CZ356797A3 - Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu - Google Patents
Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ356797A3 CZ356797A3 CZ973567A CZ356797A CZ356797A3 CZ 356797 A3 CZ356797 A3 CZ 356797A3 CZ 973567 A CZ973567 A CZ 973567A CZ 356797 A CZ356797 A CZ 356797A CZ 356797 A3 CZ356797 A3 CZ 356797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethyl
- process according
- hydrochloride
- lercanidipine
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby lercanidipinhydrochloridu. Produkt je možno snadno s vysokým výtěžkem izolovat průmyslově krystalizací ve formě bezvodého hydrochloridu, který je vysoce stabilní a málo hygroskopický.
Dosavadní stav techniky
Lercanidipin je methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3, διό dikarboxylát. Má následující vzorec I:
antagonistou vápníkových kanálů typu L a ukázal se jako vysoce účinný jako antihypertenzívní prostředek a jako prostředek pro léčení angíny a koronárních onemocnění.
Příprava lercanidipinu jak se popisuje ve výše uvedeném US patentu, probíhá podle následujícího reakčního schématu:
O O (I) (2) • «
Podle tohoto schématu se aminoalkohol (1) esterifikuje diketenem za vytvoření odpovídajícího acetoacetátu (2), který potom reaguje s 3-nitrobenzaldehydem za poskytnutí 1,1 ,N-trimethyl-N-(3,3io difenylpropyl)-2-aminoethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamátu (3). Ten se potom cyklizuje za varu v izopropylalkoholu pod zpětným chladičem methyl-3-aminokrotonátem.
Tento postup má řadu nevýhod. Již ze samé podstaty vzniká při Hantzschově cyklizaci použité v posledním kroku řada vedlejších 15 produktů. Tyto vedlejší reakce snižují nejen výběžek požadovaného produktu, ale odstranění vedlejších produktů vyžaduje použití purifikačních technik jako je kolonová chromatografie, které lze obtížně použít v průmyslovém měřítku. Výtěžek konečného kroku je 35 % a celkový výtěžek postupu je 23 %.
Produkt získaný tímto způsobem je hemihydrát lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 119 až 123 °C. Tento produkt je poněkud hygroskopický, což může vést k nepřesnostem ve složení a obtížím při manipulaci v průběhu přípravy farmaceutických prostředků. Navíc není zcela uspokojivá stabilita hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu.
- 3 Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob výroby lercanidipinhydrochloridu, který zahrnuje:
a) halogenaci kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové halogenačním činidlem v aprotickém rozpouštědle;
b) přídavek 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2- propanolu rozpuštěného v aprotickém rozpouštědle k výslednému halogenidu kyseliny; a
c) izolaci výsledného lercanidipinu jako bezvodého hydrochloridu.
Způsob podle | vynálezu je | ilustrován následujícím reakčním | |
schématem: | |||
. NO, | |||
.S 2 | |||
HjCOOCx. IÍ | | | ^•COOH | + (1)-1 |
JI H3C^ | 1 s N y i | ^“CH3 | |
1 H | (4) | ||
Halogenaci je | s výhodou | chlorace. Je možno ji provádět v |
chlorovaném nebo nechlorovaném aprotickém rozpouštědle, například chloroformu, dichlormethanu, dichlorethanu, chlorbenzenu, 1,1,1trichlorethanu, ethylacetátu, methylacetátu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylkarbonátu nebo jejich směsí s použitím známých chloračních činidel, například thionylchloridu, chloridu fosforečného, chloridu fosforitého, oxychloridu fosforitého, oxalylchloridu nebo jiných komerčních chloračních činidel, při teplotě od - 15 do + 40 °C, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako je dusík nebo argon. Trvání chlorační reakce může být od 15 min do 3 hod.
• · • · · · · · ···· • ··· · · · · ··· • · · · · · · · ···· ·
Potom se přidá aminoalkohol (1) rozpuštěný v jednom z výše uvedených rozpouštědel nebo alternativně v jiném aprotickém rozpouštědle, například toluenu, xylenu nebo alkanu nebo cykloalkanu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž teplota se udržuje v rozmezí - 15 až + 40 °C a reakce se ponechá probíhat až do jejího skončení. Ukončení reakce je možno stanovit testováním vzorku z reakční směsi vhodnými analytickými způsoby, jako je tenkovrstvá chromatografie nebo HPLC.
