CZ9902833A3 - Derivatives of arylsulfonyl hydroxamic acids, pharmaceutical preparation, inhibition method of matrix metalloproteinases or production of tumor necrosis factor and therapeutical method - Google Patents

Abstract

Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a Q mají význam uvedený v nárocích, jsou užitečné při léčbě stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis ajiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku ajiných chorob, zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF). Tyto sloučeniny jsou kromě toho užitečné při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými činidly jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a dalšími alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives of the general formula Wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9 and Q are as defined above as claimed in the claims, are useful in treating the conditions selected from arthritis, cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, AIDS, sepsis, septic shock and other diseases including tumor necrosis factor (TNF) production. These compounds are moreover, useful in combination therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs; analgesics and in combination with cytotoxic agents such as adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposide, taxol, taxotere and other alkaloids such as vincristine in the treatment of cancer.

Description

Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčeníArylsulfonylhydroxamic acid derivatives, pharmaceutical composition, method of inhibiting matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor production and method of treatment

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká derivátů arylsulfonylhydroxamových kyselin, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčení arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčení rakoviny.The invention relates to arylsulfonylhydroxamic acid derivatives which are inhibitors of matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production and as such are useful in the treatment of a disease selected from arthritis, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity as well as AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving TNF production. In addition, the compounds of the invention may be used in combination therapy together with standard nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and analgesics for the treatment of arthritis, and in combination with cytotoxic drugs such as adriamycin, daunomycin, cisplatin, etoposide, taxol, taxoter and alkaloids , such as vincristine, in the treatment of cancer.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.The invention also relates to a method for the use of these compounds in the treatment of the aforementioned diseases in mammals, in particular humans and pharmaceutical compositions based thereon.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteinasám. Metalloproteinasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu)There are a number of enzymes that cause the breakdown of structural proteins and which are structurally related to metalloproteinases. Matrix degrading metalloproteinases, such as gelatinase, stromelysin, and collagenase, are involved in the degradation of the tissue matrix (e.g., collagen collapse)

a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):and are associated with many pathological conditions including abnormal metabolism of connective tissue and underlying membrane matrices such as arthritis (e.g. osteoarthritis and rheumatoid arthritis), tissue ulceration (e.g. corneal, epidermal and gastric ulceration), abnormal wound healing, periodontal disease , bone disease (e.g., Paget's disease and osteoporosis), metastasis or tumor invasion, as well as HIV infection (J. Leuk. Biol. 52 (2)):

244 až 248, 1992).244-248, 1992).

faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Fiers, FEBS Letters,. 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).Tumor necrosis factor is known to be involved in many infectious and autoimmune diseases (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). In addition, TNF has been shown to be the primary mediator of the inflammatory response observed in sepsis and septic shock (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).

PCT publikace WO97/9720824 se týká hydroxamových kyselin s aktivitou MMP.PCT publication WO97 / 9720824 relates to hydroxamic acids with MMP activity.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce IThe present invention provides arylsulfonylhydroxamic acid derivatives of the formula I

kde • · • · · · · ··· · · · * • · ···· ·· ·· · ♦ · · · · přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;where the dashed line represents an optional double bond;

X představuje uhlík, kyslík nebo síru;X is carbon, oxygen or sulfur;

Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;Y is carbon, oxygen, sulfur, SO or S0 _2, or nitrogen;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylamino)₂ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alky4 4 4 4R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of alkylthio (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl, halogen, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylamino, (C 6 -C 10) arylthio , (C 6 -C 10) aryloxy, (C 5 -C 9) heteroarylamino, (C 5 -C 9) heteroarylthio, (C 5 -C 9) heteroaryloxy, (C 6 -C 10) aryl aryl groups in each of the aryl moieties, (C 3 -C 3) cycloalkyl groups 6 carbon atoms, hydroxy, piperazinyl, arylalkoxy of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroarylalkoxy of 5 to 9 carbon atoms uv heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, acylamino of 1 to 6 carbon atoms, acylthio of 1 to 6 carbon atoms, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 6 carbon atoms, arylsulfinyl of 6 to 10 atoms carbon, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 6 -C 10 arylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylamino ₂ in each of the alkyl 4 4 4 4

4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 44 4

4 lových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, hetero arylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^xu-alkyl s 1 až 6 atomy > Ί Π uhlíku v alkylové časti, kde R představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové ·· · • · ·· · · «· části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo skupinu obecného vzorce II (U), (II) <CH_e)_n 4 parts; (C 2 -C 6) alkenyl, (C 6 -C 10) arylalkenyl, (C 2 -C 6) aryl, (C 2 -C 6) heteroarylalkenyl, (C 2 -C 6) heteroaryl, (C 2 -C 6) alkynyl, (C 2 -C 6) alkynyl 6 carbon atoms, arylalkynyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, heteroarylalkynyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) perfluoroalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) aryl, (C 6 -C 10) arylamino, arylthio (C 6 -C 10) aryloxy group (C 6 -C 10) aryloxy, (C 5 -C 9) heteroarylamino, (C 5 -C 9) heteroarylthio, heteroaryl (C až-C) alkoxy, (C až-C cyk) cycloalkyl, (Cmet-C () alkyl (hydroxymethylene), piperidyl, (C až-C alkyl) alkylpiperidyl, (C až-C ac) acylamino group carbon, acylthio of 1-6 carbon atoms, acyloxy of 1-6 carbon atoms, R ^xu -alkyl of 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein R is acylpiperazino of 1-6 carbon atoms in the acyl moiety, (C až-C 10) arylpiperazino, (C až-C 9l) heteroarylpiperazo, (C až-C alkyl) alkylpiperazino, (C až-Cry a) arylpiperazino and (C až-Cry) alkyl Moieties, heteroarylalkylpiperazino of 5 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, morphol ino, thiomorpholino, pyrrolidino, piperidyl, alkylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylpiperidyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, heteroarylpiperidyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety of each of the alkylpiperidyl groups from alkyl moieties, arylpiperidylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, heteroarylpiperidylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, or acylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl acyl moieties; or a group of formula (II) (U), (II) (CH _e ) _n

-n_rtrckde představuje číslo 0 až 6;-n_rtrckde is from 0 to 6;

představuje čislo 0 nebo 1;represents 0 or 1;

představuje atom kyslíku nebo skupinu NR²⁴, kde R²⁴ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;, • · · • « · • · · · • · · · · • · · • · ·« představuje skupinu OR¹¹, nebo NR²⁴R¹¹, kde R²⁴ má výše uvedený význam a R¹¹ má dále uvedený význam; azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru <ch₂)_b ,(CH₂)_p.represents an oxygen atom or NR ^24, wherein R ²⁴ is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms ;, • • · «· • • · · · · · · · · · • • ·" represents a group OR ^11, or NR ²⁴ R ¹¹ , wherein R ²⁴ is as defined above and R ¹¹ is as defined below; azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinylskupinu, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or a bridged diazabicycloalkyl ring selected from the group _{<CH2) b,} (CH _{2) p.}

HH

kde představuje číslo 1, 2 nebo 3;wherein it is 1, 2 or 3;

představuje číslo 1 nebo 2;represents the number 1 or 2;

představuje číslo 0 nebo 1; arepresents 0 or 1; and

• · ····• · ····

- Ί každá heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylově a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO2, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl S 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, nebo R^xz· a R , brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹⁴SO2 nebo R¹⁴SO₂NH, kde R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové • 4 4 • 44 4 · 4 4 ··«·- each heterocyclic group is optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxy, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, acyl of 1 to 10 carbon atoms, acyloxy of 1 to 10 carbon atoms , (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl (C 1 -C 6) alkyl, (C 5 -C 9) heteroaryl (C 1 -C 6) heteroarylalkyl C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxyalkyl and C 1 -C 6 -alkoxyalkyl, C 1 -C 6 -acyloxyalkyl and C 1 -C 6 -alkyloxyalkyl , (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkylthioalkyl, (C 6 -C 10) arylthio groups carbon, arylthioalkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, groups of the formula R ¹² R ¹³ N, R ¹² R ¹³ NSO 2, R ¹² R ¹³ NCO, R ¹² R ¹³ NCO-alkyl S C 1 -C 6 alkyl wherein R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl atoms in the aryl and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, or heteroaryl having 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, or R ^xz 'and R, taken together with the nitrogen atom to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring; groups of formula R ¹⁴ SO 2 or R ¹⁴ SO ₂ NH, wherein R ¹⁴ represents a trifluoromethyl, alkyl of 1-6 carbon atoms, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl of 5-9 carbon atoms, arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl • 4 4 • 44 4 · 4 4 ·· «·

4 4 4 4 4 44 φ*·· • ····· · · 44 · · 4 ·· 4 a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁵CONR¹², kde R¹² má výše uvedený význam a R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁶OOC, R¹⁶OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR¹⁷OCOR¹⁸, kde R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R^x° představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR¹⁹R²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R²¹O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R²¹ představuje skupinu vzorce H2N(CHR²²)CO, kde R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;4 and 4 and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R ¹⁵ CONR ¹² wherein R ¹² is as defined above and R ¹⁵ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryl, C 5 -C 9 heteroaryl carbon, arylalkylarylalkoxy having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and each having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and alkoxy moiety or heteroarylalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R @ ¹⁶ OOC, R @ ¹⁶ OOC (C1 -C6) -alkyl, wherein R @ ¹⁶ is C1 -C6 alkyl, (C6 -C10) aryl, (C5 -C9) heteroaryl, - arylalkyl); 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, 5-indanyl, CHR ¹⁷ OCOR ¹⁸ wherein R ¹⁷ is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms and R ^x ° is an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms or aryl of 6 to 10 carbon atoms; CH 2 CONR ¹⁹ R ²⁰ , wherein R ¹⁹ and R ²⁰ are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or taken together with the nitrogen to which they are attached may form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring ; or a group of formula R ²¹ O-C 1 -C 6 -alkyl, wherein R ²¹ is a group of the formula H 2 N (CHR ²² ) CO, wherein R ²² is a side chain derived from a natural D- or L-amino acid;

R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé • ta · • tata • ♦ · · • ···· • ta· ·· * ta· »· ta· ·* ta ta· ta « ·· · • · «ta · · · · • ·· ··· ·· ta • •ta* ···· ·· ·· ·· ·· z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR¹⁷OCOR¹⁸ nebo CH₂CONR¹⁹R²⁰, kde R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ mají výše uvedený význam; neboR ¹¹ is hydrogen, (C 6 -C 10) aryl, (C 5 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl and (C 1 -C 6) alkyl, heteroaryl (C 5 -C 9) heteroaryl; and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylarylalkyl having 1 to 6 carbon atoms in each ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta-ta Alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkylheteroarylalkyl; alkylheteroarylalkyl; &quot; alkylheteroarylalkyl &quot; having 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, a 5-indanyl group or a group of formula CHR ¹⁷ OCOR ¹⁸ or CH ₂ CONR ¹⁹ R ²⁰ , wherein R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ are as defined above; or

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; neboR ¹ and R ² , or R ³ and R ⁴ , or R ⁵ and R ⁶ taken together may form a carbonyl group; or

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce nR ¹ and R ^2, or R ³ and R ^4, or R ⁵ and R ^6, or R ⁷ and R ⁸ taken together may form a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, oxacyclohexyl, thiocyklohexylový, indanyl or tetralinyl ring or a group of formula n

kde p23where p23

R představuje vodík, acylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aR is hydrogen, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl, C 5 -C 9 heteroarylalkyl and heteroaryl; up to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms; and

Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových • 9 ···· «· 99 9· ·· • 9 · 9 9 9 9 9Q is C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxyaryl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl of carbon in each of the aryl groups 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 99 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 9

99 99 ·· částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v hetero·· · ·· *· ·« *« ♦ · · 4 4 4 4 4 4 4 499 99 ·· and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryloxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryl of 5 to 9 carbon atoms, alkylaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 to 6 carbon atoms 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroaryloxyaryl of 5 to 9 atoms in the heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkylheteroaryl of 1 up to 6 carbon atoms in the alkyl and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, an alkoxyheteroaryl group having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl arylalkoxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, a heteroaryloxyheteroaryl of 5 to 9 carbon atoms in each of the heteroaryl moieties, aryloxyalkyl of the 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryloxyalkyl of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylaryloxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties , (C 1 -C 6) alkylheteroaryloxyaryl, (C 5 -C 9) heteroaryl and (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) alkyllaryloxyheteroaryl (C 6 -C 10) aryl, and (C 5 -C 9) hetero ··

4 4 1 4 1 44 1 4 4 14 4 1 4 1 43 1 4 4 1

4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44,444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 49 44 ·4 44 arylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 49 44 · 4 44 aryl moieties, alkoxyaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkoxyheteroaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy, C 5 -C 9 heteroaryl and C 6 -C 10 aryl or C 1 -C 6 alkoxyaryloxyheteroaryl, C 6 -C 10 aryl and C 5 -C 9 heteroaryl optionally substituted with fluoro, chloro, bromine, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy or (C1-C3) perfluoroalkyl;

přičemž zbytek Z musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;wherein Z must be substituted when it represents an azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl or piperazinyl ring or an acylpiperazinyl ring of 1 to 10 carbon atoms in the acyl ring of an alkylpiperazinyl ring an arylpiperazinyl ring of 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, a heteroarylpiperazinyl ring of 5 to 9 carbon atoms in the heteroaryl portion, or a bridged diazabicycloalkyl ring;

χ ft χχ ft χ

R' je odlišný od vodíku, pouze když R° je odlišný od vodíku;R 'is different from hydrogen only when R ° is different from hydrogen;

R⁶ je odlišný od vodíku, pouze když R⁵ je odlišný od vodíku;R ⁶ is different from hydrogen only when R ⁵ is different from hydrogen;

R³ je odlišný od vodíku, pouze když R⁴ je odlišný od vodíku;R ³ is different from hydrogen only when R ⁴ is different from hydrogen;

9 9 99 99 99 9« • 9 9 9999 «9999 9 99 99 99 9

9999 99 99 99999999 99 99

9 9999 9 · 99 99« 99 9 • 9 9 9999 9999 • 9 9 99 99 «9 999 9999 9 · 99 99 «99 9 • 9 9 9999 9999 • 9 9 99 99

R² je odlišný od vodíku, pouze když R¹ je odlišný od vodíku;R ² is different from hydrogen only when R ¹ is different from hydrogen;

když R¹, R² a R⁹ jsou substituenty obsahující heteroatom, nemůže být tento heteróatom přímo vázán k poloze 2 nebo 6;when R ¹ , R ² and R ⁹ are heteroatom-containing substituents, the heteroatom cannot be directly bonded to the 2 or 6 position;

když X představuje dusík, R⁴ chybí;when X represents nitrogen, R ⁴ is absent;

když X představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;when X represents oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen and when one or more of R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ represents a heteroatom-containing substituent, the heteroatom cannot be directly bonded to the 4 or 6 position;

když Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;when Y is oxygen, sulfur, SO, S0 ₂ or nitrogen and when one or more of R ^3, R ^4, R ⁷ and R ⁸ independently represents a substituent comprising a heteroatom, the heteroatom can not be directly bonded to the 3- or 5;

když X představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R³ a R⁴ chybí;when X represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ³ and R ⁴ are absent;

když y představuje číslo 1 a W představuje skupinu NR²⁴ nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;when y is 1 and W is NR ²⁴ or oxygen, then Z cannot be hydroxy;

když Y představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;when Y represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ⁵ and R ⁶ are absent;

když Y představuje dusík, potom R° chybí;when Y represents nitrogen, then R 0 is absent;

když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;when the dashed line represents a double bond, then R ⁴ and R ⁶ are absent;

když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představujewhen R ³ and R ⁵ are independently a heteroatom-containing substituent and when the dotted line represents

99

9 9 • · · 99 • 9

9 9999 •999,999 • 99

99

99 99 9999 99 99

99 9 9 99 «99 9 9 99

9 99 9 9 9 9 • 99 999 99 9 • 99 9 9 99 99 99 9 9 9 9 • 99 999 99 9 • 99 9 9 99 9

9· 99 99 99 dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;9 99 99 99 double bond, then this heteroatom cannot be directly bonded to the X and Y positions;

když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík;when one of X and Y is oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen, the other is carbon;

když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu; a alespoň jeden ze zbytků R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí představovat skupinu obecného vzorce II;when X or Y represents a heteroatom, the dotted line does not represent a double bond; and at least one of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ must be a group of formula II;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.The term alkyl, as used herein, unless otherwise indicated, refers to straight chained, branched or cyclic saturated monovalent hydrocarbon radicals or combinations thereof.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.The term alkoxy as used herein refers to groups of the formula O-alkyl, wherein alkyl is as defined above.

Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, kyanoskupiny, nitroskupiny trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.The term aryl, as used herein, unless otherwise indicated, means organic radicals derived from aromatic hydrocarbons by removal of one hydrogen atom. Examples of aryl include phenyl or naphthyl optionally substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, cyano, nitro of trifluoromethyl, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, aryloxy of 6 to 10 carbon atoms, trifluoromethoxy, trifluoromethoxy, and alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms.

·· ··· ·

0 00 0

0··0 ··

0 000·0,000 ·

0 00 0

0 ··0 ··

0 0 00 0 0

0 0 0 » 0 0 0 00 0 0 »0 0 0 0

0 0 00 0 0

0·0 ·

0000

0 0 00 0 0

0 «00 «0

0 0 0 00 0 0 0

0 0 00 0 0

0000

Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.The term heteroaryl as used herein, unless otherwise indicated, means organic residues derived from aromatic heterocyclic compounds by removal of one hydrogen atom. Examples of heteroaryl groups include pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, quinolyl-, isoquinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl- , pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, carbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- or benzoxazolyl, each of which is optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, trifluoromethyl C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 10 aryloxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy and C 1 -C 6 alkyl.

Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu (jako je methyloxykarbonylskupina), arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.The term acyl, as used herein, unless otherwise indicated, means radicals of the formula RCO wherein R is alkyl, alkoxy (such as methyloxycarbonyl), aryl, arylalkyl or arylalkyloxy wherein alkyl and aryl are as defined herein. above.

Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.Acyloxy means O-acyl, wherein acyl is as defined above.

Pod pojmem D- nebo L-aminokyselina se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.The term D- or L-amino acid as used herein, unless otherwise indicated, includes, for example, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, asparagine, glutamine, tryptophan, proline, serine, threonine, tyrosine, hydroxyproline, cysteine, cystine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine or histidine.

