansyre fremstilles som beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.072.108. Penicillanic acid is produced as described in British Patent No. 1,072,108.

Forbindelser, med formlene II, III og IV hvor R"'" er en Compounds of formulas II, III and IV wherein R"'" is one

in vivo lett hydrolyserbar ester, kan fremstilles direkte fra forbindelser med formler II, III og IV hvor R<1>er hydrogen, ved in vivo easily hydrolysable ester, can be prepared directly from compounds of formulas II, III and IV where R<1> is hydrogen, by

forestring ved anvendelse av standard-prosesser. I det tilfelle hvor R er valgt fra gruppen bestående av 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, y-butyrolakton-4-yl og grupper med formlene X og XI esterification using standard processes. In the case where R is selected from the group consisting of 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, y-butyrolacton-4-yl and groups of formulas X and XI

3 4 5 3 4 5

hvor R , R og R er som tidligere angitt, kan de fremstilles ved alkylering av den passende forbindelse med formel II, III eller IV hvor R<1>er hydrogen, med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med formel XII eller XIII. Omsetningen blir utført nøyaktig på samme måte som tidligere beskrevet for forestring av penicillansyre-1,1-dioksyd-med et 3-ftalidyl-halogenid, et 4-krotonolaktonyl-halogenid, et y-butyrolakton-4-yl-halogenid eller en forbindelse med formel XII eller XIII. where R , R and R are as previously indicated, they may be prepared by alkylating the appropriate compound of formula II, III or IV where R<1> is hydrogen, with a 3-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, a γ-butyrolacton-4-yl halide or a compound of formula XII or XIII. The reaction is carried out in exactly the same way as previously described for the esterification of penicillanic acid 1,1-dioxide with a 3-phthalidyl halide, a 4-crotonolactonyl halide, a γ-butyrolacton-4-yl halide or a compound with formula XII or XIII.

Alternativt kan forbindelser med formel II hvor R"<*>" er Alternatively, compounds of formula II where R"<*>" is

en in vivo lett hydrolyserbar ester, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av 6,6-dibrom-penicillansyre, fulgt av debromering. Estrene av 6,6-dibrom-penicillansyre fremstilles fra 6,6-dibrom-penicillansyre ved standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjon av 6,6-dibrom-penicillansyre til 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd, og debromeringen utføres som tidligere beskrevet for debromeringen av 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd. an in vivo readily hydrolyzable ester, is prepared by oxidation of the appropriate ester of 6,6-dibromopenicillanic acid, followed by debromination. The esters of 6,6-dibromopenicillanic acid are prepared from 6,6-dibromopenicillanic acid by standard methods. The oxidation is carried out e.g. by oxidation with one molar equivalent of 3-chlorobenzoic acid, as previously described for the oxidation of 6,6-dibromopenicillanic acid to 6,6-dibromopenicillanic acid 1a-oxide, and the debromination is carried out as previously described for the debromination of 6, 6-Dibromo-penicillanic acid-1a-oxide.

På lignende måte kan forbindelsene med formel III hvor In a similar manner, the compounds of formula III wherein

R"<*>"er en in vivo lett hydrolyserbar ester, fremstilles ved oksydasjon av den passende ester av penicillansyre (IV). De sistnevnte forbindelser fremstilles lett ved forestring av penicillansyre ved 'anvendelse av standard-metoder. Oksydasjonen utføres f.eks. ved oksydasjon med én molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, så som tidligere beskrevet for oksydasjonen av penicillansyre til penicillansyre-lø-oksyd. R"<*>" is an in vivo easily hydrolyzable ester, produced by oxidation of the appropriate ester of penicillanic acid (IV). The latter compounds are easily prepared by esterification of penicillanic acid using standard methods. The oxidation is carried out e.g. by oxidation with one molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid, as previously described for the oxidation of penicillanic acid to penicillanic acid oxide.

Forbindelsene med formel II hvor R^"er en karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås på to måter. De kan oppnås ved ganske enkelt å ta penicillansyre-la-oksyd og knytte en karboksy-beskyttende gruppe dertil. Alternativt kan de oppnås ved: (a) The compounds of formula II where R^" is a carboxy-protecting group can be obtained in two ways. They can be obtained by simply taking penicillanic acid la-oxide and attaching a carboxy-protecting group to it. Alternatively, they can be obtained by: ( a)

å knytte en karboksy-beskyttende gruppe til 6,6-dibrom-penicillansyre, (b) å oksydere den beskyttede 6,6-dibrom-penicillansyre til et beskyttet 6,6-dibrom-penicillansyre-lct-oksyd ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, og (c) å debromere det beskyttede 6,6-dibrom-penicillansyre-la-oksyd ved hydrogenolyse. attaching a carboxy-protecting group to 6,6-dibromopenicillanic acid, (b) oxidizing the protected 6,6-dibromopenicillanic acid to a protected 6,6-dibromopenicillanic acid lct-oxide using 1 molar- equivalent of 3-chloroperbenzoic acid, and (c) debrominating the protected 6,6-dibromopenicillanic acid 1a-oxide by hydrogenolysis.

Forbindelsene med formel III hvor R<1>er en karboksy-beskyttende gruppe, kan oppnås ved ganske enkelt å tilknytte en beskyttende gruppe til penicillansyre-10-oksyd. Alternativt kan de oppnås ved: (a) å knytte en karboksy-beskyttende gruppe til penicillansyre, og (b) å oksydere den beskyttende penicillansyre ved anvendelse av 1 molar-ekvivalent av 3-klorperbenzosyre, som tidligere beskrevet. The compounds of formula III where R<1> is a carboxy protecting group can be obtained by simply attaching a protecting group to penicillanic acid 10-oxide. Alternatively, they can be obtained by: (a) attaching a carboxy protecting group to penicillanic acid, and (b) oxidizing the protecting penicillanic acid using 1 molar equivalent of 3-chloroperbenzoic acid, as previously described.

Forbindelsen I og forbindelsene II, III og IV hvor R"*" The compound I and the compounds II, III and IV where R"*"

er hydrogen er sure og vil danne salter med basiske midler. is hydrogen are acidic and will form salts with basic agents.

Disse salter kan fremstilles ved standard-teknikker, så som ved These salts can be produced by standard techniques, such as wood

å bringe de sure og basiske komponenter i kontakt, vanligvis i et molforhold på 1:1, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, efter som det passer. De utvinnes så ved filtrering, ved inndamping av løsningsmidlet eller, når det dreier seg om vandige løsninger, ved lyofilisering, efter som det passer. Basiske midler som det er passende å anvende ved saltdannelsen, hører både til den organiske og den uorganiske type, og de innbefatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, bringing the acidic and basic components into contact, usually in a 1:1 molar ratio, in an aqueous, non-aqueous or semi-aqueous medium, as appropriate. They are then recovered by filtration, by evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, by lyophilization, as appropriate. Basic agents suitable for use in salt formation are of both the organic and inorganic types and include ammonia, organic amines, alkali metal hydroxides,

-karbonater, -bikarbonater, -hydrider og -alkoksyder, og også jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzyl-amin og oktylamin; sekundære aminer, så som dietylamin, morfolin pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en; hydroksyder, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kaliumetoksyd; hydrider, så som kalsium- -carbonates, -bicarbonates, -hydrides and -alkoxides, and also alkaline earth metal hydroxides, -carbonates, -hydrides and -alkoxides. Representative examples of such bases are primary amines, such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine and octylamine; secondary amines, such as diethylamine, morpholine pyrrolidine and piperidine; tertiary amines, such as triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine and 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene; hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide and barium hydroxide; alkoxides, such as sodium ethoxide and potassium ethoxide; hydrides, such as calcium-

hydrid og natriumhydrid; karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; bikarbonater, så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og alkalimetallsalter av langkjedete fettsyrer, så som natrium-2-etylheksanoat. hydride and sodium hydride; carbonates, such as potassium carbonate and sodium carbonate; bicarbonates, such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; and alkali metal salts of long chain fatty acids, such as sodium 2-ethyl hexanoate.

Foretrukne salter av forbindelsen med formelen I er natrium-, kalium- og trietylamin-saltene. Preferred salts of the compound of formula I are the sodium, potassium and triethylamine salts.

Som tidligere angitt er forbindelsen med formel I, As previously stated, the compound of formula I,

saltene derav og de in vivo lett hydrolysérbare estere derav antibakterielle midler av middels styrke. Aktiviteten in vitro for forbindelsen med formel I kan bestemmes ved å måle dens minimale inhiberende konsentrasjoner (MICs) i mikrogram/ml mot en rekke mikro-organismer. Fremgangsmåten som følger er en som the salts thereof and the in vivo easily hydrolysable esters thereof antibacterial agents of medium strength. The in vitro activity of the compound of formula I can be determined by measuring its minimal inhibitory concentrations (MICs) in micrograms/ml against a variety of microorganisms. The procedure that follows is one that

er anbefalt av the International Collaborative Study on Antibio-tic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica is recommended by the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica

et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, Sections A og B: [1-901]), og ved den anvendes hjerne-hjerte-infusjon (BHI) agar og en inn-podningsreproduksjons-anordning. Rør for vekst natten over for-tynnes 100 ganger for anvendelse som standard-innpodning (20.000-10.000 celler i tilnærmet 0,002 ml anbringes på agar-overflaten; et Microbiologia Scandinav. Sup. 217, Sections A and B: [1-901]), and it uses brain-heart infusion (BHI) agar and an engraftment reproduction device. Tubes for overnight growth are diluted 100-fold for use as standard inoculation (20,000-10,000 cells in approximately 0.002 ml are placed on the agar surface;

20 ml BHI agar/skål). Tolv 2-gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, idet den opprinnelige konsentrasjon av test-medikamentet er 200 mikrogram/ml. Enkeltvise kolonier blir ikke tatt hensyn til ved avlesning av platene efter 18 timer ved 37°C. Mottageligheten (MIC) for test-organismen representerer den laveste konsentrasjon av forbindelse som er i stand til å frembringe fullstendig inhibering av vekst, efter bedømming med det blotte øyé. MIC-verdier for penicillansyre-1,1-dioksyd mot flere mikro-orqanismer er vist i tabell I. 20 ml BHI agar/dish). Twelve 2-fold dilutions of the test compound are used, the original concentration of the test drug being 200 micrograms/ml. Individual colonies are not taken into account when reading the plates after 18 hours at 37°C. The susceptibility (MIC) of the test organism represents the lowest concentration of compound capable of producing complete inhibition of growth, as judged by the naked eye. MIC values for penicillanic acid 1,1-dioxide against several microorganisms are shown in Table I.

Aktiviteten in vivo til forbindelsen med formel I, salter derav og in vivo lett hydrolyserbare estere derav, gjør dem egnet til regulering av bakterielle infeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesker, ved både oral og parenteral administrasjon. Forbindelsene vil finne anvendelse ved regulering av infeksjoner forårsaket av mottagelige bakterier hos mennesker, f.eks. infeksjoner forårsaket av stammer av Neisseria gonorrhoeae. The in vivo activity of the compound of formula I, salts thereof and in vivo easily hydrolyzable esters thereof, make them suitable for the regulation of bacterial infections in mammals, including humans, by both oral and parenteral administration. The compounds will find application in the regulation of infections caused by susceptible bacteria in humans, e.g. infections caused by strains of Neisseria gonorrhoeae.

