HU212617B - Process for preparating florfenicol and its analogs thereto - Google Patents
Process for preparating florfenicol and its analogs thereto Download PDFInfo
- Publication number
- HU212617B HU212617B HU9301182A HU118293A HU212617B HU 212617 B HU212617 B HU 212617B HU 9301182 A HU9301182 A HU 9301182A HU 118293 A HU118293 A HU 118293A HU 212617 B HU212617 B HU 212617B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazoline
- process according
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 212 617 Β
A találmány tárgya új eljárás floffenikol és analógjai előállítására.
A florfenikol, kémiai nevén [R-(R’,S*)]-N-{[l-(fluor-metil)-2-hidroxi-2-[4-(metil-szulfonil-fenil)-etil]2,2-diklór-acetamid, széles spektrumú antibiotikum, amely mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok, továbbá a rickettsiák okozta fertőzések kezelésére használható. A florfenikol különböző oxazolingyűrű intermedierjeinek előállításával foglalkoznak a 4 876 352, 4 743 788 és 4 743 700 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint az 1989. szeptember 12-én benyújtott OCT/US89/03827 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Bár az idézett irodalmi fonásokból a florfenikol, valamint rokonvegyületei és a szintézis köztitermékeinek tekinthető oxazolingyűrűs szerkezetű vegyületek előállítására jól használható eljárásokat ismerhetünk meg, továbbra is kívánatos lenne, hogy még termelékenyebb, még gazdaságosabb, kevesebb és/vagy olcsóbb alapanyagból kiinduló, kevésbé munkaigényes, kisebb élőmunka ráfordítással és egyszerűbb berendezésekben kivitelezhető eljárást találjunk.
A találmány tárgya tehát mindenelőtt eljárás a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve nitrocsoport vagy CH3-S(O)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2 - előállítására, ami abból áll. hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése a fenti, egy olyan reagenssel hozunk érintkezésbe, amely alkalmas arra, hogy egyensúlyra vezető reakció folytán kiváltsa a megfelelő (II) általános képletű oxazolingyűrűs vegyület - a képletben Z ugyancsak az előzőekben meghatározott jelentésű - keletkezését, illetve hogy az egyensúlyt a (□) általános képletű oxazolinszármazék irányába tolja el, előnyösen annak a reakcióelegyből történő kiválása révén;
b) a kapott (Π) általános képletű vegyületet valamilyen fluorozószerrel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (III) általános képletű vegyület keletkezik, ahol a képletben Z jelentése az előzőekben megadottakkal azonos; és
c) a keletkezett (ΠΙ) általános képletű vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
Az általános képletekben a nyilak azokat a szénatomokat mutatják, amelyek aszimmetriacentrumként vannak jelen a molekulában, és térszerkezetük határozza meg, hogy az adott vegyület R- vagy S-konfigurációjú.
A találmány tárgyához tartozik a (ΙΠ) általános képletű, oxazolingyűrűs szerkezetű fluorszármazékok - a képletben Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve nitrocsoport vagy CH3-S(O)X - általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2 - előállítására szolgáló eljárás, amelynek lényeges eleme, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése a fenti, egy olyan reagenssel hozunk érintkezésbe, amely alkalmas arra, hogy egyensúlyra vezető folyamatot gerjesztve kiváltsa a megfelelő (Π) általános képletű oxazolingyűrűs vegyület keletkezését, illetve hogy az egyensúlyt a (Π) általános képletű oxazolinszármazék irányába tolja el, előnyösen annak a reakcióelegyből történő kiválása révén; és
b) a kapott (Π) általános képletű vegyületet valamilyen fluorozószerrel reagáltatva egy (ΠΙ) általános képletű, oxazolingyűrűs szerkezetű fluorvegyületté alakítjuk.
A találmány tárgyához tartozik még továbbá eljárás a (Π) általános képletű oxazolinszármazékok - a képletben Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve nitrocsoport vagy CH3-S(O)X- általános képletű csoport, ahol x értéke 0, 1 vagy 2 - előállítására szolgáló eljárás, ami a lényeget tekintve abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése a fenti, egy olyan reagenssel hozunk érintkezésbe, amely alkalmas arra, hogy egyensúlyra vezető reakció folytán kiváltsa a megfelelő (II) általános képletű oxazolingyűrűs vegyület keletkezését, illetve az egyensúlyt a (Π) általános képletű oxazolinszármazék irányába tolja el, előnyösen annak a reakcióelegyből történő kiválása révén, vagyis a találmány ezen eleme azonos a (IV) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban tárgyalt eljárás a) pont alatti lépésével. Az egyensúlyra vezető folyamatot kiváltó reagens előnyösen valamilyen protikus oldószer és ammónia vagy valamilyen ammóniumsó; például jól használható protikus oldószerként az izopropil-alkohol, az ammóniumsók közül pedig kiváltképpen az ammónium-acetátot találtuk előnyösnek.