Polohy kruhu v obecném vzorci I jsou číslovány následujícím způsobem:The positions of the circle in formula I are numbered as follows:

> 9«> 9 «

9 * • 9 99 * 9 9

• » φ • * · • · · 9 « · 999« • · 9• »φ • * · • · · 9« · 999 «• · 9

9 »· 9 9 • 9 9 4 • » 999 »9 9 • 9 9 4 • 99

9 9 «9 9 «

I 9 9 4I 9 9 4

9999

U sloučenin obecného vzorce I se dává přednost takové konformaci, kdy je zbytek hydroxamové kyseliny umístěn axiálně v poloze 2.For compounds of formula I, it is preferred that the hydroxamic acid residue is located axially in the 2-position.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.The compounds of formula I may contain chiral centers and therefore may exist in various enantiomeric forms. The present invention includes all optical isomers and stereoisomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík.Preferred are compounds of formula I wherein Y is carbon.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, kde každá terminální arylskupina je popřípadě substituována fluorem.Other preferred compounds are those compounds of formula I wherein Q is C 1 -C 6 alkoxyaryl and C 6 -C 10 aryl of the aryl moiety, C 6 -C 10 arylalkoxyaryl of each of the aryl moieties, and C 1 -C 6 carbon atoms an alkoxy moiety or an arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in each of the aliphatic moieties, wherein each terminal aryl group is optionally substituted with fluorine.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³, R³, R⁶, r? a R⁹ představují atomy vodíku.Further preferred compounds are those compounds of formula I wherein R ³ , R ³ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁶ , R ⁶ , and R ⁹ represent hydrogen atoms.

Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík a Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částíMore preferred are compounds of formula I wherein Y is carbon and Q is C 1 -C 6 alkoxyaryl and C 6 -C 10 aryl of the aryl moiety, C 6 -C 10 arylalkoxyaryl of each of the aryl moieties, and 1 to 6 carbon atoms. 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in each of the aliphatic moieties

Jako konkrétní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kterým se dává přednost, je možno uvést:Preferred compounds of formula (I) according to the invention are:

(2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, methylester (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, methylester (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, isopropylester (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfony1]-2-hydroxýkarbamoylpiperidin-3-y1}karbamové kyseliny;(2R, 4R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2- hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [3] methyl ester - (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 3S) - {1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidin-3-yl isopropyl ester } carbamic acids;

hydroxyamid 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.3- (S) -4- (4'-Fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl) hydroxyamide -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid, (2R, 4S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, and (2R, 4R) -1-hydroxyamide hydrochloride - (4-Methoxybenzenesulfonyl) -4- (piperazine-1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid.

flfl flfl fl flfl · • flfl « fl flfl fl » · · » flfl flfl fl * · flfl »· • · fl «flfl· • flflfl flfl flfl • · flflflfl flfl «V fl • fl · flflfl· • fl · flfl flflflfl flfl fl flfl flfl fl fll fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl Fl Fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl fl Fl

Jako příklady dalších sloučenin podle vynálezu lze uvést:Examples of other compounds of the invention include:

hydroxyamid (3S)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, methylester (2R,3S)-{l-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny;(3S) -4- [4- (2-chloro-thiazol-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -2,2-dimethyl-thiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, (3S) -2,2-dimethyl-4- [4- ( thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] thiomorpholine-3-carboxylic acid, (3S) -2,2-dimethyl-4- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] thiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (3S) ) -4- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (3S) -2,2-dimethyl-4- [4- (2- pyridin-4-ylethoxy) benzenesulfonyl] thiomorpholine-3-carboxylic acid, (3S) -4- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (3S) -2,2-dimethyl-4- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] thiomorpholine-3-carboxylic acid, hydroxyamide (3S) -2,2-dimethyl-4- [4- (1H-tetrazole) (2R, 3S) - {1- [4- (2-Chloro-thiazol-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoyl-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -thiomorpholine-3-carboxylic acid methyl ester 1-piperidin-3-yl} -carbamic acid;

methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny,(2R, 3S) - {2-Hydroxycarbamoyl-1- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidin-3-yl} carbamic acid methyl ester,

·· ·· • • ·« · « ·· ·· ·· ·· • • • • • • • • « « • · · • · · • • • • 9 9 • • • • 9 9 • • • • ·· ·· v · on · • • φ φ • • • • ···· ···· • · • · • • • • • · fc · • · fc · • • • • • 9 • 9 • • * * • • • • • · · • · · • • • • ·· ·· • • ·· ··

methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[ 4- (pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{l-[4-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2-hydroxykarbamoylpiperldin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-ylkarboxylové kyseliny, ·· ·(2R, 3S) - {2-Hydroxycarbamoyl-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidin-3-yl} carbamic acid methyl ester, (2R, 3S) - {1- [4- (4) methyl ester -fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidin-3-yl} carbamic acid, (2R, 3S) - {1- [4- (4-Fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -2-hydroxycarbamoylpiperldin-3-yl} carbamic acid methyl ester (2R, 3S) - {2-Hydroxycarbamoyl-1- [4- (2-pyridin-4-yl-ethoxy) -benzenesulfonyl] -piperidin-3-yl} -carbamic acid methyl ester, (2R, 3S) - {1- [4] methyl ester - (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidin-3-yl} carbamic acid, (2R, 3S) - {2-hydroxycarbamoyl-1- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] methyl ester piperidin-3-yl} carbamic acid, (2R, 3S) - {2-hydroxycarbamoyl-1- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidin-3-yl} carbamic acid methyl ester, hydroxyamide (2R) 3S) -1- [4- (2-chlorothiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- ( thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidin-2-ylcarboxylic acid, ·· ·

hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfony1]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulf onyl} -3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3 S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]ben z ensulfonyl}-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylove kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karbonylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)ben zensufonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyse1iny, (2R,4R)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfony1]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoy1-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl} - 2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, hydroxyamid (3R)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny ·· ·· · · ··· ···· · · · · • · · · ···· ···♦ • · ···· ·· ·· ··· ·· · • · « · · · · ···· ·· φ ·· · · ·· · · hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(thiazo1-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensufonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ] - 3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy)benzensulfonyl}-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulf ony 1 ]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulf onyl] -2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethy1-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy ) benzensulf onyl] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, • · · • · • · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· hydroxyamid (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-methylpiperazin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-(4-butoxybenzensulfonyl)-3-(morfo1in-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, • · · ·· · ·· • · · · · · • · · ♦ · · • ······· · · • · 4 4 · · hydroxyamid 1-[3-(fluorbenzyloxy)propan-l-sulfonyl]-3-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-(4-butoxybenzensulfonyl)-3-(pyrrolidin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-(pyrrolidin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid l-[3-(4-fluorbenzyloxy)propan-l-sulfonyl)-3-(pyrrolidin-l-karbonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny a l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoy1piperidin-4-karboxylovou kyselinu.(2R, 3S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) -1- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] hydroxyamide benzenesulfonyl} -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (2-pyridin-4-ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide ( 2R, 3S) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazole) hydroxyamide; 2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R) 3S) -1- [4- (2-chloro-thiazol-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1 - [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] hydroxyamide piperidin-2- (2R, 3S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) -1- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] benz of ensulfonyl} -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-pyridine- 4-Ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R, 3S) -3-hydroxy-3- methyl 1- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid (3R) -4- [4- (2-chlorothiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2,2-hydroxyamide -dimethylmorpholine-3-carboxylic acid, (3R) -2,2-dimethyl-4- [4-thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carbonyl acid hydroxyamide, (3R) -2,2-dimethyl- 4- [4- (py Ridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (3R) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylmorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (3R) -4- {4- [2- (4-Fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -2,2-dimethylmorpholine-3-carboxylic acid, (3R) -2,2-dimethyl-4- [4- (2-pyridine-4-) hydroxyamide (ethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid, (3R) -4- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylmorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, (3R) -2,2 hydroxyamide -dimethyl-4- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid, (3R) -2,2-dimethyl-4- [4- (1H-tetrazole-5-) hydroxyamide (2R, 4R) -1- [4- (2-chlorothiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid -hydroxycarbamoyl-1- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -2-hydroxycarbamoyl-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzene ulphonyl] piperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -2- hydroxycarbamoyl-1- [4- (2-pyridin-4-ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine- 4-carboxylic acid, (2R, 4R) -2-hydroxycarbamoyl-1- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -2-hydroxycarbamoyl-1- [4- (1H-Tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid, (3R) -4- [4- (2-chlorothiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-methylmorpholin-3- hydroxyamide carboxylic acids ··· ·································· (3R) -3-Methyl-4- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (3R) -3-methyl-hydroxyamide ( 3R) -3- methyl-4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid, (3R) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-methylmorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (3R) ) -4- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy) benzenesulfonyl} -3-methylmorpholine-3-carboxylic acid, (3R) -3-methyl-4- [4- (2-pyridine-4-) hydroxyamide ylethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid, (3R) -4- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-methylmorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, (3R) -3-methyl hydroxyamide -4- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine-3-carboxylic acid, (3R) -3-methyl-4- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] morpholine hydroxyamide -3-carboxylic acids, (2R) -1- [4- (2-chloro-thiazol-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R) -2-methyl-hydroxyamide 3-Oxo-1- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R) -2-methyl-3-oxo-1- [4- (pyridin-4-ylmethy) hydroxyamide oxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R) -1- { 4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxylic acid, (2R) -2-methyl-3-oxo-1- [4- (2-pyridine) hydroxyamide (4-ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R) 2-Methyl-3-oxo-1- [4- (5-trifluoromethyl-benzothiazol-2-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (2R) -2-methyl-3-oxo-1- [4 - (1H-Tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, (2R, 4S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R) 4S) -4-butylaminomethyl-1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R, 4S) -4-benzyl amino-1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) piperidine-2-carboxylic acid, (2R, 4S) -4-benzylamino-1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-oxopiperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R) (4R) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-methylpiperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 5S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine hydroxyamide -2-carboxylic acids, (2R, 5S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 5R) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -5-hydroxypiperidine-2 hydroxyamide -carboxylic acids, (2R, 5R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -5-hydr hydroxyamide oxypiperidine-2-carboxylic acids, (2R, 3S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 4S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-hydroxypiperidine- 2-carboxylic acids, (2R, 4S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, 1- (4-butoxybenzenesulfonyl) -3- (morpholine-4-) morphamide carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid, 1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3- (morpholine-4-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, · · · ··· · · · 1- [3- (fluorobenzyloxy) propane-1-sulfonyl] -3- (morpholine-4-carbonyl) hydroxyamide piperidine-2-carboxylic acid 1- (4-butoxybenzenesulfonyl) -3- (pyrrolidine-1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide 1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3- (pyrrolidine) hydroxyamide 1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid 1- [3- (4-fluorobenzyloxy) propane hydroxyamide -1-sulfonyl) -3- (pyrrolidine-1-carbonyl] piperidine-2-carboxylic acid; and 1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition a) for the treatment of a condition selected from the group consisting of arthritis, cancer (in the form of a synergistic combination with cytotoxic anticancer agents), tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodonal disease, epidermolysis bullosa, scleritis non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics) and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity as well as AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of tumor necrosis factor (TNF); or b) for inhibiting matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production in mammals. , including a human, comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective for such treatment or inhibition, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se • · • * · · • ♦ « · • · · · • · · · • · · · ·· ·* takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.The present invention also provides a method of inhibiting (a) matrix metalloproteinases or (b) producing tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising: Administering to such a mammal an effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis, popřípadě v kombinaci standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy, analgetiky nebo protirakovinnými činidly, a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.The invention further provides a method of treating conditions selected from the group consisting of arthritis, cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, optionally in combination with standard non-steroidal anti-inflammatory drugs, analgesics or anti-cancer agents, and other diseases characterized by activity metalloproteinases, AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat such a condition.

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.The following is a detailed description of the invention.

Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, na Ar v těchto reakčních schématech a připojené diskusi výše uvedený význam.The preparation of the compounds of the invention is illustrated in the following reaction schemes. Unless otherwise indicated, the symbols R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , on Ar in these reaction schemes and accompanying discussion have the meanings given above.

·· ···· ··

Preparativní schéma • * · · ' · · • · · · · • · · ·Preparative scheme • * · · · · · · · · · · · · · · · · ·

VIVI

Preparativní schéma · ·· 99 99Preparative scheme · ·· 99 99

999 999 9 9999999 999 9,999

9999 9 9 99 «9999999 9 9 99

9 9999 99 9 9 9 · · 99 99,999 99 9 9 9 · · 99 9

9 9999 9 9 9 99,999 9 9 9 9

9 99 «9 99 999 99 «99 99 99

XVI I IXVI I I

VIVI

Schéma 1 ·· · ·· ·· ·« ·· ta ta ta tata·· « ♦ · · • · · « · · tata «ta·· ta · ♦··· ·· ·· ♦·« ·· · • ta · ···· «··· • ta · ·· ·· ·« ·♦Scheme 1 · · ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ata ta ta ata ta ata ta ta • ta · ···· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

CX. iiimijX—(mimiiQí > —«umu Q£CX. iiimijX— (mimiiQí> - «umu Q £

00 ♦ 0 000 ♦ 0 0

0 0 00 0 0

0 0 00 0 0

0 0 00 0 0

0000

0 * ·0 * ·

00 00 «00 00 «

Schéma 2 • 0 00 0 0 0 0Scheme 2 • 0 00 0 0 0 0

0 00 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0

0 0 0 · 0 _R260 0 0 · 0 _R 26

IXIX

VIIIVIII

R⁵ R ⁵

VIIVII

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 9 99

9 9 99 9 9

9999

Schéma 3 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 » 9 9999 9Scheme 3 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 9 9999 9

99

9999

9 9 9 · *99 9 9 * 9

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

99 • 4»99 • 4 »

XIIXII

XX

99999999

Schéma 4 »4 44 44 ·· · 4 4 4 44 4Scheme 4 »4 44 44 ·· · 4 4 4 44 4

4 44 «44444 44 444

4 44 444 44 44,444 444 44 4

4444 44444444 4444

44 44 44 4444

θ' θ'θ 'θ'

XX ·XX ·

• 9 · · 9 99 9

9 9 9 9 99

9 99 9

99

9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9

99 999 99 999,999 99 9

- 33 Schéma 4 - pokračování- 33 Scheme 4 - continued

XXXX

XIXXIX

XIIIXIII

• · ·• · ·

99

Schéma 5 • · · 9999 9 9Scheme 5 • · · 9999 9 9

9 999 99

9 9 999

XXVIXXVI

«Λ/,«Λ /,

XXIV ·XXIV ·

• ·• ·

9 9 99 9 9

99

9 9 99 9 9

9 999 99

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9999

9 9 99 9 9

9 9 99 9 9

9 9 9 99

9 9 99 9 9

9999

Schéma 5 - pokračováníScheme 5 - continued

XXIVXXIV

XIV ·· « ·· ·· ·*· ·· • · » · · * * * « · · • « · · » « ·· · » · « « »«»·»·· · ♦ »·· ·· · • ♦ « <··· ···· ·« · *4 ·♦ »» ·«XIV · · IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV · <♦ <<<<4 4 4 4 4 4 4 4 4

Preparativní schéma 1 se týká přípravy meziproduktů obecného vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce VI se převádějí na sloučeniny obecného vzorce I způsoby znázorněnými ve schématu 1. Výchozí látky obecného vzorce XVI je možno připravit za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.Preparative Scheme 1 relates to the preparation of intermediates of formula VI. Compounds of formula VI are converted to compounds of formula I by the methods depicted in Scheme 1. Starting materials of formula XVI may be prepared using procedures known to those skilled in the art.

Při reakci 1 podle preparativního schématu 1 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající hydroxyesterovou sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI nejprve nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě asi 20 až asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti. Vzniklá sloučenina se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceIn Reaction 1 of Preparative Scheme 1, a compound of formula XVI is converted to the corresponding hydroxyester compound of formula VI by first reacting a compound of formula XVI with an arylsulfonyl halide in the presence of triethylamine and an aprotic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at about 20 to about 30 ° C, preferably at room temperature. The resulting compound is further reacted with a compound of formula

COoR²⁵ COoR ²⁵

Br kde R₂₅ představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu, jako rozpouštědla, při teplotě od asi -20 do asi 20°C, přednostně při 0°C, za vzniku hydroxyesterové sloučeniny obecného vzorce VI.Wherein R ₂₅ is benzyloxycarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl, in the presence of sodium hexamethyldisilazane and a mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide as solvent, at a temperature of about -20 to about 20 ° C, preferably at 0 ° C to give the hydroxyester compound of formula VI.

Preparativní schéma 2 se týká alternativního způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VI. Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVIII je možno připravit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Při reakci 1 podle preparativního schématu 2 se aminová sloučenina obecnéhoPreparative Scheme 2 relates to an alternative process for preparing compounds of Formula VI. The starting compound of formula (XVIII) may be prepared by methods well known to those skilled in the art. In reaction 1 according to Preparative Scheme 2, the amine compound of general formula (I) is reacted

ΦΦ φ φφ φφ ·» φφ ves φφφφ φ 9 i · • φφφ ···· ···· • ·*»!··· ·φ ·*· φ« · φφφ φφφφ φφφφ • φ φ φφφφ φφφφ vzorce XVIII, kde R²⁵ má výše uvedený význam, převede na odpovídající arylsulfonylamin obecného vzorce XVII tak, že se (1) sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě od asi 20 do asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti, (2) se vzniklá sloučenina nechá reagovat se sloučeninou vzorce9 φ φ ves ves ves ves ves ves ves ves ves i i i i i i i i i vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce vzorce wherein R ²⁵ is as defined above, converted to the corresponding arylsulfonylamine of formula XVII by (1) reacting a compound of formula XVIII with an arylsulfonyl halide in the presence of triethylamine and an aprotic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at about 20 to about 30 ° C, preferably at room temperature, (2) reacting the resulting compound with a compound of formula

Br za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu, jako rozpouštědla, při teplotě od asi -20 do asi 20°C, přednostně při 0°C, a 3) se získaná sloučenina nechá reagovat s ozonem v roztoku methylenchloridu a methanolu při teplotě od asi -90 do asi -70°C, přednostně při asi -78°C. Takto připravená nestabilní ozonidová sloučenina se poté nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku arylsulfonylaminu obecného vzorce XVII. Při reakci 2 podle preparativního schématu 2 se arylsulfonylamin obecného vzorce XVII převede na odpovídající hydroxyester obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceBr in the presence of sodium hexamethyldisilazane and a mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide as solvent at a temperature of about -20 to about 20 ° C, preferably at 0 ° C, and 3) reacting the obtained compound with ozone in methylene chloride / methanol at a temperature of about -90 to about -70 ° C, preferably at about -78 ° C. The unstable ozonide compound thus prepared is then reacted with triphenylphosphine to form the arylsulfonylamine of formula XVII. In reaction 2 of Preparative Scheme 2, the arylsulfonylamine of formula XVII is converted to the corresponding hydroxyester of formula VI by reacting a compound of formula XVII with a compound of formula

kde W představuje lithium, hořčík, měď nebo chrom.wherein W represents lithium, magnesium, copper or chromium.

Schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde X a Y představují atomy uhlíku, R⁴, R⁶ a R⁷ představují atomy vodíku a přerušovaná čára mezi X a Y chybí. Při reakci 1 podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VI, kde • 4 • · • 44 • 4444 • 4 •Scheme 1 relates to the preparation of compounds of formula II which are compounds of formula I wherein X and Y are carbon atoms, R ⁴ , R ⁶ and R ⁷ are hydrogen and the dashed line between X and Y is absent. In Reaction 1 of Scheme 1, a compound of formula VI wherein:

44 • «4 · • 4 44 • 4 4 · • 4 4 · «4 • 4 4 · • 4 4 * • · 4 4 444 • 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 44 4 4

44 chránící skupina R²⁵ představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající morfolinonovou sloučeninu obecného vzorce V laktonizací a následným Claisenovým přesmykem sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se usnadní odstraněním chránící skupiny R²⁵ ze sloučeniny obecného vzorce VI a provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu R²⁵. Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R²⁵ představuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) zmýdelnění, když R²⁵ představuje nižší alkylskupinu, (c) hydrogenolýzu, když R²^ představuje benzylskupinu, (d) reakci se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, když R²⁵ představuje terc.butylskupinu, nebo (e) reakci s tributylcínhydridem a kyselinou octovou za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jako katalyzátoru, když R²⁵ představuje allylskupinu.The protecting group R ²⁵ is benzyloxycarbonyl, C 1 -C 6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl, converted to the corresponding morpholinone compound of formula V by lactonization and subsequent Claisen rearrangement of the compound of formula VI. This reaction is facilitated by removal of the R ²⁵ protecting group from the compound of Formula VI and carried out under conditions that are appropriate for the particular R ²⁵ protecting group used. Examples of such conditions are: (a) reaction with hydrogen and a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon when R ²⁵ is benzyloxycarbonyl, (b) saponification when R ²⁵ is lower alkyl, (c) hydrogenolysis when R ² (d) reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid when R ²⁵ is t-butyl; or (e) reaction with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride as a catalyst when R ²⁵ is allyl.

Při reakci 2 podle schématu 1 se morfolinonová sloučenina obecného vzorce V převede na karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s lithiumhexamethyldisilazanem v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -90 do asi -70°C, přednostně při -78°C. Poté se k reakční směsi přidá trimethylsilylchlorid a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran, který se poté nahradí toluenem. Výsledná reakční směs se zahřívá na teplotu asi 100 až asi 120°C, přednostně na asi 110°C, a nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce IV.In Reaction 2 of Scheme 1, a morpholinone compound of formula V is converted to a carboxylic acid of formula IV by reacting a compound of formula V with lithium hexamethyldisilazane in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of about -90 to about -70 ° C. preferably at -78 ° C. Trimethylsilyl chloride was then added to the reaction mixture and tetrahydrofuran was removed under reduced pressure, which was then replaced with toluene. The resulting reaction mixture is heated to a temperature of about 100 ° C to about 120 ° C, preferably about 110 ° C, and reacted with hydrochloric acid to form the carboxylic acid of formula IV.

Při reakci 3 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV převede na odpovídající hydroxamo• · · • · • ·In Reaction 3 of Scheme 1, the carboxylic acid of Formula IV is converted to the corresponding hydroxamo.

- 39 ··· ···· ···· ···· ···· ···· • · ···· ·· ·· ··· · · · vou kyselinu obecného vzorce III tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, a k reakční směsi se po 15 minutách až 1 hodině, přednostně asi po 30 minutách, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butylbenzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin )palladnaného, jako katalyzátoru. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,0-bis-(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.- 39 the acid of the general formula (III) so that the compound of formula IV is reacted with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole in a polar solvent such as dimethylformamide, and hydroxylamine is added after 15 minutes to 1 hour, preferably about 30 minutes. The hydroxylamine is preferably formed in situ from its salt form, such as hydroxylamine hydrochloride, in the presence of a base, such as N-methylmorpholine. Alternatively, a protected hydroxylamine derivative or salt form thereof in which the hydroxyl group is protected by the formation of tert-butylbenzyl or allyl ether in the presence of (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and a base such as N-methylmorpholine may be used. The cleavage of the hydroxylamine protecting group is accomplished by hydrogenolysis of the benzyl protecting group or, in the case of a tert-butyl protecting group, by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid. The allyl protecting group may be removed by treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride catalyst. N, O-bis- (4-methoxybenzyl) hydroxylamine can also be used as a protected hydroxylamine derivative, in which case the deprotection is carried out using a mixture of methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid.

Při reakci 4 podle schématu 1 se hydroxamová kyselina obecného vzorce III převede, pokud je to žádoucí, na odpovídající piperidin obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku.In Reaction 4 of Scheme 1, the hydroxamic acid of formula III is converted, if desired, to the corresponding piperidine of formula II by reacting the compound of formula III with hydrogen and a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon.

Schéma 2 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce VII, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představují atomy vodíku a R⁶ chybí. Výchozí sloučeninu • · • · • · ··· · · · · « « · · ···· ···· · · · · • ······· · · ··· ·· · ·· · ···· · · · · ·· · ·· ·· · · · · obecného vzorce IX je možno připravit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylpiperazinová sloučenina obecného vzorce IX, kde R představuje benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu nebo terc.butoxykarbonylskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s chráněným derivátem hydroxylaminu obecného vzorceScheme 2 relates to the preparation of compounds of formula VII which are compounds of formula I wherein Y is nitrogen, X is carbon, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ are hydrogen and R ⁶ is absent . Starting compound · · · · · · · · «« «· · · · · · · · · · · · The formula (IX) can be prepared by methods well known to those skilled in the art. In Reaction 1 of Scheme 2, an arylsulfonylpiperazine compound of formula IX wherein R is benzyloxycarbonyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl is converted to a compound of formula VIII by reacting a compound of formula IX with a protected hydroxylamine derivative of formula

R²⁷ONH₂.HC1 kde R₂₇ představuje terc.butylskupinu, benzylskupinu nebo allylskupinu, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, dimethylaminopyridinu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu. Chránící skupina R se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R²⁷, aniž by došlo ke ztrátě této chránící skupiny R²⁷. Chránící skupina R²⁶ tedy nemůže být stejná jako chránící skupina R²⁷. Odštěpování chránící skupiny R²⁶ ze sloučeniny obecného vzorce IX se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R . Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R představuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) hydrogenolýzu, když R²⁶ představuje benzylskupinu, nebo (c) reakci se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, když R²⁶ představuje terc.butoxykarbonylskupinu.R ²⁷ ONH ₂ .HC1 wherein _R27 is tertbutyl, benzyl or allyl, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide, dimethylaminopyridine and an aprotic solvent such as methylene chloride. The protecting group R is selected such that it can be selectively removed in the presence of the protecting group R ²⁷ without loss of the protecting group R ²⁷ . Thus, the protecting group R ²⁶ cannot be the same as the protecting group R ²⁷ . The cleavage of the protecting group R ²⁶ from the compound of formula IX is carried out under conditions suitable for the particular R group used. Examples of such conditions are: (a) reaction with hydrogen and a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon when R is benzyloxycarbonyl, (b) hydrogenolysis when R ²⁶ is benzyl, or (c) reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid where R ²⁶ is t-butoxycarbonyl.

Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu obecného vzorce VII, kde R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se, pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s alkylhalogenidem, kde R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy ··· ···· · · · · ···· · · ·· ···» • · ···· ·· ·· · · · ·· · • · · ···· ···· • · · ·· ·· · · · · uhlíku. Následně se odstraní chránící skupina hydroxylaminu R , hydrogenolýzou v případě benzylové chránící skupiny, nebo reakcí se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou, v případě terč.butylové chránící skupiny. Allylovou chránící skupinu je možno odstraňovat reakcí s tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického množství chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého.In reaction 2 of Scheme 2, a compound of formula VIII is converted to the corresponding hydroxamic acid of formula VII wherein R ⁵ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl by reacting, if desired, a compound of formula VIII with an alkyl halide, wherein R ⁵ is an alkyl group having 1 to 6 atoms, and is an alkyl halide, wherein R ⁵ is an alkyl group having 1 to 6 atoms. · · · · ············· · · · Subsequently, the hydroxylamine protecting group R is removed by hydrogenolysis in the case of a benzyl protecting group, or by reaction with a strong acid such as trifluoroacetic acid in the case of a tert-butyl protecting group. The allyl protecting group may be removed by treatment with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of a catalytic amount of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride.

Schéma 3 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce X, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, R², R⁷, R⁸ a R⁹ představují atomy vodíku, R³ a R⁴, brány dohromady, představují karbonylskupinu; R⁵ představuje vodík a R⁸ chybí.Scheme 3 relates to the preparation of compounds of formula X, which are compounds of formula I wherein Y is nitrogen, X is carbon, R ² , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are hydrogen, R ³ and R ⁴ taken together, are carbonyl; R ⁵ represents hydrogen and R ⁸ is absent.

Při reakci 1 podle schématu 3 se arylsulfonylamin obecného vzorce XII, kde R²⁵ má výše uvedený význam, převede na odpovídající piperazinovou sloučeninu obecného vzorce XI tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat s karbodiimidem a bází, jako triethylaminem. Sloučenina obecného vzorce XI se dále nechá reagovat způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 1 jako reakce 3 za vzniku hydroxamové kyseliny obecného vzorce X.In Reaction 1 of Scheme 3, an arylsulfonylamine of formula XII wherein R ²⁵ is as defined above is converted to the corresponding piperazine compound of formula XI by reacting a compound of formula XII with a carbodiimide and a base such as triethylamine. The compound of formula XI is further reacted as described above and shown in Scheme 1 as reaction 3 to give the hydroxamic acid of formula X.

Schéma 4 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce XIII. Výchozí sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a přerušovaná čára mezi X a Y chybí. Při reakci 1 podle schématu 4 se odstraní chránící skupina noScheme 4 relates to the preparation of compounds of Formula XIII. The starting compounds of formula (XVIII) may be prepared by methods known to those skilled in the art. Compounds of formula XIII are compounds of formula I wherein X is carbon and the dashed line between X and Y is absent. In Reaction 1 of Scheme 4, the protecting group no

R a následně se reduktivně aminuje sloučenina obecného vzorce XXII, kde Y představuje kyslík, síru nebo uhlík, za vzniku iminu obecného vzorce XXI, což se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R²⁸. Jako příklad je možno uvést podmínky popsané pro odstraňování chránící skupiny R²⁶ při reakci 1 podle schématu 2.R followed by reductively amination of a compound of formula XXII, wherein Y is oxygen, sulfur or carbon, to give an imine of formula XXI, under conditions appropriate to the particular protecting group R ^{28 used} . By way of example, the conditions described for deprotection of R ²⁶ in reaction 1 of Scheme 2 are described.

• 9 · · » · · • · · · 9 9 9 9 · · · • ···· 9 9 ·· ··· ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99

Při reakci 2 podle schématu 4 se iminová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající piperidinovou sloučeninu obecného vzorce XX tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce R²M, kde M představuje lithium, zbytek halogenidu hořčíku nebo halogenidu ceru. Tato reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při telotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -70°C.In Reaction 2 of Scheme 4, an imine compound of formula XXI is converted to the corresponding piperidine compound of formula XX by reacting a compound of formula XXI with a nucleophilic reagent of formula R ² M wherein M is lithium, a residue of magnesium halide or cerium halide . This reaction is carried out in ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of about -78 to about 0 ° C, preferably at -70 ° C.

Při reakci 3 podle schématu 4 se sulfonací piperidinové sloučeniny obecného vzorce XX získá odpovídající arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XIX.In reaction 3 of Scheme 4, sulfonation of the piperidine compound of formula XX yields the corresponding arylsulfonylpiperidine compound of formula XIX.

Tato reakce se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě od asi 20 do asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti.This reaction is carried out by reacting a compound of formula XX with an arylsulfonyl halide in the presence of triethylamine and an aprotic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at a temperature of about 20 to about 30 ° C, preferably at room temperature.

Při reakci 4 podle schématu 4 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XIX převede na hydroxamovou kyselinu obecného vzorce XIII způsobem popsaným výše pro reakci 3 podle schématu 1.In Reaction 4 of Scheme 4, the arylsulfonylpiperidine compound of Formula XIX is converted to the hydroxamic acid of Formula XIII as described above for Reaction 3 of Scheme 1.

Schéma 5 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce XIV, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, přerušovaná čára mezi X a Y chybí, R⁵ představuje vodík a R⁶ chybí. Při reakci 1 podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXVI, kde R a R³¹ představuje každý chránící skupinu nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z benzyloxykarbonylskupiny, benzylo n skupiny a terc.butoxykarbonylskupiny a R^JU představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající iminovou sloučeninu obecného vzorce XXV tak, • · • ·Scheme 5 relates to the preparation of compounds of formula XIV which are compounds of formula I wherein Y is nitrogen, X is carbon, the dashed line between X and Y is absent, R ⁵ is hydrogen and R ⁶ is absent. In reaction 1 of Scheme 5, a compound of formula XXVI, wherein R and R ³¹ are each independently a protecting group selected from the group consisting of carbobenzyloxy, benzyl and t-butoxycarbonyl groups n and R ^JU is benzyloxycarbonyl, C 1-6 alkyl, benzyl, allyl or tert-butyl is converted to the corresponding imine compound of formula XXV by:

0 že se z ní odstraní chránící skupina R²⁹ a sloučenina obecného vzorce XXVI se následně podrobí reduktivní aminaci. Chrániči skupina R²⁹ se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R , aniž by doško ke ztrátě této chránící skupiny R³¹. Odstraňování chránící skupiny R²⁹ se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu R a nebudou mít vliv na chránící skupinu R³¹. Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R představuje benzyloxykarbonylskupinu a R³¹ představuje terc.butylskupinu, (b) zmýdelněni, když R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R³^ představuje terc.butylskupinu, (c) hydrogenolýzu, když R²⁹ představuje benzylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, (d) reakci se silnou kyselinou, jako * 9 Q kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, když R představuje terc.butylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo (e) reakci s tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jako katalyzátoru, když R²⁹ představuje allylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinuThe R ²⁹ protecting group is removed and the compound of formula XXVI is subsequently subjected to reductive amination. The R ²⁹ protecting group is selected such that it can be selectively removed in the presence of the R protecting group without losing the R ³¹ protecting group. The deprotection of R ²⁹ is carried out under conditions that are suitable for the particular R protecting group used and will not affect the R ³¹ protecting group. Examples of such conditions include: (a) reaction with hydrogen and a hydrogenation catalyst such as 10% palladium on carbon when R is benzyloxycarbonyl and R ³¹ is tert-butyl; (b) saponification when R is C 1-6 alkyl atoms, and R @ ³ is tertbutyl, (c) hydrogenolysis where R ²⁹ is benzyl and R ³¹ is C 1-6 alkyl or tertbutyl, (d) treatment with a strong acid, such as Q * 9 with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid when R is tert-butyl and R ³¹ is C 1-6 alkyl, benzyl or allyl, or (e) reaction with tributyltin hydride and acetic acid in the presence of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride as a catalyst when R ²⁹ R @ ³¹ is allyl and R @ ³¹ is C1 -C6 alkyl, benzyl

O Λ nebo terc.butylskupinu. Chrániči skupina R může být zvolena tak, aby ji bylo možno odstranit ve stejném reakčním * 9Q stupni jako ohraničí skupinu R .O or t-butyl. The protecting group R can be selected so that it can be removed in the same reaction step as the protecting group R.

Při reakci 2 podle schématu 5 se iminová sloučenina obecného vzorce XXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV nechá regovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce R²M, kde M představuje lithium nebo zbytek halogenidu hořčíku nebo halogenidu vápníku. Tato reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -70°C.In Reaction 2 of Scheme 5, an imine compound of formula XXV is converted to the corresponding compound of formula XXIV by treating a compound of formula XXV with a nucleophilic reagent of formula R ² M, wherein M is lithium or a residue of magnesium or calcium halide. This reaction is carried out in ether solvents, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature from about -78 to about 0 ° C, preferably at -70 ° C.

• · · • · » ·· <• · · · ·

» ·· <»·· <

ta· *tata · * ta

Při reakci 3 podle schématu 5 se sulfonuje piperidinová sloučenina obecného vzorce XXIV za vzniku odpovídající arylsulfonylpiperidinové sloučeniny obecného vzorceIn reaction 3 of Scheme 5, the piperidine compound of formula XXIV is sulfonated to give the corresponding arylsulfonylpiperidine compound of formula

III. Tato reakce se provádí způsobem popsaným výše při reakci 3 podle schématu 4.III. This reaction is carried out as described above for Reaction 3 of Scheme 4.

Při reakci 4 podle schématu 5 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XXIII převede na hydroxamovou kyselinu obecného vzorce XIV tak, že se (1) ze sloučeniny obecného vzorce XXIII odstraní chránící skupina R³¹, a pokud je to žádoucí, chránící skupina R³⁰, a poté se (2) sloučenina obecného vzorce XXIII nechá reagovat způsobem popsaným výše v reakci 3 podle schématu 1. Odstraňování on o η chránících skupin R a R ze sloučeniny obecného vzorce XXIII se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použité chránící skupiny R³⁰ a R³¹. Jako příklady takových podmínek je možno uvést podmínky popsané výše pro odstraňování chránící skupiny R²⁵ při reakci 1 podle schématu 1.In Reaction 4 of Scheme 5, an arylsulfonylpiperidine compound of formula XXIII is converted to a hydroxamic acid of formula XIV by (1) removing the R ³¹ protecting group from the compound of formula XXIII and, if desired, the R ³⁰ protecting group, and then (2) reacting the compound of formula XXIII as described above in Reaction 3 of Scheme 1. The deprotection of the R and R protecting groups from the compound of formula XXIII is carried out under conditions suitable for the particular R ³⁰ protecting groups used; R ³¹ . Examples of such conditions are those described above for deprotection of R ²⁵ in reaction 1 of Scheme 1.

Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.Pharmaceutically acceptable salts of the acidic compounds of the invention are those formed with bases, i.e. salts with cations such as alkali and alkaline earth cations such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and also ammonium salts such as ammonium, trimethylammonium. , diethylammonium and tris (hydroxymethyl) methylammonium salts.

Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.When a basic group such as pyridyl is also part of the structure of the compounds of the invention, acid addition salts such as mineral acids, organic carboxylic acids and organic sulfonic acids such as hydrochloric, methanesulfonic and maleic acids are also possible.

• · • · • · · · · · · · · φ · • · · · · * ·* · ♦ · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.The ability of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable salts (collectively referred to herein as the compounds of the invention) to inhibit matrix metalloproteinases or tumor necrosis factor (TNF) production, and thus the efficacy of the compounds of the invention in the treatment of diseases characterized by matrix metalloproteinase or tumor necrosis factor production is demonstrated in the following in vitro assay procedures.

Biologické zkouškyBiological tests

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)Inhibition of human collagenase (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 μg trypsinu na 100 μg kolagenasy.Human recombinant collagenase is activated by trypsin at a ratio of 10 μg trypsin to 100 μg collagenase.

Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.The trypsin and collagenase are incubated at room temperature for 10 minutes and then a 5-fold excess (50 μg / 10 μg trypsin) of the soybean trypsin inhibitor is added to the incubation mixture.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:Stock solutions of 10 mM inhibitors were made using dimethyl sulfoxide and then diluted according to the following scheme:

lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜlOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1.2μΜ -> 0.12μΜ

Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).25 µl of solution ο each concentration is then added (3 replications) to the appropriate wells of a 96-well microfluor plate. Final inhibitor concentration after enzyme and substrate addition is reduced by 1: 4. Positive controls (enzyme but no inhibitor) are placed in wells D1 to D6 and blanks (no enzyme, no inhibitor) are placed in wells D7 to D12. .