Med hensyn til terapeutisk anvendelse av forbindelsen With regard to therapeutic use of the compound

med formel I, eller et salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, i et pattedyr, spesielt et menneske, kan forbindelsen administreres alene, eller den kan blandes med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler. Den kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt. Bæreren eller fortynningsmidlet velges på basis av den påtenkte administråsjonsmåte. Ved for eksempel oral administrasjon kan det anvendes den antibakterielle penam-forbindelse fremstilt i henhold til denne oppfinnelse i form av tabletter, kaplser, terninger, ringer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løsninger eller suspensjoner, og lignende, i samsvar med vanlig farmasøytisk praksis. Forholdet mellom aktiv ingrediens og bærer vil naturligvis avhenge av den kjemiske natur, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediens, og også av den dosis som overveies. Farmasøytiske preparater inneholdende et antibakterielt middel med formel I eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav vil imidlertid passende inneholde fra ca. 20 til ca. of formula I, or a salt or an in vivo readily hydrolyzable ester thereof, in a mammal, especially a human, the compound may be administered alone, or it may be mixed with pharmaceutically acceptable carriers or diluents. It can be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally. The carrier or diluent is selected on the basis of the intended route of administration. For example, for oral administration, the antibacterial penam compound produced according to this invention can be used in the form of tablets, capsules, cubes, rings, powders, syrups, elixirs, aqueous solutions or suspensions, and the like, in accordance with common pharmaceutical practice . The ratio between active ingredient and carrier will naturally depend on the chemical nature, solubility and stability of the active ingredient, and also on the dose being considered. Pharmaceutical preparations containing an antibacterial agent of formula I or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof will, however, suitably contain from approx. 20 to approx.

95% med aktiv ingrediens. Når det dreier seg om tabletter for oral anvendelse vil bærere som vanligvis anvendes innbefatte laktose, natriumcitrat og salter av fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler, så som stivelse, og smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, anvendes vanligvis i tabletter. For oral administrasjon i kapsel-form er nyttige fortynningsmidler laktose og høymolekylære polyetylen-glykoler. Når det er nødvendig med vandige suspensjoner for oral anvendelse, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings-eller suspenderings-midler. Det kan om ønskes tilsettes visse søtnings- og/eller aroma-midler. For parenteral administrasjon, som innbefatter intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse, fremstilles det vanligvis sterile løs-ninger av den aktive ingrediens, og pH i løsningene blir vanlig- 95% with active ingredient. When it comes to tablets for oral use, carriers which are usually used include lactose, sodium citrate and salts of phosphoric acid. Various disintegrants, such as starch, and lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are commonly used in tablets. For oral administration in capsule form, useful diluents are lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifying or suspending agents. If desired, certain sweeteners and/or flavoring agents can be added. For parenteral administration, which includes intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use, sterile solutions of the active ingredient are usually prepared, and the pH of the solutions is usually

vis passende justert og buffret. For intravenøs anvendelse bør den totale konsentrasjon av oppløste stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk. show appropriately aligned and buffered. For intravenous use, the total concentration of solutes should be adjusted to make the preparation isotonic.

Som tidligere angitt er de antibakterielle midler i henhold til denne oppfinnelse nyttige for mennesker mot mottagelige organismer. Den behandlende lege vil til sist bestemme den passende dosis for et bestemt menneske, og denne kan ventes å variere i henhold til alder, vekt og mottagelighet hos den enkelte pasient, og også med naturen og alvoret av pasientens symptomer. Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse vil vanligvis anvendes oralt med dosiser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og parenteralt med dosiser fra ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. Disse tall er imidlertid bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende dosiser utenfor disse grenser. As previously indicated, the antibacterial agents of this invention are useful in humans against susceptible organisms. The attending physician will ultimately determine the appropriate dose for a particular person, and this can be expected to vary according to the age, weight and susceptibility of the individual patient, and also with the nature and severity of the patient's symptoms. The compounds according to this invention will usually be used orally with doses in the range from approx. 10 to approx. 200 mg per kg body weight per day, and parenterally with doses from approx. 10 to approx. 400 mg per kg body weight per day. However, these figures are only illustrative, and in some cases it may be necessary to use doses outside these limits.

Som angitt tidligere er imidlertid forbindelsen med formel I, saltene derav og in vivo lett hydrolyserbare estere derav, kraftige inhibitorer for mikrobielleØ-laktamaser, og de øker den antibakterielle effektivitet av Ø-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikro-organismer, spesielt slike som danner en Ø-laktamase. Den måte hvorpå nevnte forbindelse med formel Iøker effektiviteten av et Ø-laktam-antibiotikum, kan vurderes ved å henvise til forsøk ved hvilke MIC for et gitt antibiotikum alene, og for en forbindelse med formel I alene, blir målt. Disse verdier for MIC blir så sammenlignet med MIC-verdier oppnådd med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formel I. Når den antibakterielle styrke av kombinasjonen er betydelig større enn det som kunne ha vært forutsagt fra styrken av de enkelte forbindelser, ansees dette som en forsterkning av aktiviteten. MIC-verdiene for kombinasjonene blir målt ved anvendelse av den metode som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology. However, as indicated earlier, the compound of formula I, its salts and in vivo easily hydrolyzable esters thereof are powerful inhibitors of microbial β-lactamases, and they increase the antibacterial effectiveness of β-lactam antibiotics (penicillins and cephalosporins) against many microorganisms, especially those that form an Ø-lactamase. The manner in which said compound of formula I increases the effectiveness of an β-lactam antibiotic can be assessed by referring to experiments in which the MIC for a given antibiotic alone, and for a compound of formula I alone, is measured. These MIC values are then compared with MIC values obtained with a combination of the given antibiotic and the compound of formula I. When the antibacterial potency of the combination is significantly greater than what could have been predicted from the potency of the individual compounds, this is considered as a reinforcement of the activity. The MIC values of the combinations are measured using the method described by Barry and Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", published by Lenette, Spaulding and Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology.

Resultater av forsøk som viser at penicillansyre-1,1-dioksyd øker effektiviteten av ampicillin, er angitt i tabell II. Fra tabell II kan det ses at mot 19 ampicillin-resistente stammer av Staphylococcus aureus er MIC for ampicillin, og for penicillansyre-1,1-dioksyd, 200 mikrogram/ml. MIC for ampicillin og penicillansyre-1,1-dioksyd i kombinasjon er imidlertid hen holdsvis 1,56 og 3,12 mikrogram/ml. Sagt på en annen måte så betyr dette at mens ampicillin alene har en MIC på 200 mikrogram/ml mot 19 stammer av Staphylococcus aureus, så er dens MIC redusert til 1,56 mikrogram/ml i nærvær av 3,12 mikrogram/ml av penicillansyre-1, 1-dioksyd. De andre forsøk i tabell II viser forøkelse av antibakteriell effektivitet for ampicillin mot 26 ampicillin-resistente stammer av Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistente stammer av Klebsiella pneumoniae og 15 stammer av den anerobe Bacteroides fragilis.Tabellene III, IV og V viser for-økelse av antibakteriell styrke for benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (a-karboksybenzylpenicillin) og cefazolin, mot stammer av henholdsvis S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae og Bacteroides fragilis. Results of experiments showing that penicillanic acid 1,1-dioxide increases the effectiveness of ampicillin are set forth in Table II. From Table II, it can be seen that against 19 ampicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus, the MIC for ampicillin, and for penicillanic acid 1,1-dioxide, is 200 micrograms/ml. However, the MIC for ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide in combination is 1.56 and 3.12 micrograms/ml, respectively. Put another way, this means that while ampicillin alone has an MIC of 200 micrograms/ml against 19 strains of Staphylococcus aureus, its MIC is reduced to 1.56 micrograms/ml in the presence of 3.12 micrograms/ml of penicillanic acid -1, 1-dioxide. The other tests in Table II show an increase in the antibacterial effectiveness of ampicillin against 26 ampicillin-resistant strains of Haemophilus influenzae, 18 ampicillin-resistant strains of Klebsiella pneumoniae and 15 strains of the anaerobic Bacteroides fragilis. Tables III, IV and V show an increase of antibacterial potency for benzylpenicillin (penicillin G), carbenicillin (a-carboxybenzylpenicillin) and cefazolin, against strains of S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae and Bacteroides fragilis, respectively.

Forbindelsen med formel I, salter derav og de in vivo lett hydrolyserbare estere derav forøker den antibakterielle effektivitet til Ø-laktam-antibiotika in vivo. Dette vil si at de nedsetter den mengde med antibiotika som er nødvendig for å beskytte mus mot for øvrig dødelige innpodninger av visse 0-laktamase-produserte bakterier. The compound of formula I, salts thereof and the in vivo easily hydrolyzable esters thereof increase the antibacterial effectiveness of β-lactam antibiotics in vivo. This means that they reduce the amount of antibiotics needed to protect mice against otherwise fatal inoculations of certain 0-lactamase-producing bacteria.

Evnen til forbindelsen med formel I, salter derav og de in vivo lett hydrolyserbare estere derav, til å øke effektiviteten av et Ø-laktam-antibiotikum mot visse Ø-laktamase-produserende bakterier gjør dem verdifulle for sam-administrering med Ø-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner i pattedyr, spesielt mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsen med formel I salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav sammenblandes med Ø-laktam-antibiotikumet, og de to midler kan dermed administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel I, salter derav eller en in vivo hydrolyserbar ester derav administreres som et separat middel under behandlingsforløpet med et Ø-laktam-antibiotikura. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å pre-dosere pasienten med" forbindelsen med formel I,salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav før man begynner behandlingen med et ø-laktam-antibiotikum. The ability of the compound of formula I, salts thereof and the in vivo readily hydrolyzable esters thereof to increase the effectiveness of an β-lactam antibiotic against certain β-lactamase-producing bacteria makes them valuable for co-administration with β-lactam antibiotics in the treatment of bacterial infections in mammals, especially humans. When treating a bacterial infection, the compound of formula I salts thereof or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof can be mixed with the β-lactam antibiotic, and the two agents can thus be administered simultaneously. Alternatively, the compound of formula I, salts thereof or an in vivo hydrolysable ester thereof may be administered as a separate agent during the course of treatment with an β-lactam antibiotic regimen. In some cases, it will be advantageous to pre-dose the patient with the compound of formula I, salts thereof or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof before starting treatment with an β-lactam antibiotic.

