CZ71093A3 - Process for preparing phlorphenicol, analogs thereof and oxazoline intermediates - Google Patents
Process for preparing phlorphenicol, analogs thereof and oxazoline intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- CZ71093A3 CZ71093A3 CZ93710A CZ71093A CZ71093A3 CZ 71093 A3 CZ71093 A3 CZ 71093A3 CZ 93710 A CZ93710 A CZ 93710A CZ 71093 A CZ71093 A CZ 71093A CZ 71093 A3 CZ71093 A3 CZ 71093A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazoline compound
- oxazoline
- equilibrium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy florfenikolu, jeho analogů a oxazolinových meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Florfenikol, také známý jako CR-(R*,S*)]-2,2—dichlor—N-[i-(fluormethyl)-2-hydroxy-2~C4-{methylsulfanyl)fenyllethylacetamid, je širokospektrální protibakteriální činidlo použitelné při léčení grampositivních, gramnegativních a rickettsiálních infekcí, jak je to popsáno v USA patentu č. 4 361 557. Příprava různých oxazolinových meziproduktů florfenikolu je popsána v USA patentech č. 4 876 352, 4 743 788, 4 743 700 a v PCT (Patent Cooperation Treaty) mezinárodní přihlášce číslo PCT/US89/03827 s mezinárodním datem uložení 12. září 1989 (12.09.89). I když četné ze shora uvedených odkazů popisuji účinné způsoby přípravy florfenikolu, podobných analogů nebo způsoby přípravy jejich oxazolinových meziproduktů, bylo by žádoucí získat způsob, který je ještě účinnější a ekonomičtější při použití menšího množství a/nebo levnějších výchozích materiálů a který je méně pracný tím, že se spotřebuje menši množství pracovního času a že se používají jednodušší přístroje.
Podstata vvnálezu
V jednom uspořádání se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H^CSOj,-, kde x znamená čislo O, 1 nebo 2, vyznačující se tím, ze
a) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I
(O v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčnim činidlem, které je schopno způsobit rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II
v němž Z znamená jak shora uvedeno, a toto reakčni činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysráženim oxazolinové sloučeniny obecného vzor ce 11,
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračním činidlem, čímž ss získá fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce III
v němž Z znamená jak shora uvedeno a
c) sloučenina obecného vzorce III se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce IV. Každá šipka ukazuje na atom uhliku, který je asymetrickým centrem, a který poskytuje buč R nebo S stereoisomerni konfiguraci.
V druhém uspořádání se tento vynález týká způsobu přípravy fluorované oxazolinové sloučeniny obecného vorce III
v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu neoo skupinu H-JISO,.,-, kde x znamená čislo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že
(» .1 v němž 2 znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčnim činidlem, ktere je schopno způsobit rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II
v němž Z znamená jak shora uvedeno, a toto reakčni činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecněho vzor ce II výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzor ce 11 a
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračnim činidlem, čímž se získá fluorovaná oxazolinové sloučeni na obecného vzorce III.
Ve třetím uspořádání se tento vynález týká způsobů přípra vy oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II
v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H3CSO,,-, kde x znamená číslo 0, i nebo 2, vyznačující se tím, ze oxazolinové sloučenina obecného vzorce I
CHCfe (O v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem, které je schopno způsobit rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II, a toto reakční činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysrázenim oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. Postup podle tohoto uspořádáni je ekvivalentní se stupněm ad a) shora uvedeného postupu. Jako činidlo, které řídi rovnováhu se s výhodou používá protické rozpouštědlo a amoniak nebo amon ná sul. Výhodné je také to, jestliže se jako protické rozpouštědlo použivá isopropanol a jako amonná sul octan amonný.
Podle jiného uspořádáni se oxazolinové sloučenina obecného vzorce I připravuje tak, že se aminodiol obecného vzorce V
OH (V) v němž Z znamená jak shora uvedeno, uvede do kontaktu s dichloracetonitri 1em a alkoholem, a popřípadě v přítomnosti katalytického množství kyseliny, čímž se získá směs obsahující oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a II.
