SK283321B6

SK283321B6 - Spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu

Info

Publication number: SK283321B6
Application number: SK1514-97A
Authority: SK
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta
Original assignee: Recordati Ireland Limited
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 2003-06-03
Also published as: NZ309059A; SA96170216B1; EE03351B1; ES2179942T3; EG21755A; WO1996035668A1; IT1274480B; DZ2032A1; NO975176D0; NO975176L; DE69622552T2; CZ356797A3; EP0824517A1; MY113802A; ITMI950957A0; RO119616B1; ZA963716B; JP4038622B2; IL118143A0; CZ288634B6

Abstract

Spôsob prípravy metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3- nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylátu (lerkanidipínu) zahŕňa reakciu halogenidu kyseliny 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovej s 2,N-dimetyl-N- (3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanolom v aprotickom rozpúšťadle. Výsledný produkt možno izolovať priemyselne využiteľnými kryštalizačnými postupmi, ktoré poskytujú vysoký výťažok lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy lerkanidipínhydrochloridu. Produkt je možné ľahko priemyselne izolovať kryštalizáciou vo forme bezvodého hydrochloridu, ktorý je vysoko stabilný a málo hygroskopický. Je určený na farmaceutické účely - na výrobu tuhých farmaceutických prípravkov. Lerkanidipínhydrochlorid má vzorec (I):

Lerkanidipín bol prvýkrát prezentovaný v americkom patente č. 4 705 797. Je to antagonista kalciových kanálov typu L. Zistilo sa, že je veľmi účinným antihypertenzívom a účinnou látkou na liečbu angíny pectoris a ochorení koronárnych ciev.

Príprava lerkanidipínu podľa uvedeného amerického patentu prebieha podľa reakčnej schémy:

Podľa tejto schémy sa aminoalkohol (1) esterifíkuje diketénom za vzniku zodpovedajúceho acetoacetátu (2), ktorý sa potom viaže s 3-nitrobenzaldehydom za vzniku 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl a-acetyl-3-nitrocinamátu (3). Tento sa cyklizuje metyl 3-aminokrotónanom v refluktujúcom izopropanole.

Tento postup má viacero nevýhod. Z vlastnej podstaty tohto postupu vyplýva, že pri Hantzschovej cyklizácii použitej v záverečnej fáze prípravy vzniká viac vedľajších produktov. To nielenže znižuje výťažok žiaduceho produktu, ale odstránenie vedľajších produktov vyžaduje použitie separačných metód, ako je napríklad kolónová chromatografia, ktoré sú ťažko využiteľné v priemyselnom meradle. Následne, výťažok konečnej fázy je približne 35 % a výťažok celého postupuje asi 23 %.

Produktom tohto procesu je hemihydrát lerkanidipinhydrochloridu s bodom topenia medzi 119 až 123 °C. Tento produkt je značne hygroskopický, čo môže viesť k nestálosti zloženia a ťažkostiam pri manipulácii počas prípravy farmaceutických zmesí. Okrem toho, stabilita hemihydrátu lerkanidipinhydrochloridu taktiež nie je celkom uspokojivá.

Podstata vynálezu

Vynález uvádza spôsob prípravy lerkanidipínhydrochloridu, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokov:

a) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačného činidla v aprotickom rozpúšťadle;

b) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu rozpusteného v aprotickom rozpúšťadle k výslednému halogenidu kyseliny;

c) izolácia vzniknutého lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.

Postup opísaný vo vynáleze je ilustrovaný na nasledu-

júcej reakčnej schéme;		NO-


HjCOOČS^ \|í	I	_^COOH	+ (1) -* I
II	1 i
	1 H	(4)

Najvhodnejšou formou halogenácie je chlorácia. Túto možno uskutočniť v chlórovaných alebo nechlórovaných aprotických rozpúšťadlách, ako napr. chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, prípadne ich zmes s použitím známych chloračných prostriedkov, ako napr. tionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo iných komerčných chloračných prostriedkov účinných pri teplotách od -15 °C do +40 °C, voliteľne v inertnej plynnej atmosfére, ako napr. dusík alebo argón. Chlorácia môže trvať 15 minút až 3 hodiny.