Når benicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en When benicillanic acid 1,1-dioxide, salts thereof or a

in vivo lett hydrolyserbar ester derav anvendes for å øke effek-tiviteten avø-laktam-antibiotika, administreres det fortrinnsvis sammenblandet med vanlige farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Sammenblandingsmetodene omtalt tidligere for anvendelse av penicillinsyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, som et eneste antibakterielt middel, kan også anvendes når det er meningen å sam-administrere med et annet ø-laktam-antibiotikum. Et farmasøytisk preparat som om-fatter en farmasøytisk godtagbar bærer, et 6-laktam-antibiotikum og penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, vil vanligvis inneholde fra ca. in vivo easily hydrolysable ester thereof is used to increase the effectiveness of non-lactam antibiotics, it is preferably administered mixed with usual pharmaceutical carriers or diluents. The mixing methods discussed earlier for the use of penicillin acid 1,1-dioxide, its salts or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof, as a sole antibacterial agent, can also be used when it is intended to be co-administered with another β-lactam antibiotic . A pharmaceutical preparation comprising a pharmaceutically acceptable carrier, a 6-lactam antibiotic and penicillanic acid 1,1-dioxide, salts thereof or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof, will usually contain from approx.

5 til ca. 80 vekt% av den farmasøytisk godtagbare bærer. 5 to approx. 80% by weight of the pharmaceutically acceptable carrier.

Når penicillansyre-1,1-dioksyd, salter, derav eller en When penicillanic acid-1,1-dioxide, salts, thereof or a

in vivo lett hydrolyserbar ester derav anvendes i kombinasjon med et annet 6-laktam-antibiotikum, kan sulfonet administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller in vivo easily hydrolyzable ester thereof is used in combination with another 6-lactam antibiotic, the sulfone can be administered orally or parenterally, i.e. intramuscularly, subcutaneously or

intraperitonealt. Selv om den behandlende lege til sist vil bestemme den dosis som skal anvendes for et menneske, så vil forholdet mellom de daglige dosiser av penicillansyre-1,1-dioksydet og Ø-laktam-antibiotikumet vanligvis ligge i området fra ca. 1:3 til 3:1. Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav, i kombinasjon med et annet Ø-laktam-antibiotikum, vil dessuten den daglige orale dosis for hver komponent vanligvis ligge i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg legemsvekt og den daglige parent-erale dosis for hver komponent vil vanligvis være ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg legemsvekt. Disse tall er imidlertid bare illustrerende og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende dosiser utenfor disse grenser. intraperitoneally. Although the attending physician will ultimately decide the dose to be used for a person, the ratio between the daily doses of the penicillanic acid-1,1-dioxide and the Ø-lactam antibiotic will usually lie in the range from approx. 1:3 to 3:1. When using penicillanic acid 1,1-dioxide, its salts or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof, in combination with another Ø-lactam antibiotic, the daily oral dose for each component will also usually be in the range from approx. 10 to approx. 200 mg per kg body weight and the daily parenteral dose for each component will usually be approx. 10 to approx. 400 mg per kg body weight. However, these figures are only illustrative and in some cases it may be necessary to use doses outside these limits.

NoenØ-laktam-forbindelser er effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre er effektive bare når de administreres parenteralt. Når penicillansyre-1,1-dioksyd, salter derav eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav skal anvendes samtidig med (dvs. sammenblandet med) et ø-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, vil det være nødvendig med en kombinasjonssammensetning som er egnet for parenteral anvendelse. Når penicillansyre-1,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav skal anvendes samtidig med (sammenblandet med) et Ø-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. Det er dessuten mulig å administrere preparater av penicillansyre^l,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav oralt, mens det samtidig administreres et ytterligere Ø-laktam-antibiotikum parenteralt, Some β-lactam compounds are effective when administered orally or parenterally, while others are effective only when administered parenterally. When penicillanic acid 1,1-dioxide, its salts or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof is to be used simultaneously with (ie mixed with) an ß-lactam antibiotic which is effective only by parenteral administration, a combination composition will be necessary which is suitable for parenteral use. When the penicillanic acid 1,1-dioxide or a salt or ester thereof is to be used simultaneously with (combined with) an β-lactam antibiotic which is effective orally or parenterally, combinations suitable for either oral or parenteral administration can be prepared. It is also possible to administer preparations of penicillanic acid ^1,1-dioxide or a salt or ester thereof orally, while at the same time a further β-lactam antibiotic is administered parenterally,

og det er også mulig å administrere penicillansyre-1,1-dioksydet eller ester derav parenteralt, mens det samtidig administreres et ytterligere Ø-laktam-antibiotikum oralt. and it is also possible to administer the penicillanic acid 1,1-dioxide or its ester parenterally, while at the same time a further β-lactam antibiotic is administered orally.

De følgende eksempler belyser fremstilling av utgangs-materialer, mellomprodukter og sluttprodukter. Infrarøde (IR) spektra ble målt i kaliumbromidplater (KBr-plater) eller i Nujol-olje, og karakteristiske absorpsjonsbånd er angitt i bølge-tall (cm . Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for løsninger i deuteriumkloroform (CDCl^), perdeuter-iumdimetylsulfoksyd (DMSO-dg) eller deuteriumoksyd (D2°), og toppunktstillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppunkt-former anvendes: s, singlett; d, dublett; t, triplett, q, kvartett; m, multiplett. The following examples illustrate the production of starting materials, intermediate products and final products. Infrared (IR) spectra were measured in potassium bromide plates (KBr plates) or in Nujol oil, and characteristic absorption bands are given in wavenumbers (cm). Nuclear magnetic resonance spectra (NMR) were measured at 60 MHz for solutions in deuterium chloroform (CDCl ^), perdeuterium dimethylsulfoxide (DMSO-dg) or deuterium oxide (D2°), and peak positions are expressed in parts per million (ppm) down from tetramethylsilane or sodium 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate. The following abbreviations for vertex forms are used: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

Til en løsning av 6,51 g (41 mmol) kaliumpermanganat i 130 ml vann og 4,95 ml iseddik, avkjølt til ca. 5°C, ble det satt en kald (ca. 5°C) løsning av 4,58 g (21 mmol) av natriumsaltet av penicillansyre i 50 ml vann. Blandingen ble rørt ved ca. 5°C i 20 minutter og så ble kjølebadet fjernet. Fast natriumbisulfitt ble tilsatt inntil fargen av kaliumpermanganat var fjernet, og så ble blandingen filtrert. Til det vandige filtratet ble det satt halvparten av dets volum av mettet natriumklorid-løsning, og pH ble så justert til 1,7. Den sure løsning ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og så inndampet i vakuum for å gi 3,47 g av tittelproduktet. Den vandige moderlut ble mettet med natriumklorid, og ekstrahert ytterligere med etylacetat. To a solution of 6.51 g (41 mmol) of potassium permanganate in 130 ml of water and 4.95 ml of glacial acetic acid, cooled to approx. 5°C, a cold (approx. 5°C) solution of 4.58 g (21 mmol) of the sodium salt of penicillanic acid in 50 ml of water was added. The mixture was stirred at approx. 5°C for 20 minutes and then the cooling bath was removed. Solid sodium bisulfite was added until the potassium permanganate color was removed, and then the mixture was filtered. To the aqueous filtrate was added half its volume of saturated sodium chloride solution, and the pH was then adjusted to 1.7. The acidic solution was extracted with ethyl acetate. The extract was dried and then evaporated in vacuo to give 3.47 g of the title product. The aqueous mother liquor was saturated with sodium chloride, and further extracted with ethyl acetate.

Etylacetat-løsningen ble tørket og inndampet i vakuum, for å The ethyl acetate solution was dried and evaporated in vacuo to

gi ytterligere 0,28 g av produktet. Det totale utbyttet var derfor 3,75 g (78% utbytte). NMR-spektret (DMSO-dg) av produktet viste absorpsjoner ved 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), yield an additional 0.28 g of the product. The total yield was therefore 3.75 g (78% yield). The NMR spectrum (DMSO-dg) of the product showed absorptions at 1.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),

3,13 (d av d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 2Hz), 3,63 (d av d's, 1H, Jx = 16Hz, J2= 4Hz), 4,22 (s, 1H) og 5,03 (d av d's, 1H, 3.13 (d of d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 2Hz), 3.63 (d of d's, 1H, Jx = 16Hz, J2= 4Hz), 4.22 (s, 1H) and 5.03 (d of d's, 1H,

J-^ = 4Hz, ^ 2 2Hz) ppm. J-^ = 4Hz, ^ 2 2Hz) ppm.

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

Benzylpenicillanat- 1, 1- dioksyd Benzylpenicillanate-1,1-dioxide

Til en rørt løsning av 6,85 g (24 mmol) benzyl-penicillanat i 75 ml etanol-fri kloroform, under nitrogen og i et isbad, ble det i to porsjoner satt, flere minutter etter hverandre, 4,78 g av 85%ig ren 3-klorperbenzosyre. Det ble fortsatt med røring i 30 minutter i isbad, og så i 4 5 minutter uten ytre kjøling. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig alkali (pH 8,5), fulgt av mettet natriumklorid, og den ble så tørket og inndampet i vakuum for å gi en rest på 7,05 g. Under-søkelse av resten viste at den var en 5,5:1 blanding av benzyl-penicillanat-l-oksyd og benzylpenicillanat-1,1-dioksyd. To a stirred solution of 6.85 g (24 mmol) of benzyl penicillanate in 75 ml of ethanol-free chloroform, under nitrogen and in an ice bath, was added in two portions, several minutes after each other, 4.78 g of 85% ig pure 3-chloroperbenzoic acid. Stirring was continued for 30 minutes in an ice bath, and then for 4-5 minutes without external cooling. The reaction mixture was washed with aqueous alkali (pH 8.5), followed by saturated sodium chloride, and then dried and evaporated in vacuo to give a residue of 7.05 g. Examination of the residue showed that it was a 5, 5:1 mixture of benzyl penicillanate 1-oxide and benzyl penicillanate 1,1-dioxide.

Til en rørt løsning av 4,85 g av 5,5:1 blandingen ovenfor av sulfoksyd-sulfon i 50 ml etanol-fri kloroform, under nitrogen, ble det satt 3,2 g av 85%ig ren 3-klorperbenzosyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 1/2 timer, og den ble så.fortynnet med etylacetat. Den resulterende blanding ble satt til vann ved pH 8,0 og så ble sjiktene separert. Den organiske fase ble vasket med vann ved pH 8,0, fulgt av mettet natriumklorid, og den ble så tørket ved anvendelse av natriumsulfat. Inndamping av løsningsmidlet i vakuum gav 3,59 g av tittel-forbindelsen. NMR-spektret av produktet (ii-CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), To a stirred solution of 4.85 g of the above 5.5:1 mixture of sulfoxide-sulfone in 50 ml of ethanol-free chloroform, under nitrogen, was added 3.2 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 1/2 hours and then diluted with ethyl acetate. The resulting mixture was added to water at pH 8.0 and then the layers were separated. The organic phase was washed with water at pH 8.0, followed by saturated sodium chloride, and then dried using sodium sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gave 3.59 g of the title compound. The NMR spectrum of the product (ii-CDCl^) showed absorptions at 1.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.42 (m, 2H),

4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J= 12Hz) og 7,35 4.37 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.18 (q, 2H, J= 12Hz) and 7.35

(s, 5H) ppm. (s, 5H) ppm.

EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

Til en rørt løsning av 8,27 g benzylpenicillanat-1,1-dioksyd i en blanding av 40 ml metanol og 10 ml etylacetat ble det sakte satt 10 ml vann, fulgt av 12 g med 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved 3,64 kg/cm 2 i 40 minutter, og den ble så filtrert gjennom supercel (en diatoméjord). Filterkaken ble vasket med metanol, og med vandig metanol, og vaskevæskene ble satt til filtratet. De kombinerte løsninger ble inndampet i vakuum for å fjerne hovedmengden av de organiske løsningsmidler og så ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann ved en pH på 2,8. Etylacetat-sjiktet ble fjernet og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket ved anvendelse av natriumsulfat og så inndampet i vakuum. Residuet ble opp-slemmet i en 1:2 blanding av etylacetat-eter, for å gi 2,37 g av tittel-produktet som hadde et smeltepunkt på 148-51°C. Etylacetat-eter-blandingen ble inndampet for å gi ytterligere 2,17 g av produktet. To a stirred solution of 8.27 g of benzylpenicillanate-1,1-dioxide in a mixture of 40 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate was slowly added 10 ml of water, followed by 12 g of 5% palladium-on-calcium carbonate. The mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at 3.64 kg/cm 2 for 40 minutes and then filtered through supercel (a diatomaceous earth). The filter cake was washed with methanol and with aqueous methanol, and the washing liquids were added to the filtrate. The combined solutions were evaporated in vacuo to remove the bulk of the organic solvents and then the residue was partitioned between ethyl acetate and water at a pH of 2.8. The ethyl acetate layer was removed and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were washed with saturated sodium chloride solution, dried using sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was slurried in a 1:2 mixture of ethyl acetate-ether to give 2.37 g of the title product which had a melting point of 148-51°C. The ethyl acetate-ether mixture was evaporated to give an additional 2.17 g of the product.

EKSEMPEL 4 EXAMPLE 4

Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd Pivaloyloxymethyl- penicillanate- 1, 1- dioxide

Til 0,562 g (2,41 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd i To 0.562 g (2.41 mmol) penicillanic acid 1,1-dioxide i

2 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,375 g (2,90 mmol) diisopropyletylamin fulgt av 0,360 ml klormetylpivalat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 4 timer, og den ble så fortynnet med etylacetat og vann. Etylacetatskiktet ble separert og vasket tre ganger med vann og én gang med mettet natriumklorid- løsning. Etylacetat-løsningen ble så tørket under vannfritt natriumsulfat, og inndampet i vakuum for å gi 0,700 g av tittel-produktet som et fast stoff, sm.p. 103-4°C. 0.375 g (2.90 mmol) of diisopropylethylamine was added to 2 ml of N,N-dimethylformamide, followed by 0.360 ml of chloromethylpivalate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then diluted with ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated and washed three times with water and once with saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution was then dried under anhydrous sodium sulfate, and evaporated in vacuo to give 0.700 g of the title product as a solid, m.p. 103-4°C.

NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner ved The NMR spectrum of the product (in CDCl3) showed absorptions at

1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 1.27 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 4.47

(s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J=6,0Hz) og 5,98 (d, 1H, (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.73 (d, 1H, J=6.0Hz) and 5.98 (d, 1H,

J=6,0Hz). J=6.0Hz).

EKSEMPEL 5 EXAMPLE 5

Acetoksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd Acetoxymethyl- penicillanate- 1, 1- dioxide

Fremgangsmåten fra eksempel 4 ble gjentatt, bortsett fra The procedure from Example 4 was repeated, except

at det der anvendte pivaloyloksymetylklorid ble erstattet med en ekvimolar mengde av acetoksymetylklorid. Dette ga et 56% utbytte av acetoksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, sm.p. 138-141°C. NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,45 (d, 2H, that the pivaloyloxymethyl chloride used there was replaced with an equimolar amount of acetoxymethyl chloride. This gave a 56% yield of acetoxymethyl penicillanate-1,1-dioxide, m.p. 138-141°C. The NMR spectrum of the product (in CDCl^) showed absorptions at 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.45 (d, 2H,

J=3Hz), 4,40 (s, 1H), 4,50 (t, 1H, J=3 Hz) og 5,75 (q, 2H, J=3Hz), 4.40 (s, 1H), 4.50 (t, 1H, J=3 Hz) and 5.75 (q, 2H,

J=5Hz) ppm nedover i feltet fra intern standard tetrametylsilan. J=5Hz) ppm down the field from internal standard tetramethylsilane.

Acetoksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd ble også fremstilt Acetoxymethyl penicillanate-1,1-dioxide was also prepared

i 29% utbytte fra natrium-penicillanat-1,1-dioksyd og acetoksy-metylbromid, i dimetylsulfoksyd, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 4. Efter kromatografi hadde produktet et smeltepunkt på 143-144°C. Dets IR-spektrum i en KBr-skive viste absorpsjoner ved 1750, 1300, 1150, 1040, 990 in 29% yield from sodium penicillanate-1,1-dioxide and acetoxymethyl bromide, in dimethylsulfoxide, by a method similar to that described in example 4. After chromatography, the product had a melting point of 143-144°C. Its IR spectrum in a KBr disk showed absorptions at 1750, 1300, 1150, 1040, 990

og 825 cm 1. NMR-spekteret i DMSO-dg viste absorpsjoner ved 1,00 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,95 (q, 1H), 3,15 and 825 cm 1. The NMR spectrum in DMSO-dg showed absorptions at 1.00 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.95 (q, 1H) , 3.15

(q, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,80 (q, 1H) og 5,40 (q, 2H) ppm nedover i feltet fra intern standard tetrametylsilan. (q, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.80 (q, 1H) and 5.40 (q, 2H) ppm downfield from internal standard tetramethylsilane.

EKSEMPEL 6 EXAMPLE 6

3- ftalidyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd 3-phthalidyl-penicillanate-1,1-dioxide

Til 0,783 g (3,36 mmol) penicillansyre-1,1-dioksyd i To 0.783 g (3.36 mmol) penicillanic acid 1,1-dioxide i

5 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,47 ml trietylamin fulgt 5 ml of N,N-dimethylformamide was added followed by 0.47 ml of triethylamine

av 0,715 g 3-bromftalid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og den ble så fortynnet med etylacetat og vann. pH i den vandige fase ble hevet til 7,0 og sjiktet ble separert. Etylacetat-sjiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet natriumklorid-løsning, og det ble så tørket ved anvendelse av natriumsulfat. Etylacetat-løsningen ble inndampet i vakuum og tittel-produktet ble tilbake som et hvitt skum. NMR-spektret til produktet (i CDC13) viste absorpsjoner ved 1,47 (s, 6H), 3,43 of 0.715 g of 3-bromophthalide. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water. The pH of the aqueous phase was raised to 7.0 and the layer was separated. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated sodium chloride solution, and then dried using sodium sulfate. The ethyl acetate solution was evaporated in vacuo and the title product returned as a white foam. The NMR spectrum of the product (in CDCl 3 ) showed absorptions at 1.47 (s, 6H), 3.43

(m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,40 og 7,47 (2s's, 1H) og 7,73 (m, 4H) ppm. (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.40 and 7.47 (2s's, 1H) and 7.73 (m, 4H) ppm.

EKSEMPEL 7 EXAMPLE 7

1-( etoksykarbonyloksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylpenicillanate-1,1-dioxide

En blanding av 0,654 g penicillansyre-1,1-dioksyd, A mixture of 0.654 g of penicillanic acid 1,1-dioxide,

0,42 ml trietylamin, 0,412 g 1-kloretyletyletylkarbonat, 0.42 ml triethylamine, 0.412 g 1-chloroethyl ethyl ethyl carbonate,

,0,300 g natriumbromid og 3 ml N,N-dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 6 dager. Den ble så opparbeidet ved å fortynne den med etylacetat og vann, og så ble pH justert til 8,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket tre ganger med vann, vasket én gang med mettet natriumklorid og så ble den tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Etylacetatet ble fjernet ved inndamping i vakuum, og det ble tilbake 0,390 g av tittel-produktet som en olje. .0.300 g of sodium bromide and 3 ml of N,N-dimethylformamide were stirred at room temperature for 6 days. It was then worked up by diluting it with ethyl acetate and water and then the pH was adjusted to 8.5. The ethyl acetate layer was separated, washed three times with water, washed once with saturated sodium chloride and then dried using anhydrous sodium sulfate. The ethyl acetate was removed by evaporation in vacuo, and 0.390 g of the title product remained as an oil.

Produktet ovenfor ble kombinert med en tilnærmet lik mengde av et lignende materiale fra et lignende forsøk. Det kombinerte produkt ble oppløst i kloroform og det ble tilsatt 1 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og kloroformen ble fjernet ved inndamping i vakuum. The above product was combined with an approximately equal amount of a similar material from a similar experiment. The combined product was dissolved in chloroform and 1 ml of pyridine was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and the chloroform was removed by evaporation in vacuo.

Residuet ble fordeltmellom etylacetat og vann ved pH 8. Det separerte og tørkede etylacetat ble så inndampet i vakuum for å The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8. The separated and dried ethyl acetate was then evaporated in vacuo to

gi 150 mg av tittel-produktet (utbytte ca. 7%). IR-spektret (film) av produktet viste absorpsjoner ved 1805 og 1763 cm . give 150 mg of the title product (yield approx. 7%). The IR spectrum (film) of the product showed absorptions at 1805 and 1763 cm .

NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,43 (m, 12H), The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorptions at 1.43 (m, 12H),

3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5Hz), 4,37 (m, 1H), 4,63 3.47 (m, 2H), 3.9 (q, 2H, J = 7.5Hz), 4.37 (m, 1H), 4.63

(m, 1H) og 6,77 (m, 1H) ppm. (m, 1H) and 6.77 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 8 EXAMPLE 8

Penicillansyre- lct- oksyd Penicillanic acid lct oxide

Til 1,4 g av prehydrogenert 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 50 ml vann ble det satt en løsning av 1,39 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære ved ca. 3,15 kg/cm og ved 25°C i 1 time, og den ble så filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne hovedmengden av tetrahydro-furanet, og den vandige fase ble ekstrahert med eter. Eter-ekstraktene ble inndampet i vakuum for å gi 0,5 g av et materiale som i stor grad viste seg å være benzyl-penicillanat-lct-oksyd. To 1.4 g of prehydrogenated 5% palladium-on-calcium carbonate in 50 ml of water was added a solution of 1.39 g of benzyl-6,6-dibromopenicillanate-1a-oxide in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at approx. 3.15 kg/cm and at 25°C for 1 hour, and it was then filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to remove the bulk of the tetrahydrofuran, and the aqueous phase was extracted with ether. The ether extracts were evaporated in vacuo to give 0.5 g of a material which proved to be largely benzyl penicillanate lct-oxide.

