CZ72393A3 - Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones - Google Patents

Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones Download PDF

Info

Publication number
CZ72393A3
CZ72393A3 CZ93723A CZ72393A CZ72393A3 CZ 72393 A3 CZ72393 A3 CZ 72393A3 CZ 93723 A CZ93723 A CZ 93723A CZ 72393 A CZ72393 A CZ 72393A CZ 72393 A3 CZ72393 A3 CZ 72393A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
branched
Prior art date
Application number
CZ93723A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Dr Dressel
Peter Dr Fey
Rudolf H Dr Hanko
Walter Dr Hubsch
Thomas Dr Kramer
Ulrich E Dr Muller
Matthias Dr Muller-Gliemann
Martin Dr Beuck
Stanislav Prof Dr Kazda
Stefan Dr Wohlfeil
Andreas Dr Knorr
Johannes-Peter Dr Stasch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ72393A3 publication Critical patent/CZ72393A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasx techniky
Vynález se týká sulfonvlbenzylsubsxixuovaných benzopyridonů a pyridopyridonů, způsobu jejich výroby a jejich použixí v léčivech, obzvlášxě jako prosxředků snižujících krevní xlak a anxiaxheroskleroxických prosxředků.
Dosavadní sxav xechnikv
Je známé, že renin, proxeolyxický enzym, odšxěpuje in vivo z angioxensinogenu dekapepxid angioXensin I , kxerý se opěx v plicích, ledvinách nebo jiných xkáních odbourává na krevní xlak zvyšující okxapepxid angioxensin II . Různé efekxy angioxensinu II , jako je například vasokonsxrikce, rexence sodných ionxů v ledvinách, uvolňování aldosxeronu v nadledvinkách a zvyšování xonusu sympaxického nervového sysxému, působí synergický ve smyslu zvyšování krevního xlaku.
Kromě xoho má angioxensin II xu vlasxnosx, že podporuje růsx a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalsxva, přičemž xyxo při různých sxavech nemocnosxi (například hyperxonie, axherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rosxou a proliferuj i.
Možným zásahem do renin-angioxensinového sysxému (RAS) je vedle inhibice reninové akxivixy inhibice akxivixy angio2 tensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angioten sin II-receptorú.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sulfonylbenzylsubstituované benzopyridony a pyridopyridonyobecného vzorce I
ve kterém
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, al kenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substiruované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R^ , B-R® nebo -NR^R^® , přičemž z* *7
R° a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
10
R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené pro r6 a R? , nebo
R^ nebo R1® značí skupinu -SO2R11 , přičemž
R11 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,
R a R tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pvridylový kruh, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinou , formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR°R' , přičemž 6 7
RD a R' mají výše uvedený význam,
R“ značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom halogenu, pří- mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR12 , -NR^^R14 nebo -NR^-CO-R1^ * přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.
R^3 a R^4 jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro substituenty a R7 a
R^~) značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, který je popřípadě až dvakrát substituovaný zbytkem vzorce -NR9’R10’ , -SO-H ,
X nebo -C0-R17 ,
N^N přičemž ο ’ 0 '
R a R mají význam uvedený výše pro substituenty 9 10
R a R a jsou s nimi stejné nebo různé.
R~6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethvlovou skupinu a η 7
R* značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce -NRXÍ^RX^ , přičemž
R1® a R^9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou al kýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Sulfonylbenzylsubstituované benzopyridonv a pvridopyridonv podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést sol s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologie ky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných benzopyridonů a pyridopyridonů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou. kyselinou ethansulfonovou. kvselinou toluensulfonovou.
kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Tříčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom a který kromě toho může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecné azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina.
Obzvláště výhodná je piperidvlová skupina a pvrrolidinylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve krsrém
R a R“ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom. kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou. alkenylcvou nebo alinylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklopentvlovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R? , B-R® nebo -NR^plO , přičemž 6 Ί
R a Rz jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzvlovou skupinu,
B značí kyslíkový atom nebo atom síry.
značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
10
R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uveděné pro R a R , neboR^ nebo R^O značí skupinu -SO?R22 , přičemž
R11 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,
R2 a R4 tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pvridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxvskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R2 , přičemž
R° a R' mají výše uvedený význam,
R·5 značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR12 , -NR12R14 nebo -NR12-CO-R19 přičemž značí vodíkový atom, přímou nebo rczvětvenou alkylovou skupinu s až ó uhlíkovými atomy,
z. R*’ jsou stejné nebo různé a ma? i vvznam uvedený výše pro substituenty R^ a Rz a
R*_ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a značí přes dusíkový atom vázanou piperidylcvou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované zbytkem vzorce -NR9 R-θ , -SO^H nebo
-CO-Rprícemz R9’a R10’
R9 a R10 mají význam uvedený výše pro substituenty a jsou s nimi stejné nebo různé, značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu a značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomv, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR^^R^9 přičemž x δ 19
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovvmi atomv.
a jej ich soli .