Výhoda postupu podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že je účinnější a ekonomičtější než jiné postupy přípravy fiorfeniko lu, jeho analog a oxazolinových meziproduktu, protože se pouzí vají menší množství nebo méně drahé výchozí materiály. Další výhodou je to, že různá uspořádáni tohoto postupu jsou méně pracná, protože se může snížit doba, která je pro reakci potřeba, nebo se může zmenšit potřeba speciálního zařízeni, které je jinak potřebné pro přípravu takových sloučenin.
V následující části tohoto spisu budou podrobně popsána jednotlivá uspořádáni. Jestliže se v tomto spisu a v připojených bodech patentových nároků používají dále uvedené pojmy, potom, pokud to není jinak uvedeno, mají tyto pojmy následující významy s
Pojem činidlo, které řídí rovnováhu, znamená jakoukoliov sloučeninu, včetně směsí sloučenin, které je schopno způsobit, že dochází k rovnováze mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II, při čemž toho činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. To znamená, že v reakční směsi, která obsahuje oxazolinovou sloučeninu obecného vzorce I nebo směs oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II, činidlo, které řídí rovnováhu, způsobí rovnováhu a potom posunuje tuto rovnováhu ve prospěch tvorby sloučeniny obecného vzorce II do žádaného ukončení reakce, takže molární poměr oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II k oxazolinové sloučenině obecného vzorce I je asi 80 : 20 (II s I), s výhodou asi 90 : 10, výhodněji asi 95 : 5, nej výhodněji asi 99 s i.
Pod pojmem rovnováha se rozumí stav, kdy reakce oxazoiinu obecného vzorce I na oxazolin obecného vzorce II a naopak nebo opačná reakce běží stejnou rychlostí, takže ve výsledné reakční směsi je konstantní koncentrace reakčních složek, jak je to definováno G. G. Hawleyem (Rev.), The Condensed Chemical Dictionary, 10. vydáni, Van Nostrand Reinhold Co., New York, New York (1981), 1134 stran.
Pojem “protické rozpouštědlo tak, jak je tento pojem minén zde, znamená rozpouštědlo s vodíkovými vazbami, jak je definováno Jamesem B. Hendricksonem, Cramem Donaldem J. a Hammondem Georgem S.: Organic Chemistry“, Mc Sraw Hill Book Company, New York, New York (1970), 1279 stran. Toto rozpouštědlo by s výhodou, ale nikoliv nutně, mělo být schopno vysrážet oxazolin obecného vzorce II z roztoku. Mezi taková rozpouštědla patří, ale nejsou na ně omezena, voda, alkanové kyseliny s jedním až deseti atomy uhlíku, jako je například kyselina mravenčí (HCOOH), kyselina octová a podobné kyseliny, alkoholy s jedním až deseti atomy uhlíku, jako je například methanol, ethenol a jejich směsi. Protická rozpouštědla se také mohou smíchat s vhodnými korozpouětědly, aby došlo k efektu vysrážení oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. Mezi taková korozpouštědla mohou patřit jiná protická rozpouštědla nebo rozpouštědla, která jsou mísitelná s protickým rozpouštědlem, jako jsou například alkany se čtyřmi až deseti atomy uhlíku, aromatická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, xyleny, halogenbenzeny, jako je například chlorbenzen, a ethery, jako je například diethylether, terč.butylmethylether a isopropylether, nebo směsi kterýchkoliv ze shora uvedených rozpouštědel a korozpouštědel.
Pojem amoniak znamená bezbarvý plyn definovaný vzorcem Nt~U. Amoniak se může přidávat jako roztok plynu ve vhodném rozpouštědle nebo jako vedlejší produkt předcházející reakce.
Pojem amonná sůl znamená sůl obecného vzorce NH^+X-, v němž X“ znamená jakýkoliv vhodný anion, jako je například atom chloru, bromu, jodu, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, acetát, propionát, butyrát, isobutyrát, šťavelan, benzoát, benzensulfonát a alkylsulfonáty s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylové skupině. Amoniak se může smíchat také s amoniovou solí. Zdroj amoniaku nebo amoniové soli může být generován také in šitu, jako je tomu například při přípravě oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I z kyanového reakčního činidla a amincalkoholu, jak je to popsáno v USA patentu č. 2 759 001, jehož příprava je zde uvedena
Ishikawovo reakčni činidla znamená 1,1,2,3,3,3-hexylfluorpropyldiethylamin v methylenchloridovém roztoku v hmotnostním poměru 20 az 60 7. (hmotnostní díly k hmotnostním dílům).