Potom sa pridá aminoalkohol (1) rozpustený v jednom z uvedených rozpúšťadiel, prípadne v inom aprotickom rozpúšťadle, ako napr. toluéne, xyléne alebo alkáne či cykloalkáne obsahujúcich 5 až 7 atómov uhlíka, pričom teplota reakcie sa udržuje v rozmedzí -15 °C až +40 °C a reakcia sa nechá prebehnúť až do úplného skončenia. Ukončenie reakcie možno zistiť skúšaním vzorky reakčnej zmesi pomocou analytických postupov, napr. tenkovrstvovou chromatografiou alebo vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou.

Postup opísaný vo vynáleze je vlastne esterifikácia zodpovedajúcej dihydropyridinovej kyseliny. Pretože halogenid kyseliny nie je potrebné izolovať, ide v podstate o jednostupňový postup. V porovnaní s dovtedy používanými opísanými technologickými postupmi, pri tejto reakcii vzniká menej vedľajších produktov. Vďaka tomu sa dosiahne vyšší vyťažok konečného produktu, Čo má za následok jednoduchšie čistenie a izoláciu lerkanidipínu. Možno pritom použiť bežné metódy, napr. založené na extrakcii rozpúšťadlami z alkalizovaných roztokov, na opätovnej tvorbe soli pomocou kyseliny chlorovodíkovej a rekryštalizácii. Tak sa možno pri izolácii žiadaného konečného produktu vyhnúť použitiu chromatografických kolón. Pretože kolónová chromatografia vždy vyžaduje použitie veľkých množstiev organických rozpúšťadiel, obídením tohto kroku sa podstatne zlepší priemyselná využiteľnosť postupu v zmysle zvýšenej kvality produktu, nižších výrobných nákladov a jednoduchšieho ekologického odstránenia odpadov.

Lerkanidipínhydrochlorid pripravený podľa tohto vynálezu je vo forme kryštalického anhydridu a topí sa v rozmedzí dvoch stupňov Celzia v rozsahu od 185 až do 190 “C po rekryštalizácii surového hydrochloridu najprv z aprotických rozpúšťadiel, ako je etylacetát, metylacetát alebo acetón a potom z jedného alebo viac protických rozpúšťadiel, ako je metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n2

-butanol, s-butanol a t-butanol, voliteľne v zmesi s inými rozpúšťadlami, vrátane vody. Zistilo sa, že je stabilnejší a menej hygroskopický ako hemihydrát lerkanidipínhydrochloridu získaný podľa prechádzajúceho postupu. Tieto jeho vlastnosti uľahčujú výrobu tuhých farmaceutických prípravkov vo veľkom meradle, čím ho robia vhodnejším na farmaceutické účely.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na ilustráciu vynálezu uvádzame nasledujúce príklady.

Príklad 1

Lerkanidipínhydrochlorid

45,8 g (0,385 mol) tionylchloridu sa pridá po kvapkách v priebehu približne 15 minút do miešanej zmesi 116,2 g (0,35 mol) 2,6-dimetyl-5-metoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny (4), pripravenej podľa nemeckého patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlórmetánu a 160 ml bezvodého dimetylformamidu, udržiavanej v atmosfére dusíka pri teplote -4 až +1 °C. Zmes sa mieša počas jednej hodiny v uvedenom teplotnom rozmedzí. Následne sa pridá po kvapkách v priebehu 15 minút pri teplote -10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu (1), pripraveného podľa amerického patentu 4705797 a rozpusteného v 105 ml bezvodého dichlórmetánu. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C a 18 až 20 hodinovom odstátí pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 3500 ml etylacetátu. Organický roztok sa postupne premýva nasýteným roztokom NaCl (700 ml), 10 % Na₂CO₃ (700 ml x 5), nasýteným roztokom NaCl (700 ml), IN HCI (700 ml x 5) a nasýteným roztokom NaCl (700 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší 30 minút nad bezvodým Na₂SO₄, filtruje, upraví 23 g uhlíka a znovu prefiltruje. Výsledný roztok sa vo vákuu koncentruje na objem približne 1 litra a naočkuje kryštálmi lerkanidipínhydrochloridu. Po jednodňovom státí pri teplote 0 až 5 °C sa tuhá fáza odfiltruje a rekryštalizuje z absolútneho etanolu za vzniku 179,5 g (78 % teoreticky vypočítaného množstva) lerkanidipínhydrochloridu s bodom topenia 186 - 188 °C.