99 ·· ·· ·· • · » ♦ · *»·· • · · 4 · · · 9 · · ···· · ♦ 4 9 4 · 4 99 9 • · · · · ····99 · 4 · 4 · 4 · 4 99 4 · 4 99 4

44

- 46 Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.- 46 Collagenase is diluted to 400 ng / ml and 25 μΐ of the diluted product is added to the appropriate wells of the microfluor plate. The final collagenase concentration in this assay is 100 ng / ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.The substrate (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH ₂ ) was prepared as a 5 mM dimethylsulfoxide stock solution and then diluted to 20μΜ with assay buffer. The test is started by adding 50 μΐ of substrate to the well of the microfluor plate to give a final concentration of 10 μΜ.

V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.Fluorescence readings (excitation 360 nm and emission 460 nm) are read at time 0 and then at 20 minute intervals. The test is carried out at room temperature with a typical duration of 3 hours.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC₅₀ se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.Fluorescence versus time (plots from three replications are averaged) is then plotted for both blank and collagenase-containing assays. To determine IC ₅₀ values, a time point that provides a good signal (blank) and which is found in the linear part of the curve (usually about 120 minutes) is selected. The values at time 0 are used for all concentrations of all compounds as a reference value, which is subtracted from the data at 120 minutes. Data are plotted as inhibitor concentration versus percent suppression (inhibitor fluorescence ratio and fluorescence of collagenase alone multiplied by 100). IC ₅₀ values are determined from the concentration of inhibitor that provides a signal representing 50% suppression.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC_5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.When these IC _5Q below 0,03μΜ, inhibitors are then assayed at concentrations 0,3μΜ, 0,03μΜ, and 0,03μΜ 0,003μΜ.

» 94 ·4 44 ·· • · . » · · · · « · • » ·*·· » · · · ····*· ·· 9 · · 4 4 9»94 · 4 44 ·· • ·. · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 4

4 4 9 4 4 4 4 94 4 9 4

44 44 44 4444

Inhibice želatinasy (ΜΜΡ-2)Inhibition of gelatinase (ΜΜΡ-2)

Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) -NH₂ (ΙΟμΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).Inhibition of gelatinase activity is performed using Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) -NH ₂ (ΙΟμΜ) substrate under the same conditions as described above for the human collagenase inhibition assay. (MMP-1).

Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.The gelatinase (72 kD) was activated with 1 mM ΑΡΜΑ (p-aminophenylmercuriacetate) for 15 hours at 4 ° C and then diluted to a final assay concentration of 100 ng / ml. Dilute inhibitors in the same manner as in the human collagenase inhibition (MMP-1) assay to give final assay concentrations of 30μΜ, 3μΜ, 0.3μΜ and 0.03μΜ. Each concentration was tested in triplicate. Fluorescence (excitation 360 nm, emission 460 nm) is read at time 0 and then at 20 minute intervals for 4 hours.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.IC ₅₀ values are determined as in the human collagenase (MMP-1) inhibition assay. If IC ₅₀ concentrations are less than 0.03μΜ, inhibitors shall be tested at final concentrations of 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ and 0,0003μΜ.

Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)Inhibition of stromelysin activity (MMP-3)

Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH₂CH(CH₃)₂]CO-Leu-Gly-OC ₂H₅] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.The stromelysin activity inhibition assay is a modified spectrophotometric assay described by Weingarten and Feder (Weingarten H. and Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440 (1985)). Hydrolysis of the thiopeptolide substrate [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH [CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ] CO-Leu-Gly-OC ₂ H ₅ ] provides a mercaptan fragment that can be monitored in the presence of Ellman's reagent.

Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o *»* ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · ♦ » ·»·* • » · · ···· · » · · • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9Human recombinant prostromelysin is activated by trypsin at a ratio of 1 μΐ of trypsin stock at a rate of 1 μΐ of trypsin stock solution. 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.9 99 99 99 99 concentration of 10 mg / ml per 26 μg stromelysin. The trypsin and stromelysin are incubated at 37 ° C for 15 minutes and then the incubation mixture is treated for 10 minutes at 37 ° C with 10 μΐ of 10 mg / ml soybean inhibitor to eliminate trypsin activity.

Zkoušky se provádějí v celkovém objemu 250 ml zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.Assays are performed in a total volume of 250 ml assay buffer (200 mM sodium chloride, 50 mM MES and 10 mM calcium chloride, pH 6.0) 250 µΐ in 96-well microtiter plates. Dilute activated stromelysin to 25 μg / ml with assay buffer. Ellman's reagent (3-carboxy-4-nitrophenyldisulfide) was prepared as a 1M stock solution in dimethylformamide and then diluted to 5 mM with assay buffer. The diluted solution thus obtained is added to each well at 50 μΐ so that the final concentration is 1 mM.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.Stock solutions of 10 mM inhibitors were made using dimethyl sulfoxide and then serially diluted in assay buffer to give a final concentration of 3μΜ, 0.3μΜ, 0.003μΜ, and 0.0003μΜ when 50 µΐ of the appropriate dilution was added to a suitable well.

Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.Under all conditions, assays are performed with three replicates each.

Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.The 300mM peptide substrate dimethylsulfoxide stock solution is diluted to 15mM with assay buffer. The test is started by adding 50 μΐ of the diluted solution thus obtained to each well (thus achieving a final substrate concentration of 3 mM). The blank wells contain the peptide substrate and the enzyme-free Ellman reagent. Product formation is monitored at 405 nm using a Molecular Devices UVmax Plate Reader.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.IC ₅₀ values are determined in the same manner as the collagenase inhibition assay.

• * · 99 99 99 99• * 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9 9 9 9

9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·9,999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 99 ·· 99 999 99 99 99

Inhibice MMP-13Inhibition of MMP-13

Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.Human recombinant MMP-13 is activated with 2 mM ΑΡΜΑ (p-aminophenylmercuriacetate) for 1.5 hours at 37 ° C and then diluted with assay buffer (50 mM Tris, pH 7.5, 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 20μΜ zinc chloride , 0.02% surfactant Brij) to a concentration of 400 ng / ml. Add 25 μΐ of diluted enzyme to each well of a 96-well microfluor dish. In the well, the enzyme is further diluted 1: 4 in the assay by the addition of inhibitor and substrate so that its final assay concentration is 100 mg / ml.

Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.Dimethyl sulfoxide inhibitor stock solutions of 10 mM were made and diluted with assay buffer using the inhibitor dilution system reported in the human collagenase inhibition assay (MMP-1). Add 25 μΐ of each concentration (3 replicates) to the wells of the microfluor plate. The final test concentration is 30μΜ, 3μΜ, 0.3μΜ and 0.03μΜ.

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace 10μΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.The substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH ₂ ) is treated as in the human collagenase inhibition (MMP-1) assay and 50 µΐ is added to each well. of the resulting solution to give a final test concentration of 10μΜ. Fluorescence (excitation 360 nm, emission 450 nm) is read at time 0 and then every 5 minutes for 1 hour.

Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.Positive control samples contain enzyme and substrate without inhibitor, while blank samples contain substrate alone.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud'jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory • · ···· • Φ Φ ’ » Φ Φ IIC ₅₀ values are determined in the same manner as the human collagenase inhibition (MMP-1) assay. If IC ₅₀ values are less than 0.03μΜ, then the inhibitors

ΦΦ ΦΦ φφ φ* » Φ φ 4ΦΦ φ φφ »Φ φ 4

I Φ ·♦ » · · 4 > · · 4 ·· ΦΦ zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.Testing at final concentrations of 0.3μ ·, 0.03μΜ, 0.003μΜ and 0.0003μΜ.

Inhibice produkce TNFInhibition of TNF production

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.The ability of the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts to inhibit TNF production and hence their utility in the treatment of TNF production diseases is demonstrated by the following in vitro assay.

Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10⁶/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.Human mononuclear cells are isolated from anti-coagulated human blood using a one-step Ficoll-hypaque separation procedure. The mononuclear cells are washed three times in Hanks balanced salt solution (HBSS) with divalent cations and resuspended to a density of 2 x 10 ⁶ / ml in HBSS containing 1% BSA. Differential counts determined using the Abbott Cell Dyn 3500 analyzer show that in these preparations monocytes make up 17 to 24% of the total cell count.

Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.Place 180 μΐ of cell suspension in 96-well flat-bottom dishes (Costar). Adjust the volume in each well to 200 μΐ by adding test compound and LPS (final concentration 100 ng / ml). The tests are performed in all conditions with three replications. After four hours incubation at 37 ° C in a humidified carbon dioxide atmosphere incubator, the dishes were removed and centrifuged (10 minutes at about 250 x g). The supernatants were collected and analyzed for TNF-α using an R&D ELISA kit.

Pro podávání savcům, včetně člověka, za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25For administration to mammals, including humans, to inhibit matrix metalloproteinases or to produce tumor necrosis factor (TNF), various conventional routes may be used, such as oral, parenteral and topical administration. Typically, the active compound will be administered orally or parenterally at a dose ranging from about 0.1 to about 25

99 9« 99 99100 9 «100 99

999 9999 9 9 9 9999 9900 9 9 9 9

9999 99 99 99999999 99 99

9 9999 9 · 99 999 99 9 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.Mg / kg body weight of the subject to be treated per day, with the preferred daily dose being in the range of about 0.3 to 5 mg / kg. Certain dosage variations will necessarily occur depending upon the condition of the subject being treated. The appropriate dose for the individual patient will in any case be determined by the attending physician.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.The compounds of the invention may be administered in a wide variety of dosage forms in which the therapeutically active compounds of the invention will be present in a concentration ranging from about 5.0 to about 70% by weight.

Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine may be used together with various disintegrants such as starch (preferably corn, potato or tapioca starch), alginic acid and certain complex silicates and also granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are also often very useful for tabletting. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers for gelatin capsules; lactose and high molecular weight polyethylene glycols are also preferred. When aqueous suspensions and / or elixirs are to be used for oral administration, the active ingredient is mixed with various sweetening or flavoring agents, pigments or colorants and, if necessary, emulsifiers and / or suspending agents as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and various mixtures thereof. When administered to animals, these are preferably included in animal feed or drinking water at a concentration of 5 to 5000 ppm, preferably 25 to 500 ppm.

·» · »* ·· 99 · · 9 · · · 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9

9 ··«>· ·» *·9 ··

Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.For parenteral administration, e.g., intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous administration, sterile injectable solutions of the active ingredients are usually employed. Solutions of the therapeutically active compound of the invention in either sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol may also be used. The pH of the aqueous solutions should, if necessary, be appropriately adjusted and buffered, preferably above 8, and the liquid diluent first rendered isotonic. Such aqueous solutions are suitable for administration by intravenous injection. The oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injection. All of these solutions are manufactured under sterile conditions in accordance with standard pharmaceutical technologies well known to those skilled in the art. When administered to animals, the compounds may be administered intramuscularly or subcutaneously, wherein the daily dosage level is in the range of about 0.1 to about 50 mg / kg, preferably 0.2 to 10 mg / kg, and may be administered in the form of a single or up to three sub-doses.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.The invention is illustrated by the following examples. These examples are illustrative only, and are not intended to limit the scope of the invention in any way.

Příklady provední vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Přiklad lExample l

Hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfony1)-4-(piperaz in-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny (a) K míchanému chladnému (-78°C) roztoku 1-terc.butylesteru 5-methylesteru (2R)-2-benzyloxykarbonylamino-(2R, 4R) -1- (4-Methoxybenzenesulfonyl) -4- (piperazine-1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide hydrochloride (a) To a stirred cold (-78 ° C) solution of 1-tert-butyl ester (2R) -2-Benzyloxycarbonylamino-5-methyl ester

ft » 9 • 9ft »9 • 9

9 9 99 9 9

9 99999 9999

9 99 9

99

99

99

9 99 9

9 pentandiové kyseliny (5,6 g, 15,9 mmol), připravené způsobem popsaným v J. Org. Chem., 55, 1711 až 1721 (1990) a J. Med. Chem., 39, 73 až 85 (1996) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá bis(trimethylsilyl)amid lithný (40 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 39,8 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při -45°C, znovu ochladí na -78°C a přidá se k ní allylbromid (5,2 ml, 63,7 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs rozloží tak, že se k ní při -78°C přidá 1M vodný roztok chlorovodíku. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se 1-terc.butylester 5-methylester (2R,4R)-4-allyl-2-benzyloxykarbonylaminopentandiové kyseliny.9 pentanedioic acid (5.6 g, 15.9 mmol), prepared as described in J. Org. Chem., 55, 1711-1721 (1990) and J. Med. Chem., 39, 73-85 (1996) in 30 mL of tetrahydrofuran was added lithium bis (trimethylsilyl) amide (40 mL, 1M in tetrahydrofuran, 39.8 mmol). The resulting mixture was stirred at -45 ° C for 1 hour, re-cooled to -78 ° C and allyl bromide (5.2 mL, 63.7 mmol) was added. After 2 hours, the reaction was quenched by the addition of 1 M aqueous hydrogen chloride solution at -78 ° C. The resulting mixture was extracted with diethyl ether. The combined ether extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude product was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / hexane (1: 5). (2R, 4R) -4-Allyl-2-benzyloxycarbonylaminopentanedioic acid 1-tert-butyl ester 5-methyl ester was obtained.

(b) Chladným (-78°C) roztokem 1-terc.butylesteru 5-methylesteru (2R,4R)-4-allyl-2-benzyloxykarbonylaminopentandiové kyseliny (5,0 g, 12,8 mmol) ve 100 ml směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 10 : 1 a 0,73 ml kyseliny octové se za míchání nechá probublávat ozon, dokud se nedosáhne trvalého modrého zabarvení. Roztokem se nechá probublávat plynný dusík, dokud modré zabarvení nevymizí. Výsledná směs se zahřeje na teplotu okolí a přidá se k ní dimethylsulfid (2,8 ml, 3,83 mmol). Vzniklá směs se 48 hodin míchá a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 10% vodným uhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1-benzylester(b) A cold (-78 ° C) solution of (2R, 4R) -4-allyl-2-benzyloxycarbonylaminopentanedioic acid 1-tert-butyl ester 5-methyl ester (5.0 g, 12.8 mmol) in 100 mL of methanol and 10: 1 methylene chloride and 0.73 ml of acetic acid were bubbled through the ozone while stirring until a permanent blue color was obtained. Nitrogen gas was bubbled through the solution until the blue color disappeared. The resulting mixture was warmed to ambient temperature and dimethylsulfide (2.8 mL, 3.83 mmol) was added. The mixture was stirred for 48 hours and diluted with methylene chloride. The methylene chloride mixture was washed with 10% aqueous sodium carbonate and brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give the 1-benzyl ester

2-terc.butylester 4-methylester (2R,4S)-6-methoxypiperidin-1,2,4-trikarboxylové kyseliny ve formě čirého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.(2R, 4S) -6-Methoxy-piperidine-1,2,4-tricarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester as a clear oil, which was used in the next step without purification.

9« 99 «9 · r 9 9 <9 99 99 9 9 r r 9 9 <

• 9 9 9 99 9 9 9

9 9 99 9 9

99 r« 999 y «9

9 99 9

9 9 99 9 9

9 99999 9999

9 99 9

99

99 • 9 · · • · 9999 • 9 • 99

9 9 · 99 9 · 9

9 · 9 * 9 · 9 (c) Směs 1-benzylesteru 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4S)-6-methoxypiperidin-l,2,4-trikarboxylové kyseliny (4,85 g, 11,9 mmol) a 10% palladia na uhlíku (500 mg) ve 100 ml ethanolu se 1,5 hodiny třepe za tlaku vodíku 309,15 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes nylon a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-terc.butylester 4-methylester (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.9 · 9 * 9 · 9 (c) A mixture of (2R, 4S) -6-methoxy-piperidine-1,2,4-tricarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester 4-methyl ester (4,85 g, 11,9 mmol) ) and 10% palladium on carbon (500 mg) in 100 ml of ethanol are shaken under a hydrogen pressure of 30 psi for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through nylon and the filtrate was concentrated. (2R, 4R) -Piperidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester was obtained as a pale yellow oil which was used in the next step without purification.

(d) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru(d) To a cold (0 ° C) solution of 2-tert-butyl ester

4-methylesteru (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (2,7 g, 11,1 mmol) a triethylaminu (4,6 ml, 33,3 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se za míchání přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,3 g, 11,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 4 hodiny míchá a rozloží přídavkem vodného chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a organická směs se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a výsledný surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:8, jako elučního činidla. Získá se 2-terc.butylester 4-methylester (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny.(2R, 4R) -Piperidine-2,4-dicarboxylic acid 4-methyl ester (2.7 g, 11.1 mmol) and triethylamine (4.6 mL, 33.3 mmol) in 30 mL of methylene chloride are added with stirring -methoxybenzenesulfonyl chloride (2.3 g, 11.1 mmol). The reaction mixture was warmed to ambient temperature, stirred for 4 hours and quenched by the addition of aqueous ammonium chloride. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with aqueous sodium chloride solution and the organic mixture was dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and the resulting crude product was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / hexanes (3: 8). (2R, 4R) -1- (4-Methoxybenzenesulfonyl) piperidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester was obtained.

(e) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (4,4 g, 10,6 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se za míchání přikape 10 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0’C a 8 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 4-methylester (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.(e) To a cold (0 ° C) solution of (2R, 4R) -1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester (4.4 g, 10.6 mmol) 10 ml of trifluoroacetic acid in 30 ml of methylene chloride are added dropwise with stirring. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 0'C and 8 hours at room temperature and concentrated. There was thus obtained (2R, 4R) -1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-2,4-dicarboxylic acid 4-methyl ester which was used in the next step without further purification.

«· r ·· 99 99 99 « · · ···· 9 9 9 9«99 99 99 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 * ···· · · · » · · · 4 · 4 • · · 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 (f) K míchanému roztoku 4-methylesteru (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl )piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (4,4 g, 12,3 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (2,15 g, 13,5 mmol) a triethylaminu (5,15 ml, 36,9 mmol) se při teplotě místnosti přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (6,0 g, 12,3 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným chlorovodíkem, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.9 99 99 99 99 (f) To a stirred solution of (2R, 4R) -1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-2,4-dicarboxylic acid 4-methyl ester (4.4 g, 12.3 mmol), O- benzylhydroxylamine (2.15 g, 13.5 mmol) and triethylamine (5.15 mL, 36.9 mmol) were added benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (6.0 g, 12.3 mmol) at room temperature. . The resulting mixture was stirred for 24 hours and diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate mixture was washed with 1M aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous sodium chloride solution. The organic mixture was dried (MgSO 4), filtered and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with 5% methanol in methylene chloride.

Získá se methylester (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé látky.(2R, 4R) -2-Benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid methyl ester is obtained as a colorless substance.