A találmány szerinti eljárás egyik speciális kiviteli módja során az (I) általános képletű oxazolinvegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z az előzőekben meghatározott jelentésű, valamilyen alkoholban, adott esetben valamilyen sav katalitikus mennyiségének jelenlétében diklór-acetonitrillel reagáltatunk, amikor is a keletkező termék a megfelelő (I) és (II) általános képletű oxazolinszármazék keveréke.
A florfenikol és analógjai, valamint oxazolingyűrűs szerkezetű intermedierjeik előállítására eddig ismert eljárásokkal szemben a találmány szerinti eljárás számos előnnyel bír: így például termelékenyebbnek és gazdaságosabbnak bizonyult, mivel kisebb mennyiségű és olcsóbb nyersanyagokból indul ki, azonfelül az eljárás egyes kiviteli módozatai kevésbé munkaigényesek, miáltal időt lehet megtakarítani, továbbá kevesebb speciális, az ilyen típusú vegyületek gyártása során egyébként használatos készülékre vagy felszerelésre van szükség.
A leírásban, beleértve az igénypontokat is, az egyes szakkifejezéseket és meghatározásokat, hacsak az adott helyen másképpen nem jelezzük, az itt következő értelmezésnek megfelelően használjuk;
Az egyensúlyra vezető folyamatot kiváltó reagens kifejezés olyan anyagot vagy anyagkeveréket jelent, amelynek hatására az (I) és (II) általános képletű oxazolinvegyületekből, azok egymásba történő átalakulása folytán, az egyensúlyi összetételnek megfelelő keverék keletkezik, és az egyensúly a (II) általános képletű oxazolinszármazék irányába tolódik el, előnyösen annak a reakcióelegyből történő kiválása révén. Más szavakkal ez annyit tesz, hogy a reakcióelegyben, amely
HU 212 617 Β egy (I) általános képletű oxazolinvegyületet tartalmaz, amely egy (I) általános képletű és a megfelelő (Π) általános képletű oxazolinvegyületek keverékét tartalmazza, az egyensúlyra vezető folyamatot kiváltó reagens hatására megindul a két vegyület egymásba való átalakulása, ennek folytán a két vegyület az egyensúlyi helyzetnek megfelelő arányban lesz jelen az elegyben, és ez az egyensúlyi helyzet általában a (II) általános képletű oxazolinszármazék keletkezésének kedvez, ily módon a kívánt irányba eltolva vagy teljessé téve a reakciót, aminek eredményeképpen a keverékben a (Π) általános képletű oxazolinvegyületnek az (I) általános képletű oxazolinvegyülethez viszonyított mólaránya mintegy 80:20, előnyösen azonban, ha ez az arány 95:5, de kiváltképpen előnyös, ha 99:1.
Egyensúly, egyensúlyi összetétel vagy egyensúlyi helyzet alatt azt az állapotot értjük - és ez az értelmezés megfelel a G. G. Hawley által adott, a The Condensed Chemical Dictionary 10. kiadásának (Van Nostrand Reinhold Co., New York, New York, 1981) 1134. oldalán található definíciónak amikor az (I) általános képletű oxazolinvegyület átalakulása a (II) általános képletű oxazolinvegyületté ugyanolyan sebességgel megy végbe, mint az ellentétes vagy fordított reakció, és ennek következtében a reaktánsok koncentrációja az elegyben állandó.
A protikus oldószer kifejezést, összhangban a szakirodalomban található meghatározással [James B. Hendrickson, Donald J. Cram and George S. Hammond: Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, New York, (1970); 1279 old.], protonként könnyen lehasadó hidrogénatomot tartalmazó oldószerekre vonatkozóan használjuk. Előnyös, bár nem szükségszerű, ha az alkalmazott oldószer olyan, hogy a keletkezett (II) általános képletű oxazolinvegyület kiválik az elegyből. Példaként említhetjük ilyen oldószerekre többek között a vizet, az 1-10 szénatomos alifás karbonsavakat, így a hangyasavat, az ecetsavat és hasonlókat, az 1-10 szénatomos alkoholokat, így a metanolt és etanolt, valamint mindezek elegyeit, anélkül azonban, hogy ezzel korlátozni szándékoznánk az alkalmazható oldószerek körét.
