CZ303660B6 - Pyrrolotriazin a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Abstract

Predmetem vynálezu jsou pyrrolotriaziny obecného vzorce I jako slouceniny, které inhibují aktivitu tyrosinkinázy receptoru rustového faktoru, napríklad VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER-1 a HER-2, coz z nich ciní látky zvláste uzitecné proti rakovine, farmaceutické prostredky s jejich obsahem, a jejich pouzití pri lécbe onemocnení, spojených s cestami transdukce signálu, ovládanými prostrednictvím receptoru rustového faktoru.

Description

Pyrrolotriazin a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Oblast techniky

Tento vynález popisuje pyrro I otři az iny jako sloučeniny, které inhibují aktivitu tyrozinkinázy receptorů růstového faktoru, jako například VEGFR-2, FGFR-1, PDGFR, HER-1 a HER 2, což z nich činí užitečné protirakovinné látky. Jsou také popsány farmaceutické prostředky s jejich obsahem. Popsané sloučeniny nacházejí také použití při léčbě onemocnění jiných než rakoviny, spojených s cestami transdukce signálu, ovládanými prostřednictvím receptorů růstového faktoru, jako například VEGFR-2.

Dosavadní stav techniky

Normální angiogeneze hraje důležitou roli v rozmanitých procesech, které zahrnují embryonální vývoj, hojení ran, obezitu a několik složek ženské reprodukční funkce. Nežádoucí nebo patologická angiogeneze byla spojena s chorobnými stavy, které zahrnují diabetickou retin opati i, psoriázu, rakovinu, revmatoidní artritidu, aterom, Kaposiho sarkom a hemangiom /Fan a kol., Trend Pharmacol, Sci„ 16, 57 - 66 (1995); Folkman, Nátuře Medicine, 1, 27-31 (1993)/. Míní se, že alterace permeability cév hraje roli jak v normálních, tak í patologických procesech /Cullinan-Bove a kol,, Endocrínology, 133. 829 - 837 (1993); Senger a kol., Cancer and Metastasis Reviews, 12, 303 - 324 (1993)/.

Receptorové tyrozinkinázy jsou důležité při přenosu biochemických signálů pres plazmatickou membránu buněk. Typicky se tyto transmembránové molekuly skládají z extracelulámí domény vázající ligand připojené přes segment v plasmatické membráně k intracelulámí tyrozinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptoru má za následek stimulaci aktivity tyrozinkinázy spojené s receptorem, která vede k fosforylaci zbytků tyrosinu jak na receptoru, tak i na jiných íntracelulárních proteinech, což vede k mnoha buněčným odpovědím. Dosud je rozpoznáno nejméně devatenáct odlišných podčeledí tyrozinkmázových receptorů definovaných homologií sekvence aminokyselin. Jednu z těchto podčeledí v současnosti zahrnuje tyrozinkinázový receptor podobný fms, Fit nebo Fltl (VEGFR-1), receptor obsahující vloženou doménu kinázy, KDR (také uváděný jako Flk-1 nebo VEGFR-2) a další tyrozinkinázový receptor podobný fms, Flt4 (VEGFR-3). Ukázalo se, že dvě z těchto příbuzných receptorových tyrozinkináz, Fit a KDR váží s vysokou afinitou vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF) /De Vries a kol., Science, 255. 989 - 991 (1992); Terman a kok, Bíochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579 - 1586 (1992)/. Vazba VEGF k těmto receptorům exprimovaným na heterologních buňkách byla spojena se změnami ve stavu fosforylace tyrosinu buněčných proteinů a proudění kalcia. Bylo zjištěno, že VEGF spolu s kyselým a zásaditým fibrob lasti ckým růstovým faktorem (aFGF a bFGF) mají in vitro aktivitu podněcující růst endoteliálních buněk. Na základě omezené exprese svých receptorů aktivita růstového faktoru VEGF v protikladu k růstové aktivitě FGFs je relativně specifická vůči endoteliálním buňkám. Poslední fakta ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem jak normální, tak i patologické angiogeneze /Jakeman a kok, Endocrínology, 133. 848 - 859 (1993); Kolch a kok, Breast Cancer Research and Treatment, 36, 139 - 155 (1995)/ a permeability cév /Connolly a kok, J. Biol. Chem., 264, 20017 - 20024 (1989)/.

