SK283321B6 - Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu - Google Patents
Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- SK283321B6 SK283321B6 SK1514-97A SK151497A SK283321B6 SK 283321 B6 SK283321 B6 SK 283321B6 SK 151497 A SK151497 A SK 151497A SK 283321 B6 SK283321 B6 SK 283321B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- lercanidipine
- diphenylpropyl
- methyl
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylátu (lerkanidipínu) zahŕňa reakciu halogenidu kyseliny 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovej s 2,N-dimetyl-N- (3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanolom v aprotickom rozpúšťadle. Výsledný produkt možno izolovať priemyselne využiteľnými kryštalizačnými postupmi, ktoré poskytujú vysoký výťažok lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy lerkanidipínhydrochloridu. Produkt je možné ľahko priemyselne izolovať kryštalizáciou vo forme bezvodého hydrochloridu, ktorý je vysoko stabilný a málo hygroskopický. Je určený na farmaceutické účely - na výrobu tuhých farmaceutických prípravkov. Lerkanidipínhydrochlorid má vzorec (I):
Lerkanidipín bol prvýkrát prezentovaný v americkom patente č. 4 705 797. Je to antagonista kalciových kanálov typu L. Zistilo sa, že je veľmi účinným antihypertenzívom a účinnou látkou na liečbu angíny pectoris a ochorení koronárnych ciev.
Príprava lerkanidipínu podľa uvedeného amerického patentu prebieha podľa reakčnej schémy:
Podľa tejto schémy sa aminoalkohol (1) esterifíkuje diketénom za vzniku zodpovedajúceho acetoacetátu (2), ktorý sa potom viaže s 3-nitrobenzaldehydom za vzniku 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl a-acetyl-3-nitrocinamátu (3). Tento sa cyklizuje metyl 3-aminokrotónanom v refluktujúcom izopropanole.
Tento postup má viacero nevýhod. Z vlastnej podstaty tohto postupu vyplýva, že pri Hantzschovej cyklizácii použitej v záverečnej fáze prípravy vzniká viac vedľajších produktov. To nielenže znižuje výťažok žiaduceho produktu, ale odstránenie vedľajších produktov vyžaduje použitie separačných metód, ako je napríklad kolónová chromatografia, ktoré sú ťažko využiteľné v priemyselnom meradle. Následne, výťažok konečnej fázy je približne 35 % a výťažok celého postupuje asi 23 %.
Produktom tohto procesu je hemihydrát lerkanidipinhydrochloridu s bodom topenia medzi 119 až 123 °C. Tento produkt je značne hygroskopický, čo môže viesť k nestálosti zloženia a ťažkostiam pri manipulácii počas prípravy farmaceutických zmesí. Okrem toho, stabilita hemihydrátu lerkanidipinhydrochloridu taktiež nie je celkom uspokojivá.
Podstata vynálezu
Vynález uvádza spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokov:
a) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačného činidla v aprotickom rozpúšťadle;
b) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu rozpusteného v aprotickom rozpúšťadle k výslednému halogenidu kyseliny;
c) izolácia vzniknutého lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.
Postup opísaný vo vynáleze je ilustrovaný na nasledu-
júcej reakčnej schéme; | NO- | ||
HjCOOČS^ |í | I | _^COOH | + (1) -* I |
II | 1 i | ||
1 H | (4) |
Najvhodnejšou formou halogenácie je chlorácia. Túto možno uskutočniť v chlórovaných alebo nechlórovaných aprotických rozpúšťadlách, ako napr. chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, prípadne ich zmes s použitím známych chloračných prostriedkov, ako napr. tionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo iných komerčných chloračných prostriedkov účinných pri teplotách od -15 °C do +40 °C, voliteľne v inertnej plynnej atmosfére, ako napr. dusík alebo argón. Chlorácia môže trvať 15 minút až 3 hodiny.
Potom sa pridá aminoalkohol (1) rozpustený v jednom z uvedených rozpúšťadiel, prípadne v inom aprotickom rozpúšťadle, ako napr. toluéne, xyléne alebo alkáne či cykloalkáne obsahujúcich 5 až 7 atómov uhlíka, pričom teplota reakcie sa udržuje v rozmedzí -15 °C až +40 °C a reakcia sa nechá prebehnúť až do úplného skončenia. Ukončenie reakcie možno zistiť skúšaním vzorky reakčnej zmesi pomocou analytických postupov, napr. tenkovrstvovou chromatografiou alebo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou.