Způsob podle vynálezu je esterifikace odpovídající dihydropyridinové kyseliny. Protože halogenid kyseliny není třeba izolovat, jde ve skutečnosti o jednostupňový postup. Ve srovnání s postupem podle stavu techniky popsaným výše se vytváří menší množství vedlejších reakčních produktů. Výsledkem je zlepšený výtěžek, doprovázený jednodušším čištěním a izolací lercanidipinu. Čištění a izolaci je možno provádět běžnými způsoby, založenými například na extrakci zalkalizovaných roztoků rozpouštědly, opětném okyselení kyselinou chlorovodíkovou a rekrystalizaci. Při izolaci požadovaného konečného produktu je možno vynechat použití chromatografických kolon. Protože chromatografie na koloně vždy vyžaduje použití velkého množství organických rozpouštědel, její vynechání jasně přispívá k průmyslové použitelnosti způsobu z hlediska zlepšené kvality produktu, nižších výrobních nákladů a ekologického zpracování výrobního odpadu.
Lercanidipinhydrochlorid připravený podle předkládaného vynálezu je v bezvodé krystalické formě a jeho teplota tání je v rozmezí 2 °C mezi 185 a 190 °C po rekrystalizaci surového hydrochloridu nejprve z aprotických rozpouštědel jako je ethylacetát, methylacetát nebo aceton a potom z protických rozpouštědel, jako je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s dalšími rozpouštědly, včetně vody. Získaný produkt se dále ukázal jako stabilnější a méně hygroskopický než hemihydrát • · lercanídipinhydrochloridu získaný podle stavu techniky. V důsledku těchto vlastností je vhodnější pro farmaceutické použití, protože umožňuje jednodušší výrobu pevných farmaceutických prostředků ve velkém měřítku.
Vynález ilustrují následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lercanidipinhydrochlorid
V průběhu přibližně 15 min se přikapává k míchané směsi 116,2 g (0,35 mol), kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové (4) připravené jak je popsáno v německém patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlormethanu a 160 ml bezvodého dimethylformamidu 45,8 g (0,385 mol) thionylchloridu, přičemž směs se udržuje při teplotě - 4 až + 1 °C pod dusíkem. Směs byla míchána 1 hod ve stejném rozmezí teplot. Potom byl přikapáván v průběhu přibližně 15 min při teplotě - 10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1amino-2-propanolu (1), připravený podle popisu v US patentu 4705797 ve 105 ml bezvodého dichlormethanu. Po tříhodinovém míchání při 0 °C a stání po dobu 18 až 20 hod při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 3500 ml ethylacetátu. Organický roztok byl postupně promyt nasyceným roztokem NaCI (700 ml), 10 % Na2CO3 (700 ml x 5), nasyceným roztokem NaCI (700 ml), 1N HCI (700 ml x 5) a nasyceným roztokem NaCI (700 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena 30 min nad bezvodým Na2SO4, zfiltrována, smísena s 23 g aktivního uhlí a znovu zfiltrována. Výsledný roztok byl potom ve vakuu zakoncentrován na objem přibližně 1 I a zaočkován krystaly lercanídipinhydrochloridu. Roztok byl ponechán stát 1 den při 0 až °C, pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z absolutního ethanolu za poskytnutí 179,5 g (78 % teorie) lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 186 až 188 °C.
Příklad 2
Stabilita při 100 °C na světle
Vzorky bezvodého lercanidipinhydrochloridu, připravené podle příkladu 1, a hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu, připraveného podle US patentu 4705797 byly zahřívány 48 hod při 100 °C. Vzorky byly kontrolovány v čase 0, 24 a 48 hod pomocí HPLC za io následujících podmínek:
Kolona: m-Bondapak C-18 (Waters), velikost částic 10 pm, 300 x
3,9 mm vnitřní průměr.
Eluent: CH3CN (61 %) : 0,15 M NaCIO4, pH vodného roztoku upraveno na 3 přídavkem HCIO4 (39 %), obj.
Eluce: izokratická
Průtok: 1,5ml/min
Teplota: 25 °C
Detektor: UV (240 nm)
Citlivost: 0,05 AUFS
2o Za těchto podmínek byl retenční čas lercanidipinhydrochloridu přibližně 7 min. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I | Čistota HPLC (%) | |||
Na počátku | 24 hod | 48 hod | ||
100 °C | bezvodý | 99,74 | 99,36 | 99,01 |
na světle | hemihydrát | 99,85 | 92,35 | 90,96 |
Je zřejmé, že bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je výrazně stabilnější než hemihydrát.
-7Příklad 3
Stabilita při 40 °C a 60 °C pří relativní vlhkosti 75 % v temnu
Vzorky dvou různých forem lercanidipinhydrochloridu jak byly označeny v příkladu 2 byly umístěny v otevřených polyetylénových 5 sáčcích vložených v otevřených skleněných lahvích, které byly udržovány při 60 °C a relativní vlhkosti 75 %. Vzorky byly testovány na hygroskopičnost, přičemž obsah vody byl určován metodou Karl Fischera (K. F.) ve dnech 0, 8 a 15. Experiment byl opakován při 40 °C při relativní vlhkosti 75 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II | Obsah vody (%) K. F. | |||
Na počátku | 8 dnů | 15 dnů | ||
60 °C | bezvodý | 0,28 | 0,85 | 0,77 |
v temnu | hemihydrát | 1,42 | 4,00 | 4,04 |
40 °C | bezvodý | 0,28 | 0,30 | 0,32 |
v temnu | hemihydrát | 1,42 | 3,14 | 3,05 |
io Bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je jasně méně hygroskopická než hemihydrát.