Postup přípravy těchto sloučenin muže být representován následujícím schématem:
jako odkaz.
Ve stupni (a) se oxazolinová sloučenina obecného vzorce II připraví tak, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I nebo směs oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II uvede do kontaktu s činidlem, které řídí rovnováhu,' za vzniku oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. Činidlo, které řídí rovnováhu, se uvede do kontaktu s oxazolinem obecného vzorce I v množstvích v rozmezí od nadbytku do asi 0,1 molu rovnováhu řídícího činidla na mol oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou od asi dvou molu až jednoho molu rovnováhu řídícího činidla, výhodněji se používají ekvimolární množství rovnováhu řídícího činidla k oxazolinové sloučenině obecného vzorce I. Při provádění stupně (a) se oxazolin obecného vzorce I muže smíchat také s různými množstvími oxazolinu obecného vzorce II před tím, než se uvede do kontaktu s činidlem, které řídí rovnováhu. Reakční složky se mohou uvést do kontaktu za teplot v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu rozpouštědel použitých v reakční směsi, s výhodou od asi 50 do asi 60 stupňů Celsia <°C), za tlaku místnosti. Reakční složky se mohou míchat po dobu v rozmezí od asi jedné hodiny do asi 24 hodin nebo více, dokud nedojde k žádanému úplnému skončení reakce. Žádaná vysrážená oxazolinová sloučenina obecného vzorce II se pak může isolovat filtrací, odstřelováním, vysušením ve vakuu nebo odstraněním rozpouštědel z reakční směsi.
Ve stupni íb) se fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce III může připravovat tak, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce II uvede do kontaktu s vhodným fluoracním činidlem. Získá se tak fluorovaný oxazolin obecného vzorce III za podmínek popsaných například v USA patentu č. 4 Θ76 352, který je zde uveden jako odkaz. V tomto postupu se oxazolinová sloučenina obecného vzorce II uvede do kontaktu s α,α-difluoralkylaminovým fluoračnim činidlem za tlaku. Získá se tak fluorovaný oxazolin obecného vzorce III. Mohou se používat také jiná fluorační činidla, jako je například 1-diethylamino-1,1-dif luor—2-chlof—2-fluof—ethan (FAR), fluoridy fosforu, kyselina fluorovodíková, anorganický fluorid v polyglykolu a podobné, jak je to popsáno v USA patentu č. 4 743 788, 4 743 700 a v evropské patentové přihlášce 130 633, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
Ve stupni (c) se žádaná sloučenina obecného vzorce IV může připravit hydroiýzou fluorované sloučeniny obecného vzorce III kyselinou. Sloučenina obecného vzorce IV, v němž Z znamená skupinu -3Ο2CH^, znamená fiorfenikol. Mezi tyto kyseliny patři, ale nejsou na ně omezeny, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová a podobné kyseliny. Taková kyselina se může používat pro úpravu pH reakčního prostředí mezi 1 a 7, s výhodou na pH 4. Hydrolýza se provádí za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Sloučenina obecného vzorce IV se muže isolovat konvenčními postupy, jako je například filtrace, destilace, odstranění jakýchkoliv přítomných rozpouštědel a krystalizace. Následující příklady ilustruji tento vynález takovým způsobem, jakým ho lze prakticky provádět. Tyto příklady vsak nejsou zkonstruovány jako omezeni rozsahu tohoto vynálezu .