Postup opísaný vo vynáleze je vlastne esterifikácia zodpovedajúcej dihydropyridinovej kyseliny. Pretože halogenid kyseliny nie je potrebné izolovať, ide v podstate o jednostupňový postup. V porovnaní s dovtedy používanými opísanými technologickými postupmi, pri tejto reakcii vzniká menej vedľajších produktov. Vďaka tomu sa dosiahne vyšší vyťažok konečného produktu, Čo má za následok jednoduchšie čistenie a izoláciu lerkanidipínu. Možno pritom použiť bežné metódy, napr. založené na extrakcii rozpúšťadlami z alkalizovaných roztokov, na opätovnej tvorbe soli pomocou kyseliny chlorovodíkovej a rekryštalizácii. Tak sa možno pri izolácii žiadaného konečného produktu vyhnúť použitiu chromatografických kolón. Pretože kolónová chromatografia vždy vyžaduje použitie veľkých množstiev organických rozpúšťadiel, obídením tohto kroku sa podstatne zlepší priemyselná využiteľnosť postupu v zmysle zvýšenej kvality produktu, nižších výrobných nákladov a jednoduchšieho ekologického odstránenia odpadov.
Lerkanidipínhydrochlorid pripravený podľa tohto vynálezu je vo forme kryštalického anhydridu a topí sa v rozmedzí dvoch stupňov Celzia v rozsahu od 185 až do 190 “C po rekryštalizácii surového hydrochloridu najprv z aprotických rozpúšťadiel, ako je etylacetát, metylacetát alebo acetón a potom z jedného alebo viac protických rozpúšťadiel, ako je metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n2
-butanol, s-butanol a t-butanol, voliteľne v zmesi s inými rozpúšťadlami, vrátane vody. Zistilo sa, že je stabilnejší a menej hygroskopický ako hemihydrát lerkanidipínhydrochloridu získaný podľa prechádzajúceho postupu. Tieto jeho vlastnosti uľahčujú výrobu tuhých farmaceutických prípravkov vo veľkom meradle, čím ho robia vhodnejším na farmaceutické účely.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Na ilustráciu vynálezu uvádzame nasledujúce príklady.
Príklad 1
Lerkanidipínhydrochlorid
45,8 g (0,385 mol) tionylchloridu sa pridá po kvapkách v priebehu približne 15 minút do miešanej zmesi 116,2 g (0,35 mol) 2,6-dimetyl-5-metoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny (4), pripravenej podľa nemeckého patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlórmetánu a 160 ml bezvodého dimetylformamidu, udržiavanej v atmosfére dusíka pri teplote -4 až +1 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny v uvedenom teplotnom rozmedzí. Následne sa pridá po kvapkách v priebehu 15 minút pri teplote -10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu (1), pripraveného podľa amerického patentu 4705797 a rozpusteného v 105 ml bezvodého dichlórmetánu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C a 18 až 20 hodinovom odstátí pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 3500 ml etylacetátu. Organický roztok sa postupne premýva nasýteným roztokom NaCl (700 ml), 10 % Na2CO3 (700 ml x 5), nasýteným roztokom NaCl (700 ml), IN HCI (700 ml x 5) a nasýteným roztokom NaCl (700 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší 30 minút nad bezvodým Na2SO4, filtruje, upraví 23 g uhlíka a znovu prefiltruje. Výsledný roztok sa vo vákuu koncentruje na objem približne 1 litra a naočkuje kryštálmi lerkanidipínhydrochloridu. Po jednodňovom státí pri teplote 0 až 5 °C sa tuhá fáza odfiltruje a rekryštalizuje z absolútneho etanolu za vzniku 179,5 g (78 % teoreticky vypočítaného množstva) lerkanidipínhydrochloridu s bodom topenia 186 - 188 °C.
Príklad 2
Stabilita na svetle pri 100 °C
Vzorky bezvodého lerkanidipínhydrochloridu pripraveného postupom uvedeným v príklade 1 a hcmihydrátu lerkanidipínhydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v americkom patente 4705797 sa zahrievali 48 hodín pri teplote 100 °C. Vzorky sa odskúšali v čase 0, 24 a 48 hodín od začatia zahrievania pomocou HPLC analýzy pri nasledujúcich skúšobných podmienkach:
Kolóna: m-Bondapak C-18 (Waters), veľkosť častíc mm, vnútorný priemer 300 x 3,9 mm
Eluent: CHjCN (61 %): 0,15 M NaC104 vodného roztoku vytitrovaného na pH 3 pridaním HC1O4 (39 %), (v/v)
Eluovanie: izokratické Prietok: 1,5 ml/min.
Teplota: 25 °C
Detektor: UV (240 nm) Zriedenie: 0,05 AUFS
Za týchto podmienok bol čas zadržania lerkanidipín HCI približne 7 minút. Výsledky skúšky sú uvedené v tabuľke I.
TABUIÍKA I | HPLC čistota (t) | |||
začiatok | 24 hodín | 46 hodín | ||
100‘c | bezvodá forma | 99/74 | 99/36 | 99,01 |
svetlo | hemihydrát | 99/85 | 92,35 | 90, 96 |
Je zjavné, že bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je výrazne stabilnejšia než jeho hemihydrát.