Egy másik élj árás változat szerint a kiválasztott protikus oldószert elegyíthetjük bármely más, a célnak megfelelő, úgynevezett segédoldószerrel, ezáltal teremtve olyan körülményeket, hogy a (II) általános képletű oxazolinvegyület kicsapódjék az oldatból. Ilyen segédoldószerként szóba jöhet például egy másik protikus oldószer, illetve bármely más oldószer, amely az alkalmazott protikus oldószemei elegyedik. Említhetjük például a 4-10 szénatomos alkánokat, az aromás vegyületek közül a benzolt, a toluolt, a xilolokat és a halogénezett benzolvegyületeket, például a klór-benzolt, az éter típusú oldószereket, így a dietil-étert, a (terc-butil)-metil-észtert és a diizopropil-étert, valamint az itt felsorolt oldószerek és segéd oldószerek különböző elegyeit.
Ammónia alatt az NH3 képletű, színtelen gázt értjük, amelyet azonban alkalmazhatunk valamilyen alkalmas oldószemei készült oldat formájában is, vagy lehet a felhasznált ammónia valamilyen előző reakció mellékterméke.
Az ammóniumsó meghatározást azokra a vegyületekre használjuk, amelyek az NH4 +X“ általános képlettel - a képletben X jelentése valamilyen anion, például klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát-, dihidrogén-foszfát-, acetát-, propionát-, butirát-, izobutirát, oxalát-, benzoát-, benzolszulfonát- vagy alkilszulfonátion, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos - írhatók le. Bizonyos eljárásváltozások esetében ammónia és valamilyen ammóniumsó keverékét is használhatjuk reagensként, de lehetséges az is, hogy ammónia vagy ammóniumsó a reakcióelegyben ,jn situ” keletkezzék, mint például abban az esetben, ha a 2 759 001 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölteknek megfelelően - az eme vonatkozó kísérleti leírást később, a kiindulási vegyületek előállítása kapcsán hivatkozási példaként ismertetjük -, az oxazolingyűrűs vegyületet egy nitril és egy aminoalkohol reagáltatásával állítjuk elő.
Az Ishikawa-reagens N,N-dietil-( 1,1,2,3,3,3-hexafluor-propil)-amin 20-60 tömegszázalékos, metiléndikloriddal készült oldata.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük:
Az első lépésben - ezt nevezzük a) lépésnek - egy (II) általános képletű oxazolinvegyületet állítunk elő oly módon, hogy egy (I) általános képletű oxazolinvegyületet, illetve egy keveréket, amely a megfelelő (I) és (Π) általános képletű oxazolinvegyületeket tartalmazza, érintkezésbe hozunk egy, az egyensúlyra vezető folyamatot kiváltó reagenssel. A egyensúlyra vezető folyamatot kiváltó reagenst vehetjük feleslegben, illetve csökkenthetjük a mennyiségét egészen addig, hogy az (I) általános képletű oxazolinvegyület minden egyes móljára számítva 0,1 mól legyen jelen a reakcióelegyben, előnyös azonban az egyensúlyra vezető reakciót kiváltó reagenst az (I) általános képletű oxazolinvegyület 1 móljára számítva 1 és 2 mól közötti, még előnyösebb ekvimoláris mennyiségben alkalmazni. Az
a) lépés kivitelezése során eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű oxazolinszármazékhoz különböző mennyiségű (II) általános képletű oxazolin vegyületet adunk, mielőtt az egyensúlyra vezető reakciót beindítanánk a folyamatot kiváltó reagens hozzáadásával. A reagáltatás különböző hőmérsékleten, például szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő tartományban történhet, mindazonáltal akkor járunk el célszerűen, ha 50 és 60 ’C között, a környezetivel azonos nyomáson hajthatjuk végre a reakciót. A reaktánsokat tartalmazó elegyet rendszerint keverjük, ennek időtartama 1 órától akár 24 óráig vagy azon túl is terjedhet, mindaddig amíg a kívánt mértékű átalakulás megtörténik. A keletkezett és - az általunk kívánatosnak tartott módon - kivált (II) általános képletű oxazolinvegyület elkülönítése történhet szűréssel vagy centrifugálással, és a terméket vákuumban száríthatjuk. Az elkülönítés műveletében szerepe lehet a reakcióelegyből valamely oldószer eltávolításának is.
A b) lépésben egy (ΙΠ) általános képletű, fluorozott
HU 212617 Β oxazolinvegyületet állítunk elő, a megfelelő (Π) általános képletű oxazolinszármazékot valamilyen alkalmas fluorozószerrel reagáltatva. A reagáltatás körülményei ismertek, erre vonatkozó kísérleti adatokat találunk például a
876 352 számú, az előzőekben hivatkozásként már említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Afluorozószer lehet például valamilyen α,α-difluor-alkilamin, amelyet a találmány szerinti eljárás foganatosítása során nyomás alatt reagáltatunk egy (Π) általános képletű oxazolinvegyülettel, és így a megfelelő (ΠΙ) általános képletű fluorozott származékot kapjuk. Természetesen alkalmazhatunk más fluorozó-szereket is, ilyenek többek között az 1-(dietil-amino)-1,1,2-trifluor-2-klór-etán, a foszfor-fluoridok, a hidrogén-fluorid, valamint valamilyen szervetlen fluorid egy poliglikolban. Mindezekről többet is megtudhatunk a 4 743 788 és 4 743 700 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lefrásokból, továbbá a 130 633 számú európai szabadalmi bejelentésből, amelyek kísérleti adatait a találmány szerinti eljárás kivitelezése során is hasznosíthatjuk.