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupen (a): Řízení rovnováhy na D-{-)-threo-2-(diehlořmethy1)-4,5-dihydro-5-C4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmethanol (slou cenina vzorce II)
Suspenze 1,00 gramu (g) D-threo-2-(dichlormethy1)-4,5-dihydro-«-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmethanolu (sloučenina vzorce I) ve 2 mililitrech (ml) isopropanolu nasyceného amoniakem se míchá dvě hodiny za teploty SO °C. Během dvou minut se za intenzivního míchání přidá 10 ml heptanu. Reakční směs se pak míchá při teplotě 60 až 65 °C IQ hodin, ochladí se na O až 5 °C a pevné látky se odfiltrují a promyji heptanem. Vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 950 miligramů (mg) titulní sloučeniny (výtěžek 95 %).
Stupen (b): Příprava (4S,5P)-2-dichlořmethy1-5-14-(methylsui Tony 1)feny1j-4-fluormethy1-1,3-oxazolinu (sloučenina vzorce III) fluorací
(11) (III)
30ml nemíchaná tlaková nádoba s teflonovou^) vložkou (obchodní značka DuPont E. Nemours Co., Wilmington, Delaware), se naplní 2,0 g D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5—[4-(methylsulfonyl)fenyl3-4-oxazolmethanolu (II) ze stupně (a). Tato nádoba se pak naplní 10 ml methylenchloridu a methylenchloridovým roztokem 8,15 g Ishikawova reakčního činidla, která má podle analýzy čistotu 23,9 Tato tlaková nádoba se pak zataví, umísti se do olejové lázně o teplotě 100 °C a zahřívá se dvě hodiny. Nádoba se pak odstraní z olejové lázně, ochladí se na 0 °C v lázni ledu s vodou a obsah nádoby s titulní sloučeninou (III) se přenese do 250ml baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem.
Stupeň (c): Příprava CR-(R*,S*)]-2,2-dichlor—N-C1~Ífluormethyl) -2-hydro>:y-2-C4-(methylsulfonyl ) fenyl jethylacetamidu (sloučenina vzorce IV) (tj. florfenikolu) hydrolýzou
Do 250ml baňky s kulatým dnem ze stupně (b) se dá 0,15 g octanu draselného, za míchaní se přidají dva ml methanoiu a obsah baňky se zahustí ve vakuu na poloviční objem. Do baňky se přidá deset mililitru směsi isopropanolu s vodou (65 : 35, obje mové díly). Zbývající methylenchlorid se odstraní oddestilováním ve vakuu. Přidá se dalších deset mililitru směsi isopropanolu s vodou (65 : 35) a směs se míchá 10 hodin za teploty místnosti při pH 3,5 aš 4,0. Hydrolýza (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-E4-(methylsulfonyl)fenyl3-4-fluormethy1-1,3-oxazolinu (sloučenina vzorce III) se sleduje , vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Obsahy baněk se zahusti ve vakuu na poloviční objem. Získá se tak těžká sraženina, která se ochladí stáním přes noc v chladničce. Sraženina se odfiltruje ve vakuu, promyje se 20 ml vody a suší se 1S hodin ve vakuu při teplotě 50 °C. Ziská se tak 1,93 g (85,7 ’/. výtěžku) titulního produktu (sloučenina vzorce IV) o čistotě 90,9
Přiklad 2
Stupeň (a): Řízení rovnováhy na D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)—4,5-dihydro-5-C4-(methylsulfonyl) fenyl 3-4-o>tazol methanol (slou čenina vzorce II)
Ke 30 ml isopropanolového roztoku nasyceného amoniakem se přidá 20 g D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-a-E4-(methylsulfonyl)fenyl3-4-oxazolmethanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při SO °C a potom 16 hodin při 60 °C. Reakční směs se pak ochladí na 5 °C, sraženina se odfiltruje a promyje hexanem. Po vysušeni ve vakuu při 55 °C se tak ziská 17,3 g (QS Jí výtěžku) titulní sloučeniny (vzorce II) o čistotě 98,S 7..