(g) K chladnému (0°C) roztok methylesteru (2R,4R)2-benzyloxykarbamoyl-l- (4-methoxybenzensulfonyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny (4,0 g, 8,6 mmol) v 10 ml směsi methanolu a vody v poměru 9 : 1 se přidá monohydrát hydroxidu lithného (1,8 g, 43 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá a přidá se k ní pryskyřice Amberlite IR-120 (96 g). Po 15 minutách se vzniklá směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulf onyl )piperidin-4-karboxylová kyselina, která se použije v následujícím stupni bez přečištění.(g) To a cold (0 ° C) solution of (2R, 4R) 2-benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid methyl ester (4.0 g, 8.6 mmol) in 10 mL of methanol mixture and water 9: 1 lithium hydroxide monohydrate (1.8 g, 43 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 2 hours. Amberlite IR-120 resin (96 g) was added. After 15 minutes, the resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated. There was thus obtained (2R, 4R) -2-benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid which was used in the next step without further purification.

(h) K míchanému roztoku (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1- (4-methoxybenzensulf onyl )piperidin-4-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,11 mmol), terč.butyloxykarbonylpiperazinu (226 mg, 1,21 mmol) a triethylaminu (0,47 ml, 3,33 mmol) se při teplotě okolí přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (535 mg, 1,21 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá, zředí ethylacetátem a • · • · promyje IM vodným chlorovodíkem, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se terč.butylester (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.(h) To a stirred solution of (2R, 4R) -2-benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carboxylic acid (500 mg, 1.11 mmol), tert-butyloxycarbonylpiperazine (226 mg, 1.21) mmol) and triethylamine (0.47 mL, 3.33 mmol) were added benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (535 mg, 1.21 mmol) at ambient temperature. The resulting mixture was stirred for 24 hours, diluted with ethyl acetate and washed with 1M aqueous hydrogen chloride, aqueous sodium bicarbonate, and aqueous sodium chloride. The organic mixture was dried (MgSO 4), filtered and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography eluting with 2% methanol in methylene chloride. (2R, 4R) -4- [2-Benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is obtained as a colorless solid.

(i) Směs terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoyl-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (500 mg, 0,81 mmol) a 5% palladia na síranu barnatém (250 ml) v 10 ml methanolu se(i) A mixture of (2R, 4R) -4- [2-Benzyloxycarbamoyl-1- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -piperidine-4-carbonyl] -piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (500 mg, 0.81 mmol) and 5 % palladium on barium sulfate (250 mL) in 10 mL of methanol was added

1,5 hodiny třepe za tlaku vodíku 274,8 kPa, přefiltruje přes nylon a filtrát se zkoncentruje. Získá se terč.butylester ( 2R,4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, které se použije v následujícím stupni bez přečištění.Shake for 1.5 hours under 50 psi H 2, filter through nylon and concentrate the filtrate. (2R, 4R) -4- [2-Hydroxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is obtained as a colorless solid, which is used as is in the following stage. cleaning.

(j) Chladným roztokem (0°C) terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensUlfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (420 mg, 0,8 mmol) se 10 minut za míchání nechá probublávat plynný chlorovodík. Po dalších 20 minutách se reakční směs zkoncentruje. Získá se hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin- 2 -karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Hmotnostní spektrum (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód báze) m/z (M+H) 427, 336; ·*·Η NMR (dimethylsulfoxid-Dg, 400 MHz, ppm): δ 10,70 (bd, 1H, J = 2,7 Hz), 9,06 (bs, 2H), 8,84 (bs, 1H), 7,70 (dd, 2H, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,06 (dd, 2H, J = 8,9, 2,9 Hz), 4,42 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 - 3,20 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (m, 1H),(j) (2R, 4R) -4- [2-Hydroxycarbamoyl-1- (4-methoxybenzenesulfonyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (420 mg, 0) (8 mmol) was bubbled with hydrogen chloride gas with stirring for 10 minutes. After an additional 20 minutes, the reaction mixture was concentrated. This gave (2R, 4R) -1- (4-methoxybenzenesulfonyl) -4- (piperazine-1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide hydrochloride as a colorless solid. Mass spectrum (atmospheric pressure chemical ionization, base mode) m / z (M + H) 427, 336; NMR (dimethylsulfoxide-Dg, 400 MHz, ppm): δ 10.70 (bd, 1H, J = 2.7 Hz), 9.06 (bs, 2H), 8.84 (bs, 1H) 7.70 (dd, 2H, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.06 (dd, 2H, J = 8.9, 2.9 Hz), 4.42 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.20 (m, 6H), 3.04 (m, 4H), 2.76 (m, 1H),

1,79 (bd, IH, J = 13,5 Hz), 1,52 (bd, IH, J = 12,6 Hz), 1,32 (m, IH), 1,14 (m, IH)1.79 (bd, 1H, J = 13.5 Hz), 1.52 (bd, IH, J = 12.6 Hz), 1.32 (m, IH), 1.14 (m, IH)

Příklad 2Example 2

Methylester (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (a) K míchanému roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (920 mg, 3,78 mmol) a triethylamminu (1,58 ml, 11,3 mmol) v 10 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá roztok 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchloridu (1,05 g, 4,16 mmol) ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí (22°C), zředí 20 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva se odstraní, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtráž se zkoncentruje na 2,8 g žlutého oleje. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 1,15 g 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylpiperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje.(2R, 4R) -1- [3- (4-Fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid methyl ester (a) To a stirred solution of 4-methyl ester 2-tert-butyl ester (2R, 4R) 1-Piperidine-2,4-dicarboxylic acid (920 mg, 3.78 mmol) and triethylamine (1.58 mL, 11.3 mmol) in 10 mL of methylene chloride was added a solution of 3- (4-fluorophenoxy) propane under a nitrogen atmosphere. -1-sulfonyl chloride (1.05 g, 4.16 mmol) in 2 mL of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at ambient temperature (22 ° C) for 16 hours, diluted with 20 mL of 1M hydrochloric acid and 20 mL of methylene chloride. The organic layer was removed, washed with brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to 2.8 g of a yellow oil. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (hexanes / ethyl acetate 3: 2). 1.15 g of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonylpiperidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester is obtained as a yellow oil.

(b) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylpiperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (1,15 g, 2,5 mmol) v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se během 16 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti (22°C) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 970 mg surového 4-methylesteru (2R,4R)-1-[ 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky.(b) To a cold (0 ° C) solution of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonylpiperidine-2,4-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 4-methyl ester 15 g (2.5 mmol) in 10 ml of methylene chloride was added with stirring 10 ml of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature (22 ° C) over 16 hours and concentrated under reduced pressure. 970 mg of crude (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] piperidine-2,4-dicarboxylic acid 4-methyl ester is obtained as an orange solid.

··· ···· · · · · ♦ · · · ···· · · · · • · ···· ·· · · ··· · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· (b) K míchanému roztoku 4-methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (970 mg, 2,4 mmol) v 5 ml methylenchloridu se při teplotě okolí (22°C) přidá triethylamin (1,0 ml,··· ···· · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ♦ ♦ ♦ · · · · (B) To a stirred solution of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] piperidine-2,4-dicarboxylic acid 4-methyl ester (970 mg, 2.4 mmol) in 5 mL of methylene chloride at room temperature (22 ° C) was added triethylamine (1.0 mL,

7,2 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (410 mg,7.2 mmol) and O-benzylhydroxylamine hydrochloride (410 mg,

2,64 mmol). K výslednému roztoku se přidá benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,17 g, 2,64 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku a zředí 25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným uhličitanem sodným (1 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Viskosní žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 810 mg methylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého oleje.2.64 mmol). To the resulting solution was added benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.17 g, 2.64 mmol). The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 16 hours and diluted with 25 mL of 1M hydrochloric acid and 25 mL of ethyl acetate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (x2). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium carbonate (1x) and brine (1x). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The viscous yellow residue was purified by flash chromatography using a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexanes as eluent. 810 mg of (2R, 4R) -2-benzyloxycarbamoyl-1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid methyl ester is obtained as a clear oil.

(d) Směs methylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny (800 mg, 1,57 mmol) a 200 mg 5% palladia na síranu barnatém v 15 ml methanolu se 2 hodiny třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 274,8 kPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (0,45 pm) odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 650 mg methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny. MS (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód kyseliny), 417 (M-l); ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,94 6,97 (m, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,03 (t,(d) A mixture of (2R, 4R) -2-benzyloxycarbamoyl-1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] piperidine-4-carboxylic acid methyl ester (800 mg, 1.57 mmol) and 200 mg of 5 The palladium-on-barium sulphate in 15 ml of methanol was shaken for 2 hours in a Parr apparatus under 50 psi hydrogen and the catalyst was removed by filtration through a 0.45 µm nylon filter. The filtrate was concentrated to give 650 mg of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid methyl ester as a white foam. MS (atmospheric pressure chemical ionization, acid mode), 417 (M-1); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.94 6.97 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.03 ( t,

2H, J = 5,3 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 3H), 2,76 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,54 (d, 1H,2H, J = 5.3 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 3H), 2, 76 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.54 (d, 1 H,

J = 13,5 Hz), 2,26 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 2,02 (m, 1H, J = 13,0 Hz), 1,73 - 1,78 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 1H)J = 13.5 Hz), 2.26 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 2.02 (m, 1H, J = 13.0 Hz), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H)

Příklad (2R,4R)-l-[3-(4-Fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylová kyselinaExample (2R, 4R) -1- [3- (4-Fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid

K chladnému (0°C) roztoku methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (400 mg, 0,96 mmol) v 5 ml směsi methanolu a vody v poměru 10 : 1 se za míchání přidá monohydrát hydroxidu lithného (120 mg, 2,88 mmol). Po 3 hodinách při 0°C se ke směsi přidá pryskyřice Amberlite (4,1 g) předem opláchnutá methanolem. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 370 mg (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny: MS (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód kyseliny), 403 (M-l)To a cold (0 ° C) solution of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid methyl ester (400 mg, 0.96 mmol) in Lithium hydroxide monohydrate (120 mg, 2.88 mmol) was added with stirring to 5 mL of 10: 1 methanol: water. After 3 hours at 0 ° C, Amberlite resin (4.1 g) previously rinsed with methanol was added to the mixture. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. 370 mg of (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid are obtained in the form of a white foam: MS (chemical ionization at atmospheric pressure, acid mode) ), 403 (M1)

Příklad 4Example 4

Methylester (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny(2R, 4R) -1- [4- (4-Fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoyl-piperidine-4-carboxylic acid methyl ester

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchloridu. MS: 465 (M-l)The title compound was prepared according to the procedure in Example 2 using 4- (4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl chloride. MS: 465 (M-1);

Příklad 5 (2R,4R)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylová kyselina MS: 451 (M-l) • · · • · · ·Example 5 (2R, 4R) -1- [4- (4-Fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid MS: 451 (M-1)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití methylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, jako výchozí látky.The title compound was prepared according to the procedure in Example 3, starting from (2R, 4R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid methyl ester.

Příklad 6Example 6

Isopropylester 2R,3S-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny (a) K chladnému (,0'C) roztoku známého (Agami, C. , Hamon, L., Kadouri-Puchot, C., Le Guen, V., J. Org. Chem., 1996, 61, 5736 až 5742) methylesteru [4S-4a,9a,9aa]-1-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny (8,28 g, 2,86 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 2,39 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a odfiltruje se ní pevná látka, která se poté opláchne ethylacetátem a vysuší. Získá se 9,04 g bílé pevné látky.2R, 3S- {1- [4- (4-Fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoyl-piperidin-3-yl} -carbamic acid isopropyl ester (a) To a cold (0'C) solution of the known (Agami, C., Hamon, L., Kadouri-Puchot, C., Le Guen, V., J. Org. Chem., 1996, 61, 5736-5742) [4S-4a, 9a, 9aa] -1-oxo-4-phenyl-octahydropyrido methyl ester [ 2,1-c] [1,4] oxazine-9-carboxylic acid (8.28 g, 2.86 mmol) in 100 mL tetrahydrofuran was added with stirring 2.39 mL concentrated hydrochloric acid. After 5 minutes, the reaction mixture was concentrated to dryness. The solid residue was suspended in ethyl acetate. The resulting mixture was stirred for 1 hour and filtered off the solid, which was then washed with ethyl acetate and dried. 9.04 g of a white solid are obtained.

Dva gramy této pevné látky se rozpustí ve 26 ml 6M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 0°C a neutralizuje 3M hydroxidem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje v chloroformu a vzniklá suspenze se nechá projít nylonovým filtrem (45 μπι). Filtrát se zkoncentruje a žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 802 mg [4S-4a,9a,9aa]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.Two grams of this solid were dissolved in 26 mL of 6M hydrochloric acid. The resulting solution was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C and neutralized with 3M sodium hydroxide and concentrated under reduced pressure. The solid residue is suspended in chloroform and passed through a nylon filter (45 μπι). The filtrate was concentrated and the yellow oily residue was purified by flash chromatography using 2: 1 hexanes / ethyl acetate containing 1% acetic acid as eluent. 802 mg of [4S-4a, 9a, 9aa] -1-oxo-4-phenyl-octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine-9-carboxylic acid are obtained in the form of a white solid.

·· 99 99 • · · · 9 9 9 9 • 9 99 9 « 9 * (b) K míchanému roztoku [4S-4a,9a,9aa]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny (568 mg, 2,06 mmol) v 15 ml benzenu se při 22°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,28 ml, 2,06 mmol) a difenylfosforylazid (0,44 ml, 2,06 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá při 22°C a 50 minut při teplotě zpětného toku, načež se k ní přidá 2-propanol (3,2 ml, 41,2 mmol). Po dalších 20 hodinách při teplotě zpětného toku se reakční směs ochladí na 22°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za opužití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 402 mg isopropylesteru [4S-4a,9a,9aa](l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,l-c][1,4]oxazin-9-yl)karbamové kyseliny ve formě bílé pevné látky.(B) To a stirred solution of [4S-4a, 9a, 9aa] -1-oxo-4-phenyl-octahydropyrido [2,1-c] [ 1,4] oxazine-9-carboxylic acid (568 mg, 2.06 mmol) in 15 mL benzene at 22 ° C under nitrogen atmosphere was added triethylamine (0.28 mL, 2.06 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.44) mL, 2.06 mmol). The reaction mixture was stirred at 22 ° C for 45 min and at reflux for 50 min. 2-Propanol (3.2 mL, 41.2 mmol) was added. After an additional 20 hours at reflux, the reaction mixture was cooled to 22 ° C and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate and the resulting solution was washed with 5% citric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The yellow residue was purified by flash chromatography using 3: 1 hexanes / ethyl acetate as eluent. 402 mg of [4S-4a, 9a, 9aa] (1-oxo-4-phenyl-octahydro-pyrido [2,1-c] [1,4] oxazin-9-yl) -carbamic acid isopropyl ester is obtained as a white solid.

(c) Směs isopropylesteru [4S-4a,9a,9aa](l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-yl)karbamové kyseliny (900 mg, 2,71 mmol) a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (920 mg) v 77 ml směsi ethanolu a vody v poměru 10 :(c) A mixture of [4S-4a, 9a, 9aa] (1-oxo-4-phenyl-octahydro-pyrido [2,1-c] [1,4] oxazin-9-yl) -carbamic acid isopropyl ester (900 mg, 2.71 mmol) ) and 20% palladium hydroxide on carbon (920 mg) in 77 ml of a 10:

se 72 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 309,15, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (0,45 μιη) odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 610 mg 2R,3S-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 229 (M-l) (d) K míchanému roztoku 2R,3S-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny (320 mg, 1,39 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá triethylamin (0,58 ml, 4,17 mmol) a poté 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid (460 mg, 1,53 mmol). Po 16 hodinách při 22°C se reakční směs roz62 ·♦ 0 00 00 00 00 •00 00*0 0000 ···· 0· 00 0000 • · ···· ·· 00 000 00 0 • · 0 0000 0000 dělí mezi IM kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organický vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 480 mg surové 2R>3S-l-[4-(4-fluorbenzyloxy) benzensulf onyl ] -3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky.The mixture was shaken for 72 hours in a Parr apparatus under a hydrogen pressure of 309.15, and then the catalyst was removed by filtration through a 0.45 µm nylon filter. The filtrate was concentrated to give 610 mg of 2R, 3S-3-isopropoxycarbonylaminopiperidine-2-carboxylic acid as a white solid. MS: 229 (M-1) (d) To a stirred solution of 2R, 3S-3-isopropoxycarbonylaminopiperidine-2-carboxylic acid (320 mg, 1.39 mmol) in 5 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.58 mL, 4.17 mmol). ) followed by 4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl chloride (460 mg, 1.53 mmol). After 16 hours at 22 ° C, the reaction mixture decomposes, and then the reaction mixture is divided into two parts: 0 000 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 between 1M hydrochloric acid and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give 480 mg of crude 2R, 3S-1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-isopropoxycarbonylaminopiperidine-2-carboxylic acid as a pale yellow solid.

(e) K chladnému (0°C) roztoku surové 2R,3S-l-[4-(4-f luorbenzyloxy Jbenzensulf onyl]-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny (380 mg, 0,77 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání přidá triethylamin (0,32 ml, 2,31 mmol) a poté benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (510 mg, 1,15 mmol). Výsledný roztok se 2 minuty míchá při 0°C pod atmosférou dusíku a přidá se k němu hydrochlorid 0-(trimethylsilylethyl)hydroxylaminu (195 mg, 1,15 mmol). Reakční směs se nechá pomalu během 14 hodin zahřát na 22°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředívodou a extrahuje třikrát směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem (2 x), vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného.(e) To a cold (0 ° C) solution of crude 2R, 3S-1- [4- (4-fluorobenzyloxybenzenesulfonyl) -3-isopropoxycarbonylaminopiperidine-2-carboxylic acid (380 mg, 0.77 mmol) in 5 mL Triethylamine (0.32 mL, 2.31 mmol) was added with stirring, followed by benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (510 mg, 1.15 mmol) and the resulting solution was stirred at 0 ° C for 2 min. 0- (trimethylsilylethyl) hydroxylamine hydrochloride (195 mg, 1.15 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm slowly to 22 ° C over 14 h and concentrated under reduced pressure, the residue diluted with dilute water and extracted three times with ethyl acetate. and diethyl ether (1: 1) The combined organic extracts were washed with saturated aqueous carbonate (2 x), water (2 x) and brine.