Az utolsó, a c) lépés során kapjuk a kívánt (TV) általános képletű vegyületet, a megfelelő általános képletű fluorszármazék savas hidrolízisével. Ha a (IV) általános képletben Z jelentése metil-szulfonil-csoport, akkor a képlet az ismert florfenikol képletével azonos. A hidrolízishez alkalmazható savak közül a korlátozás szándéka nélkül említhetjük például a sósavat, a kénsavat, a foszforsavat, az ecetsavat, a propionsavat és így tovább. A savat rendszerint olyan mennyiségben adjuk az elegyhez, hogy annak pH-ja 1 és 7 között legyen, célszerűen 4-es értékre állítjuk be a pH-t. A hidrolízist széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük, ami szobahőmérséklettől az alkalmazott reakcióközeg forráspontjáig terjedhet. A termék, azaz a (IV) általános képletű vegyület kinyerése a reakcióelegyből a szokásos műveletekkel történhet, ilyenek például a szűrés, a desztilláció, vagy valamely a kristályosításhoz használt oldószer eltávolítása.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek a gyakorlati megvalósításhoz szolgálhatnak támpontul, semmiképpen nem lehetnek azonban korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körére vonatkozóan.
!. példa
a) lépés: Az egyensúly eltolása a D-(-)-treo-2-(diklór~metil)-4,5-dihidro-4-(hidroxi-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-oxazol irányába
1,00 g D-treo-2-(diklór-metil)-4,5-dihidro-4-{hidroxi-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-metil}-oxazolt 2 ml, ammóniával telített izopropil-alkoholban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 2 óra hosszáig 80 'C-on keverjük. Ezután erős keverés közben, mintegy 2 perc alatt 10 ml heptánt adunk az elegyhez, folytatjuk a kevertetést 60-65 C-on további 18 órán át, majd 05 C-ra hűtjük a reakcióelegyet. A szilárd terméket kiszűrjük, heptánnal mossuk, majd vákuumban 50 C-on megszárítjuk, aminek eredményeképpen 950 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
A kitermelés 95%.
b) lépés: (4S,5R)-2-(Diklór-metil-4-(fluor-metil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l,3-oxazolin előállítása (fluorozás)
Egy 30 ml-es, keverő nélküli, Teflon13 (a DuPont E. Nemours Co., Wilmington Delaware védjegye) betéttel ellátott, nyomásálló edénybe bemérünk 2,0 g, az a) lépésben leírtak szerint kapott D-(-)-treo-2-(diklőr-metil)-4,5-dihidro-4-(hidroxi-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)fenilj-oxazolt, 10 ml metilén-dikloridot és 8,15 g, a tartalmi meghatározás alapján 23,9%-os tisztaságú, metilén-dikloridos oldatként elkészített Ishikawa-reagenst. A reaktort ezután lezárjuk, belehelyezzük egy olajfürdőbe, majd az olajfürdőt felmelegítjük 100 C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével a nyomásálló edényt jeges vízzel 0 C-ra hűtjük, majd a tartalmát, amelyben a keletkezett cím szerinti vegyület található, áttöltjük egy 250 ml-es mágneses keverővei ellátott gömblombikba.
c) lépés: [R-(R*,S“ )]-N-{ J-(fluor-metil)-2-hidroxi2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-etil}-2,2-diklór-acetamid (florfenikol) előállítása (hidrolízis)
A b) pontban leírtak szerint kapott, és egy 250 ml-es gömblombikba áttöltött reakcióelegyhez keverés közben hozzáadunk 0,15 g kálium-acetátot és 2 ml metanolt, majd a lombik tartalmát vákuumban az eredeti térfogatának mintegy felére bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 65:35 térfogatarányú izopropil-alkoholvíz elegyet adunk, majd vákuumdesztillációval eltávolítjuk a rendszerből a metilén-diklorid utolsó nyomait is. Ekkor újabb 10 ml 63:35 térfogatarányú izopropilalkohol-víz elegyet adunk a lombikban maradt anyaghoz, majd az így kapott elegyet 3,5 és 4,0 közötti pH-értéken, szobahőmérsékleten keverjük 10 óra hosszáig. A (4S,5R)-2-(diklór-metil)-4-(fluor-metil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1,3-oxazolin hidrolízisének előrehaladását nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízissel követjük. A reakcióidő leteltével a lombik tartalmát vákuumban az eredeti térfogatának felére bepároljuk, amikor is nehéz, tömör csapadék keletkezik, majd az egészet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a csapadékot szűrőre visszük, leszívatjuk, 20 ml vízzel kimossuk, majd vákuumban, 50 C-on, 18 óra hosszáig szárítjuk. Az így kapott 1,93 g cím szerinti termék 90,9%-os tisztaságú, a kitermelés 85,7%.