Stupeň (b): Příprava (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-C4~(methylsulfonyl)fenyl3-4-fluormethyl-1,3-oxazolinu (sloučenina vzorce III) fluorací
300ml nemíchaná tlaková nádoba se naplní 38 g D-(-)-tnreo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmethanolu (Ií) ze stupně (a). Tato nádoba se pak naplní 155 ml methylenchloridu a methylenchloridovým roztokem 71 g Ishikawova reakčního činidla s analýzou čistoty 53 7. (hmotnostní díly). Tato tlaková nádoba se pak zataví, umístí se do olejové lázně o teplotě 100 °C a zahřívá se 1,5 hodiny. Nádoba se pak odstraní z olejové lázně, ochladí se na 25 °C a obsah nádoby se přenese do 500ml dělicky s SO ml vody a 5 ml 50% hydroxidu sodného. Tato směs se protřepe a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dalšími 60 ml vody. Po oddělení vrstev se organická vrstva, která obsahuje titulní sloučeninu (vzorce III), přenese do 500ml baňky s kulatým dnem s míchadlem.
Stupeň (c): Příprava CR-(R*,S*)]-2,2-dichIor-N-El-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-E4-(methyIsulfonyl)feny1]ethy1acetamidu (tj. florfenikolu)
Organická vrstva ze stupně (b) se ve vakuu zahustí, přidá se 114 ml isopropanolu a 76 ml vody. pH tohoto vodného isopropanolového roztoku se upraví na hodnotu mezi 8,5 a 9,0 přidáním hydroxidu amonného (NH^QH). Směs se zahřívá 15 minut na 70 až 75 °C. Přidáním kyseliny octové se pH upraví na hodnotu mezi 4,0 a 5,0. Směs se zahřívá 3 hodiny na 70 až 75 °C tři hodiny, aby se zhydrolyzoval (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-E4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fluormethyl-1,3-oxazolin (sloučenina vzorce III).
Po ukončení hydrolýzy se přidá 80 ml vody a směs se zahřívá dvě hodiny na 25 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje směsí studeného isopropanolu s vodou v poměru 1:1. Po ló-hodinovém vysušení ve vakuu při teplotě 55 °C se získá 33,63 g (32,17. výtěžek) titulní sloučeniny (vzorce IV) o čistotě 98,4 7..
Příprava výchozích materiálu
Oxazolinové výchozí materiály 'sloučeniny obecněno vzorce I jsou známé odborníkům. Analogické způsoby přípravy oxazo1inové sloučeniny obecného vzorce I, zvláště ve směsi s oxazolxnovou sloučeninou obecného vzorce II, jsou popsány v USA pa centěch č. 2 75? 001 a 4 235 392, v evropské patentové přihlášce 130 633 a v práci H. Whittea a Wolganga Seeligara: Formation of Cyclic Imidic Esters by Nitriles with Amino Alcohols, Liebigs Ann. Chem., 996 až 1009 (1974). Tyto popisy jsou zde zahrnuty jako odkazy.
Ve shora uvedeném schématu se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I připravuje tak, že se aminodiol obecného vzorce V, v němž Z znamená jak shora uvedeno, s výhodou Z znamená skupinu CH3SQ2-, uvede do kontaktu s dichloracetonitrilem a alkoholem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství kyseliny. Získá se tak směs, která obsahuje oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a II. Mezi vhodné alkoholy patří alkoholy s jedním až deseti atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobné. Popřípadě se může s výhodou použít katalytické množství organické kyseliny, tj. PTSA, kyseliny octové a podobných kyselin, nebo minerálních kyselin, tj. kyseliny sírové, chlorovodíkové, fosforečné a podobných. Tyto reakčni složky se uvedou do kontaktu za takové teploty, která je efektivní teplotou pro přípravu směsi, která oosanuje oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a II, s výhodou za teploty mezi asi 50 a 80 aC. Teplota se může zvýšit nebo snížit, aby se upravila čistota oxazolinu obecného vzorce II a I a jejich poměr. Například teplota reakční směsi se muže na jednu až dvě hodiny zvýšit zahříváním na 70 °C a potom snížit na 50 °C přes noc. Získá se tak směs oxazolinu obecného vzorce II a I, v níž je množství vytvořeného oxazolinu obecného vzorce II větší než množství oxazolinu obecného vzorce I.