Benzyl-penicillanat-la-oksydet ble kombinert med ytterligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd og oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble satt til 4,0 g 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, i 50 ml vann, og den resulterende blanding ble ristet under en hydrogen-atmosfære, ved ca. 3,15 kg/cm^ og 25°C, natten over.Blandingen ble filtrert, og filtratet ble ekstrahert med eter.Ekstraktene ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med kloroform. Dette gav 0,50 g med materiale. The benzyl penicillanate 1a oxide was combined with an additional 2.0 g of benzyl 6,6-dibromopenicillanate 1a oxide and dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran. The solution was added to 4.0 g of 5% palladium-on-calcium carbonate, in 50 ml of water, and the resulting mixture was shaken under a hydrogen atmosphere, at approx. 3.15 kg/cm^ and 25°C, overnight. The mixture was filtered, and the filtrate was extracted with ether. The extracts were evaporated in vacuo, and the residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with chloroform. This gave 0.50 g of material.

Det sistnevnte materiale ble hydrogenert ved ca. The latter material was hydrogenated at approx.

3,15 kg/cm ved 25°C i vann-metanol (1:1) med 0,50 g av 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat i 2 timer. Ved dette punkt ble det tilsatt ytterligere 0,50 g med 5%ig palladium-på-kalsiumkarbonat, og hydrogeneringen ble fortsatt ved 3,15 kg/cm 2 og 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, ekstrahert med eter, og ekstraktene ble kastet. Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 1,5 og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble tørket (Na2S04) og så inndampet i vakuum for å gi 0,14 g penicillansyre-la-oksyd. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-d6) viste absorpsjoner ved 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektret til produktet (KBr-plater), viste absorpsjoner ved 1795 og 1745 cm ^. 3.15 kg/cm at 25°C in water-methanol (1:1) with 0.50 g of 5% palladium-on-calcium carbonate for 2 hours. At this point, a further 0.50 g of 5% palladium-on-calcium carbonate was added, and the hydrogenation was continued at 3.15 kg/cm 2 and 25°C overnight. The reaction mixture was filtered, extracted with ether, and the extracts were discarded. The remaining aqueous phase was adjusted to pH 1.5 and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts were dried (Na 2 SO 4 ) and then evaporated in vacuo to give 0.14 g of penicillanic acid 1a oxide. The NMR spectrum (CDCl3/DMSO-d6) showed absorptions at 1.4 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 4.3 (s, 1H) and 4 .54 (m, 1H) ppm. The IR spectrum of the product (KBr plates), showed absorptions at 1795 and 1745 cm^.

EKSEMPEL 9 EXAMPLE 9

Penicillansyre- 1g- oksyd Penicillanic acid- 1g- oxide

Til en rørt løsning av 2,65 g (12,7 mmol) penicillansyre i kloroform ved 0°C ble det satt 2,58 g med 85%ig ren 3-klorperbenzosyre. Etter 1 time ble. reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en liten mengde kloroform. Løsningen ble sakte konsentrert inntil det begynte å komme en utfeining til syne. Ved dette punkt ble inndampingen stoppet og blandingen ble fortynnet med eter. Utfelningen ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørket, for å gi 0,615 g penicillansyre-lg-oksyd, sm.p. 140-3°C. IR-spektret til produktet (CHCl3-løsning) viste absorpsjoner ved 1775 og 1720 cm<-1>. NMR-spektret (CDClo/DMS0-d,) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), To a stirred solution of 2.65 g (12.7 mmol) of penicillanic acid in chloroform at 0°C was added 2.58 g of 85% pure 3-chloroperbenzoic acid. After 1 hour was. the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of chloroform. The solution was slowly concentrated until a blur began to appear. At this point the evaporation was stopped and the mixture was diluted with ether. The precipitate was removed by filtration, washed with ether and dried to give 0.615 g of penicillanic acid 1g oxide, m.p. 140-3°C. The IR spectrum of the product (CHCl3 solution) showed absorptions at 1775 and 1720 cm<-1>. The NMR spectrum (CDCl2/DMS0-d,) showed absorptions at 1.35 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36 (m, 2H),

4,50 (s, 1H) og 5,05 (m, 1H) ppm. Fra NMR-spektret viste produktet seg å være ca. 90% rent. 4.50 (s, 1H) and 5.05 (m, 1H) ppm. From the NMR spectrum, the product turned out to be approx. 90% clean.

Undersøkelse av kloroform-eter-moderluten viste at den inneholdt ytterligere penicillansyre-lB-oksyd, og også noe penicillansyre-la-oksyd. Examination of the chloroform-ether mother liquor showed that it contained additional penicillanic acid 1B oxide, and also some penicillanic acid 1a oxide.

EKSEMPEL 10 EXAMPLE 10

Natriumpenicillanat- 1, 1- dioksyd Sodium penicillanate-1,1-dioxide

Til en rørt løsning av 32,75 g (0,14 mol) penicillansyre-1 ,1-dioksyd i 450 ml etylacetat ble det satt en løsning av 25,7 natrium-2-etylheksanoat (0,155 mol) i 200 ml etylacetat. Den resulterende løsning ble rørt i 1 time og så ble det tilsatt ytterligere 10% overskudd av natrium-2-etylheksa-noat i et lite volum etylacetat. Produktet begynte øyeblikkelig å falle ut. Det ble fortsatt med røring i 30 minutter og utfelningen ble så fjernet ved filtrering. Den ble deretter vasket med etylacetat, med 1:1 etylacetat-eter og med eter. Det faste stoff ble så tørket over fosforpentoksyd ved ca. 0,1 mm Hg i 16 timer ved 25°C, og dette gav 36,8 g av tittel-natriumsaltet, forurenset med en liten mengde etylacetat. Etylacetat-innholdet ble redusert ved oppvarming til 100°C i 3 timer under vakuum. IR-spektret av dette endelige produkt (KBr-plater) viste absorpsjoner ved 1786 og 1608 cm<-1.>NMR-spektret (D20) viste absorpsjoner ved 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,55 (d av d's, 1H, J1= 16Hz,<J>2<=>To a stirred solution of 32.75 g (0.14 mol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 450 ml of ethyl acetate was added a solution of 25.7 g of sodium 2-ethyl hexanoate (0.155 mol) in 200 ml of ethyl acetate. The resulting solution was stirred for 1 hour and then a further 10% excess of sodium 2-ethylhexanoate in a small volume of ethyl acetate was added. The product immediately started falling out. Stirring was continued for 30 minutes and the precipitate was then removed by filtration. It was then washed with ethyl acetate, with 1:1 ethyl acetate-ether and with ether. The solid was then dried over phosphorus pentoxide at approx. 0.1 mm Hg for 16 hours at 25°C, and this gave 36.8 g of the title sodium salt, contaminated with a small amount of ethyl acetate. The ethyl acetate content was reduced by heating to 100°C for 3 hours under vacuum. The IR spectrum of this final product (KBr plates) showed absorptions at 1786 and 1608 cm<-1.>The NMR spectrum (D 2 O) showed absorptions at 1.48 (s, 3H), 1.62 (s, 3H) , 3.55 (d of d's, 1H, J1= 16Hz,<J>2<=>

2Hz) , 3,70 (d av d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 4Hz) , 4,25 (s, 1H) og 5,03 (d av d's, 1H, J1= 4Hz, J2= 2Hz) ppm. 2Hz) , 3.70 (d of d's, 1H, J1= 16Hz, J2= 4Hz) , 4.25 (s, 1H) and 5.03 (d of d's, 1H, J1= 4Hz, J2= 2Hz) ppm .

Tittel-natriumsaltet kan også fremstilles ved anvendelse av aceton i stedet for etylacetat. The title sodium salt can also be prepared using acetone instead of ethyl acetate.

EKSEMPEL 11 EXAMPLE 11

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

Til en blanding av 7.600 ml vann og 289 ml iseddik ble det porsjonsvis satt 379,5 g kaliumpermanganat. Blandingen ble rørt i 15 minutter, og den ble så avkjølt til 0°C. Den ble så under omrøring tilsatt en blanding som var fremstilt fra 270 g penicillansyre, 260 ml 4N natriumhydroksyd og 2.400 ml vann 379.5 g of potassium permanganate was added in portions to a mixture of 7,600 ml of water and 289 ml of glacial acetic acid. The mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to 0°C. It was then added with stirring to a mixture prepared from 270 g of penicillanic acid, 260 ml of 4N sodium hydroxide and 2,400 ml of water

(pH 7,2), og som var blitt avkjølt til 8°C. Temperaturen steg (pH 7.2), and which had been cooled to 8°C. The temperature rose

til 15°C under denne siste tilsetning. Temperaturen i den resulterende blanding ble redusert til 5°C og det ble fortsatt med røring i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det så satt to 15°C during this last addition. The temperature of the resulting mixture was reduced to 5°C and stirring was continued for 30 minutes. To the reaction mixture was then added

142,1 g natriumbisulfitt, porsjonsvis, i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt i 10 minutter ved 10°C, og så ble det til- 142.1 g of sodium bisulphite, in portions, during 10 minutes. The mixture was stirred for 10 minutes at 10°C, and then

satt 100 g 'Supercel"(en diatoméjord). Etter ytterligere 5 put 100 g of 'Supercel'" (a diatomaceous earth). After another 5

minutter med omrøring ble blandingen filtrert. Filtratet ble minutes of stirring, the mixture was filtered. The filtrate was

satt til 4,0 liter etylacetat, og pH i den vandige fase ble ned-satt til 1,55 ved anvendelse av 6N saltsyre. Etylacetat-sjiktet ble fjernet og kombinert med flere ytterligere etylacetat-ekstrakter. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og inndampet nesten til tørrhet i vakuum. Den således oppnådde oppslemning ble rørt med 700 ml eter ved 10°C added to 4.0 liters of ethyl acetate, and the pH in the aqueous phase was lowered to 1.55 using 6N hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was removed and combined with several additional ethyl acetate extracts. The combined organic layers were washed with water, dried (MgSO 4 ) and evaporated to near dryness in vacuo. The slurry thus obtained was stirred with 700 ml of ether at 10°C

i 20 minutter, og så ble de faste stoffer oppsamlet ved filtrering. Dette gav 82,6 g (26% utbytte) av tittel-forbindelsen som hadde for 20 minutes, and then the solids were collected by filtration. This gave 82.6 g (26% yield) of the title compound which had

et smeltepunkt på 154-155,5°C (spaltning). a melting point of 154-155.5°C (decomposition).

EKSEMPEL 12 EXAMPLE 12

Pivaloyloksymety1- peiricillanat- 1, 1- dioksyd Pivaloyloxymethyl- peiricillanate- 1, 1- dioxide

Til en løsning av 1,25 g pivaloyloksymetyl-penicillanat To a solution of 1.25 g of pivaloyloxymethyl penicillanate

i 40 ml kloroform, avkjølt til ca. -15°C, ble det satt 0,8 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt ved ca. -15°C i 20 minutter og den ble så hensatt for å oppvarmes til romtemperatur. Analyse av den resulterende løsning ved NMR viste at den inneholdt både in 40 ml chloroform, cooled to approx. -15°C, 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred at approx. -15°C for 20 minutes and it was then allowed to warm to room temperature. Analysis of the resulting solution by NMR showed that it contained both

la- og 13-oksyd. 1a- and 13-oxide.