2. példa
a) lépés: Az egyensúly eltolása a D-(-)-treo-2-(diklór-metil)-4,5-dihidm-4-(hidroxi-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil j-oxazol irányába ml, ammóniával telített izopropil-alkoholhoz 20 g D-treo-2-(diklór-metil)-4,5-dihidro-4- {hidroxi-[4(metil-szulfonil)-fenil]-metil}-oxazolt adunk, és a reakcióelegyet előbb 80 C-on 3 óra hosszáig, majd 60 ’C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően 5 ’C-ra hűtjük az elegyet, a kivált csapadékot szűrjük és hexánnal mossuk, majd vákuumban 55 ’C-on megszárftjuk. Az így kapott 17,3 g cím szerinti vegyületet 98,8%-os tisztaságú, a kitermelés 88%.
HU 212 617 Β
b) lépés: (4S,5R)-2-(Diklór-metil-4-fluor-metil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-I,3-oxázolin előállítása (fluorozás)
Egy 30 ml-es, keverő nélküli nyomásálló edénybe egymást követően bemérünk 38 g, az a) lépésben leírtak szerint kapott D-(-)-treo-2-(diklór-metil)-4,5-dihidro-4-(hidroxi-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-oxazol, 155 ml metilén-dikloridot és 71 g, a tartalmi meghatározás szerint 53 tömegszázalékos, metilén-dikloridos oldat formájában elkészített Ishikawa-reagenst. A reakcióedényt lezárjuk, majd belehelyezzük egy 100 °C-ra felfűtött olajfürdőbe, és 1,5 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő elteltével a reaktort kivesszük az olajfürdőből, lehűtjük 25 ’C-ra, majd a tartalmát áttöltjük egy 500 ml-es választótölcsérbe, amelybe előzőleg bemérünk 80 ml vizet és 5 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A választótölcsér tartalmát ezután jól összerázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist mossuk 60 ml vízzel. Ezt követően a szerves fázist, amely a címben megnevezett terméket tartalmazza, miután a vizes résztől elválasztottuk, áttöltjük egy 500 ml-es, keverővei felszerelt gömblombikba.
c) lépés: [R-(R‘,S‘)]-N-(l-fluor-metil)-2-hidroxi2-[4-lmetil-szulfonil)-fenil]-etil}-2,2-diklór-acetamid florfenikol) előállítása
A b) lépésben leírtak szerint kapott szerves fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz 114 ml izopropil-alkoholt és 76 ml vizet adunk. Az így kapott vizes izopropil-alkoholos oldat pH-ját ammónium-hidroxiddal 8,5 és 9,0 közötti értékre állítjuk, majd az elegyet felmelegítjük 70-75 ’C-ra és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően ecetsavval 4,0 és 5,0 közötti értékre állítjuk be az oldat pH-ját, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra hosszáig 70-75 ’Con tartva elhidrolizáljuk a (4S,5R)-2-(diklór-metil-4(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1,3-oxazolint. Miután a hidrolízis végbement, 80 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és 2 órán át 25 ’C-on keveijük. A kivált csapadékot szűrőre visszük, izopropil-alkohol és víz 1.1 arányú, hideg elegyével mossuk, majd vákuumban. 55 ’C-on. 16 óra hosszáig szárítjuk. Az így kapott 33,63 g cím szerinti vegyület 98,4%-os tisztaságú, a kitermelés 82,1%.
Hivatkozási példa
A kiindulási anyagok előállítása
Az (I) általános képletű, oxazolingyűrűs szerkezetű kiindulási vegyületeket a kémiában jártas szakemberek jól ismerik. Lényegében azonos eljárásokat közölnek az (I) általános képletű oxazolinvegyületek, illetve elsősorban az (I) és (Π) általános képletű oxazolinszármazékok keverékének előállítására a 2 759 001 és 4 235 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 130 633 számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint H. Witte és Wolfgang Seeligar a „Cyclic Imidic Estters by Nitriles with Amino Alcohols” címmel megjelent publikációjukban [Liebigs Ann. Chem., 996-1009 (1974)].