Claims (9)
1. Způsob výroby hydrochloridu methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylátu, neboli lercanidipinhydrochloridu, vyznačující se tím, ž e zahrnuje:
a) halogenaci kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové halogenačním činidlem v aprotickém rozpouštědle;
b) přídavek 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2propanolu rozpuštěného v aprotickém rozpouštědle ke vzniklému halogenidu kyseliny; a
c) izolaci vzniklého lercanidipinu ve formě bezvodého hydrochloridu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e halogenačním činidlem je thionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxidochlorid fosforečný nebo oxalyl chlorid.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem, ve kterém se provádí halogenace, je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1-trichlorethan, ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.
• · ·· · · · · · · ···· ·
9······ ··· _ ···· ·· ·· ··· ·· ··
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem použitým pro rozpouštění 2,Ν-άίΓηθίήγΙ-Ν-(3,3-άίίθηγΙρΓοργΙ)-1-amino-2propanolu je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1-trichlorethan, ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát, toluen, xylen, alkan s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkan s 5 až 7 atomy uhlíku nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.
5. Způsob podle některého z nároků 1až4, vyznačující se tím, že lercanidipin se izoluje krystalizací.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e krystalizace se provádí ve dvou za sebou následujících krocích, přičemž se střídá aprotické a protické rozpouštědlo.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e aprotickým krystalizačním rozpouštědlem je ethylacetát, methylacetát nebo aceton.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že protickým krystalizačním rozpouštědlem je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s vodou.
• · ·· · · · ·· · · ··· · · · · ···· ···· · · · · ··· ·· ··· · · · ···· · ······ ··· -10- ...... ·· ··· ·· ··
9. Bezvodý hydrochlorid methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylátu, připravený způsobem podle některého z předcházejících nároků, který má teplotu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ356797A3 true CZ356797A3 (cs) | 1998-04-15 |
CZ288634B6 CZ288634B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973567A CZ288634B6 (cs) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0824517B1 (cs) |
JP (1) | JP4038622B2 (cs) |
KR (1) | KR100395441B1 (cs) |
CN (1) | CN1101810C (cs) |
AR (1) | AR002739A1 (cs) |
AT (1) | ATE221050T1 (cs) |
AU (1) | AU694046B2 (cs) |
BG (1) | BG62400B1 (cs) |
BR (1) | BR9608374A (cs) |
CA (1) | CA2217849C (cs) |
CZ (1) | CZ288634B6 (cs) |
DE (1) | DE69622552T2 (cs) |
DK (1) | DK0824517T3 (cs) |
DZ (1) | DZ2032A1 (cs) |
EA (1) | EA000346B1 (cs) |
EE (1) | EE03351B1 (cs) |
EG (1) | EG21755A (cs) |
ES (1) | ES2179942T3 (cs) |
HU (1) | HU226709B1 (cs) |
IL (1) | IL118143A (cs) |
IN (1) | IN188486B (cs) |
IT (1) | IT1274480B (cs) |
MA (1) | MA23858A1 (cs) |
MX (1) | MX9708662A (cs) |
MY (1) | MY113802A (cs) |
NO (1) | NO309423B1 (cs) |
NZ (1) | NZ309059A (cs) |
PL (1) | PL185260B1 (cs) |
PT (1) | PT824517E (cs) |
RO (1) | RO119616B1 (cs) |
SA (1) | SA96170216B1 (cs) |
SK (1) | SK283321B6 (cs) |
TN (1) | TNSN96069A1 (cs) |
TW (1) | TW404940B (cs) |
UA (1) | UA46769C2 (cs) |
WO (1) | WO1996035668A1 (cs) |
ZA (1) | ZA963716B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
ES2335026T3 (es) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Hetero Drugs Limited | Nuevo procedimiento de preparacion de lercanipidina. |
WO2007031865A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
EP1860102B1 (en) * | 2006-05-24 | 2008-11-26 | CF Pharma Ltd. | Process for Producing Lercanidipine |
KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ356797A3 (cs) | Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu | |
CZ287324B6 (en) | Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process | |
EP1963254A2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride | |
US7772401B2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine | |
NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
KR20060104761A (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
KR100811497B1 (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
CN112771044A (zh) | 阿哌沙班的制备方法 | |
CZ296438B6 (cs) | Zpusob výroby enantiomerne cistých fenylsubstituovaných derivátu kyseliny 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, meziprodukty pro tuto výrobu a pouzití derivátu opticky aktivních imidu kyseliny jablecné pri této výrobe | |
KR20070054173A (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 | |
JPS61260064A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160509 |