Kloroform-løsningen ble konsentrert til ca. 20 ml og The chloroform solution was concentrated to approx. 20 ml and

det ble tilsatt ytterligere 0,8 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur, og så ble alt løsnings-middel fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble gjenoppløst a further 0.8 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred overnight at room temperature, and then all solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was redissolved

i ca. 4 ml diklormetan, og 0,4 g 3-klorperbenzosyre ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 3 timer og så ble løsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0, og natriumbisulfitt ble tilsatt inntil en test for nærvær av peroksyder var negativ. pH i den vandige fase ble hevet til 8,0 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble for about. 4 ml of dichloromethane and 0.4 g of 3-chloroperbenzoic acid were added. The mixture was stirred for 3 hours and then the solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 6.0, and sodium bisulfite was added until a test for the presence of peroxides was negative. The pH of the aqueous phase was raised to 8.0 and the layers were separated. The organic layer was

vasket med saltløsning, tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i eter og gjen-utfelt ved tilsetning av heksan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra eter for å gi 0,357 g av tittel-forbindelsen. washed with brine, dried using anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in ether and re-precipitated by addition of hexane. The resulting solid was recrystallized from ether to give 0.357 g of the title compound.

NRM-spektret til produktet CDCl^) viste absorpsjoner The NRM spectrum of the product CDCl^) showed absorptions

ved 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) og 5,78 (m, 2H) ppm. at 1.23 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 5.25 ( m, 1H) and 5.78 (m, 2H) ppm.

EKSEMPEL 13 EXAMPLE 13

3- ftalidyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd 3-phthalidyl-penicillanate-1,1-dioxide

Til en løsning av 713 mg 3-ftalidyl-penicillanat i To a solution of 713 mg of 3-phthalidyl-penicillanate i

3 ml kloroform ble det satt 0,4 30 g 3-klorperbenzosyre ved ca. 10°C. Blandingen ble rørt i 30 minutter og så ble det tilsatt ytterligere 0,513 g 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur, og så ble løsningsmidlet fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0 og det ble tilsatt natriumbisulfitt for å spalte enhver gjenværende persyre. pH i den vandige fase ble hevet til 8,8. Sjiktene ble separert og den organiske fase ble inndampet i vakuum. Dette gav tittel-forbindelsen som et skum. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,62 (m, 6H), 3,3 3 ml of chloroform was added 0.4 30 g of 3-chloroperbenzoic acid at approx. 10°C. The mixture was stirred for 30 minutes and then a further 0.513 g of 3-chloroperbenzoic acid was added. The mixture was stirred for 4 hours at room temperature, and then the solvent was removed by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 6.0 and sodium bisulfite was added to cleave any remaining peracid. The pH of the aqueous phase was raised to 8.8. The layers were separated and the organic phase was evaporated in vacuo. This gave the title connection as a foam. The NMR spectrum (CDCl 2 ) showed absorptions at 1.62 (m, 6H), 3.3

(m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) og 7,63 (m, 5H) ppm. (m, 2H), 4.52 (p, 1H), 5.23 (m, 1H) and 7.63 (m, 5H) ppm.

EKSEMPEL 14 EXAMPLE 14

2, 2, 2- trikloretyl- penicillanat- l, 1- dioksyd 2, 2, 2- trichloroethyl penicillanate-1, 1- dioxide

Til 100 mg 2,2,2-trikloretyl-penicillanat i et lite volum kloroform ble det satt 50 mg 3-klorperbenzosyre og blandingen ble rørt i 30 minutter. Undersøkelse av reaksjonspro-duktet ved dette punkt viste at det var hovedsakelig sulfoksyd (NMR-spektret (CDCl-j) viste absorpsjoner ved 1,6 (s, 3H) , 1,77 To 100 mg of 2,2,2-trichloroethyl penicillanate in a small volume of chloroform was added 50 mg of 3-chloroperbenzoic acid and the mixture was stirred for 30 minutes. Examination of the reaction product at this point showed that it was mainly sulfoxide (the NMR spectrum (CDCl-j) showed absorptions at 1.6 (s, 3H), 1.77

(s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) og 5,37 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.85 (m, 2H) and 5.37

(m, 1H) ppm). Det ble tilsatt ytterligere 100 mg 3-klorperbenzo- (m, 1H) ppm). An additional 100 mg of 3-chloroperbenzo-

syre og blandingen ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble så fjernet ved inndamping i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 6,0. Det ble tilsatt tilstrekkelig med natriumbisulfitt til å spalte den overskytende persyre og så ble pH hevet til 8,5. Den organiske fase ble separert, vasket med saltløsning og tørket. Inndamping i vakuum gav 6 5 mg av tittel-produktet. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 acid and the mixture was stirred overnight. The solvent was then removed by evaporation in vacuo, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 6.0. Sufficient sodium bisulfite was added to decompose the excess peracid and then the pH was raised to 8.5. The organic phase was separated, washed with brine and dried. Evaporation in vacuo gave 65 mg of the title product. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorptions at 1.53 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 4.6

(m, 1H) og 4,8 (m, 2H) ppm. (m, 1H) and 4.8 (m, 2H) ppm.

EKSEMPEL 15 EXAMPLE 15

4- nitrobenzyl- penicillanat- l, 1- dioksyd 4-Nitrobenzylpenicillanate-1,1-dioxide

En løsning av 4-nitrobenzyl-penicillanat i kloroform ble avkjølt til ca. 15°C og 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter. Under-søkelse av reaksjonsblandingen ved dette punkt med kjernemagnetisk resonans-spektroskopi viste at det inneholdt 4-nitrobenzyl-penicillanat-l-oksyd. Ytterligere 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Ved dette punkt ble det tilsatt ytterligere 1 ekvivalent med 3-klorperbenzosyre og reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndamping, og- residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann ved pH 8,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet for å gi det urensede produkt. Det urensede produkt ble renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med en 1:4 blanding av etylacetat/kloroform. A solution of 4-nitrobenzyl penicillanate in chloroform was cooled to approx. 15°C and 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes. Examination of the reaction mixture at this point with nuclear magnetic resonance spectroscopy showed that it contained 4-nitrobenzyl penicillanate-1-oxide. An additional 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours. At this point, an additional 1 equivalent of 3-chloroperbenzoic acid was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed by evaporation, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried and evaporated to give the crude product. The crude product was purified by chromatography on silica gel, and eluted with a 1:4 mixture of ethyl acetate/chloroform.

NMR-spektret av produktet (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), The NMR spectrum of the product (CDCl 2 ) showed absorptions at 1.35 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.42 (s, 1H),

4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) og 7,83 (q, 4H) ppm. 4.58 (m, 1H), 5.30 (s, 2H) and 7.83 (q, 4H) ppm.

EKSEMPEL 16 EXAMPLE 16

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

Til 0,54 g 4-nitrobenzyl-penicillanat-l,1-dioksyd i To 0.54 g of 4-nitrobenzyl-penicillanate-1,1-dioxide i

30 ml metanol og 10 ml etylacetat ble det satt 0,54 g med 10%ig palladium-på-karbon. Blandingen ble ristet under en hydrogen-atmosfære ved et trykk på ca. 3,50 kg/cm o inntil hydrogen-opp-taket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsnings-midlet fjernet ved inndamping. Residuet ble fordelt mellom 0.54 g of 10% palladium-on-carbon was added to 30 ml of methanol and 10 ml of ethyl acetate. The mixture was shaken under a hydrogen atmosphere at a pressure of approx. 3.50 kg/cm o until the hydrogen uptake ceased. The reaction mixture was filtered and the solvent removed by evaporation. The residue was distributed between

etylacetat og vann ved pH 8,5, og vann-sjiktet ble fjernet. ethyl acetate and water at pH 8.5, and the water layer was removed.

Friskt etylacetat ble tilsatt og pH ble justert til 1,5. Etylacetat-sjiktet ble separert, vasket med vann og tørket, og Fresh ethyl acetate was added and the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried, and

så ble det inndampet i vakuum. Dette gav 0,168 g av tittel-forbindelsen som et krystallinsk fast stoff. then it was evaporated in vacuo. This gave 0.168 g of the title compound as a crystalline solid.

EKSEMPEL 17 EXAMPLE 17

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

En rørt løsning av 512 mg 4-nitrobenzyl-penicillanat-1,1-dioksyd i en blanding av 5 ml acetonitril og 5 ml vann ble avkjølt til 0°C, og så ble det porsjonsvis og i løpet av flere minutter tilsatt en løsning av 484 mg natriumditionitt i 1,4 ml 1,0 N natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 5 minutter og så ble den fortynnet med etylacetat og vann ved pH 8,5. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt og inndampet i vakuum for å gi 300 mg med utgangsmateriale. Friskt etylacetat ble satt til den vandige fase og pH ble justert til 1,5. Etylacetatet ble fraskilt, tørket og inndampet i vakuum for å A stirred solution of 512 mg of 4-nitrobenzyl-penicillanate-1,1-dioxide in a mixture of 5 ml of acetonitrile and 5 ml of water was cooled to 0°C, and then a solution of 484 mg of sodium dithionite in 1.4 ml of 1.0 N sodium hydroxide. The reaction mixture was stirred for an additional 5 minutes and then it was diluted with ethyl acetate and water at pH 8.5. The ethyl acetate layer was separated and evaporated in vacuo to give 300 mg of starting material. Fresh ethyl acetate was added to the aqueous phase and the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate was separated, dried and evaporated in vacuo to

gi 50 mg av tittel-forbindelsen. give 50 mg of the title compound.

EKSEMPEL 18 EXAMPLE 18

' 1- metyl- l-( acetoksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd ' 1- methyl- 1-(acetoxy) ethyl- penicillanate- 1, 1- dioxide

Til 2,33 g penicillansyre-1,1-dioksyd i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 1,9 ml etyldiisopropylamin, fulgt av dråpevis tilsetning av 1,37 g 1-metyl-l-(acetoksy)etyl-klorid, ved ca. 20°C. Blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur natten over, og så ble blandingen fortynnet med etylacetat og To 2.33 g of penicillanic acid 1,1-dioxide in 5 ml of N,N-dimethylformamide was added 1.9 ml of ethyldiisopropylamine, followed by the dropwise addition of 1.37 g of 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl chloride , at approx. 20°C. The mixture was stirred at ambient temperature overnight, and then the mixture was diluted with ethyl acetate and

med vann. Sjiktene ble separert og etylacetat-sjiktet ble with water. The layers were separated and the ethyl acetate layer was

vasket med vann ved pH 9. Etylacetat-løsningen ble så tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å etterlate 1,65 g av urenset produkt som en olje. Oljen ble fast ved henstand i et kjøleskap, og den ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og eter, washed with water at pH 9. The ethyl acetate solution was then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to leave 1.65 g of crude product as an oil. The oil solidified on standing in a refrigerator, and it was recrystallized from a mixture of chloroform and ether,

og dette gav et materiale med et smeltepunkt på 9 0-9*2°C. and this gave a material with a melting point of 90-9*2°C.