Preparativní přiklad
Směs D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5-[4-(methylsul fony1)feny13-4-oxazolmethanolu (sloučenina vzorce II) a
D-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-a-[4-(methylsulfonyl)fenyl3-4-oxazolmethanolu (sloučenina vzorce I)
500mi troj hrdla baňka s kulatým dnem se opatří horním mičhadlem, chladičem, teploměrem, přívodem dusíku a lázněmi pro chlazení a zahřívání. Baňka se naplní Í30 ml isopropanolu. Za mícháni se do baňky přidá 50,4 g aichloracetonitrilu a zbytek ve vážící kádince se smyje do baňky.20 ml isopropanolu. Za míchání se do baňky přidá 5 ml koncentrované kyseliny sirové, př čemž se teplota udržuje na méně než 32 °C lázní ledu s vodou. Reakční směs se ochladí na 25 °C. Do baňky se přidává celkem 100 g D—(—)-threo-2-amino-l-C4-(methyisulfonyl)fenyl3-1,3propandiolu po takových množstvích, aby se udržovalo snadné micn ní. Reakční směs se zahřeje na 70 °C a udržuje se na této tep lote 1,5 hodiny. Získají se tak titulní sloučeniny vzorců II a I v poměru 70 : 30 (II : I).
Claims (7)
- toPATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H^CSOj,-, kde x znamená čislo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, žea) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I (l) v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem, které je schopno způsobit rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II v němž Z znamena jak shora uvedeno, a toto reakčni činilo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II přednostním vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II,b) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračnim činidlem, čimž se získá fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce IIIc) sloučenina obecného vzorce III se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce IV.Způsob přípravy fluorované oxazolinové sloučeniny obecného vorce III v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H^CSO,.,-, kde x znamená čislo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, žea) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem, které je schopno způsobovat rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II v němž Z znamená jak shora uvedeno, při čemž toto reakční činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II ab) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračnim činidlem, čímž se získá fluorovaná oxazolinové sloučenina obecného vzorce III.Způsob přípravy oxazolinové sloučeniny obecného vzorce IIOD v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H^CSO.,-, kde x znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že oxazolinová v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem, které je schopno způsobit rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II, při čemž toto reakčni činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II.
- 4. Způsob podle bodů laž3, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které řídi rovnováhu, používá protické rozpouštědlo a amoniak nebo amonná sul.
- 5. Způsob podle bodů laž4, vyznačující se tím, že se jako protické rozpouštědlo používá voda, alkanová kyselina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkohol s jedním až 10 atomy uhliku nebo jejich směsi.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako alkohol s jedním až deseti atomy uhliku používá isopropylakohol.
- 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená skupinu CH3SO2-8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačující se t i m , že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce II isoluje vysrážením a odfiltrováním oxazolinu obecného vzorce II reakční směsi
- 9. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, ze se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I smíchá s oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II před tím, než se uvede do kontaktu s činidlem, které řídí rovnováhu.
- 10. Způsob podle bodů 1 až 9,vyznačuj ící se tím, že před stupněm (a) se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I připraví tak, že se aminodiol obecného vzorce VZ' (V) v němž Z znamená jak shora uvedeno, uvede do kontaktu s dichloracetonitrilem, a alkoholem, popřípadě v přítomnosti katalytického množství kyseliny, čímž se získá směs, která obsahuje oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60357590A | 1990-10-25 | 1990-10-25 | |
| PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ71093A3 true CZ71093A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ286239B6 CZ286239B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=24416027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993710A CZ286239B6 (cs) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382673A (cs) |
| EP (1) | EP0555340B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0645580B2 (cs) |