Príklad 2

Stabilita na svetle pri 100 °C

Vzorky bezvodého lerkanidipínhydrochloridu pripraveného postupom uvedeným v príklade 1 a hcmihydrátu lerkanidipínhydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v americkom patente 4705797 sa zahrievali 48 hodín pri teplote 100 °C. Vzorky sa odskúšali v čase 0, 24 a 48 hodín od začatia zahrievania pomocou HPLC analýzy pri nasledujúcich skúšobných podmienkach:

Kolóna: m-Bondapak C-18 (Waters), veľkosť častíc mm, vnútorný priemer 300 x 3,9 mm

Eluent: CHjCN (61 %): 0,15 M NaC10₄ vodného roztoku vytitrovaného na pH 3 pridaním HC1O₄(39 %), (v/v)

Eluovanie: izokratické Prietok: 1,5 ml/min.

Teplota: 25 °C

Detektor: UV (240 nm) Zriedenie: 0,05 AUFS

Za týchto podmienok bol čas zadržania lerkanidipín HCI približne 7 minút. Výsledky skúšky sú uvedené v tabuľke I.

TABUIÍKA I	HPLC čistota (t)
začiatok	24 hodín	46 hodín
100‘c	bezvodá forma	99/74	99/36	99,01
svetlo	hemihydrát	99/85	92,35	90, 96

Je zjavné, že bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je výrazne stabilnejšia než jeho hemihydrát.

Príklad 3

Stabilita pri 40 °C a 60 °C pri relatívnej vlhkosti 75 % v tme

Vzorky dvoch rôznych foriem lerkanidipínhydrochloridu uvedených v príklade 2 sa umiestnili do otvorených polyetylénových vreciek, ktoré sa vložili do otvorených sklenených fľašiek udržiavaných pri teplote 60 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Bola stanovená miera hygroskopickosti oboch vzoriek stanovením obsahu vody metódou Karla Fishera (K. F.) v čase 0, 8 a 15 dní od začiatku pokusu. Pokus bol opakovaný pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Výsledky pokusov sú uvedené v tabuľke II.

TABUĽKA II	Obsah vody (Ír) - K.F.
začiatok	8 dní	15 dní
60*C	bezvodá forma	0,28	0,85	0,77
tma	hemihydrát	1,42	4,00	4,04
40 ^ŕC	bezvodá forma	0,28	O, 30	0,32
tma	hemihydrát	1,42	3,14	3,05

Bezvodá forma lerkanidipínhydrochloridu je zjavne menej hygroskopická ako jeho hemihydrát.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z nasledujúcich krokov:

a) halogenácia 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l ,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny pomocou halogenačného činidla v aprotickom rozpúšťadle;

b) pridanie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu rozpusteného v aprotickom rozpúšťadle ku konečnému halogenidu kyseliny;

c) izolácia vzniknutého lerkanidipínu vo forme jeho bezvodého hydrochloridu.
2. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že halogenačným činidlom je tionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný alebo oxalylchlorid.
3. Spôsob prípravy metyl l,LN-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 -nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikart>oxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom, v ktorom prebieha halogenácia je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1-trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tet3

SK 283321 Β6 rahydrofurán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.
4. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom použitým na rozpustenie 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolu je chloroform, dichlórmetán, dichlóretán, chlórbenzén, 1,1,1 -trichlóretán, etylacetát, metylacetát, tetrahydrofúrán, dioxán, dimetylformamid, dimetylkarbonát, toluén, xylén, alkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, cykloalkán obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka alebo zmes dvoch alebo viacerých uvedených látok.
5. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3 -nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, žc lerkanidipín hydrochlorid sa izoluje kryštalizáciou.
6. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia prebieha v dvoch nadväzujúcich krokoch, striedajúc aprotické a protické rozpúšťadlá.
7. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že aprotickým kryštalizačným rozpúšťadlom je etylacetát, metylacetát alebo acetón.
8. Spôsob prípravy metyl l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát (lerkanidipín) hydrochloridu podľa nároku 6 alebo nároku 7, vyznačujúci sa tým, že protickým kryštalizačným rozpúšťadlom je jedna alebo viaceré zo skupiny látok metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, voliteľne v zmesi s vodou.