Obzvlášxě výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kxeréra
Rx a R jsou sxejné nebo různé a značí vodíkový axom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvěxvenou alkylovou sku pinu s až až 4 uhlíkovými atomy, kxerá je popřípadě substixuované cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvěxvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými axomv, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R*? , B-R^ nebo -NR^R^O , přičemž
R a R jsou sxejné nebo různé a značí vodíkový axom, fenylovou skupinu, exhylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
B značí kyslíkový axom nebo axom síry,
R značí přímou nebo rozvěxvenou alkylovou skupinu
S až 4 uhlíkovými atomy a
10
R a R jsou sxejné nebo různé a mají významy uvedené pro r6 a R^ , nebo nebo R^ značí skupinu -SÍ^R11 , přičemž
R11 značí mexhvlovou skupinu, fenylovou skupi nu nebo xolylovou skupinu,
R a R xvori společně za zahrnuxí dvojné vazby nakonden11 sovaný fenvlový nebo pvridylový kruh, krerý je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hvdroxyskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy.
nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R7 , přičemž
R^ a R7 mají výše uvedený význam,
R3 značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR12 , -NR13R14 nebo -NR1-CO-R1- ’ přičemž
R~~ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a R1^ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro substituenty R6 a R7 a
R'*' značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
A značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce -NR9 R10 , -SO-H
,16 nebo
-CO-R17 , přičemž
R9 a Κ1θ mají význam uvedený výše pro substituenty 9 10
R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,
R16 značí vodíkový arom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu a
R1 ‘ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxvskupinu nebo skupinu vzorce -NR-^^R19 , přičemž
R1® a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Předmětem poředloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat pyridon obecného vzorce II
ve
-ϊ ~ A kterém mají R1 , R~ , R' a R výše uvedený vyznám se sloučeninou ooecneno vzore;
n n
SO—A ve kterém mají a A výše uvedený význam a
D značí atom halogenu, výhodně bromu, v organických rozpouštědlech a za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, a pro případ, že substituent R^0 neznačí vodíkový atom, následuje alkylace, a pro případ kyseliny, kdy R^z = OH , se odpovídající esce zmýdelní, a pro případ esteru nebo amidu, následuje popřípadě přes stupeň aktivované karboxylové kyseliny esterifikace nebo amidace, a jak substituenty R1 , R“ a R“ , tak také substituenty fe nvlového a pyridylového kruhu (R°/R4) se běžnými metodami přeměňuj i.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glvkoldimethylethernebo 1,2-dimethoxyethan, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan.
Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K xěmxo parří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný hydroxid lixhný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnaxý, uhličixany alkalických kovů, jako je například uhličixan sodný, uhličixan česný nebo uhličixan draselný, uhličixany kovů alkalických zemin, jako je například uhličixan vápenaxý, alkoholáxv alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například exhanoláx sodný nebo draselný nebo xerc.-buxvláx draselný nebo lixhiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (xrialkyl/C,-Cg/aminy) , jako je například xriexhylamin, nebo hexerocyklv, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]okxan (DABCO)
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DSU) , pyridin, diaminopyridin, mexhylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno xaké použíx alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvésx uhličixan draselný, hydrid sodný, xerc.-buxyláx draselný a uhličixan česný.
Všeobecně se base používají v množsxví 0,05 mol až 10 mol . výhodně 1 mol až 2 mol, vzxaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .
Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při Teplotě v rozmezí -100 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 40 °C .
Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního xlaku, je však ale xaké možné pracovax za zvýšeného nebo sníženého xlaku, například v rozmezí 0,05 až 0.5 MPa .
Odštěpování trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí kyseliny octové nebo kyseliny trifluoroctové a vody nebo jednoho z výše uvedených alkoholů nebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou za přítomnosti acetonu nebo rovněž s alkoholy .
Odštěpování se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Jako katalysátory jsou vhodné jodid draselný a jodid sodný, výhodně jodid sodný.
Alkylace se provádí všeobecně pomocí alkvlačních činidel, jako jsou například alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atomy, estery sulfonových kyselin nebo substituované nebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo diarylsulfonáty, výhodně methyljodid nebo dimethylsulfát.
Alkylace se všeobecně provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformamidu nebo dimethoxyethanu a při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 30 °C .
Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný, nebo alkoholáty alkaliejých kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný ne17 bo xerc.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a methylalkohol.
Zmýdelňováhí se může popřípadě provádět také pomocí kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Výhodná je kyselina trifluoroctová.
Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Pfi provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Zmýdelňování terč.-butvlesterů se provádí obvykle pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina xrifluorocxová, za příxomnosxi jednoho z výše uvedených rozpoušxědel a/nebo vody, nebo jejich směsí, výhodně s dioxanem nebo xexrahydrofuranem.
Při provádění reakce vznikají v prvním sxupni karboxyláxy sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukxy, kxeré se mohou isolovax. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxyláxů s běžnými anorganickými kyselinami. K xěmxo paxří výhodně minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselix basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém sxupni bez isolace karboxyláxů. Poxom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovax. V případě basických hexerocyklů je možno zpracováním rozxoků karboxyláxů výše uvedenými kyselinami získax xaké soli hexerocyklů s anorganickými kyselinami
Amidace a sulfonamidače se provádí všeobecně v někxerém z výše uváděných rozpoušxědel, výhodně v xexrahydrofuranu nebo diehlormexhanu.
Amidace a sulfonamidace se může popřípadě prováděx přes akxivovaný sxupeň halogenidu kyselin, kxeré se mohou vyrobix z odpovídajících kyselin reakcí s xhionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforixým, bromidem fosforixým nebo oxalylchloridem.
Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně při xeploxě v rozmezí -20 °C až 80 °C , výhodně -10 °C až 30 °C .
Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především xriexhylamin a/nebo dimexhvlaminopyridin. DBU nebo DABCO .
Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající kyseliny nebo esteru.