U dospělých mají endoteliální buňky nízký proliferační index s výjimkou případů remodelace tkáně, jako například hojení ran a reprodukčního cyklu ženy a adipogeneze. Avšak u patologických stavů, jako například rakoviny, dědičných cévních onemocnění, endometriózy, psoriázy, artritidy, retinopatií a aterosklerózy, probíhá v cévách aktivní prolíferace a uspořádání endoteliálních buněk. Po vystavení angiogenním podnětům růstovými faktory, jako například VEGF nebo bFGF, endoteliální buňky znovu vstupují do buněčného cyklu, proliferují, migrují a probíhá třídimenzionální uspořádání. Schopnost tumorů expandovat a tvořit metastázy závisí na tvorbě tohoto cévního uspořádání.

- 1 CZ 303660 B6

Vazba VEGF nebo bFGF kjejich odpovídajícímu receptoru má za následek dimerizaci, autofos fóry láci tyroz i nových zbytků a enzymatickou aktivaci. Tyto fosfotyrozinové zbytky slouží jako „cílová“ místa pro specifické odchozí signální molekuly a enzymatická aktivace má za následek proliferaci endoteliálních buněk. Rozrušení těchto drah by mělo inhibovat proliferaci endoteliálních buněk. Rozrušení dráhy FGFR—1 by také mělo ovlivnit proliferaci tumorových buněk, neboť tato kináza se vedle proliferujících endoteliálních buněk aktivuje u mnoha typů tumorů. Konečně poslední fakta také naznačují, že rozrušení přenosu signálu VEGF Ínhibuje migraci endoteliálních buněk, rozhodující proces v tvorbě cévního uspořádání.

Nadměrná exprese a aktivace VEGFR-2 a FGFR-1 u cév spojených s tumorem naznačuje, že tyto molekuly hrají roli v tumorové angiogenezi. Angiogeneze a následný růst tumoru je inhibován protilátkami směrovanými proti ligandu VEGF a receptorům VEGF a zkrácenými (chybí transmembránová sekvence a cytoplasmatická doména kinázy) solubilními receptory VEGFR—2. Dominantní mutace vsunuté buďto do VEGFR-2 nebo do FGFR-1, které mají za následek ztrátu enzymatické aktivity, in vivo inhibují růst tumoru. Protisměrné cílení těchto receptorů nebo jejich příbuzných ligandů také ínhibuje angiogenezi a růst tumoru. Poslední fakta zčásti objasnila časové požadavky těchto receptorů při růstu tumoru. Zdá se, že přenos signálu VEGF je rozhodující v časné fázi růstu nádoru, a bFGF je důležitější v pozdní fázi spojené s expanzí tumoru.

Jiné receptorové tyrozinkinázy jako například HER1 a HER2, se účastní buněčné proliferace a jsou spojeny s onemocněními, jako například psoriázou a rakovinou. Rozrušení transdukce signálu inhibici těchto kináz by mělo mít antiproliferativní a terapeutický účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je pyrro lotři azi nová sloučenina obecného vzorce I

ve kterém

X a Y jsou nezávisle zvoleny z atomu kyslíku, skupiny OCO, atomu síry, skupiny SO, SO₂, CO, CO₂NR^lti, NR“CO, NR^t2CONR^t3, NR¹⁴CO2, NR¹⁵SO2, NR^1óSO2NR¹⁷, SO2NR^l\ CONR¹⁹, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, nebo X nebo Y chybí,

Z je zvolen z atomu kyslíku, síry, dusíku nebo skupiny CR²⁰,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu SH, sch3, ocor²¹, sor²², so2r²³, so2nr²⁴r²⁵, co2r²\ conr²⁷r²⁸, nh2, nr²⁹so2nr³⁰r³¹, NR³²SO2R³³, NR³⁴COR^3s, NR³⁶CO2R³⁷, NR³⁸CONR³⁹R⁴⁰, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,

R² a R³ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkynylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, arylovou . i.

skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, nebo jestliže X představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R² chybí, nebo jestliže Y představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R³ chybí, io R⁴ a R⁵ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrány z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s I až 20 atomy uhlíku, substituovanou aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo mohou R⁴ a R⁵ dohromady vytvářet popřípadě substituovaný monocyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný bicyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh se 7 až 11 atomy uhlíku, s výjimkou v případě, že Z představuje atom kyslíku nebo síry, R⁵ chybí, nebo představuje-li Z atom dusíku, nepředstavuje ani R⁴ ani R⁵ atom vodíku,

R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s l až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, skupinu NR⁷R⁸, OR⁹ nebo atom halogenu,

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R^l\ R²¹, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

R²², R²³, R³³ a R³⁷ jsou nezáviste zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu a

R²⁰ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R²⁰ chybí, jestliže uhlík, ke kterému se napojuje, je součástí nenasyceného arylového kruhu vybraného z fenylu, naftylu a bifenylu, nebo heteroarylového kruhu; s vyloučením trimethyl 2,4-bis-(dimethylamino)pyrrolo[2,l-f]-l,2,4-triazin-5,6,7-trikarboxylové kyseliny a 2-dimethylaminopyrrolo[2,l--f]_

1,2,4-triazinů substituovaných v poloze 4 piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4benzylpiperazinoskupinou a NM-acetylfenylpiperazinoskupinou, butylaminoskupinou, ethoxyskupinou, fenoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou SH, nebo SCH₃ a s podmínkou, že:

a, jestliže X představuje skupinu SO, SO₂, NR^I3CO2 nebo NR^l4SO2, R² nemůže představovat atom vodíku,

b. jestliže Y představuje skupinu SO, SO₂, NR¹³CO2 nebo NR^l4SO2, R³ nemůže představovat atom vodíku,

- 3 CZ 303660 B6 přičemž výraz „substituovaná alkylová skupina“ se týká alkylové skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty, vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, oxoskupiny, alkyl karbony lové skupiny, ary loxy skup iny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, ary lamino skupiny, aralkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, aryl alkylkarbonylaminoskupiny, thioskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, alkylthionoskupiny, arylthionoskupiny, aralkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxy skup iny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, arylové skupiny, guanidinoskupiny a zbytků heterocyklů, výraz „substituovaná arylová skupina“ se týká arylové skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty, které jsou vybrány z alkylové skupiny, atomu halogenu, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkyioxyskupiny, alkyIkarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, aralkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, ureidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboxy alky lové skupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, alkylthionoskupiny, arylthioskupiny, aryl sulfony lam i noskupiny, zbytku kyseliny sulfonové, alky lsulfony lové skupiny, sulfonamidoskupiny, ary loxy skupiny;

výraz „substituovaná alkenylová skupina“ se týká alkenylové skupiny substituované jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrány z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alky Ikarbony lové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, alkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, guanidinoskupiny, indolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, thiazolylu, pyrrolidinylu, pyridylu, pyrimidinylu, výraz „substituovaná alkinylová skupina“ se týká alkinylové skupiny substituované substituentem, který je vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alky Ikarbony lové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, alkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, guanidinoskupiny a zbytky heterocyklů, výraz „heterocyklus“, „heterocyklický“ nebo „heterocyklo“ se týká popřípadě substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo nearomatické cyklické skupiny, kterou je monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bícyklický kruhový systém se 7 až 11 atomy uhlíku nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku, menšího heterocyklů vybraného z epoxidů a aziridinů; substituenty „heterocyklu“, „heterocy klického“ nebo „heterocyklo“ zahrnují jeden nebo více alkylových nebo arylalkylových skupin nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny;

přičemž ve výše definovaných výrazech:

alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl znamená alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl znamená alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aryl znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu a arylalkyl znamená skupinu, ve které arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, kteráje přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli a jejich solváty.

-4CZ 303660 Bfi

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu nebo sloučeninu popsanou v příkladech a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu charakterizovanou sloučeninu v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a prot i rakovin ným nebo cytotoxickým léčivem, zpracovaným v jediné dávce.

Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že řečené prot i rakovinné nebo cytotoxické léčivo je zvoleno ze skupiny zahrnující tamoxifen, toremifen, raloxífen, droloxifen, jodoxyfen, megestrolacetát, anastrozol, letrazol, borazol, exemestan, flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát, goserelinacetát, luprolid, finasterid, herceptin, methotrexát, 5-fluorouracil, cytosinarabinosid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mithramycin, cisplatinu, karboplatinu, melfalan, chlorambucil, busulfan. cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepan, vinkristin, taxol, taxoter, etoposid, teniposid, amsakrin, irinotekan, topotekan a epothilon.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití svrchu uvedené sloučeniny nebo sloučeniny popsané v příkladech pro výrobu léku pro vytvoření antiangiogenního účinku.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití svrchu uvedené sloučeniny nebo sloučeniny popsané v příkladech pro výrobu léku pro vytvoření účinku snižujícího cévní permeabilitu, pro výrobu léku pro inhibici aktivity proteinkinázy receptorů růstového faktoru, pro výrobu léku pro inhibici aktivity tyrozinkinázy receptorů růstového faktoru, pro výrobu léku pro léčbu proliferativních onemocnění, výrobu léku pro léčbu rakoviny, pro výrobu léku pro léčbu zánětu, pro výrobu léku pro léčbu autoimunitních onemocnění, jakož i pro výrobu léku pro léčby onemocnění spojených s cestami transdukce signálu ovládaných prostřednictvím receptorů růstového faktoru.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedené použití, kde uvedená sloučenina nebo sloučenina popsaná v příkladech je v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a prot irako vinným nebo cytotoxickým léčivem, zpracovaným v jediné dávce.

Zvláště výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedené použití, kde řečené protirakovinné nebo cytotoxické léčivo je zvoleno ze skupiny zahrnující svrchu uvedené účinné látky.

Dále se uvádějí podrobnější údaje pro ilustraci předmětného vynálezu, jeho výhodných provedení i pro dokreslení plné šíře vynálezu.

Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I, jejich enantiomery, d i astereo izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a také proléčiva a sol váty inhibují aktivitu tyrozinkinázy receptorů růstového faktoru, jako například VEGFR-2.

Dále jsou uvedeny definice různých výrazů použitých k popisu tohoto vynálezu. Pokud není v konkrétních případech uvedeno jinak, buďto jednotlivě, nebo jako součást větší skupiny, týkají se tyto definice výrazů, které se používají v celém popisu.

Výraz „alkylová skupina“ se týká ne substituovaných alifatických uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 20 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 7 atomy uhlíku. Výraz „nižší alkylová skupina“ se týká nesubstituovaných alky lových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz „substituovaná alkylová skupina“ se týká alkylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, arvloxyskupinou. alkylkarbonyloxyskupinou, amino- 5 CZ 303660 B6 skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, d i substituovaným i aminy, ve kterých jsou dva substituenty aminoskupiny zvoleny z alkylové skupiny, aiylové skupiny nebo araikylové skupiny, alky lkarbony lam inoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylalky lkarbony 1 aminoskupiny, substituované alky lkarbony laminoskupiny, substituované arylaminoskupiny, substituované aralkylkarbonylaminoskupiny, thioskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, alkylthionoskupiny, arylthionoskupiny, aralkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, například aminosulfonylové skupiny, substituované sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxy skupiny, karbamoylové skupiny, například amidoskupiny, substituované aminokarbony lové skupiny, například karbamoylalkylové skupiny, karbamoylarylové skupiny, karbamoylaraikylové skupiny nebo v případech, kdy na dusíku jsou dva substituenty, jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralalkylovou skupinu, alkyloxykarbonylové skupiny, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, guanidinoskupiny a zbytků heterocyklů, jako jsou například indolyl, imidazolyl, fuiyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolidínyl, pyridyl, pyrimidinyl, a podobně. Tam, kde je výše uvedeno, že substituent je dále substituován, je substituován alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou nebo aralkylovou skupinou.

Výraz „atom halogenu” se týká atomu fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výraz „arylová skupina“ se týká monocyklických nebo bicykl i ckých aromatických uhlovodíkových skupin se 6 až 12 atomy uhlíku v cyklické části, jako například fenylové skupiny, naftylové skupiny, bifenylové skupiny a difenylové skupiny, z nichž každá může být substituovaná.