| KR (1) | KR960008665B1 (cs) |
| AT (1) | ATE115123T1 (cs) |
| AU (1) | AU646910B2 (cs) |
| CA (1) | CA2094810C (cs) |
| CZ (1) | CZ286239B6 (cs) |
| DE (1) | DE69105752T2 (cs) |
| DK (1) | DK0555340T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067958T3 (cs) |
| GR (1) | GR3015221T3 (cs) |
| HK (1) | HK185496A (cs) |
| HU (2) | HU9301182D0 (cs) |
| NZ (2) | NZ240319A (cs) |
| PL (1) | PL166385B1 (cs) |
| RU (1) | RU2071468C1 (cs) |
| SK (1) | SK281740B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992007824A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5663361A (en) † | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
| NZ570295A (en) * | 2001-12-05 | 2011-05-27 | Teva Womens Health Inc | 28 day oral contraceptive regime package |
| MXPA04008677A (es) * | 2002-03-08 | 2004-12-06 | Schering Plough Ltd | Antibioticos novedosos del tipo florfenicol. |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| NZ553119A (en) * | 2004-08-13 | 2010-11-26 | Schering Plough Ltd | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| AR054981A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-08-01 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter |
| EP1811841B1 (en) * | 2004-11-19 | 2009-10-28 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| CA2591307C (en) * | 2004-12-21 | 2012-12-04 | Intervet International B.V. | Injectable veterinary composition |
| CA2609574A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| CN1331849C (zh) * | 2005-08-12 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| CA2672586A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| RU2009143731A (ru) * | 2007-04-27 | 2011-06-10 | Шеринг-Плоу Лтд. (CH) | Соединения и способы улучшения растворимости флорфеникола и структурно родственных антибиотиков с помощью циклодекстринов |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| NO2957284T3 (cs) | 2007-06-27 | 2018-06-16 | ||
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| CA2705063C (en) * | 2007-11-09 | 2013-02-05 | Intervet International B.V. | Fast release solid formulation, preparation and use thereof |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| JP2013501059A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | メソイオン性殺虫剤 |
| AU2010279587A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-02-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| NZ603584A (en) | 2010-05-27 | 2015-02-27 | Du Pont | Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103980167B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-06-08 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
| CN105218474B (zh) * | 2015-10-22 | 2017-12-05 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN109678811B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-29 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法 |
| CN110330463B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-05-14 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN113264892B (zh) * | 2021-04-05 | 2022-12-20 | 复旦大学 | 一种使用微反应***连续制备氟苯尼考关键中间体的方法 |
| CN113185473B (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法 |
| CN113185474B (zh) * | 2021-07-02 | 2021-11-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2820041A (en) * | 1958-01-14 | Preparation of nitrophenyloxazolines | ||
| US2694071A (en) * | 1954-11-09 | Process for the preparation of tech | ||
| US2686787A (en) * | 1954-08-17 | x xx xx - - | ||
| US2718520A (en) * | 1955-09-20 | Nitrophenyl-oxazolines and processes | ||
| US2402198A (en) * | 1944-09-06 | 1946-06-18 | Du Pont | Preparation of oxazolines |
| FR1071077A (fr) * | 1952-03-01 | 1954-08-24 | Parke Davis & Co | Procédé de production de delta 2-oxazolines |
| US2692897A (en) * | 1952-03-01 | 1954-10-26 | Parke Davis & Co | Process for the production of acylamido diol compounds |
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US2786870A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-26 | Parke Davis & Co | Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols |
| DE2127776A1 (de) * | 1971-06-04 | 1972-12-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari | Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester |
| HU167760B (cs) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| DE2732213A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| IT1173213B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| EP0678506A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| EP0434731A1 (en) * | 1988-09-14 | 1991-07-03 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| US5243050A (en) * | 1990-12-20 | 1993-09-07 | North Carolina State University | Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
-
1991