Jako činidla vázající kyseliny pro sulfonamidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicvklické amidinv, jako je napři klad 1,5-diazabicvklo[3.4.0]-nonen-5 (D3N) nebo 1.5-ciazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.
Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexvlkarbo diimid nebo N- (3-dimethylaniinopropyl) -N’-ethylkarbodiimid-hvdrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyIdiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenvl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutvlchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethyl- morfolin,
N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95. 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225. 507 /1982/ a N. 3. Benoton, K. Kluroda. Int. Pept. Prot. Res. 13., 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .
Činidla vázající kyseliny a dehvdratační činidla se používají v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až
1.5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Pyridony obecného vzorce II jsou nové a mohou se vyrobit tak, že (A) v případě, že
4
R a R vytvářejí fenylový kruh, se sloučenina obecného vzorce IV
H3C
R2cr's
I21 m
(IV)
CN
Π 91 ve kterem substituenty R^ a R tvoří popřípadě substituovaný fenylový kruh, nejprve převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce V
R1’- C02 - E (V), ve kterém ’
R značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu a
E značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, pod atmosférou ochranného plynu, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti tam rovněž uvedených basí a/nebo katalysátorů, výhodně v amoniaku s amidem draselným, na sloučeninu obecného vzorce VI ve kterém ma- __20n \ ! ' ·?<
R1 (Ví) vvse uvecenv vvznam a potom se tato cyklisuje pomocí kyselin v alkoholech, výhodně pomocí kyseliny sírové v ethylalkoholu, a v případě, že R2 neznačí alkylovou. alkenylovou nebo -1 * alkinylovou skupinu, se substituent R·1- běžnými metodami derivatisuj e, nebo (B) v případě, že
R2 a R4 společně tvoří pyridylóvý kruh, se například pyridin obecného vzorce VII
2,23 br (VII)
CN ve kterém substituenty R~~ a R“0 tvoří popřípadě substituovaný pyridylóvý kruh, nejprve převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII
I
- 22 CH = C - R1 (VIII) , ve kterém má R1 výše uvedený význam, v autoklávu pod atmosférou ochranného plynu a za přítomnosti katalysátoru a/nebo pomocných látek, výhodně v systému chlorid bis-(trifenylfosfin)-palladnatý / jodid měďný, na sloučeninu obecného vzorce IX —22n (IX)
CN ve kterém mají Rx , Rx~ a R-J výše uvedený význam, a potom se buď přímo cyklisuje způsobem popsaným v odstavci (A) , nebo se nejprve cyklisuje přes stupeň obecného vzorce X (X) ve kterém maj i
R1
R22 a potom se tato sloučenina nechá reagovat s amoniakem,
výše uvedený význam, a v případě, že subsrituenx R“ neznačí vodíkový axom, derivatisuje se pomocí běžných metod a rovněž tak se jak fenylové. tak také pyridylové substrtuer.ty, uváděné pod Kr/R” popřípadě přeměňují.
Katalasátory a/nebo pomocné látky se všeobecně ooužívají v množství 0,001 mol až 0.5 mol, výhodně 0,01 mol až 0,3 mol. vždy vztaženo na jeden mol sloučenin obecného vzorce IV a VII .
Base se používají všeobecně v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vždy vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV .
Reakční teploty pro jednotlivé kroky jsou v rozmezí 0 °C až 180 °C , výhodně 20 °C až 150 °C .
V závislosti na jednotlivých reakčních krocích se může pracovat jak za normálního tlaku, tak také za tlaku zvýšeného, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu.
Sloučeniny obecných vzorců IV , V a VI jsou z větší části známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například J. Org. Chem. 1966, 31, 3807).
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou částečně nové a mohou se například vyrobit tak, že se nejprve odpovídající 3-brom substituované pyridiny přemění reakcí s peroxidem vodíku v kyselině octové na odpovídající pyridin-N-oxidy a ve druhém kroku se zavede kyanoskupina pomocí běžných metod, například pomocí trimethylsilylkyanidu v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu, při teplotě v rozmezí 20 °C až 120 °C , výhodně v rozmezí 60 °C až 100 °C (viz například J. Org. Chem. 1958, 25, 1616 ; Chem. Pharm. Bull. 1985, 35., 565) .
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.
Sloučeniny obecných vzorců IX a X jsou částečně známé nebo jsou nové a mohou se vyrobit například pomocí výše citovaných nebo uváděných metod (viz například Chem. Pharm. Bull, 34/7/ 2760-5 ; 33/2/, 626-33 ; Keterocycles 32/5/, 1013-16 ; Indián J. Chem., Séct. Β, 20B/5/, 376-9 ; Chem. Pharm. Bull. 1983, 36 . 1890).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat substituované chloridy kyseliny benzylsulfonové obecného vzorce XI d-h2c //
SO2C1 (XI) ve kterém má výše uvedený význam a
D značí atom halogenu, především bromu, se sloučeninou obecného vzorce XII (XII), ve kterém má A výše uvedený význam, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně v dichlormethanu s triethvlaminem.
Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně X i aKU , j č V S S.K sníženého tlaku za normálního zvýšeného nebo až 0,5 MPa.
se uvedená reakce provádí ale také možné pracovat za , například v rozmezí 0,05
Při provádění reakce se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV . Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně -10 °C až 0 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců XI a XII jsou známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť inhibuji vazbu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě, toho tnhibují proliferaci buněk hladkých svalů.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použíx pro ošexření arxerielní hyperxonie a axherosklerosy. Kromě xoho se mohou použíx pro ošexření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasxicky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cesx, rexence sodíku a oxoků.
Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisxv
Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembuxalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením xhoraxu. Aorxa xhoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednoxlibě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleix, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H20
1,2 mmol/1 kh2po4
10 mmol/1 glukosa
4,8 mmol/1 KC1
1,4 mmol/1 MgS04 x 7 H20
25 mmol/1 NaHCO- .
Kontrakce byly evidovány isometrickv na Saxham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Můlheim, popřípadě DSM Aalen) a digixalísovánv a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keixhley, Můnchen) . Pro2Ί vádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět vvchozích hodnot.
Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK. byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.
Agonisty a jejich standardní koncentrace pro jednotlivou dávku = 100 μΐ) (aplikační objem
KC1 22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7 mmol/1
1-noradrenalin 3x10' 9; 3x10 8; 3xl0'7; 3xl0'6; g/ml
serotonin i o'8 -. IO-7; ΙΟ-6; 10'5 g/ml
B-HT 920 IO'7; 10'6 ; 10'5 g/ml
methoxamin IO'7; 10'6; 10'5 g/ml
angiotensin II 3x10” 9; 10'8 ; 3xl0'8; 10'7 g/ml .
Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsoouje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací asonista.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depo28 larisací draslíkem nebo jinými agonistv, nebyly inhibovánv vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.
Tabulka A
Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků
Příklad 2
IC^q = 660 nM
Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II
Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 με/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.
Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách
Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách.
u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hvpertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.
Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocánv v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně) rozptýlené do suspense tvlosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hvpertensních krys v klinicky relevantním dávkování.
Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .
Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiorensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)
Kůra nadledvinek skotu, která vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.
Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0.25 ml tak. že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 με) , °H-angiotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl2 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě ICí;q (K^ : hodnoty IC^0 , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC^q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .
Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu
Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.
50. 172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu s přídavkem séra, 2 mM L- glutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CO2 při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny svnchronisovánv a potom pomocí angiotensinu II. séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 pCi ’Η-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.
mohou pomocí známých mexod přejako jsou například tablety, aerosoly, sirupy, emulse, ixí inerxních, nexoxických a farnebo rozpoušxědel. Terapeuxicky býx příxomné v koncentraci asi celkové směsi, xedy v množství, aby se dosáhlo uváděného
Nové účinné láxky se vést na obvyklé přípravky, dražé, pilulky, granuláxy, suspense a rozxoky, za použ maceuxicky vhodných nosičů účinné sloučeniny zde mají 0,5 až 90 % hmoxnosxních kxeré je dosxaxečné k xomu, dávkcvacího rozmezí.
Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné láxky s rozpoušxědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použixí emulgačních činidel a/nebodispersačních činidel, přičemž například v případě použixí vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
«
Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenxerálně, obzvlášxě perlinguálně nebo inxravenosně.
Pro případ parenxerální aplikace se mohou použít rozxoky účinné láxky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při inxravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může býx případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale xaké na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vvnálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-(2-oxo-hexyl)-benznitril
Pod argonovou atmosférou se rozpustí draslík (3,8 g ; 0,10 mol) v amoniaku (150 ml) , smísí se s malým množstvím dusičnanu železitého a směs se míchá po dobu 15 minut pod zpětným chladičem. Potom se přikape roztok 2-toluennitrilu (12 ml ; 0,10 mol) v diethyletheru (25 ml) a dále se po 10 minutách přidá roztok methylesteru kyseliny valerové (6,6 ml ; 0,050 mol) v diethyletheru (25 ml) . Po jedné hodině se přidá chlorid amonný (6,1 g ;0,12 mol) a diethvlether (25 ml) a přes noc se nechá odpařit amoniak. Suspense se potom krátce zahřeje, okyselí se pomocí 6 N ky33 seliny chlorovodíkové a extrahuje se methylenchloridem. Or ganická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, za hustí se a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu
Získá sí ;akto (hexan : ethylacetát = 5 : duktu (31 % teorie) ve formě žluté olej ovité látky.
Rf = 0,52 (hexan : ethylacetát
1)
Příklad
II
- butyl-isochinolin-1(2H)-on
Za chlazení ledem se k roztoku produktu z příkladu I (3,1 § 600 ml) mmol) ve směsi ethylalkoholu a vody (19 : 1 přidá koncentrovaná kyselina sírová (60 ml) . P sedmihodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se r akční roztok vlije na led a zahustí se. Po odsátí a krystalisaci vysráženého produktu z hexanu se získá 1.8 g bílé pevné látky (75 % teorie)
Teplota tání : 137 °C
Rf = 0,28 (hexan : ethylacetát =3:1)
Příklad
2-(2-oxo-butyl)-benznitri1
Analogicky jako je uvedeno v příkladě I se získá acylací 2-tolylnitrilu (1 ml ; 0,10 mol) pomocí methyl esteru kyseliny propionové (4,8 ml ; 50 mmol) 3.1 g pro duktu (36 % teorie) ve formě žluté olej ovité kapaliny. R_- = 0,46 (hexan : ethylacetát = 3:1) .
Příklad IV
3-ethyl-isochinolin-l(2H)-on
HH
Analogicky jako je uvedeno v příkladě II se z produktu z příkladu III (3,1 g ;18 mmol) získá 1,6 produktu (52 % teorie) ve formě pevné látky.
Teplota tání : 136 °C
Rf = 0,13 (hexan : ethylacetát =3:1) .