A szintézis során tipikus esetben egy (V) általános képletű aminodiolból - a képletben Z az előzőekben megadott jelentésű, de elsősorban metilszulfonil-csoport - indulnak ki, amelyet valamilyen alkohol, és adott esetben valamilyen sav katalitikus mennyiségének jelenlétében diklór-acetonitrillel reagáltatnak, és ennek eredményeképpen a megfelelő (I) és (II) általános képletű oxazolinvegyületek keverékét kapják. Az alkohol rendszerint az 1-10 szénatomos alifás alkoholok valamelyike, például metanol, etanol, izopropil-alkohol vagy hasonló. Az adott esetben jelen lévő sav előnyösen valamilyen szerves sav, például p-toluolszulfonsav, ecetsav vagy ezekhez hasonló, de alkalmazhatunk ásványi savakat is, például kénsavat, sósavat, foszforsavat vagy más ismert savat. A reagáltatás hőmérsékletét úgy választhatjuk meg, hogy az (I) és (II) általános képletű oxazolin-származékok keletkezését tekintve a legkedvezőbb legyen, ez általában 50 és 80 ’C között van, azonban tudnunk kell, hogy a hőmérséklet emelésével vagy csökkentésével a képződő termékek tisztaságát, illetve azok arányát befolyásolni lehet. Például, ha a reakcióelegyet először 70 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 vagy 2 óra hosszáig, majd csökkentjük a hőmérsékletet 50 ’C-ra, és folytatjuk a reagáltatást éjszakán át, akkor olyan, a megfelelő (I) és (II) általános képletű oxazolinvegyületeket tartalmazó keveréket kapunk, amelyben a keletkezett (II) általános képletű oxazolinszármazék mennyisége meghaladja az (I) általános képletű oxazolinszármazékát.
D-(-)-treo-2-(Diklór-metil)-4,5-dihidro-4-(hidmximetil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-oxazol [(II) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése metil-szulfonil-csoport] és D-treo-2-(diklór-metil)-4,5-dihidro-4-(hidroxi-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-metil}-oxazol [(I) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése metil-szulfonil-csoport] keverékének előállítása Egy 500 ml-es, háromnyakú, mechanikus keverővei, hűtővel, hőmérővel, a nitrogéngáz be- és kivezetésére szolgáló rendszerrel, valamint hűtésre és fűtésre egyaránt használható fürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 130 ml izopropil-alkoholt. Ezután keverés közben beadagolunk 50,4 g diklór-acetonitrilt, majd a mérőedényt 20 ml izopropil-alkohollal beöblítjük. Folytatjuk a keverést, és 5 ml tömény kénsavat adunk a lombikban található elegyhez oly módon, hogy a hőmérséklet ne érje el a 32 ’C-ot, tehát szükség szerint jeges fürdővel hűtjük a lombikot. Az adagolás végeztével mintegy 25 ’C-ra hagyjuk lehűlni a reakcióelegyet, majd részletekben hozzáadunk 100 g D-(-)-treo-2-amino-l-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l,3-propándiolt úgy, hogy mindvégig jól keverhető legyen, végül a keletkezett szuszpenziót felmelegítjük 70 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszáig. Az így kapott termékben a (II) és (I) általános képletű oxazolinszármazék mólaránya 70:30.
HU 212 617 Β
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek amely képletbenZ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy H3CSOX- általános képletű csoport, amelyben x = 0, 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogyi) egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletbenZ jelentése a tárgyi körben megadott adott esetben egy (II) általános képletű vegyülettel- amely képletbenZ jelentése a tárgyi körben megadott keverve protikus oldószerben vagy ilyenek elegyében 0,1-2 mólekvivalens ammónia és/vagy egy ammóniumsó jelenlétében 20 ’C-tól az elegy forráspontjáig terjedő tartományba eső hőmérsékleten addig kevertetünk, amíg a reakcióelegyben a (11):(1) mólarány egyensúlyi reakcióban legalább 80:20 értéket elér, és adott esetben egy társoldószer hozzáadása után a (Π) általános képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből; majd ii) az i) lépésben kapott (Π) általános képletű vegyületet az alkálifém- és alkálifoldfém-fluoridok, ammóniumfluorid, foszfónium-fluoridok, foszfor-fluorid, hidrogénfluorid, FAR [l-(N,N-dietil-amino)(-1,1-difluor-2-fluor2-klór-etán], az X]X2CH-CF2-NR4R5 általános képletű amely képletbenX, jelentése fluor- vagy klóratom;X2 jelentése fluoratom, klóratom vagy trifluor-metilcsoport;R4 és R5 egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportokat jelentenek, vagy egy 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt képezek a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak - vegyületek és az Ishikawa-reagens [N,N-dietil-( 1,1,2,3,3,3-hexafluor-propil)-amin] által alkotott csoportból választott fluorozó reagenssel egy (III) általános képletű vegyületté - amely képletbenZ jelentése a tárgyi körben megadott fluorozunk; és iii) a (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben a 4-10 szénatomos alkánok, benzol, toluol, xilol, klór-benzol, dietil-éter, terc-butil-metil-éter, diizopropil-éter és ezek elegyei által alkotott csoportból választott társoldószert adunk a reakcióelegyhez,