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 65 : 35, jako elučního činidla. Získá se 300 mg isopropylesteru 2R,3S-[l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulf onyl ] -2- (2-trimethylsilanylethoxykarbonyl) piperidin-3-yl]karbamové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 610 (M+l) (f) K chladnému (0°C) roztoku isopropylesteru 2R, 3S-[1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-(2-trimethylsilanylethoxykarbonyl)piperidin-3-yl]karbamové kyseliny (265 mg, 0,44 mmol) ve 4 ml methylenchloridu seThe organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The yellow residue was purified by flash chromatography using a 65:35 hexanes / ethyl acetate mixture as eluent. 300 mg of 2R, 3S- [1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2- (2-trimethylsilanylethoxycarbonyl) piperidin-3-yl] carbamic acid isopropyl ester are obtained in the form of a white foam. MS: 610 (M + 1) (f) To a cold (0 ° C) 2R, 3S- [1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2- (2-trimethylsilanylethoxycarbonyl) piperidin-3-yl isopropyl ester solution ] carbamic acid (265 mg, 0.44 mmol) in 4 mL methylene chloride was added

9* 99 99 99 •99 9 9 9 9 99999 * 99 99 99 • 99 9 9 9 9999

9999 99 99 9999 ♦ · 9999 9 9 99 999 99 9 — 63 — 999 99999999 ·* · ···· 99999999 99 99 9999 9 · 9999 9 9 99 999 99 9 - 63 - 999 99999999 · * · ····

9 za míchání přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný bezbarvý roztok se během 2 hodin nechá zahřát na 23 °C, dalších 28 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný/pěnovitý zbytek se suspenduje ve směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:6. Vzniklá suspenze se 10 hodin míchá, načež se filtrací shromáždí bílá pevná látka, která se opláchne hexany a přečistí mžikovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 7 : 3 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 130 mg isopropylesteru 2R,3S-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl]karbamové kyseliny ve formě bílé pevné látky/pěny. MS: 510 (M+1)9 with 3 ml of trifluoroacetic acid are added with stirring. The resulting colorless solution was allowed to warm to 23 ° C over 2 hours, stirred for an additional 28 hours, and concentrated under reduced pressure. The solid / foam residue was suspended in a 1: 6 mixture of ethyl acetate and hexanes. The resulting suspension was stirred for 10 hours, then a white solid was collected by filtration, rinsed with hexanes and purified by flash chromatography using a 7: 3 mixture of ethyl acetate and hexanes containing 1% acetic acid as eluent. 130 mg of 2R, 3S-1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidin-3-yl] carbamic acid isopropyl ester is obtained as a white solid / foam. MS: 510 (M + 1);

Příklad 7Example 7

Hydroxyamid 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (a) K míchanému roztoku známého (PCT publikace WO 97/20824) 3-(S)-dimethylthexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (1,17 g, 3,70 mmol) v 6 ml methylenchloridu se přidát triethylamin (1,02 ml, 7,40 mmol) a poté 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid 1,0 g, 3,70 mmol). Výsledný roztok se 56 hodin míchá při 23°C. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje vodou. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se roz-pustí v methanolu a methanolický směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 23°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 7 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se3- (S) -4- (4'-Fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (a) To a stirred solution of the known (PCT publication WO 97/20824) 3- (S) -dimethylthexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazine-3-carboxylate (1.17 g, 3.70 mmol) in 6 mL of methylene chloride was added triethylamine (1.02 mL, 7.40 mmol), and followed by 4'-fluorobiphenylsulfonyl chloride (1.0 g, 3.70 mmol). The resulting solution was stirred at 23 ° C for 56 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with water. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, and the methanol mixture was heated to reflux for 6 hours, cooled to 23 ° C and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a 3: 7 mixture of ethyl acetate and hexanes containing 1% acetic acid as eluent. It is obtained

3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny/pevné látky. MS: 427 (M+NH₄)3- (S) -4- (4'-Fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid as a white foam / solid. MS: 427 (M + _NH4)

9 99 99 99 999 99 99 99 99

9 9 9 99 9 9 99 99 9 9 99 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9 9 9 9

9 ·999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 · 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 · ·· ·· ·· φφ (b) Κ chladnému (0°C) roztoku 3-(S)-4-(4’-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (605 mg, 1,48 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,62 ml, 4,43 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (980 mg, 2,22 mmol). Výsledný roztok se 5 minut míchá a přidá se k němu hydrochlorid 0-(trimethylsilylethyl)hydroxylaminu (376 mg, 2,22 mmol). Ledová lázeň se odstaví, reakční směs se 20 hodin míchá při 23°C, poté zředí vodným chloridem amonným a extrahuje směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1 : 1 (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem sodným (2 x), vodou (1 x) a vodným roztokem chloridusodného (1 x). Organická vrstva se vysuší síranem hřoečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za opužití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 7, jako elučního činidla. Získá se 650 mg (2-trimethylsilanylethoxy)amidu 3-(S)-4-(4¹-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny. MS:(9) a cold (0 ° C) solution of 3- (S) -4- (4'-fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2, 2-Dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid (605 mg, 1.48 mmol) in 5 mL of methylene chloride was added with triethylamine (0.62 mL, 4.43 mmol) under stirring under nitrogen. To this was added benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (980 mg, 2.22 mmol). The resulting solution was stirred for 5 minutes and O- (trimethylsilylethyl) hydroxylamine hydrochloride (376 mg, 2.22 mmol) was added. The ice bath was removed, the reaction stirred at 23 ° C for 20 hours, then diluted with aqueous ammonium chloride and extracted with 1: 1 ethyl acetate: diethyl ether (3x). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium carbonate (2x), water (1x) and aqueous sodium chloride solution (1x). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The yellow oil was purified by flash chromatography using a 3: 7 mixture of ethyl acetate and hexanes as eluent. There were obtained 650 mg of (2-trimethylsilanyl-ethoxy) -amide 3- (S) -4- (4 ¹ fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid. MS:

523 (M-l) (c) Roztok (2-trimethylsilanylethoxy)amidu 3-(S)4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (650 mg, 1,24 mmol) v 8 ml trifluoroctové kyseliny se 16 hodin míchá při 22°C. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s methylenchloridem a diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 550 mg zlatohnědé pevné látky, která se suspenduje ve směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1:1. Vzniklá suspenze se 20 minut mírně míchá. Pevná látka se shromáždí filtrací (promytí směsí diethyletheru a hexanů v poměru 1 :523 (M1) (c) 3- (S) 4- (4'-Fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid (2-trimethylsilanylethoxy) amide (650 mg, 1.24 mmol) ) in 8 ml of trifluoroacetic acid was stirred at 22 ° C for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue triturated with methylene chloride and diethyl ether. Evaporation of the solvent gave 550 mg of a tan solid which was suspended in a 1: 1 mixture of diethyl ether and hexanes. The resulting suspension was stirred gently for 20 minutes. The solid was collected by filtration (washing with diethyl ether: hexanes 1: 1).

1) a vysuší. Získá se 470 mg hydroxyamidu 3-(S)-4-(4'-fluorbif enyl-4-sulf onyl )-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 423 (M-l) ·· · ·· ·· ·· ·· • fl· · · · · ···· ···· ···· · · · · • · ···· · · · · · · · · · · ·· · flfl·· ···· *· · ·· ·· ·· ··1) and dried. 470 mg of 3- (S) -4- (4'-fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide are obtained as a white solid. MS: 423 (M-1) · fl · fl · · · · fl fl fl fl::::::::::::::: Ml · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Příklad 8Example 8

Hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (a) K míchanému (0°C) roztoku známé (Belgická patentová publikace BE 893025) 2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (600 mg, 3,42 mmol) v 10 ml směsi vody a dioxanu v poměru 1 : 1 se za míchání přidá 6M hydroxid sodný (1,2 ml, 7,1 mmol). K výslednému roztoku se přidá 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid (1,08 g,3- (S) -4- [4- (4-Fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide (a) To a stirred (0 ° C) solution known (Belgian Patent Publication BE 893025) 2 2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid (600 mg, 3.42 mmol) in 10 mL of 1: 1 water / dioxane was added with stirring 6M sodium hydroxide (1.2 mL, 7.1 mmol). To the resulting solution was added 4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl chloride (1.08 g,

3,77 mmol). Po 30 a 60 minutách se přidá další l g 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensufonylchloridu a 1,2 ml 6M hydroxidu sodného. Vzniklá směs (o pH asi 12) se zředí vodou a vodná směs se extrahuje diethyletherem (1 x). Etherová vrstva se promyje 1M hydroxidem sodným, spojené bázické vodné vrstvy se okyselí za použití koncentrovné kyseliny chlorovodíkové na pH 3 a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 820 mg 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 438 (M-l) (b) K chladnému (0°C) roztoku 3-(S)-4-(4-(4-fluorbenzyloxy ) benzensulf onyl] -2 , 2-dimethyl thiomorf olin-3-karboxylové kyseliny (820 mg, 1,87 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,24 g, 2,81 mmol). Výsledný roztok se 5 minut míchá a přidá se k němu3.77 mmol). After 30 and 60 minutes, an additional 1 g of 4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl chloride and 1.2 ml of 6M sodium hydroxide were added. The resulting mixture (about pH 12) was diluted with water and the aqueous mixture was extracted with diethyl ether (x1). The ether layer was washed with 1M sodium hydroxide, the combined basic aqueous layers were acidified using concentrated hydrochloric acid to pH 3, and the acidic mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. 820 mg of 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid are obtained as a white solid. MS: 438 (M-1) (b) To a cold (0 ° C) solution of 3- (S) -4- (4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethyl-thiomorphine-3-carboxylic acid ( 820 mg (1.87 mmol) in 5 mL of methylene chloride was added triethylamine (0.52 mL, 3.74 mmol) under stirring under nitrogen and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.24) was added. g, 2.81 mmol) The resulting solution was stirred for 5 minutes and added

O-(terč.butyldimethylsilyl)hydroxylamin (550 mg, 3,74 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se 16 hodin míchá při 23°C, zředí vodným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem (3 x). Spoj ené organické extrakty se promyj i vodou · 9» 99 99 99 • 99 9999 9999O- (tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine (550 mg, 3.74 mmol). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at 23 ° C for 16 h, diluted with aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate (3x). Wash the combined organic extracts with water. 9 99 99 99 99 99 999 9999

9999 99 99 99999999 99 99

9 9999 99 99 999 99 99,999 99,999,999 9

9 9999 99999,999,999

9 99 99 99 99 a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá žlutý olejovitý zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se 270 mg (terc.butyldimethylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomoroflin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 569 (M+l) (c) K chladnému (0°C) roztoku (terc.butyldimethylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomoroflin-3-karboxylové kyseliny (270 mg, 0,47 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidají 2 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se reakčni směs zředí 15 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 5 ml a doplní tetrahydrofuranem na objem asi 25 ml. Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 5 ml. Tento postup se dvakrát opakuje a na závěr se směs zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi hexanů a diethyletheru. Výsledná směs se 16 hodin míchá. Poté se filtrací shromáždí pevná látka, která se opláchne diethyletehrem a vysuší. Získá se 180 mg hydroxyamidu 3—(S)—4—[4-(4-fluorbenzyloxy )benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 453 (M-l) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,63 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H), 7,59 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,50 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 7,09 - 7,12 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,87 -3,93 (m, 1H), 3,69 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,78 - 2,86 (m, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,12 (s, 3H)9 99 99 99 99 and brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give a yellow oily residue which was purified by flash chromatography using 1: 3 ethyl acetate / hexanes as eluent. 270 mg of 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorphine-3-carboxylic acid (tert-butyldimethylsiloxy) amide are obtained in the form of a white foam. MS: 569 (M + 1) (c) To a cold (0 ° C) 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine- (tert-butyldimethylsiloxy) amide solution 3-Carboxylic acid (270 mg, 0.47 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran was added with stirring 2 drops of concentrated hydrochloric acid. After 30 minutes, the reaction mixture was diluted with 15 mL of tetrahydrofuran. The tetrahydrofuran mixture was concentrated under reduced pressure to a volume of about 5 mL and made up to a volume of about 25 mL with tetrahydrofuran. The mixture was re-concentrated to a volume of 5 mL. This procedure was repeated twice and finally the mixture was concentrated to dryness. The solid residue is suspended in a mixture of hexanes and diethyl ether. The resulting mixture was stirred for 16 hours. The solid was collected by filtration, rinsed with diethyl ether and dried. 180 mg of 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide is obtained as a white solid. MS: 453 (M) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.63 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3, 99 (s, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.78-2.86 (m, 1H), 2 44-2.50 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)

Preparativní postup 1Preparative procedure

4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid • * · • · · · · • · φ4- (4-Fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl chloride chlor

φ φ* φφ φφ •φφφ φ · • · φφ φ φ • φ· ·Φ· φ· · φ··φ Φ··· • φ φφ φφ φ·φ * φ • • · Φ • • · φ · · · · ·

Κ míchanému roztoku dihydrátu sodné soli 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) ve 23 ml 1M hydroxidu sodného se přidá roztok 4-fluorbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí (22°C), přičemž dojde k vyloučení bílé sraženiny. Vločkovitá pevná látky se shromáždí filtrací, opláchne ethylacetátem a diethyletherem a vsuší. Získá se 4,95 g sodné soli 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonové kyseliny. K míchanému roztoku sodné soli 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonové kyseliny (13,0 g, 42,7 mmol) v 50 ml thionylchloridu a 2 kapkách dimethylformamidu se 8 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku a poté zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrát se zkoncentuje, čímž se získá 11,2 g 4-(4-fluorbenzyloxy)nzensulfonylchloridu ve formě světle žluté pevné látky. ^H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,95 - 7,98 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 4H), 5,12 (s, 2H)Κ a stirred solution of 4-hydroxybenzenesulfonic acid sodium dihydrate (5.13 g, 22.1 mmol) in 23 mL of 1M sodium hydroxide was added a solution of 4-fluorobenzyl bromide (3.3 mL, 26.5 mmol) in 20 mL of ethanol. The reaction mixture was heated at reflux for 2 days, then cooled to ambient temperature (22 ° C), whereupon a white precipitate formed. The flaky solids were collected by filtration, rinsed with ethyl acetate and diethyl ether, and dried. 4.95 g of 4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonic acid sodium salt are obtained. To a stirred solution of 4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonic acid sodium salt (13.0 g, 42.7 mmol) in 50 ml of thionyl chloride and 2 drops of dimethylformamide was heated to gentle reflux for 8 hours and then concentrated. The yellow solid residue was suspended in ethyl acetate and the resulting suspension was filtered. The filtrate was concentrated to give 11.2 g of 4- (4-fluorobenzyloxy) nenesulfonyl chloride as a light yellow solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.95-7.98 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 4H), 5.12 (s, 2H).

Preparativní postup 2Preparative procedure 2

3-(4-Fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchlorid3- (4-Fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl chloride

K míchanému roztoku 4-fluorfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v 50 ml toluenu se při teplotě okolí (22°C) přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,78 g, 44,6 mmol). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi pomalu přidá roztok 1,3-propansulfonu (3,9 ml, 44,6 mmol) v toluenu. Výsledná směs se 26 hodin míchá a poté rozloží přídavkem methanolu. Methanolická směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Špinavě bílý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu, suspenze se přefiltruje a shromážděná pevná látka se vysuší. Získá se 10,9 g sodné soli 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonové kyseliny ve formě špinavě bílého prášku. Míchaný roztoku sodné soli 3-(4-fluorfenoxy)propan-l• · · ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · ♦ · · · ·« ···· • ······♦ · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· · *· *· 99 99To a stirred solution of 4-fluorophenol (5.0 g, 44.6 mmol) in 50 mL toluene was added sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 1.78 g, 44.6 mmol) at ambient temperature (22 ° C). ). After 20 minutes, a solution of 1,3-propanesulfone (3.9 mL, 44.6 mmol) in toluene was slowly added. The resulting mixture was stirred for 26 hours and then quenched by the addition of methanol. The methanol mixture was concentrated under reduced pressure. The off-white solid residue was suspended in ethyl acetate, filtered, and the collected solid was dried. 10.9 g of 3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonic acid sodium salt are obtained in the form of an off-white powder. Mixed solution of sodium salt of 3- (4-fluorophenoxy) propan-1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99

-sulfonové kyseliny (2,0 g, 7,8 nunol) v 10 ml thionylchloridu a 1 kapce dimethylformamidu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C, zředí 25 ml diethyletheru a rozloží pomalým přídavkem vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 25 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,75 g 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchloridu ve formě žlutého oleje. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,96 - 7,00 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 - 2,54 (m, 2H)-sulfonic acid (2.0 g, 7.8 nunol) in 10 ml of thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide was heated to reflux for 16 hours, then cooled to 0 ° C, diluted with 25 ml of diethyl ether and quenched by slow addition of water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 25 mL diethyl ether. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give 1.75 g of 3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl chloride as a yellow oil. NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.96-7.00 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J = 5.5 Hz) 1.91 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.47-2.54 (m, 2H)

Preparativní postup 3Preparative procedure

4'-Fluorbifenylsulfonylchlorid4'-Fluorobiphenylsulfonyl chloride

Chlorsulfonová kyselina (8,7 ml, 0,13 mol) se přikape k míchanému chladnému (0°C) roztoku 4-fluorbifenylu (10,2 g, 59 mmol). Po 30 minutách při 0°C se reakční směs nalije na led. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílou pevnou látku. Požadovaný 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid (4,3 g) se oddělí od 4'-fluorbifenylsulfonové kyseliny tak, že se tato kyselina nechá vykrystalovat z ethylacetátu a zbývající látka se nechá vykrystalovat z hexanů.Chlorosulfonic acid (8.7 mL, 0.13 mol) was added dropwise to a stirred cold (0 ° C) solution of 4-fluorobiphenyl (10.2 g, 59 mmol). After 30 minutes at 0 ° C, the reaction mixture was poured on ice. The precipitated white precipitate was collected by filtration and dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated to a white solid. The desired 4'-fluorobiphenylsulfonyl chloride (4.3 g) was separated from 4'-fluorobiphenylsulfonic acid by crystallizing the acid from ethyl acetate and leaving the remaining material to crystallize from hexanes.