Příklad V
2-(benzoylmethy1)-benznitril
Analogicky jako je popsáno v acylaci 2-tolylnitrilu esteru kvselinv benzoové nKiace 1 ; 0,10 mol) (6,3 ml ;50 mmol) (12
I se získá pomocí methyl3,1 g produktu (50 % teorie) ve formě bílé pevné látkv. Teplota tání : 109 °C
Rf = 0,42 (hexan : ethylacetát =3:1) .
Příklad VI
3-fenyl-isochinolin-l(2H)-on
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se z produktu z příkladu V (4,3 g ; 19 mmol) získá 2,0 g produktu (46 % teorie) ve formě pevné látky.
Teplota tání : 105 °C
Rf = 0,15 (hexan : ethylacetát =3:1) .
Příklad VII
3-brómnvridin-N-oxid
a vody (30 : 70 teplotě 100 °C
Roztok 3-brompyridinu (3 ml ; 0,32 mol) v ledové kyselině octové (250 ml) se smísí se směsí peroxidu vodíku 50 ml) a reakční směs se míchá při Po 3 hodinách a 19 hodinách se přidá další směs peroxidu vodíku a vody (30 : 70 ; vždy 25 ml) a zahřívá se ještě po dobu 4 hodin na teplotu 100 °C . Reakční roztok se potom zahustí na jednu třetinu objemu, opět se doplní vodou a úplně se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se roztokem uhličitanu sodného. Po nasycení vodné fáze chloridem sodným, extrakcí methylenchloridem, vysušením a zahuštěním spojených organických fází se získá 43 g produktu (77 % teorie) ve formě olej ovité látky.
Rf = 0,37 (methylenchlorid : methylalkohol = 20 : 1) .
Příklad VIII
2-brom-2-kyanpvridin
CN
Roztok produktu z příkladu VII (22 g ; 0,12 mol) . trimethvlsilylkyanidu (45 ml ; 0,36 mmol) a triethylaminu (33 ml ; 0,24 mol) v acetonitrilu- (120 ml) se po dobu 4 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se reakčn i
- 37 směs zahustí a vlije se do 3 N roztoku uhličitanu sodného. Extrakcí methylenchloridera, vysušením a zahuštěním organické fáze se po krvstalisaci ze směsi exanu a ethylesteru kyseliny octové získá 17 g produktu (79 % teorie) ve formě pevné látky.
Teplota tání : 92 °C
Rf = 0,31 (hexan : ethylacetát =3:1) .
Příklad IX
-kyan-3-hex-1-invlpyri din h3c
CN
V autoklávu se sloučenina z příkladu VIII (4,8 g ;
mmol) , 1-hexin (3,6 ml ; 31 mmol) , chlorid bis-(trifenylfosfin)-palladnatý (0,42 g ; 0,60 mmol) a jodid měďný (0,21 g ; 1,1 mmol) propláchne dusíkem a po dobu 5 hodin se zahřívá na teplotu 120 °C . Po rozdělení reakční směsi mezi vodu a diethylether, jakož i po vysušení a zahuštění organické fáze se po chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetát =4:1) získá 0,76 g produktu (16 % teorie) ve formě olejovité látky) .
Rf = 0,60 (hexan : ethylacetát =3:1) .
Příklad
- (brommethyl)benzen-sulf ochlorid
38,1 g (0.2 mol) 4-roethylbenzensulfochloridu se rozpustí ve 300 ml tetrachlormethanu a smísí se se 35.6 g (0,2 mol) N-bromsukciniroidu a oo přídavku 0,2 g (1,2 mmol) azobisisobutyronitrilu (ABU) se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a získaný filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografií (petrolether/toluen 4:1; zrnitost 50 gm) a následující krystalisaci ze 100 ml cyklohexanu se získá 24,0 g produktu (45 % teorie) .
Rf = 0,75 (toluen) .
Příklad XI
4-(brommethyl)-3-chlorbenzen-sulfochlorid
45,9 g (0,2 mol) sodné soli kyseliny 3-chlor-4-methvlbenzen-sulfonové se smísí s ridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu minut při teplotě olejové lázně 140 °C . Za horka se smísí s 500 ml toluenu, vzniklý roztok se zahřeje k varu a po •ochlazení se vlije na led. Organická fáze se potom oddělí (0,4 mol) chlo30 a promyje se vodou (2 x 200 ml) . Po vysušení pomocí bezvodého síranu horečnatého se přefiltruje a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (petrolether/toluen 4:1; zrnitost 50 pm) . Získá se takto 24,9 g produktu, který se ihned nechá dále reagovat :
Vyjme se do 200 ml tetrachlormethanu a zahřívá se po přídavku 19,6 g (0.11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,1 g (0,6 mmol) ABN po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem.
Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografii (petrolether/toluen 4:1; zrnitost 50 um) se získá 21.2 g (35 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
R^ = 0,32 (petrolether/dichlormethan 4:1).
Příklad XII
4- (brommethvl) -benzensulfonyl-N-pyrrolidinid
Br-H,
/ so,
5.3 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu X se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 4.0 g (0.04 mol) triethylaminu a po přídavku 1,4 g (0,02 mol) pvrrolidinu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě. Potom se extrahuje 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml) . vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a těkavé součásti se ve vakuu odpaří. Výtěžek : 5.4 g (89 % teorie)
Rf = 0,09 (toluen) .
Příklad
XIII
4-(brommethvl)benzensulf onyl-N-piperidinid /
so.
Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se získá z 1,1 g (4 mmol) sloučeniny z příkladu I a z 0,34 g (4 mmol) piperidinu 1,0 g (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,14 (toluen) .
Příklad XIV (S) -4-(brommethvl)-benzensulfonyl-N-2- (rerc . - butoxykarbonyl) pyr roli dinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se získá ze 7,25 g (27 mmol) sloučeninv z příkladu I a ze 4,6 ε (27 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 9.1 g (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rj? = 0.66 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XV
Rac-4 - (brommethyl) -benzensulfonyl-N-2- (terč. - butoxy kar bony 1)piperidinid
Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se získá z 8,0 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu I a z 5,5 g (30 mmol) rac-terc.-butylesteru kyseliny piperolinové 7,4 g (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0.53 (petrolether/ethylacetát 5:1).
Příklad XVI (S) -4- (brommethyl) - 3-chlorbenzensulfony1-N- (2- (terč . -butoxy karbonyl)pyrrolidinid
Br·
Cl
Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se získá z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 5,7 g (33 mmol) S-prolin-terč.-butylesteru 13,9 g (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,55 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Příklad XVII
Rac-4- (brommethyl) -3-chlorbenzensulíonvl-N-2- (terč . -butoxykarbonyl) piperidinid
BrCI
Analogicky jako je popsáno v příkladě XII se získá z 10,0 g (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 6,1 g (33 mmol) rac-terč.-butylesteru kyseliny pipekolinové 14,6 g (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát 7:3).
Výrobní příklady
Příklad 1
Terč . - buty 1 ester N - 4- (3 - buty 1 -1,2 - dihydro-1 - oxo- isochinolin - 2-v 1 - methyl) - 3-chlor feny Isulf onyl-prolinu
Sloučenina z příkladu II (710 mg ;1.35 mmol) se rozpustí v dimethoxyethanu (25 ml) a smísí se s produktem z příkladu XVI (1,S6 g ; 4,24 mmol) a uhličitanem česným (1,38 g ; 4,24 mmcl) a reakční směs se míchá přes noc. Po dvojnásobném přídavku stejného množství uhličitanu česného a dalšího dvoudenního míchání se reakční roztok zahustí a rozdělí se mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát = 4:1) . Získá se takto 0,80 g pevné látky (40 % teorie) .
Rx = 0,28 (hexan/ethylacetát =3:1) .
Příklad 2
N - 4-(3 -butyl-1,2-dihydro-l-oxo-isochinolin-2-y1-methy1)-3-chlorfenylsulfonyl-prolin
OH
(756 mg ; 1,35 mmol) se roz(40 ml) a smísí se s kyselinou Po dvou hodinách se reakční rozProdukt z příkladu pustí v methylenchloridu trifluoroctovou (4Q ml) tok zahustí, zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, promyje se 1 N roztokem hydrogensíranu draselného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po zahuštění se získá 0,68 g pevné látky (100 % teorie) .
Rf = 0,34 (methylenchlorid/methvlalkohol = 10 : 1) .

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 9
R a R~ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzvloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo skupinu vzorce -CO-NR^r” , B-R® nebo -NR^R1® , přičemř 6 7
R° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
1. Sulfonylbenzylsubstituované benzopyridony a pyridonvridonv obecného vzorce I ve kterém
R a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až S uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonvlovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzvloxykarbonvlovou skupinu nebo karboxvskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou. hydroxymethvlovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R? , B-R® nebo -NR^rIO , prtcemz a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, značí kyslíkový atom nebo atom síry, značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a
Ry a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené pro R° a R‘ nebo
R^ nebo R^^ značí skupinu -SC^R^ , přičemž
R11 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,
R~ a R tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenvlový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum. formvlovou skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyškupinou s až 6 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R7 přičemž
ZR° a R' mají výše uvedený význam,
R·5 značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR7“ , -NR^R^r nebo -NR7“-CO-R7“ ’ přičemž 12
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,
R7 5 a R7^ jsou stejné nebo různé a mají význam uvede6 7 ný výše pro substituenty R° a R a τ >
Rx“ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, který je popřípadě až dvakrát substituovaný zbytkem vzorce -nr9’r70’ , -so3h , , 16 nebo
-CO-R77 , přičemž 9 ’ 10 ’
R a R mají význam uvedený výše pro substituenty
2. Sulfonylbenzylsubstituované benzopyridony a pyridopyridony podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
R a R“ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kvanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, al kenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cvklopropylovou skupinou, cvklopentvlovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cyklopropvlovou skupinu, cvklopentvlovou skupinu, cvklohexylovou skupinu, nebo
R3 a přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzvloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R2 , B-R3 nebo -NR^R2'3 , přičemř A 7
R° a Rz jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
O
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
3 4
R a R tvoří společně za zahrnutí dvojné vazby nakondensovaný fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy,
Z *7 nebo je substituován skupinou vzorce -CONR°R , přičemž
Z- ~1
R° a R mají výše uvedený význam,
R značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR72 , -NR^-R24 nebo -NR^-CQ-R az přičemž
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro substituenty R^ a Rz a
R2- značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě 0 ’ 10’ substituované zbytkem vzorce -NR R , -SO-H
16 nebo -CO-R přičemž 9 ’ 10 *
R a R mají význam uvedený výše pro substituenty
3. Sulfonylbenzylsubstituované benzopvridony a pvridopyridonv podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
4. Sulf onylbenzylsubstituované benzopyridonv a pyridopvridony podle nároku 1 pro terapeutické použití.
5. Způsob výroby sulfonylbenzylsubstixuovaných benzopyridonů a pyridopyridonů podle nároku i , vyznačující se tím, že se nechá reagovat pyridon obecného vzorce II ve kterém mají se sloučeninou
R2
R3 a Rvvše uvedený význam.