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protikus oldószerként izopropil-alkoholt használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület 1 grammjára számítva 1,5-2 ml izopropil-alkoholt használunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű oxazolint szűréssel különítjük el a reakcióelegyből.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel a reakcióelegybe való beadagolás előtt keverjük össze.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) és adott esetben (Π) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében Z jelentése metánszulfonil-csoport (CH3SO2-).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60357590A | 1990-10-25 | 1990-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT65402A HUT65402A (en) | 1994-06-28 |
| HU212617B true HU212617B (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=24416027
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301182A HU212617B (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Process for preparating florfenicol and its analogs thereto |
| HU931182A HU9301182D0 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Method for producing fluoro-phenicole, its analogues and intermediary compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU931182A HU9301182D0 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Method for producing fluoro-phenicole, its analogues and intermediary compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382673A (hu) |
| EP (1) | EP0555340B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0645580B2 (hu) |
| KR (1) | KR960008665B1 (hu) |
| AT (1) | ATE115123T1 (hu) |
| AU (1) | AU646910B2 (hu) |
| CA (1) | CA2094810C (hu) |
| CZ (1) | CZ286239B6 (hu) |
| DE (1) | DE69105752T2 (hu) |
| DK (1) | DK0555340T3 (hu) |
| ES (1) | ES2067958T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015221T3 (hu) |
| HK (1) | HK185496A (hu) |
| HU (2) | HU212617B (hu) |
| NZ (2) | NZ250394A (hu) |
| PL (1) | PL166385B1 (hu) |
| RU (1) | RU2071468C1 (hu) |
| SK (1) | SK281740B6 (hu) |
| WO (1) | WO1992007824A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980167A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5663361A (en) † | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
| WO2003049744A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-19 | Barr Laboratories, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
| TW200406372A (en) * | 2002-03-08 | 2004-05-01 | Schering Plough Ltd | Novel florfenicol-type antibiotics |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| EP1776109B1 (en) * | 2004-08-13 | 2008-12-31 | Schering-Plough Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| JP4644254B2 (ja) | 2004-09-23 | 2011-03-02 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 新規トリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御 |
| WO2006055565A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| DK1830885T3 (da) * | 2004-12-21 | 2009-01-05 | Intervet Int Bv | Injicerbar veterinærmedicinsk sammensætning omfattende florfenicol |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| CN1331849C (zh) * | 2005-08-12 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| US8084643B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-12-27 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| PE20090234A1 (es) * | 2007-04-27 | 2009-04-02 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden florfenicol y ciclodextrinas |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| PL2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-08-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| CN101909600A (zh) * | 2007-11-09 | 2010-12-08 | 英特维特国际股份有限公司 | 速释固体制剂、其制备及其应用 |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| JP2013501063A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | メソイオン性殺虫剤 |
| EP2461684A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| KR102060464B1 (ko) | 2010-05-27 | 2019-12-30 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 4-[5-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로-5-(트라이플루오로메틸)-3-아이속사졸릴]-n-[2-옥소-2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드의 결정 형태 |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN105218474B (zh) * | 2015-10-22 | 2017-12-05 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN109678811B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-29 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法 |
| CN110330463B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-05-14 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN113264892B (zh) * | 2021-04-05 | 2022-12-20 | 复旦大学 | 一种使用微反应***连续制备氟苯尼考关键中间体的方法 |
| CN113185473B (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法 |
| CN113185474B (zh) * | 2021-07-02 | 2021-11-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2686787A (en) * | 1954-08-17 | x xx xx - - | ||
| US2718520A (en) * | 1955-09-20 | Nitrophenyl-oxazolines and processes | ||
| US2694071A (en) * | 1954-11-09 | Process for the preparation of tech | ||
| US2820041A (en) * | 1958-01-14 | Preparation of nitrophenyloxazolines | ||
| US2402198A (en) * | 1944-09-06 | 1946-06-18 | Du Pont | Preparation of oxazolines |
| FR1071077A (fr) * | 1952-03-01 | 1954-08-24 | Parke Davis & Co | Procédé de production de delta 2-oxazolines |
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US2692897A (en) * | 1952-03-01 | 1954-10-26 | Parke Davis & Co | Process for the production of acylamido diol compounds |