Claims (42)

přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;the dashed line represents an optional double bond; X představuje uhlík, kyslík nebo síru;X is carbon, oxygen or sulfur; Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;Y is carbon, oxygen, sulfur, SO or S0 _2, or nitrogen; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy ·* * ** <►· «frR ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each hydrogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkoxy, trifluoromethyl, halogen, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylamino, C 6 -C 10 arylthio carbon atoms, aryloxy groups having 6 to 10 carbon atoms, heteroarylamino groups having 2 to 9 carbon atoms, heteroarylthio groups having 2 to 9 atoms 9 9 9 · · « « » · 9 99 9 9 · · «« »· 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 · · < ·· 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 · · <·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 99 99 99 uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlí- 71 • · ta • · < · • · · ·· · ·· • tata ku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R¹⁰-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce II / <w>_v (II) kde <ČHg)_n n99 9 99 99 99 99 carbon, heteroaryloxy of 2 to 9 carbon atoms, arylaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, hydroxy, piperazinyl, arylalkoxy of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroarylalkoxy of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, acylamino of 1 to 6 carbon atoms, acylthio of 1 to 6 carbon atoms, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 6 -C 10 arylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 6 -C 10 arylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino carbon atoms in each alkyl moiety; (C 2 -C 6) alkenyl, (C 6 -C 10) arylalkenyl, (C 2 -C 6) aryl, (C 2 -C 6) heteroarylalkenyl (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 6) alkynyl 6 carbon atoms, arylalkynyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, heteroarylalkynyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) perfluoroalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylamino, (C 6 -C 6) arylthio group up to 10 carbon atoms, aryloxy of 6 to 10 carbon atoms, heteroarylamino of 2 to 9 carbon atoms; heteroarylthio of 2 to 9 carbon atoms, heteroaryloxy of 2 to 9 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, alkyl (hydroxymethylene) of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, piperidyl, alkylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms alkyl, acylamino having 1 to 6 carbon atoms, acylthio having from 1 to 6 carbon atoms, acyloxy having 1 to 6 carbon atoms, a radical R ¹⁰ -alkyl, C 1 -C 6 alkyl or a group of the formula II / <w > _v (II) where <CH 2) _n n y wy w z představuje číslo 0 až 6;z is from 0 to 6; představuje číslo 0 nebo 1;represents 0 or 1; představuje atom kyslíku nebo skupinu >NR²⁴,represents an oxygen atom or a group> NR ²⁴ , Ί1 9411 představuje skupinu -0R^xx, nebo -NR R , azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d a e • · d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;941 9411 is -OR ^xx , or -NR R, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, di-ring, dihydro-isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinoline De wherein r is 1, 2 or 3; m představuje číslo 1 nebo 2;m is 1 or 2; p představuje číslo 0 nebo 1; ap is 0 or 1; and V představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce alkyl(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryl(C=O)- s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryl• · · · · · · • · ···· · * · • · alkyl(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxy(C=0)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;V is hydrogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms or alkyl (C = O) of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkoxy (C = O) of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, aryl (C = O) - with 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, aryloxy (C = O) with 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, aryl · Alkyl (C = O) - having 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxy (C = O) with 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, or alkoxy (C = O) -O- having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; každá heterocyklická skupina (tj. každá cyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů obsažená v substituentu Z) je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO2, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R¹⁴SO2, R¹⁴SO₂NH, R¹⁵CONR¹², R¹⁶O(C=O), R¹⁶O(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;each heterocyclic group (i.e., each cyclic group containing one or more heteroatoms contained in the substituent Z) is optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 10) acyl, (C 1 -C 10) acyloxy, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl and (C 1 -C 6) alkyl group , heteroarylalkyl of 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, acyloxyalkyl of 1 up to 6 carbon atoms in the acyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkylthioalkyl, (C 6 -C 10) arylthio, (C 6 -C 10) arylthioalkyl (C 1 -C 6) alkyl group, R ¹² R ¹³ N, R ¹² R ¹³ NSO 2, R ¹² R ¹³ NCO, R ¹² R ¹³ NCO-C 1 -C 6 alkyl, R ¹⁴ SO 2, R ¹⁴ SO ₂ NH, R ¹⁵ CONR ¹² R ¹⁶ O (C = O) R ¹⁶ O (C = O) -alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; 1 Ω1 Ω R představuje acylpiperazmylskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v hete• · • · • · roarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části;R is acylpiperazinyl having 1 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, arylpiperazinyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, heteroarylpiperazinyl having 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkylpiperazinyl having 1 to 6 carbon atoms in the aryl moiety C 6 -C 10 arylalkylpiperazinyl, C 1 -C 6 arylalkylpiperazinyl, C 2 -C 9 heteroarylalkylpiperazinyl, C 1 -C 6 alkyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylpiperidyl, C 2 -C 9 heteroarylpiperidyl, C 1 -C 6 alkylpiperidylalkyl, C 6 -C 10 arylpiperidylalkyl aryl and 1 to 6 carbon atoms carbon atoms in the alkyl portion, heteroarylpiperidylalkyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, or acylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the acyl portion; R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR³^O(C=O)R¹⁸ nebo CH₂(C=O)NR¹⁹R²⁰;R ¹¹ is hydrogen, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl, C 2 -C 9 heteroarylalkyl and heteroaryl; C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylarylalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkylheteroarylalkyl, C 2 -C 9 heteroaryl , 5-indanyl or a group of formula CHR ^3-O (C = O) R ^18, or CH ₂ (C = O) NR ¹⁹ R ^20; • · • · · · • · · · • · · · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹² a R¹³, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl alkyl moieties or heteroarylalkyl having 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, or R ¹² and R ¹³ taken together with the nitrogen atom to which they are attached may form azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or a thiomorpholinyl ring; R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁴ is trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl or heteroarylalkyl 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁵ is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkylarylalkoxy group, and in each case having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and alkoxy moiety or heteroarylalkyl having 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part; R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy • 9 99 99 99R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 aryl 9 9 99 99 99 999 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 99 · 9 9 · • 9999999 99 999 99 99 9 9 9 · 9 99 · 9 9 · 9999999 99 999 99 9 99 «99 « 99 9 99 · 9 99 99 uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, skupinu99 9 99 · 9 99 99 carbon in the alkyl moiety, 5-indanyl group -[CH(R¹⁷)O-(C=O)R¹⁸, -CH₂(C=O)-NR¹⁹R²⁰ nebo- [CH (R ¹⁷ ) O- (C = O) R ¹⁸ , -CH ₂ (C = O) -NR ¹⁹ R ^20, or R²¹O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ^{21 is} C 1 -C 6 -alkyl; R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R ¹⁷ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R¹⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;R ¹⁸ is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 10 aryl; R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou být brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinylového, pyrrolidinylového, piperidylového, morfolinylového nebo thiomorfolinylového kruhu;R ¹⁹ and R ²⁰ are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring; R²¹ představuje skupinu vzorce H₂N(CHR²²)(C=0)-;R ²¹ is H ₂ N (CHR ²² ) (C = O) -; R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodníR ²² represents a side chain derived from natural D- nebo L-aminokyseliny;D- or L-amino acids; R²³ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R ²³ is hydrogen, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 alkyl, heteroaryl C 2 -C 9 heteroaryl, and C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl; R²⁴ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; neboR ²⁴ at each occurrence is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; or R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸ brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; neboR ¹ and R ² , or R ³ and R ⁴ , or R ⁵ and R ⁶ , or R ⁷ and R ⁸ taken together, may form a carbonyl group; or R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorceR ¹ and R ^2, or R ³ and R ^4, or R ⁵ and R ^6, or R ⁷ and R ⁸ taken together may form a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, oxacyclohexyl, thiocyklohexylový, indanyl or tetralinyl ring or a group of the general formula Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až ·· · • · • · • · • · • · • · · · · · · • · · · · · ·· • · ···· · · · · · • · · · · · ·Q is C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxyaryl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl carbon in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryloxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms aryl and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryl of 2 to 9 carbon atoms, alkyl aryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 up to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroa C 2 -C 9 heteroaryl and C 6 -C 10 aryl aryl, C 1 -C 6 alkylheteroaryl C 2 -C 6 alkylheteroaryl C 2 -C 6 alkylheteroaryl C 2 -C 6 alkylheteroaryl · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkoxyheteroaryl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, arylalkoxyheteroaryl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety heteroaryl moieties, heteroaryloxyheteroaryl of 2 to 9 carbon atoms in each heteroaryl moiety, aryloxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, heteroaryloxyalkyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, C 1 -C 6 alkylaryloxyaryl and 6-10 carbon atoms in each of the aryl moieties, C 1 -C 6 alkylheteroaryloxyaryl, 2 to 9 carbon heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, (C 1 -C 6) alkylaryloxyheteroaryl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) aryl teroaryl moieties, alkoxyaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkoxyheteroaryloxyaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy, 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety or alkoxyaryloxyheteroaryl having 1 to 6 carbon atoms in alkoxy, 6 to 10 carbon atoms in aryl and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 atoms carbon or perfluoroalkyl of 1 to 3 carbon atoms; přičemž, když Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylovýchwherein when Q is different from arylalkyl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylalkoxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties 9· · 99 99 99 999 · 99 99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9·9 9 9 9 9 9 99 9 9 · 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 9 9 9 99 částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové,99 9 99 9 9 9 9 99 moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or arylalkoxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí být definovány jako skupina obecného vzorce II;1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, then R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ must be defined as a general group of formula II; přičemž, když y představuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, a kterákoliv ze skupin R¹ až R⁹ představuje skupinu obecného vzorce II, potom Z musí být definován jako substituovaná azetidinylskupina, pyrrolidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroisochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupina se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;wherein when y is zero, Q is different from arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms of the alkoxy moiety or arylalkoxyheteroaryl of 6 up to 10 aryl atoms, 1 to 6 carbon atoms in alkoxy and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, and any one of R ¹ to R ⁹ represents a group of formula II, then Z must be defined as substituted azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, piperazinyl, acylpiperazinyl of 1 to 10 carbon atoms in the acyl moiety, alkylpiperazinyl of the alkyl of 1 to 6 carbon atoms, up to 9 atoms a carbon in the heteroaryl moiety or a bridged diazabicycloalkyl ring; přičemž, když Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R¹ až R⁹ mohou být odlišné od skupiny obecného vzorce II, ale když R^, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, bud X nebo Y představuje kyslík, síru nebo «· 9 »9 99wherein when Q is a (C 6 -C 10) aryl aryl group of each of the aryl moieties, (C 6 -C 10) arylalkoxyaryl of each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms of the alkoxy moiety, or an arylalkoxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, then R ¹ to R ⁹ may be different from the group of formula II, but when R 1, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, either X or Y being oxygen, sulfur or "9" 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 99 9 9 9999 9 9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 · 99 9· • 999 · 99 9 9 • 99 9 • 9 9 99 9 9 99 9 9 99 9 9 9 skupinu SO, -SO₂~ nebo dusík, nebo přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;SO, -SO ₂ - or nitrogen, or the dotted line represents a double bond; přičemž, když R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom,; potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 2 nebo 6 kruhu;wherein when R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ represents a heteroatom-containing substituent; then this heteroatom cannot be directly bonded to the 2 or 6 position of the ring; přičemž, když X představuje dusík, R⁴ chybí;wherein, when X is nitrogen, R ⁴ is absent; přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;wherein when X represents oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen and when one or more of R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ represents a heteroatom containing substituent, the heteroatom cannot be directly bonded to the 4 or 6 position ; přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;wherein when Y represents oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen and when one or more of R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ is independently a heteroatom-containing substituent, the heteroatom cannot be directly bonded to the 3-position or 5; přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO nebo SO₂, potom R³ a R⁴ chybí;wherein when X represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ³ and R ⁴ are absent; přičemž, když y představuje číslo 1 a W představu0 A je skupinu NR nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;wherein when y is 1 and W is 0 and A is NR or oxygen, then Z cannot be hydroxy; přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO nebo SO₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;wherein when Y represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ⁵ and R ⁶ are absent; přičemž, když Y představuje dusík, potom R⁸ chybí;wherein when Y is nitrogen, then ^R8 is absent; přičemž, když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;wherein, when the dashed line represents a double bond, then R ⁴ and R ⁶ are absent; 44 4444 44 4 4 4 44 4 4 4 4 4 9 ·4 4 9 · 4 · · · 99 · · · 9 4 9 4 44 9 4 4 9 4 4 4 »* ·9 4 4 4 » 9 9 99 9 9 4 4 9 94 9 9 999·9,999 · 4 9 44 9 4 49 9949 99 4 9 9 94 9 9 94 • 4 9 9 99 9 94 • 4 9 9 9 9 9 99 4 4 ·9 přičemž, když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;Wherein when R ³ and R ⁵ are independently a heteroatom-containing substituent and when the dotted line represents a double bond, the heteroatom cannot be directly bonded to the X and Y positions; přičemž, když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík; a přičemž, když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu;wherein when one of X and Y is oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen, the other is carbon; and wherein when X or Y is a heteroatom, the dotted line does not represent a double bond; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle obecného vzorce IArylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to general formula I Q přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;Q dashed line represents an optional double bond; X představuje uhlík, kyslík nebo síru;X is carbon, oxygen or sulfur; Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;Y is carbon, oxygen, sulfur, SO or S0 _2, or nitrogen; 99 99 99 9999 99 99 99 9 99 9 9 99 99 99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 99 9« 99 999 99 99 «99 999 99 9 99 9 9 99 99 99 9 99 99 99 99 * 9 • » • · · ·99 99 99 99 * 9 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^xu-alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce II (II) kde představuje číslo 0 až 6;R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each hydrogen, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of alkylthio (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl, halogen, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylamino, (C 6 -C 10) arylthio , (C 6 -C 10) aryloxy, (C 2 -C 9) heteroarylamino, (C 2 -C 9) heteroarylthio, (C 2 -C 9) heteroaryloxy, (C 6 -C 10) aryl aryl groups in each of the aryl moieties, (C 3 -C 3) cycloalkyl groups 6 carbon atoms, hydroxy, piperazinyl, arylalkoxy of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroarylalkoxy of 2 to 9 carbon atoms heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, 1 to 6 carbon acylamino, 1 to 6 carbon acylthio, 1 to 6 carbon acyloxy, 1 to 6 carbon alkylsulfinyl, 6 to 10 arylsulfinyl carbon atoms, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 6 -C 10 arylsulfonyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 dialkylamino in each alkyl moiety; (C 2 -C 6) alkenyl, (C 6 -C 10) arylalkenyl, (C 2 -C 6) aryl, (C 2 -C 6) heteroarylalkenyl (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 2 -C 6) alkynyl, (C 2 -C 6) alkynyl 6 carbon atoms, arylalkynyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, heteroarylalkynyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 2 to 6 carbon atoms of the alkynyl moiety, alkylamino of 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkylthio, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) perfluoroalkyl, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylamino, arylthio 6 to 10 carbon atoms, 6 to 10 carbon aryloxy, 2 to 9 carbon heteroarylamino, 2 to 9 carbon heteroarylthio, heter (C 2 -C 9) oaryloxy, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 1 -C 6) alkyl (hydroxymethylene), piperidyl, (C 1 -C 6) alkylpiperidyl, (C 1 -C 6) acylamino group carbon, acylthio of 1 to 6 carbon atoms, acyloxy of 1 to 6 carbon atoms, R ^xu -alkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety or a group of formula II (II) wherein the number is 0 to 6; představuje číslo 0 nebo 1;represents 0 or 1; představuje atom kyslíku nebo skupinu >NRrepresents an oxygen atom or a group> NR 99 9999 99 9 9 9 * • · · 99 9 9 * • · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9999 99 4· ·4 · · 9 9 ·9 9 · 9 9 9 99 9 · |··«8 · | ·· « 9 9 99 9 9 99 999 9 99 9999 99 9 9 9 99 9 9 999 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9999 99 Ί 1 9 Δ Ί Ί představuje skupinu vzorce -OR , nebo -NR R, azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrúchinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d a e d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;Ί 1 9 Δ Ί Ί represents a group of the formula -OR, or -NR R, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrofluoroalkyl, or a bridged dihydro, or a dihydro group; , c, daede wherein r is 1, 2 or 3; m představuje číslo 1 nebo 2;m is 1 or 2; • ·• · 4 144 14 9 49 449 49 44 91 91 99 ·491 91 99 · 4 4 4 9 9 4 9 9 94 4 9 9 1 1 94 4 4 4 41 1 93 4 4 4 4 9 4 9 4 9 4 9 4 4 99 4 9 4 9 4 4 4 4 4 4 4 9 4 44 4 4 4 4 4 9 4 5 4 49 44 91 44 p představuje číslo 0 nebo 1; a4,493,444,444 p is 0 or 1; and V představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce alkyl(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryl(C=O)- s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=O)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkyl (C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxy(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;V is hydrogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms or alkyl (C = O) of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkoxy (C = O) of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, aryl (C = O) - having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, aryloxy (C = O) with 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkyl (C = O) - having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 10 carbon atoms 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxy (C = O) of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or alkoxy (C = O) -O- of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; každá heterocyklická skupina (tj. každá cyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů obsažená v substituentu Z) je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO₂, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl S 1 až 6 v« Φ • · · • φφφ • ΦΦΦΦ· φφφeach heterocyclic group (i.e., each cyclic group containing one or more heteroatoms contained in the substituent Z) is optionally substituted with one or two groups independently selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, (C 1 -C 10) acyl, (C 1 -C 10) acyloxy, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl and (C 1 -C 6) alkyl group , heteroarylalkyl of 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, acyloxyalkyl of 1 up to 6 carbon atoms in the acyl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms, (C 1 -C 6) alkylthioalkyl, (C 6 -C 10) arylthio, (C 6 -C 10) arylthioalkyl (C 1 -C 6) alkyl group, R ¹² R ¹³ N, R ¹² R ¹³ NCO ₂ , R ¹² R ¹³ NCO, R ¹² R ¹³ NCO-alkyl S 1 to 6 in Φ · · · · φ φ Φ· φ φφ φφ • 9 Φ 9 « 9 11Φ · φ φφ φφ • 9 Φ 9 «9 11 1 1 11 Φ1 1 11 Φ Φ · ΦΦ Φ · Φ Φ Φ Φ * • Φ ·Φ• Φ Φ * • Φ · Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ·Φ Φ Φ · Φ Φ 11 * φ φ φ φ φφ φφ atomy uhlíku v alkylové části, R¹⁴SO2, R¹⁴SO2NH, R¹⁵CONR¹², R¹⁶O(C=O), R¹⁶O(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;11 * Φ Φ φ φ φ φ φφ φφ carbon atoms in the alkyl portion, SO 2 R ^14, R ¹⁴ SO2NHA, CONR ¹⁵ R ^12, R ¹⁶ O (C = O) R ¹⁶ O (C = O) -C 1 up to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹⁰ představuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části;R ¹⁰ is acylpiperazinyl having 1 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, arylpiperazinyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, heteroarylpiperazinyl having 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkylpiperazinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkylpiperazines up to 10 aryl and 1-6 carbon atoms of the alkyl moiety, heteroarylalkylpiperazinyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, alkylpiperidyl 6 alkyl in the alkyl moiety, C 6 -C 10 arylpiperidyl aryl, C 2 -C 9 heteroarylpiperidyl heteroaryl, C 1 -C 6 alkylpiperidylalkyl in each alkyl moiety, C 6 -C 10 arylpiperidylalkyl and 1-C 1 arylpiperidyl alkyl up to 6 carbon atoms alkyl, heteroarylpiperidylalkyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, or acylpiperidyl of 1 to 6 carbon atoms in the acyl portion; R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v hetero• Φ ΦΦR ¹¹ is hydrogen, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkyl and (C 1 -C 6) alkyl, heteroarylalkyl (C 2 -C 9) heteroaryl; Φ ΦΦ ΦΦ • ·ΦΦ • · 9 · ·* • · · • ΦΦΦΦ • · ·* Φ9 · * · • · · ΦΦ • Φ ΦΦΦ • Φ Φ Φ · • « · • · ·Φ · «· 94 Φ* • · ·94 Φ Φ · · • · · • · · arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR¹⁷O(C=O)R¹⁸ nebo CH₂(C=O)NR¹⁹R²⁰;Aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylarylalkyl of 1 to 6 carbon atoms in each of the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, alkylheteroarylalkyl of 1 to 6 carbon atoms in each from alkyl and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, 5-indanyl or CHR ¹⁷ O (C = O) R ¹⁸ or CH ₂ (C = O) NR ¹⁹ R ²⁰ ; R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹² a R¹³, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh;R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl alkyl moieties or heteroarylalkyl having 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, or R ¹² and R ¹³ taken together with the nitrogen atom to which they are attached may form azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or a thiomorpholinyl ring; R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části ?R ¹⁴ is trifluoromethyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl or heteroarylalkyl 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxy• · · • · ··· · · · · · · · · • · · · ···· ♦··· • · ···· · · ·· ··· · · · lové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁵ is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 6 -C 10) aryl, (C 2 -C 9) heteroaryl, (C 6 -C 10) arylalkylarylalkoxy group, and in each case having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and