Príklad 3
Stabilita pri 40 °C a 60 °C pri relatívnej vlhkosti 75 % v tme
Vzorky dvoch rôznych foriem lerkanidipínhydrochloridu uvedených v príklade 2 sa umiestnili do otvorených polyetylénových vreciek, ktoré sa vložili do otvorených sklenených fľašiek udržiavaných pri teplote 60 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Bola stanovená miera hygroskopickosti oboch vzoriek stanovením obsahu vody metódou Karla Fishera (K. F.) v čase 0, 8 a 15 dní od začiatku pokusu. Pokus bol opakovaný pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Výsledky pokusov sú uvedené v tabuľke II.
TABUĽKA II | Obsah vody (Ír) - K.F. | |||
začiatok | 8 dní | 15 dní | ||
60*C | bezvodá forma | 0,28 | 0,85 | 0,77 |
tma | hemihydrát | 1,42 | 4,00 | 4,04 |
40 ŕC | bezvodá forma | 0,28 | O, 30 | 0,32 |
tma | hemihydrát | 1,42 | 3,14 | 3,05 |
Bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je zjavne menej hygroskopická ako jeho hemihydrát.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z nasledujúcich krokov:a) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l ,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačného činidla v aprotickom rozpúšťadle;b) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu rozpusteného v aprotickom rozpúšťadle ku konečnému halogenidu kyseliny;c) izolácia vzniknutého lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.
- 2. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že halogenačným činidlom je tionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný alebo oxalylchlorid.
- 3. Spôsob prípravy metyl l,LN-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 -nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikart>oxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom, v ktorom prebieha halogenácia je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tet3SK 283321 Β6 rahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.
- 4. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom použitým na rozpustenie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1 -trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofúrán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, toluén, xylén, alkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, cykloalkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.
- 5. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 -nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, žc lerkanidipín hydrochlorid sa izoluje kryštalizáciou.
- 6. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia prebieha v dvoch nadväzujúcich krokoch, striedajúc aprotické a protické rozpúšťadlá.
- 7. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že aprotickým kryštalizačným rozpúšťadlom je etylacetát, metylacetát alebo acetón.
- 8. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 6 alebo nároku 7, vyznačujúci sa tým, že protickým kryštalizačným rozpúšťadlom je jedna alebo viaceré zo skupiny látok metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, voliteľne v zmesi s vodou.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK151497A3 SK151497A3 (en) | 1998-05-06 |
SK283321B6 true SK283321B6 (sk) | 2003-06-03 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1514-97A SK283321B6 (sk) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0824517B1 (sk) |
JP (1) | JP4038622B2 (sk) |
KR (1) | KR100395441B1 (sk) |
CN (1) | CN1101810C (sk) |
AR (1) | AR002739A1 (sk) |
AT (1) | ATE221050T1 (sk) |
AU (1) | AU694046B2 (sk) |
BG (1) | BG62400B1 (sk) |
BR (1) | BR9608374A (sk) |
CA (1) | CA2217849C (sk) |
CZ (1) | CZ288634B6 (sk) |
DE (1) | DE69622552T2 (sk) |
DK (1) | DK0824517T3 (sk) |
DZ (1) | DZ2032A1 (sk) |
EA (1) | EA000346B1 (sk) |
EE (1) | EE03351B1 (sk) |
EG (1) | EG21755A (sk) |
ES (1) | ES2179942T3 (sk) |
HU (1) | HU226709B1 (sk) |
IL (1) | IL118143A (sk) |
IN (1) | IN188486B (sk) |
IT (1) | IT1274480B (sk) |
MA (1) | MA23858A1 (sk) |
MX (1) | MX9708662A (sk) |
MY (1) | MY113802A (sk) |
NO (1) | NO309423B1 (sk) |
NZ (1) | NZ309059A (sk) |
PL (1) | PL185260B1 (sk) |
PT (1) | PT824517E (sk) |
RO (1) | RO119616B1 (sk) |
SA (1) | SA96170216B1 (sk) |
SK (1) | SK283321B6 (sk) |
TN (1) | TNSN96069A1 (sk) |
TW (1) | TW404940B (sk) |
UA (1) | UA46769C2 (sk) |
WO (1) | WO1996035668A1 (sk) |
ZA (1) | ZA963716B (sk) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
ES2335026T3 (es) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Hetero Drugs Limited | Nuevo procedimiento de preparacion de lercanipidina. |
WO2007031865A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
EP1860102B1 (en) * | 2006-05-24 | 2008-11-26 | CF Pharma Ltd. | Process for Producing Lercanidipine |
KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283321B6 (sk) | Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu | |
FI113646B (fi) | Amlodipiinienantiomeerien erottaminen toisistaan diastereomeeristen tartraattiensa avulla | |
JPH02348B2 (sk) | ||
AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
WO2007054969A2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride | |
WO2004058711A1 (en) | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof | |
US20100087653A1 (en) | Novel process for the preparation of lercanidipine | |
EP0488345B1 (en) | Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same | |
CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
CA2536608C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
KR20050096757A (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
KR20070087753A (ko) | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20160509 |