NMR-spektret til det urensede produkt (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,5 (s, 3H) , 1,62 (s,. 3H) , 1,85 (s, 3H) , 1,93 The NMR spectrum of the crude product (CDCl3) showed absorptions at 1.5 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.93

(s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,57 (m, 1H) ppm. (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 4.3 (s, 1H) and 4.57 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 19 EXAMPLE 19

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd Penicillanic acid- 1, 1- dioxide

Til en rørt løsning av 1,78 g penicillansyre i vann, To a stirred solution of 1.78 g of penicillanic acid in water,

ved pH 7,5, ble det satt 1,46 ml med 40%ig pereddiksyre, fulgt av ytterligere 2,94 ml av 40%ig pereddiksyre 30 minutter senere. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur og den at pH 7.5, 1.46 ml of 40% peracetic acid was added, followed by another 2.94 ml of 40% peracetic acid 30 minutes later. The reaction mixture was stirred for 3 days at room temperature and the

ble så fortynnet med etylacetat og vann. Fast natriumbisulfitt ble tilsatt for å spalte overskudd av persyre, og så ble pH justert til 1,5. Etylacetat-sjiktet ble fraskilt, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Residuet var en 3:2 blanding av penicillansyre-1,1-dioksyd og penicillansyre-l-oksyd. was then diluted with ethyl acetate and water. Solid sodium bisulfite was added to decompose excess peracid, and then the pH was adjusted to 1.5. The ethyl acetate layer was separated, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo. The residue was a 3:2 mixture of penicillanic acid 1,1-dioxide and penicillanic acid 1-oxide.

EKSEMPEL 20 EXAMPLE 20

Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd Pivaloyloxymethyl- penicillanate- 1, 1- dioxide

En rørt løsning av 595 mg pivaloyloksymetyl-penicillanat-1-oksyd i 5 ml etylacetat ble avkjølt til ca. -15°C, og 5 mg manganacetylacetonat ble tilsatt. Til den således oppnådde mørke-brune blanding ble det i løpet av flere minutter satt 0,89 ml med 40%ig pereddiksyre i små porsjoner. Etter 40 minutter ble kjøle-badet fjernet, og blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vann ved pH 8,5, og etylacetat-sjiktet ble fraskilt, tørket og inndampet i vakuum. Dette gav 178 mg av et materiale som ved NMR-spektroskopi viste ség å være en blanding av pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd og pivaloyloksymetyl-penicillanat-l-oksyd. A stirred solution of 595 mg of pivaloyloxymethyl-penicillanate-1-oxide in 5 ml of ethyl acetate was cooled to approx. -15°C, and 5 mg of manganese acetylacetonate was added. To the dark brown mixture thus obtained, 0.89 ml of 40% peracetic acid was added in small portions over the course of several minutes. After 40 minutes, the cooling bath was removed and the mixture was stirred at ambient temperature for 3 days. The mixture was diluted with ethyl acetate and water at pH 8.5, and the ethyl acetate layer was separated, dried and evaporated in vacuo. This gave 178 mg of a material which, by NMR spectroscopy, proved to be a mixture of pivaloyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide and pivaloyloxymethyl-penicillanate-1-oxide.

Materialet ovenfor ble gjenoppløst i etylacetat og re-oksydert ved anvendelse av 0,9 ml pereddiksyre og 5 mg manganacetylacetonat, som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av en reaksjonstid på 16 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet ovenfor. Dette gav 186 mg pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd. The above material was redissolved in ethyl acetate and re-oxidized using 0.9 ml of peracetic acid and 5 mg of manganese acetylacetonate, as described above, using a reaction time of 16 hours. The reaction mixture was prepared as described above. This gave 186 mg of pivaloyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide.

Eksempel 21 Example 21

Metoksykarbonyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd Methoxycarbonyloxymethyl-penicillanate-1,1-dioxide

En hurtig strøm av klorgass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 3,08 ml metyl-klorformiat i 50 ml avoksygenert karbontetraklorid under nitrogen. Denne reaksjonsblanding ble derefter bestrålet med lys med en bølgelengde på 3500 Ångstrøm i 10 minutter. Karbontetrakloridoppløsningen ble derefter av-kjølt til -10°C, og 1,62 ml metanol ble tilsatt. Dette ble fulgt av dråpevis tilsetning av 11,87 ml diisopropyletylamin i 10 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen fikk derefter oppvarmes langsomt til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og derefter ble en oppløsning av 6,24 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 4,62 ml diisopropyletylamin i 60 ml N,N-dimetyl-formamid tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 24 timer, og derefter ble vann og diklormetan tilsatt. pH-verdien ble regulert til 4,0, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert videre med diklormetan, og derefter ble de samlede diklormetan-lag vasket med vann ved pH 3,0, fulgt av vann uten noen pH-regulering. Den tørrede diklormetan-oppløsning ble inndampet i vakuum til en olje som stivnet ved behandling med eter. Dette ga 1,94 g av tittelforbindelsen, sm.p. 124-126°C. A rapid stream of chlorine gas was bubbled through a stirred solution of 3.08 mL of methyl chloroformate in 50 mL of deoxygenated carbon tetrachloride under nitrogen. This reaction mixture was then irradiated with light at a wavelength of 3500 Angstroms for 10 minutes. The carbon tetrachloride solution was then cooled to -10°C and 1.62 mL of methanol was added. This was followed by the dropwise addition of 11.87 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of carbon tetrachloride. The reaction mixture was then allowed to warm slowly to room temperature, and stirring was continued for 45 minutes. The solvent was removed by evaporation in vacuo, and then a solution of 6.24 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 4.62 ml of diisopropylethylamine in 60 ml of N,N-dimethylformamide was added. Stirring was continued for 24 hours, and then water and dichloromethane were added. The pH was adjusted to 4.0 and the layers were separated. The aqueous phase was further extracted with dichloromethane, and then the combined dichloromethane layers were washed with water at pH 3.0, followed by water without any pH adjustment. The dried dichloromethane solution was evaporated in vacuo to an oil which solidified on treatment with ether. This gave 1.94 g of the title compound, m.p. 124-126°C.

NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,59 (m, 1H) og 5,78 (q, 2H) ppm nedover i feltet fra tetrametylsilan. The NMR spectrum (CDCl^) showed absorptions at 1.43 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.39 ( s, 1H), 4.59 (m, 1H) and 5.78 (q, 2H) ppm downfield from tetramethylsilane.

Eksempel 22 Example 22

Butoksykarbonyloksymetylpenicillanat- 1, 1- dioksyd Butoxycarbonyloxymethylpenicillanate-1,1-dioxide

En hurtig strøm av klorgass ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 3,08 ml metylklorformiat i 50 ml avoksygenert karbontetraklorid. Denne reaksjonsblanding ble derefter bestrålet med lys med en bølgelengde på 3500 Ångstrøm i 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med nitrogen, og derefter ble den bestrålet i ytterligere 10 sekunder. Den således oppnådde oppløsning ble avkjølt til ca. -10°C, og derefter ble 3,48 ml n-butanol tilsatt. Dette ble fulgt av dråpevis tilsetning av 8,6 ml diisopropyletylamin i 10 ml diklormetan. Kjølebadet ble fjernet, og omrøring ble fortsatt i 1 time. Diklormetanet ble fjernet i vakuum, og derefter ble en oppløsning av 3,07 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 2,27 ml diisopropyletylamin i ca. 50 ml N,N-dimetylformamid tilsatt. Omrøring ble fortsatt i 18 timer, og derefter ble vann og diklormetan tilsatt. Lagene ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert videre med diklormetan. De samlede diklormetanoppløsninger ble vasket med vann, tørret og inndampet for å gi råproduktet. A rapid stream of chlorine gas was bubbled through a stirred solution of 3.08 ml of methyl chloroformate in 50 ml of deoxygenated carbon tetrachloride. This reaction mixture was then irradiated with light at a wavelength of 3500 Angstroms for 7 minutes. The reaction mixture was treated with nitrogen and then irradiated for an additional 10 seconds. The solution thus obtained was cooled to approx. -10°C, and then 3.48 ml of n-butanol was added. This was followed by the dropwise addition of 8.6 ml of diisopropylethylamine in 10 ml of dichloromethane. The cooling bath was removed, and stirring was continued for 1 hour. The dichloromethane was removed in vacuo, and then a solution of 3.07 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 2.27 ml of diisopropylethylamine in approx. 50 ml of N,N-dimethylformamide added. Stirring was continued for 18 hours, and then water and dichloromethane were added. The layers were separated, and the aqueous phase was further extracted with dichloromethane. The combined dichloromethane solutions were washed with water, dried and evaporated to give the crude product.

Analyse av råproduktet ved NMR-spektroskopi viste at reaksjonen var ufullstendig. Råproduktet ble derfor oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 1,165 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 0,86 ml diisopropyletylamin ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt natten over, og derefter ble produktet isolert som tidligere. Reaksjonen var fremdeles ufullstendig, og produktet ble derefter oppløst påny i 5 ml N,N-dimetyl-formamid, og 1,165 g penicillansyre-1,1-dioksyd og 0,86 ml diisopropyletylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over, og produktet ble isolert som tidligere. Dette ga 4,6 g råprodukt. Analysis of the crude product by NMR spectroscopy showed that the reaction was incomplete. The crude product was therefore dissolved in 5 ml of N,N-dimethylformamide, and 1.165 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine were added. This mixture was stirred overnight and then the product was isolated as before. The reaction was still incomplete, and the product was then redissolved in 5 ml of N,N-dimethylformamide, and 1.165 g of penicillanic acid 1,1-dioxide and 0.86 ml of diisopropylethylamine were added. The mixture was stirred overnight and the product was isolated as before. This gave 4.6 g of crude product.

Det sistnevnte råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi 0,19 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjoner ved 0,98 (t, 3H), The latter crude product was purified by column chromatography on silica gel to give 0.19 g of the title compound. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorptions at 0.98 (t, 3H),

1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,23 1.45 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 3.5 (m, 2H), 4.23

(t, 3H, J=6,8 Hz), 4,45 (s, 1H), 4,65 (m, 1H) og 5,85 (q, 2H) ppm, nedover i feltet fra tetrametylsilan. (t, 3H, J=6.8 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.65 (m, 1H) and 5.85 (q, 2H) ppm, downfield from tetramethylsilane.