alkoxy groups of the alkyl and alkoxy groups; C 2 -C 9 heteroarylalkyl or C 1 -C 6 heteroaryl and C 1 -C 6 alkyl; R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, skupinu -[CH(R¹⁷)O-(C=O)R¹⁸, -CH₂(C=O)-NR¹⁹R²⁰ nebo R²¹O-alkyl s 1 až· 6 atomy uhlíku v alkylové části;R ¹⁶ is C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 6 -C 10 arylalkyl, C 1 -C 6 alkyl, 5-indanyl, - [CH (R ¹⁷ ) O- (C = O) R ¹⁸ , -CH ₂ (C = O) -NR ¹⁹ R ²⁰ or R ²¹ O-C 1 -C 6 alkyl; R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R ¹⁷ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; R¹⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;R ¹⁸ is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 6 -C 10 aryl; R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou být brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinylového, pyrrolidinylového, piperidylového, morfolinylového nebo thiomorfolinylového kruhu;R ¹⁹ and R ²⁰ are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl or thiomorpholinyl ring; R²¹ představuje skupinu vzorce H₂N(CHR²²)(OO)-;R ²¹ is H ₂ N (CHR ²² ) (OO) -; R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodníR ²² represents a side chain derived from natural D- nebo L-aminokyseliny;D- or L-amino acids; R²³ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl• · ··· · · · · · · · · • ···· ·· · · · · · · · · • · ···· · · · · ·· · ·· ·· *· ·· alkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;R ²³ is hydrogen, C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 arylalkyl and C 1 -C 6 arylalkyl, heteroaryl Alkyl of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl group; and an alkyl group of 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl group; C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl; R²⁴ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; neboR ²⁴ at each occurrence is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; or R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; neboR ¹ and R ² , or R ³ and R ⁴ , or R ⁵ and R ⁶ taken together may form a carbonyl group; or R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorceR ¹ and R ^2, or R ³ and R ^4, or R ⁵ and R ^6, or R ⁷ and R ⁸ taken together may form a cycloalkyl of 3 to 6 carbon atoms, oxacyclohexyl, thiocyklohexylový, indanyl or tetralinyl ring or a group of the general formula Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až • · • · » · • · ·Q is C 1 -C 10 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxyaryl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl in each of the aryl moieties, C 6 -C 10 arylarylalkyl carbon in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, arylalkoxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, aryloxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in aryl and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryl of 2 to 9 carbon atoms, alkyl aryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkyl and 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms; · · 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou • · • · ···· · · ·· · · · • · ···· · · · · ··· ·· • · · · · · · · · · fluorem, chlorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;6 carbon atoms in alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety, heteroaryloxyaryl of 2 to 9 atoms in the heteroaryl and 6 to 10 atoms C 1 -C 6 alkylheteroaryl, C 2 -C 9 heteroaryl, C 1 -C 6 alkoxyheteroaryl and C 2 -C 9 heteroaryl, arylalkoxyheteroaryl C 6 -C 10 aryl, 1 to 6 carbon atoms in alkoxy and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, heteroaryloxyheteroaryl of 2 to 9 carbon atoms in each of the heteroaryl moieties, aryloxyalkyl of 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl parts, heteroaryloxyalkyl of 2 to 9 carbon atoms in heteroaryl and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, alkylaryloxy (C 1 -C 6) -aryl and (C 6 -C 10) -aryl aryl, (C 1 -C 6) alkylheteroaryloxyaryl, (C 2 -C 9) heteroaryl and (C 6 -C 10) aryl, (C 1 -C 6) alkylaryloxyheteroaryl; 6 carbon atoms in the alkyl, 6-10 carbon atoms in the aryl and 2 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, alkoxyaryloxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, alkoxyheteroaryloxyaryl of the 1 to 6 atoms C 2 -C 9 heteroaryl and C 6 -C 10 aryl or C 1 -C 6 alkoxyaryloxyheteroaryl, C 6 -C 10 aryl and C 2 -C 9 heteroaryl, optionally substituted • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • (C 1 -C 6), (C 1 -C 6) alkoxy or (C 1 -C 3) perfluoroalkyl; přičemž, když y představuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, a kterákoliv ze skupin R¹ až R⁹ představuje skupinu obecného vzorce II, potom Z, je-li definován jako substituovaná azetidinylskupina, pyrrolidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroisochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupina se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh, musí být substituován;wherein when y is zero, Q is different from arylalkyl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms of the alkoxy moiety or arylalkoxyheteroaryl of 6 up to 10 aryl atoms, 1 to 6 alkoxy atoms and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, and any one of R ¹ to R ⁹ represents a group of formula II, then Z when defined as a substituted azetidinyl group, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, piperazinyl, acylpiperazinyl having 1 to 10 carbon atoms in the acyl moiety, alkylpiperazines of 6 to 6, alkylpiperazinyl, 6-alkylpiperazinyl having 2 to 9 carbon atoms or a bridged diazabicycloalkyl ring must be substituted; přičemž, když y představuje číslo nula a Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom alespoň jeden ze zbytků R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí být definován jako skupina obecného vzorce II;wherein when y is zero and Q is different from arylalkyl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylalkoxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or arylalkoxyheteroaryl having 6 up to 10 carbon atoms in the aryl, 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, then at least one of the radicals R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ must be defined as a group of formula II; přičemž, když Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyaryl- 92 • · · · · · · «··· • · · · ···· · · · · • · ···· · · · · ·«· · · · ··· ···· ···· skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R až R mohou byt odlišné od skupiny obecného vzorce II, ale když R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, buď X nebo Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO, -SO₂- nebo dusík, nebo přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;wherein, when Q is a (C 6 -C 10) aryl aryl group in each of the aryl moieties, arylalkoxyaryl-92- (arylalkoxyaryl) is arylalkoxyaryl; 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties and 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or arylalkoxyheteroaryl of 6 to 10 carbon atoms in aryl, 1 to 6 carbon atoms in alkoxy and 1 to 9 carbon atoms in the heteroaryl moiety, then R to R may be different from the group of formula II, but when R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, either X or Y is oxygen, sulfur or SO, -SO ₂ - or nitrogen, or the dotted line represents a double bond; přičemž, whereas, R⁷ R ⁷ je Yippee odlišný od vodíku, different from hydrogen, pouze když R⁸ only when R ⁸ je Yippee odlišný different od vodíku from hydrogen 7 7 přičemž, whereas, R⁶ R ⁶ je Yippee odlišný od vodíku, different from hydrogen, pouze když R⁵ only when R ⁵ je Yippee odlišný different od vodíku from hydrogen t t přičemž, whereas, R³ R ³ je Yippee odlišný od vodíku, different from hydrogen, pouze když R⁴ only when R ⁴ je Yippee odlišný different od vodíku from hydrogen 7 7 přičemž, whereas, R² R ² je Yippee odlišný od vodíku, different from hydrogen, pouze když R¹ only when R ¹ je Yippee odlišný different od vodíku from hydrogen • t • t přičemž, whereas, když R¹, R² a R⁹ jsou substituenty obsawhen R ¹ , R ² and R ⁹ are substituents obs hující heteroatom, nemůže být tento heteroatom přímo vázán k poloze 2 nebo 6 kruhu;a heteroatom which may not be directly attached to the 2 or 6 position of the ring; přičemž, když X představuje dusík, R⁴ chybí;wherein, when X is nitrogen, R ⁴ is absent; přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;wherein when X represents oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen and when one or more of R ¹ , R ² , R ⁵ and R ⁶ represents a heteroatom containing substituent, the heteroatom cannot be directly bonded to the 4 or 6 position ; • · • · · • · · · · * · • · • · přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;Wherein when Y represents oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen and when one or more of R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ represents independently a substituent containing a heteroatom, then the heteroatom cannot be directly bonded to the 3 or 5 position; přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R³ a R⁴ chybí;wherein when X represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ³ and R ⁴ are absent; přičemž, když y představuje číslo 1 a W představuje skupinu NR²⁴ nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;wherein when y is 1 and W is NR ²⁴ or oxygen, then Z cannot be hydroxy; přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;wherein when Y represents oxygen, sulfur, SO or SO ₂ , then R ⁵ and R ⁶ are absent; přičemž, když Y představuje dusík, potom R⁶ chybí;wherein when Y represents nitrogen, then R ⁶ is absent; přičemž, když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;wherein, when the dashed line represents a double bond, then R ⁴ and R ⁶ are absent; přičemž, když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;wherein when R ³ and R ⁵ are independently a heteroatom-containing substituent and when the dotted line represents a double bond, the heteroatom cannot be directly bonded to the X and Y positions; přičemž, když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík; a přičemž, když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu;wherein when one of X and Y is oxygen, sulfur, SO, SO ₂ or nitrogen, the other is carbon; and wherein when X or Y is a heteroatom, the dotted line does not represent a double bond; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. ·· · · • · ··· · · · · · 3. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, uhlík, síru nebo SO, SO; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein Y represents oxygen, carbon, sulfur or SO, SO; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyheteroarylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž je každá terminální arylskupina popřípadě substituována fluorem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein Q represents arylaryloxy group having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, arylalkoxyheteroarylalkoxyaryl having 6 to 10 carbon atoms in each of the aryl moieties, 1 to 6 carbon atoms in each (C až-C alko) heteroaryl, (C až-C 10 a) arylalkoxyaryl (C až-C až a) aryl or C až až-Cry a (C až-Cry a) aralkoxyalkyl; in alkoxy and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety in which each terminal aryl group is optionally substituted with fluorine; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 5. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R², R³, R⁶, R^{7 *} a R⁹ představují atomy vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein R ² , R ³ , R ⁶ , R ^{7 *} and R ⁹ are hydrogen atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 6. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík a Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein Y represents carbon and Q represents alkoxyaryl of 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy and 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety, arylalkoxyaryl of 6 to 10 carbon atoms in each of aryl moieties having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety or arylalkoxyalkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl and 1 to 6 carbon atoms in each of the aliphatic moieties; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9 9 • 9 • 9 9 · • 9 9 »9 9 • 9 • 9 9 9 9 0 99 9 0 9 9 9 9 99 7. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein Y represents oxygen, sulfur or SO or SO ₂ ; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 8. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein Y represents oxygen, sulfur or SO or SO ₂ ; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is different from hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 10. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is different from hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 11. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 7, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is different from hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 12. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is different from hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 13. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is C 1 -C 6 alkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 4» · • · · • * · * • · · · · · • · 9 ·· · • · • · • · • ·4 4 5 9 9 9 9 14. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is C 1 -C 6 alkyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 15. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 7, wherein at least one of R ⁷ to R ⁹ is C 1 -C 6 alkyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 16. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein at least one of R ⁷ to R ⁹ is C 1 -C 6 alkyl; a jejich farmaceuticky vhodné soli.and pharmaceutically acceptable salts thereof. 17. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 18. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 19. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 7, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 20. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein at least one of the radicals R ⁷ to R ⁹ is methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. • 9• 9 9 99 9 9 99 9 99 999 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 ··9 99 9 ·· 9 9 ·9 9 · 99 · • 9 9999 9 9 9 9 ·9 9 9 9 · 9 · 99 99 · 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 21. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1 or 2, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a carbonyl group and R ⁹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 22. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 ažArylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a carbonyl group and R ⁹ represents an alkyl group having from 1 to ⁵ carbon atoms. 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.6 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 23. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 ažArylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 7, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a carbonyl group and R ⁹ represents an alkyl group having from 1 to ⁵ carbon atoms. 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.6 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 24. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 ažArylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a carbonyl group and R ⁹ represents an alkyl group having from 1 to ⁵ carbon atoms. 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.6 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 25. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1, wherein R ⁷ and R ⁸ are each methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 26. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 4, wherein R ⁷ and R ⁸ are each methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 27. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 7, wherein R ⁷ and R ⁸ are each methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 28. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein R ⁷ and R ⁸ are each methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 00 0000 00 0 0 0 · ♦ · · · • 0 0 · • 0 0 00 0 0 · ♦ · · · 0 0 · · 0 0 0 00 ·· • · · 0 • 0 « • · ·· • · · • · ·00 ·· · 0 · 0 • «· · 29. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle29. Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to 7 D nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R a R , brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.7 D of claim 1 or 2 of formula I, wherein R and R, taken together, form a C 3 -C 6 cycloalkyl group; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 30. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R a R , braný dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 3, wherein R and R, taken together, form a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 31. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 6, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a C 3 -C 6 cycloalkyl group; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 32. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 8, wherein R ⁷ and R ⁸ taken together form a C 3 -C 6 cycloalkyl group; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 33. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, methylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny,Compounds according to claim 1 selected from the group consisting of (2R, 4R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [4] methyl ester - (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [3- (4-fluorophenoxy) propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoylpiperidine-4-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- [3- (4-Fluoro-phenoxy) -propane-1-sulfonyl] -2-hydroxycarbamoyl-piperidine-4-carboxylic acid methyl ester, 99 9999 99 9 9 9 99 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 9 ·9 9 9 9 · 9 9 9 ·9 9 9 · 99 9999 99 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 99 • 9 9 9 99 9 99 • 9 9 9 9 • 9 99 • 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9 99999 9 9999 9·9 isopropylesteru (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbanové kyseliny;(2R, 3S) - {1- [4- (4-Fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -2-hydroxycarbamoyl-piperidin-3-yl} -carbanoic acid isopropyl ester; hydroxyamidu 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny a hydrochloridu hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.3- (S) -4- (4'-Fluorobiphenyl-4-sulfonyl) -2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid hydroxyamide, 3- (S) -4- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl) hydroxyamide (2R, 4R) -1- (4-Methoxybenzenesulfonyl) -4- (piperazine-1-carbonyl) piperidine-2-carboxylic acid hydroxy-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid and hydroxyamide hydrochloride. 34. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R³ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.34. Derivatives arylsulfonylhydroxamové acid according to claim 1 of formula I wherein X is carbon and R ³ is hydroxy; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 35. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁴ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 2, wherein X is carbon and R ⁴ is hydroxy; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 36. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁵ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 1, wherein X is carbon and R ⁵ is hydroxy; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 37. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁶ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.37. Derivatives arylsulfonylhydroxamové acid according to claim 1 of formula I wherein X is carbon and R @ ⁶ is hydroxy; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 38. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 36 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁸ Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives according to claim 36, wherein X represents carbon and R ⁸ 99 9999 99 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9999 99 100 ·· · ·· ·♦ • · · · · * · • 9 9 9 · · ·*100 ·· · 9 · 9 9 9 9 9 9999 9 9 99 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 9 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.9 · 9 9 9 9 9 represents a hydroxy group; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 39. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-ylkarboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl }-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny,39. Arylsulfonylhydroxamic acid derivatives selected from the group consisting of (2R, 3S) -1- [4- (2-chlorothiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) hydroxyamide - (2R, 3S) -3-Hydroxy-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-3-hydroxy-1- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid (2R, 3S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) -1- {4- [2- (4-Fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (2-pyridin-4-ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2- hydroxyamide (2R, 3S) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (5-trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide (2R, 3S) -3-hydroxy-1- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, ΦΦ ΦΦ • · · · • · · · • φ · φ φ φ φ φ • Φ ΦΦΦ ΦΦ · · · · φ φ φ φ φ · 101 • · * • φφφ ·· ΦΦ • · φ φ • · ·· • · · φ φ· ΦΦ hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfeny1)ethoxy]benzensulfonyl}-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4 —(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,101 (2R, 3S) -1- [4- (2-chloro-thiazol-5-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -3- (2R, 3S) -hydroxyamide hydroxyamide hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (thiazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R) (2R, 3S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (pyridin-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 3S) -1- {4- [2- (4-fluorophenyl) ethoxy] benzenesulfonyl} -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2- hydroxyamide (2R, 3S) -3-Hydroxy-3-methyl-1- [4- (2-pyridin-4-ylethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 3S) -1- [4- (benzothiazol-2-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxylic acid (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (5- trifluoromethylbenzothiazol-2-ylmethoxy) be (2R, 3S) -3-hydroxy-3-methyl-1- [4- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) benzenesulfonyl] piperidine-2-carboxylic acid, hydroxyamide (2R) 4S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, 99 9999 99 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 ·9 9 9 · 9 9 9 «9 9 9 « 99 9<99 9 < 99 9999 99 9 9 9 99 9 9 999 9 9 9 99 9 9 9 99 9 · 999 · 99 - 102 • 9102 • 9 9·9 hydroxyamidu (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-methylpiperazin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a9 · 9 (2R, 4S) -4-Butylaminomethyl-1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) hydroxyamide benzenesulfonyl] -4-oxopiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 4R) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, (2R, 4R) -1- [4- ( 4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-methylpiperazine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R, 5S) - 1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 5S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R, 5R) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, (2R, 5R) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, hydroxyamide (2R, 3S) -1- (4-Benzyloxybenzenesulfonyl) -3-hydroxypiperidine-2-carbox (2R, 4S) -1- (4-benzyloxybenzenesulfonyl) -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide; and 99 9999 99 9 9 9 9 • 9 ·99 9 9 9 • 9 · 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 99 99 9999 99 103103 9 9 99 99 9 9 99 9 9 99 <99 < 9 9 9 99 99 99 hydroxyamidu (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,(99R) (2R, 4S) -1- [4- (4-fluorobenzyloxy) benzenesulfonyl] -4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide, 40. Farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými protirakovinovými činidly a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.40. A pharmaceutical composition for treating a condition selected from the group consisting of arthritis, cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodonal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, in combination with standard nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, and in combination with cytotoxic anti-cancer agents. and other diseases characterized by matrix metalloproteinase activity, AIDS, sepsis, septic shock and other diseases involving the production of tumor necrosis factor (TNF); A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount effective for such treatment or inhibition, and a pharmaceutically acceptable carrier. 41. Způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství derivátu arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.41. A method for inhibiting (a) matrix metalloproteinases or (b) producing tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an effective amount of an arylsulfonylhydroxamic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salts. 42. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými protirakovinovými činidly a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy,42. A method of treating conditions selected from the group consisting of arthritis, cancer, tissue ulceration, macular degeneration, restenosis, periodonal disease, epidermolysis bullosa, scleritis, in combination with standard nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, and in combination with cytotoxic anti-cancer agents and other diseases characterized matrix metalloproteinase activity, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujícíchAIDS, sepsis, septic shock and other diseases including 104 ·· « ·» ·· ·· ·· . · · .»»· ·*«· »»«t « » » · • · ··»· ·· ·· · · » · · · • « « « · » · ···· ·· · ·· »» »» ·« produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v množství účinném pro léčbu takového stavu.104 ·· «·» ·· ·· ··. · * T t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t Production of tumor necrosis factor (TNF) in a mammal, including a human, comprising administering to said mammal an arylsulfonylhydroxamic acid derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to treat such a condition.