| US2786870A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-26 | Parke Davis & Co | Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols |
| DE2127776A1 (de) * | 1971-06-04 | 1972-12-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari | Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester |
| HU167760B (hu) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| DE2732213A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| IT1173213B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| EP0677511A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| WO1990002738A1 (en) * | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| US5243050A (en) * | 1990-12-20 | 1993-09-07 | North Carolina State University | Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
-
1991
- 1991-10-23 HU HU9301182A patent/HU212617B/hu unknown
- 1991-10-23 PL PL91299059A patent/PL166385B1/pl unknown
- 1991-10-23 US US08/039,450 patent/US5382673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 NZ NZ250394A patent/NZ250394A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 CZ CZ1993710A patent/CZ286239B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 DK DK91920162.4T patent/DK0555340T3/da active
- 1991-10-23 NZ NZ240319A patent/NZ240319A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 JP JP4500718A patent/JPH0645580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 RU RU9193040370A patent/RU2071468C1/ru active
- 1991-10-23 AU AU89279/91A patent/AU646910B2/en not_active Expired
- 1991-10-23 HU HU931182A patent/HU9301182D0/hu unknown
- 1991-10-23 WO PCT/US1991/007608 patent/WO1992007824A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-23 DE DE69105752T patent/DE69105752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 ES ES91920162T patent/ES2067958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 EP EP91920162A patent/EP0555340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 SK SK377-93A patent/SK281740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 CA CA002094810A patent/CA2094810C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 AT AT91920162T patent/ATE115123T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-24 KR KR93701226A patent/KR960008665B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400425T patent/GR3015221T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185496A patent/HK185496A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980167A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
| CN103980167B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-06-08 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0555340A1 (en) | 1993-08-18 |
| KR960008665B1 (en) | 1996-06-28 |
| CZ71093A3 (en) | 1994-02-16 |
| JPH0645580B2 (ja) | 1994-06-15 |
| NZ250394A (en) | 1994-10-26 |
| CA2094810A1 (en) | 1992-04-26 |
| HK185496A (en) | 1996-10-11 |
| GR3015221T3 (en) | 1995-05-31 |
| ES2067958T3 (es) | 1995-04-01 |
| SK281740B6 (sk) | 2001-07-10 |
| PL166385B1 (en) | 1995-05-31 |
| WO1992007824A1 (en) | 1992-05-14 |
| RU2071468C1 (ru) | 1997-01-10 |
| ATE115123T1 (de) | 1994-12-15 |
| DE69105752T2 (de) | 1995-05-11 |
| AU646910B2 (en) | 1994-03-10 |
| CZ286239B6 (cs) | 2000-02-16 |
| HU9301182D0 (en) | 1993-08-30 |
| EP0555340B1 (en) | 1994-12-07 |
| SK37793A3 (en) | 1993-10-06 |
| HUT65402A (en) | 1994-06-28 |
| DK0555340T3 (da) | 1995-03-06 |
| NZ240319A (en) | 1994-10-26 |
| AU8927991A (en) | 1992-05-26 |
| JPH05507289A (ja) | 1993-10-21 |
| US5382673A (en) | 1995-01-17 |
| CA2094810C (en) | 2002-06-04 |
| DE69105752D1 (de) | 1995-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212617B (en) | Process for preparating florfenicol and its analogs thereto | |
| US4278809A (en) | Process for preparing 2-isocyanatoalkyl esters of organic carboxylic acids | |
| EP1268461A1 (en) | Process for the preparation of citalopram | |
| JP3067878B2 (ja) | ２−（２’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| US3962272A (en) | 1h-tetrazole-1-acetate esters and acids and process therefor | |
| US5212318A (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| JPS63258858A (ja) | 置換ピラゾール類の合成法 | |
| HU190367B (en) | Process for producing 1-carbamoyl-1,3-bracket-3,5-dichloro-phenyl-bracket closed-hidanthoines and the intermediate 1-chloro-carbonyl-3-bracket-3,5-dichloro-phenyl-bracket closed-hidanthoine | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0353298B2 (hu) | ||
| FR2505327A1 (fr) | Procede d'halogenation en meta de n-(o,o'-dialkyl phenyl) alaninates et homologues | |
| HU190606B (en) | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives | |
| KR950011118B1 (ko) | 유기 n-히드록시이미데이트의 제조방법 | |
| HU189111B (en) | Process for producing thiazol derivatives | |
| US4721790A (en) | Nucleophilic substitution process for fluoronitroaralkyloxazoline | |
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| US4892956A (en) | 5-cyano-4,5-dihydro-3,4-dicarboxypyrazole derivatives | |
| JPH0446175A (ja) | ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法 | |
| CA2152431A1 (en) | Process for the preparation of hydroxycarboxanilides | |
| US4540795A (en) | Fluoronitroaralkyloxazolines, derivatives thereof, and nucleophilic substitution processes for preparing them | |
| JPH0546334B2 (hu) | ||
| KR20050016625A (ko) | 키랄 아미노 니트릴의 제조 | |
| JPH0578553B2 (hu) |