Fremstilling A Preparation A

Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat Benzyl- 6, 6- dibromopenicillanate

Til en løsning av 54 g (0,165 mol) 6,6-dibrompenicillansyre i 350 ml N,N-dimetylacetamid ble det satt 22,9 ml (0,165 mol) trietylamin og løsningen ble rørt i 40 minutter. Benzylbromid (19,6 ml, 0,165 mol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Det utfelte trietylamin-hydrobromid ble frafiltrert, og filtratet ble satt til 1500 ml isvann, justert til pH 2. Blandingen ble ekstrahert med eter, og To a solution of 54 g (0.165 mol) of 6,6-dibromopenicillanic acid in 350 ml of N,N-dimethylacetamide was added 22.9 ml (0.165 mol) of triethylamine and the solution was stirred for 40 minutes. Benzyl bromide (19.6 mL, 0.165 mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 48 h. The precipitated triethylamine hydrobromide was filtered off, and the filtrate was added to 1500 ml of ice water, adjusted to pH 2. The mixture was extracted with ether, and

ekstraktene ble vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat, vann og saltløsning. Den tørkede (MgSO^) eter-løsning ble inndampet i vakuum for å gi et hvitt, fast stoff, som ble omkrystallisert fra isopropanol. Dette gav 70,0 g (95% utbytte) av tittel-forbindelsen, sm.p. 75-76°C. IR-spektret (KBr-plate) viste absorpsjoner ved 1795 og 1740 cm<-1>. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) og 7,37 (s. 5H) ppm. the extracts were washed successively with saturated sodium bicarbonate, water and saline. The dried (MgSO 4 ) ether solution was evaporated in vacuo to give a white solid, which was recrystallized from isopropanol. This gave 70.0 g (95% yield) of the title compound, m.p. 75-76°C. The IR spectrum (KBr plate) showed absorptions at 1795 and 1740 cm<-1>. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorptions at 1.53 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 4.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.72 (s , 1H) and 7.37 (p. 5H) ppm.

Fremstilling B Production B

Benzyl- 6, 6- dibrompenicillanat- la- oksyd Benzyl- 6, 6- dibromopenicillanate- la- oxide

Til en rørt løsning av 13,4 g (0,03 mol) benzyl-6,6-dibrompenicillanat i 200 ml diklormetan ble det satt en løsning av 6,12 g (0,03 mol) 3-klorperbenzosyre i 100 ml diklormetan, ved ca. 0°C. Det ble fortsatt med røring i 1 1/2 time ved ca. 0°C, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt med 5%ig natriumbikarbonat og vann, og det ble så tørket (Na2S04). Fjerning av løsningsmidlet ved inndamping i vakuum gav 12,5 g av tittel-produktet som en olje. Oljen ble brakt til fast tilstand ved finfordeling under eter. Filtrering gav så 10,5 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oksyd som et fast stoff. IR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1800 og 1750 cm<-1>. NMR-spektret av produktet (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) og 7,3 (s, 5H) ppm. To a stirred solution of 13.4 g (0.03 mol) of benzyl-6,6-dibromopenicillanate in 200 ml of dichloromethane was added a solution of 6.12 g (0.03 mol) of 3-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane, at approx. 0°C. Stirring was continued for 1 1/2 hours at approx. 0°C, and the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed successively with 5% sodium bicarbonate and water, and then dried (Na 2 SO 4 ). Removal of the solvent by evaporation in vacuo gave 12.5 g of the title product as an oil. The oil was solidified by trituration under ether. Filtration then gave 10.5 g of benzyl-6,6-dibromopenicillanate-1a-oxide as a solid. The IR spectrum (CDC13) showed absorptions at 1800 and 1750 cm<-1>. The NMR spectrum of the product (CDCl 3 ) showed absorptions at 1.3 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.2 (s, 1H) and 7.3 (s, 5H) ppm.

Fremstilling C Manufacturing C

2, 2, 2- trikloretyl- penicillanat 2, 2, 2-trichloroethyl penicillanate

Til 403 mg penicillansyre i 10 ml diklormetan ble To 403 mg of penicillanic acid in 10 ml of dichloromethane was

satt 25 ml diisopropylkarbodiimid fulgt av 0,19 ml 2,2,2-triklor-etanol. Blandingen ble rørt natten over og så ble løsnings-midlet fjernet ved inndamping i vakuum. Det urensede produkt ble renset ved kolonne-kromatografering ved anvendelse av silikagel som adsorberingsmiddel og kloroform som elueringsmiddel. added 25 ml of diisopropylcarbodiimide followed by 0.19 ml of 2,2,2-trichloroethanol. The mixture was stirred overnight and then the solvent was removed by evaporation in vacuo. The crude product was purified by column chromatography using silica gel as adsorbent and chloroform as eluent.

Fremstilling D Manufacturing D

3- ftalidyl- penicillanat 3- phthalidyl penicillanate

Til en løsning av 506 mg penicillansyre i 2 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 0,476 ml diisopropyletylamin fulgt av 536 mg 3-ftalidyl-bromid. Blandingen ble rørt natten over og så ble den fortynnet med etylacetat og vann. pH ble justert til 3,0 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann, og så med vann ved pH 8,0, og det ble så tørket ved anvendelse av vannfritt natriumsulfat. Den tørkede etylacetat-løsning ble inndampet i vakuum for å gi 713 mg av tittel-esteren som en olje. NMR-spektret (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,62 (m>6H), 3,3 (m, 2H), 4,52.(s, 1H), 5,23 (m, 1H) og 7,63 (m, 5H). To a solution of 506 mg of penicillanic acid in 2 ml of N,N-dimethylformamide was added 0.476 ml of diisopropylethylamine followed by 536 mg of 3-phthalidyl bromide. The mixture was stirred overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The pH was adjusted to 3.0 and the layers were separated. The organic layer was washed with water, then with water at pH 8.0, and then dried using anhydrous sodium sulfate. The dried ethyl acetate solution was evaporated in vacuo to give 713 mg of the title ester as an oil. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorptions at 1.62 (m>6H), 3.3 (m, 2H), 4.52.(s, 1H), 5.23 (m, 1H) and 7.63 ( m, 5H).

Fremstilling E Manufacturing E

Pivaloyloksymetyl- penicillanat Pivaloyloxymethyl penicillanate

Til 3£88 g 6,6-dibrompenicillansyre i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 1,8 ml diisopropyletylamin, To 3£88 g of 6,6-dibromopenicillanic acid in 10 ml of N,N-dimethylformamide was added 1.8 ml of diisopropylethylamine,

fulgt av 1,4 0 ml klormetylpivalat. Blandingen ble rørt natten over og den ble så fortynnet med etylacetat og vann. followed by 1.40 ml of chloromethyl pivalate. The mixture was stirred overnight and then diluted with ethyl acetate and water.

Det organiske sjikt ble fraskilt og vasket suksessivt med The organic layer was separated and washed successively with

vann ved pH 3,0 og vann ved pH 8,0. Etylacetat-løsningen ble tørket (Na2S04) og så inndampet i vakuum for å gi pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat som en ravgul olje (3,1 g) som sakte krystalliserte. water at pH 3.0 and water at pH 8.0. The ethyl acetate solution was dried (Na 2 SO 4 ) and then evaporated in vacuo to give pivaloyloxymethyl-6,6-dibromopenicillanate as an amber oil (3.1 g) which slowly crystallized.

Esteren ovenfor ble oppløst i 100 ml etanol, og så ble det tilsatt 3,1 g med 10%ig palladium-på-karbon og 1,31. g kaliumbikarbonat i 20 ml vann. Blandingen ble ristet under hydrogen ved atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket opphørte. Reaksjonsblandingen ble filtrert og metanolen ble fjernet ved inndamping i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat ved pH 8, og så ble det organiske sjikt fraskilt. Dette ble så tørket ( Na^ SO^) og inndampet i vakuum for å gi 1,25 g av tittel-forbindelsen. NMR-spektret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H) , The above ester was dissolved in 100 ml of ethanol, and then 3.1 g of 10% palladium-on-carbon and 1.31. g of potassium bicarbonate in 20 ml of water. The mixture was shaken under hydrogen at atmospheric pressure until hydrogen absorption ceased. The reaction mixture was filtered and the methanol was removed by evaporation in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate at pH 8, and then the organic layer was separated. This was then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give 1.25 g of the title compound. The NMR spectrum (CDCl3) showed absorptions at 1.23 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.28 (m, 2H),

4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) og 5,78 (m, 2H) ppm. 4.45 (s, 1H), 5.25 (m, 1H) and 5.78 (m, 2H) ppm.

Fremstilling F Production F

4- nitrobenzyl- penicillanat 4- nitrobenzyl penicillanate

Til en rørt løsning av 2,14 g penicillansyre og 2,01 To a stirred solution of 2.14 g of penicillanic acid and 2.01

ml etyldiisopropylamin i 10 ml N,N-dimetylformamid ble det ved ca. 20 oC dråpevis satt 2,36 g 4-nitrobenzylbromid. Blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur natten over, og den ble så^fortynnet med etylacetat og vann. Sjiktene ble separert og etylacetat-sjiktet ble vasket med vann ved pH 2,5, fulgt av vann ved pH 8,5. Etylacetat-løsningen ble så tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum, og det ble tilbake 3,36 g av tittel-forbindelsen . ml of ethyldiisopropylamine in 10 ml of N,N-dimethylformamide, at approx. 20 oC added dropwise 2.36 g of 4-nitrobenzyl bromide. The mixture was stirred at ambient temperature overnight and then diluted with ethyl acetate and water. The layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with water at pH 2.5, followed by water at pH 8.5. The ethyl acetate solution was then dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo, and 3.36 g of the title compound remained.

NMR-spektret av produktet (iCDCl^) viste absorpsjoner ved 1,45 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) , 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) og 7,85 (q, 4H) ppm. The NMR spectrum of the product (iCDCl^) showed absorptions at 1.45 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 5, 23 (m, 1H), 5.25 (s, 2H) and 7.85 (q, 4H) ppm.

Claims (1)

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd med formelen Analogy method for the preparation of a therapeutic active penicillanic acid 1,1-dioxide with the formula eller et farmasøytisk godtagbart salt eller en in vivo lett hydrolyserbar ester derav,karakterisert vedat en forbindelse med formelen: or a pharmaceutically acceptable salt or an in vivo easily hydrolyzable ester thereof, characterized thereby a compound with the formula: hvor R er hydrogen, en esterrest som er lett hydrolyserbar in vivo, eller en konvensjonell penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, oksyderes, hvorefter en eventuell karboksy-beskyttende gruppe fjernes, og om ønsket omdannes en erholdt fri syre til et farmasøytisk godtagbart salt eller til en in vivo lett hydrolyserbar ester, eller et erholdt salt omdannes til den fri syre eller til en in vivo hydrolyserbar ester.where R is hydrogen, an ester residue which is easily hydrolysable in vivo, or a conventional penicillin carboxy-protecting group, is oxidized, after which any carboxy-protecting group is removed, and if desired, a free acid obtained is converted into a pharmaceutically acceptable salt or into an in vivo easily hydrolysable ester, or a salt obtained is converted to the free acid or to an in vivo hydrolysable ester.