obecného vzorce III
D-H.C
ZRs // ž\
SCů-A (lín ve kterém maj í R5 a A výše uvedený význam a
D značí atom halogenu, výhodné bromu.
v organických rozpouštědlech a za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, a pro případ, že substituent neznačí vodíkový atom, následuje alkylace, a pro případ kyseliny, kdy R = OH , se odpovídající este zmýdelní, a pro případ esteru nebo amidu, následuje popřípadě přes stupeň aktivované karboxylové kyseliny esterifikace nebo amidace, a jak substituenty R1 , R7 a R^ , tak také substituenty fe *2 A nylového a pyridylového kruhu (R /R ) se běžnými metodami přeměňuj i.
6. Léčivo, obsahující sulfonylbenzylsubstituované benzopyridony a pyridopyridony podle nároku 1
7. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy.
8. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných benzopyridonů a pyridopyridonů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Pyridony obecného vzorce II
H ve kterém
R a R“ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, kyanoskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alinylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -CO-NR^R^ , B-R® nebo -NR9r10 , přičemž A 7
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
B značí kyslíkový atom nebo atom síry,
O
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a a rIO jsou stejné nebo různé a mají významy uver 7 děné pro R° a R' , nebo nebo R1(^ značí skupinu -S09R7^ , přičemž rH značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, kreré jsou popřípadě substituované methylovou skupinou,
R~ a R4 tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridvlový kruh, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituován hydroxyskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozatomy, nebo větvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými je substituován skupinou vzorce -CONR^R7 přičemž
R^ a R7 mají výše uvedený význam, a jejich soli.
9 10
R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,
R2^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu a
R27 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR^^R29 , přičemž
R7^ a R79 jsou stejné nebo různé a značí vodí54 kovy atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a jejích soli.
9 10
R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvedené pro R8 a R~ , nebo
R9 nebo R7^ značí skupinu -SO^R77 , přičemž
RU značí methylovou skupinu, fenylovou skupí nu nebo tolylovou skupinu,
9 10
R a R jsou stejné nebo různé a mají významy uvezt *7 děné pro R a R , nebo R^ nebo R1^ značí skupinu -SO-.R1·'· , přičemž
R22 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,
R tvoří za zahrnutí dvojné vazby fenylový nebo pyridylový kruh, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituován hydroxvskupinoum, formylovou skupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou.nebo rozvětvenou acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo je substituován skupinou vzorce -CONR^R^
R5 pricemz r6 a Rz mají výše uvedený význam, značí vodíkový atom, nitroskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -OR1“ , -NR1^R14 nebo -NR^-CO-R1^ ’ přičemž 1 2
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R1'’ a R14 jsou stejné nebo různé a mají význam uvede6 7 ný výše pro substituenty R a R a
R1” značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a značí přes dusíkový atom vázanou piperidvlovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované zbytkem vzorce -NR^ R1® , -SO^H nebo -CO-R přičemž a R^O mají význam uvedený výše pro substituenty R^ a R^O a jsou s nimi stejné nebo různé, r!6 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu a
R^7 značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenoxy- 19 skupinu nebo skupinu vzorce -NR R přičemž
Rl® a R^9 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jej ich soli.
9 10
R a Rxv a j sou s nimi stejné nebo různé,
R7^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu a η 7
R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce -NR^R19 , přičemž
R1^ a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou al kýlovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejích soli.
10. Způsob výroby pvridonů obecného vzorce II roku 9,vyznačuj ící se tím, (A) v případě, že — *
R° a R podle náže vytvářejí fenylový kruh, se sloučenina obecného vzorce IV ,2C
ČN ve kterém substituenty tuovaný fenylový kruh, nejprve převede reakci
R~° a
R-1 tvoří popřípadě substi se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterém
R7 značí alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu a
E značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, výhodně methylovou skupinu, pod atmosférou ochranného plynu, v jednom z výše uvedených rozpouštědel a za přítomnosti tam rovněž uvedených basí a/nebo katalysátorů, výhodně v amoniaku s amidem draselným, na sloučeninu obecného vzorce VI
-co-h2c ) 21 R (VI) , , 1 ' -> Q -1 ve kterém mají R , R“ a R výše uvedený význam, a potom se tato cyklisuje pomocí kyselin v alkoholech, výhodně pomocí kyseliny sírové v ethylalkoholu.
a v případě, že R1 neznačí alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, se substituent R1 běžnými metodami derivatisuj e, nebo (B) v případě, že * 4
R“ a R společně tvoří pvridylový kruh nvridin obecného vzorce VII se například „22-R '
R' (VID
CN ve kterém substituenty R a R tvoří popřípadě substituovaný pyridylový kruh, nejprve převede reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIII
CH = C - R1 (VIII) , ve kterém má R1 výše uvedený význam, v autoklávu pod atmosférou ochranného plynu a za přítomnosti katalysátoru a/nebo pomocných látek, výhodně v systému chlorid bis-(trifenylfosfin)-palladnatý / jodid měďný, na sloučeninu obecného vzorce IX
CN ve kterém maj i
RJ > p -ti
R-- a R~výše uvedený význam.
a potem se buď přímo cyklisuje způsobem (A) , nebo se nejprve cyklisuje přes st popsaným v odstavci peň obecného vzorce ve kterém maj i
R22 a R23 výše uvedený význam, a potom se tato sloučenina nechá reagovat s amoniakem, a v případě, že substituent R“ neznačí vodíkový atom, derivatisuje se pomocí běžných metod a rovněž tak se jak fenylové, tak také pyridylové substituenty, uváděné pod R3/R4 popřípadě přeměňují.