- 1991-10-23 AT AT91920162T patent/ATE115123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 NZ NZ240319A patent/NZ240319A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 RU RU9193040370A patent/RU2071468C1/ru active
- 1991-10-23 PL PL91299059A patent/PL166385B1/pl unknown
- 1991-10-23 CZ CZ1993710A patent/CZ286239B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 CA CA002094810A patent/CA2094810C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 HU HU931182A patent/HU9301182D0/hu unknown
- 1991-10-23 ES ES91920162T patent/ES2067958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 AU AU89279/91A patent/AU646910B2/en not_active Expired
- 1991-10-23 EP EP91920162A patent/EP0555340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 DE DE69105752T patent/DE69105752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 WO PCT/US1991/007608 patent/WO1992007824A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-23 DK DK91920162.4T patent/DK0555340T3/da active
- 1991-10-23 US US08/039,450 patent/US5382673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 JP JP4500718A patent/JPH0645580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 NZ NZ250394A patent/NZ250394A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 SK SK377-93A patent/SK281740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 HU HU9301182A patent/HU212617B/hu unknown
-
1993
- 1993-04-24 KR KR93701226A patent/KR960008665B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400425T patent/GR3015221T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185496A patent/HK185496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2067958T3 (es) | 1995-04-01 |
| PL166385B1 (en) | 1995-05-31 |
| KR960008665B1 (en) | 1996-06-28 |
| AU8927991A (en) | 1992-05-26 |
| SK281740B6 (sk) | 2001-07-10 |
| HU212617B (en) | 1996-09-30 |
| EP0555340A1 (en) | 1993-08-18 |
| AU646910B2 (en) | 1994-03-10 |
| ATE115123T1 (de) | 1994-12-15 |
| DE69105752D1 (de) | 1995-01-19 |
| JPH0645580B2 (ja) | 1994-06-15 |
| CA2094810A1 (en) | 1992-04-26 |
| SK37793A3 (en) | 1993-10-06 |
| HUT65402A (en) | 1994-06-28 |
| DE69105752T2 (de) | 1995-05-11 |
| RU2071468C1 (ru) | 1997-01-10 |
| GR3015221T3 (en) | 1995-05-31 |
| NZ250394A (en) | 1994-10-26 |
| JPH05507289A (ja) | 1993-10-21 |
| NZ240319A (en) | 1994-10-26 |
| CZ286239B6 (cs) | 2000-02-16 |
| CA2094810C (en) | 2002-06-04 |
| WO1992007824A1 (en) | 1992-05-14 |
| DK0555340T3 (da) | 1995-03-06 |
| HK185496A (en) | 1996-10-11 |
| HU9301182D0 (en) | 1993-08-30 |
| EP0555340B1 (en) | 1994-12-07 |
| US5382673A (en) | 1995-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ71093A3 (en) | Process for preparing phlorphenicol, analogs thereof and oxazoline intermediates | |
| PL198553B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu | |
| US2863899A (en) | Substituted thiolcarbanilic esters | |
| US4278809A (en) | Process for preparing 2-isocyanatoalkyl esters of organic carboxylic acids | |
| KR102500024B1 (ko) | 방향족 플루오린화 방법 | |
| JPH0570443A (ja) | ２−（２’，４’−ジヒドロキシフエニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| EP0873327B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole | |
| US3962272A (en) | 1h-tetrazole-1-acetate esters and acids and process therefor | |
| WO2000076960A1 (en) | Process for the preparation of optically active n-acyl derivatives of methyl n-(2,6-dimethylphenyl)-d-alaninate | |
| PL210124B1 (pl) | Sposób ciągłego wytwarzania pestycydów chlorotiazolowych | |
| US6060609A (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one | |
| US4234505A (en) | Process for preparing cyanohydrin esters | |
| HU189111B (en) | Process for producing thiazol derivatives | |
| CA1272213A (en) | Process for inverting the configuration of optically active compounds, and optically active intermediates produced in this process | |
| SU939443A1 (ru) | Способ получени 2-фенил-4-/ @ -карбметоксипропионил/ оксазолинона-5 | |
| US4721790A (en) | Nucleophilic substitution process for fluoronitroaralkyloxazoline | |
| TW202130617A (zh) | 製備１，１’－二硫烷二基雙（４－氟－２－甲基－５－硝基苯）之方法 | |
| US4540795A (en) | Fluoronitroaralkyloxazolines, derivatives thereof, and nucleophilic substitution processes for preparing them | |
| US3491107A (en) | Aziridinyl oxazolines and thiazolines | |
| SU338100A1 (ru) | Способ получени 1-арил-3-алкил-5-(алкил) (арил)карбамоилоксигидантоина | |
| WO1989005298A1 (en) | Process for preparation of aryl substituted propionate derivatives | |
| CS209939B2 (en) | Method of producing the alpha,beta-dihalogenalkylisocyanate | |
| CZ140296A3 (en) | Process for preparing salts of 2-fluorocyclopropylaminesulfonic acid and chemical compound 2-fluorocyclopropylisocyanate | |
| JPH02202862A (ja) | シアノアクリル酸エステル類の製法 | |
| JPH023784B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111023 |