CZ93723A 1992-05-12 1993-04-23 Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones CZ72393A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215587A DE4215587A1 (de) 1992-05-12 1992-05-12 Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ72393A3 true CZ72393A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=6458654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93723A CZ72393A3 (en) 1992-05-12 1993-04-23 Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5354749A (cs)
EP (1) EP0569795B1 (cs)
JP (1) JPH0649031A (cs)
KR (1) KR930023362A (cs)
CN (1) CN1080923A (cs)
AT (1) ATE121086T1 (cs)
AU (1) AU3710693A (cs)
CA (1) CA2095801A1 (cs)
CZ (1) CZ72393A3 (cs)
DE (2) DE4215587A1 (cs)
DK (1) DK0569795T3 (cs)
ES (1) ES2072784T3 (cs)
FI (1) FI932105A (cs)
GR (1) GR3015836T3 (cs)
HU (1) HU9301366D0 (cs)
IL (1) IL105646A0 (cs)
MX (1) MX9302461A (cs)
NO (1) NO931534L (cs)
PL (1) PL298890A1 (cs)
SK (1) SK46693A3 (cs)
ZA (1) ZA933273B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4301900A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
TW263498B (cs) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2584485C (en) * 2004-10-20 2013-12-31 Resverlogix Corp. Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
WO2007016525A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
DK2118074T3 (en) * 2007-02-01 2014-03-10 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
ES2532402T3 (es) 2008-06-26 2015-03-26 Resverlogix Corporation Métodos de preparación de derivados de quinazolinona
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
WO2010072605A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
MX2011006843A (es) 2008-12-23 2011-08-04 Hoffmann La Roche Dihidropiridona-amidas como moduladores de p2x7.
EP2385939A1 (en) 2008-12-23 2011-11-16 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
JP2012513435A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリドンアミド
NZ594332A (en) 2009-01-08 2013-09-27 Resverlogix Corp Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
NZ755378A (en) 2009-03-18 2022-07-29 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
PT2773354T (pt) 2011-11-01 2019-07-17 Resverlogix Corp Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2977308A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
CN110327347B (zh) * 2019-08-16 2021-06-01 陕西科技大学 G-749在制备抗真菌药物中的应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2314985A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-17 Hoechst Ag 1-(imidazol-1-yl)-isochinoline und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6145820A (ja) * 1984-03-07 1986-03-05 Nippon Piston Ring Co Ltd 粉末成形体の定間隔整列方法及びその整列装置
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0485410A1 (en) * 1989-07-06 1992-05-20 The Secretary Of State For Defence In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern A detector for monitoring low molecular weight compounds
EP0412848B1 (en) * 1989-08-11 1995-01-18 Zeneca Limited Quinoline derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CA2027937A1 (en) * 1989-10-25 1991-04-26 Richard M. Keenan Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles
JP2860676B2 (ja) * 1989-12-07 1999-02-24 川研ファインケミカル株式会社 １―イソキノリン類の製造方法
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5256667A (en) * 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
ES2072784T3 (es) 1995-07-16
US5354749A (en) 1994-10-11
AU3710693A (en) 1993-11-18
KR930023362A (ko) 1993-12-18
HU9301366D0 (en) 1993-09-28
DE59300135D1 (de) 1995-05-18
NO931534L (no) 1993-11-15
JPH0649031A (ja) 1994-02-22
CA2095801A1 (en) 1993-11-13
PL298890A1 (en) 1994-01-10
IL105646A0 (en) 1993-09-22
ZA933273B (en) 1993-11-29
MX9302461A (es) 1994-06-30
ATE121086T1 (de) 1995-04-15
EP0569795A1 (de) 1993-11-18
GR3015836T3 (en) 1995-07-31
EP0569795B1 (de) 1995-04-12
FI932105A0 (fi) 1993-05-10
FI932105A (fi) 1993-11-13
DE4215587A1 (de) 1993-11-18
CN1080923A (zh) 1994-01-19
DK0569795T3 (da) 1995-08-28
SK46693A3 (en) 1994-02-02
NO931534D0 (no) 1993-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ72393A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones
US5254543A (en) Sulphonylbenzyl-substituted pyridones which are angiotension II receptor antagonists
US5407948A (en) Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones
NO303541B1 (no) Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler
CZ289096B6 (cs) Heterocyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
US5527809A (en) Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles
KR20130139871A (ko) 신규한 아자사이클릭 화합물
CZ283482B6 (cs) Trisubstituované bifenyly
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ62494A3 (en) Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
EP0608709A1 (de) 2-Oxochinolin-l-yl-methyl-phenylessigsäurederivate als Angiotensin II Antagonisten
JPH0748369A (ja) 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体
CZ71094A3 (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use
US5576342A (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
CZ282309B6 (cs) Imidazolyl substituované deriváty cyklohexanu
CZ15993A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid
CZ221693A3 (en) Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls
US5318980A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles
US5530016A (en) Substituted 2,4-imidazolidinediones
CZ16093A3 (en) Sulfonylbenzyl-substituted imidazopyridines