Výraz „aralkylová skupina“ se týká arylové skupiny přímo navázané přes alkylovou skupinu, jako například benzylové skupiny.

Výraz „substituovaná arylová skupina“ se týká arylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například alkylovou skupinou, substituovanou alkylovou skupinu, atomem halogenu, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, thiolovou skupinou, alkylthiolovou skupinou, ureidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, alkylthionoskupinou, arylthionoskupinou, arylsulfonylaminoskupinou, zbytkem kyseliny sulfonové, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidoskupinou, aryloxyskupinou a podobně. Tento substituent může být dále substituovaný hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, arylovou skupinou, substituovanou arylovou skupinou, substituovanou alkylovou nebo arylalkylovou skupinou.

Výraz „heteroarylová skupina“ se týká popřípadě substituované aromatické skupiny, kterou je například monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bicyklický kruhový systém se 7 až 11 atomy uhlíku, nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku, například pyridin, tetrazol, indazol.

Výraz „alkenylová skupina“ se týká uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem se 2 až 20 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 15 atomy uhlíku, ještě výhodněji se 2 až 8 atomy uhlíku, obsahujících jednu až čtyři dvojné vazby.

Výraz „substituovaná alkenylová skupina“ se týká alkenylové skupiny substituované například jedním nebo dvěma substituenty, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylkarbonylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, thiolovou skupinou, alkylthiolovou skupinou, alkylthionoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, substituovanou karba-6C.7. 303660 B6 moylovou skupinou, guanidinoskupinou, zbytkem vybraným z indolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, thiazolylu, pyrrolidinylu, pyridylu, pyrimidinylu, a podobně.

Výraz „alkinylová skupina“ se týká uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řctěz5 cem se 2 až 20 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 15 atomy uhlíku, ještě výhodněji se 2 až 8 atomy uhlíku, které mají jednu až tři trojné vazby.

Výraz „substituovaná alkinylová skupina“ se týká alkinylové skupiny substituované substituentem, jako například atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylkarbonylovou io skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, thiolovou skupinou, alkylthiolovou skupinou, alkylthionoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, substituovanou karbamoylovou skupinou, guanidinoskupinou a zbytky heterocyklů, například imidazolylem, furylem, thienylem, thiazoly15 lem, pyrrolidinylem, pyridylem, pyrimidinylem, a podobně.

Výraz „cykloalkylová skupina“ se týká popřípadě substituovaných nasycených uhlovodíkových cyklických kruhových systémů, výhodně s 1 až 3 kruhy a se 3 až 7 atomy uhlíku v jednom kruhu, které mohou být dále kondenzovány s nenasyceným uhlovodíkovým kruhem se 3 až 7 atomy uhlíku. Příklady skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Příklad substituentů zahrnují jednu nebo více výše popsaných alkylových skupin, nebo jednu nebo více skupin výše popsaných jako alkylové substituenty.

Výraz „heterocyklů s“ nebo „heterocyklický zbytek“ se týká popřípadě substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo nearomatické cyklické skupiny, kterou je například monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bícyklický kruhový systém se 7 až 12 atomy uhlíku, nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, která má nejméně jeden heteroatom v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy, zvolené z atomů dusíku, atomů kyslíku a atomů síiy, kde tyto heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a tyto heteroatomy dusíku mohou být také popřípadě kvartemizovány. Heterocyklická skupina může být připojena k některému heteroatomu nebo atomu uhlíku.

Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, pyrrolyl, indoiyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl. 2oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1 J-dioxothienyl. dioxanyl, isothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl a triazolyl, a podobně.

Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují 2,3-dihydro-2-oxo-l H-indolyl, benzo45 thiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolyl, chinolyl-N-oxid, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyi, pyrrolopyridyl, furopyridyl (jako například furo[2,3-c]pyridyl, furo[3,l-b]pyridyl nebo furo[2,3-b]pyridyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl, (jako například 3,4-dihydro~4-oxochinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl,

5» benzodiaziny, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzopyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl, a podobně.

- 7 CZ 303660 B6

Příklad 31

Methyl-{4-[[3-hydroxy^4-/(fenylsulfonyl)amino/fenyl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát}

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 4'-amino-2'-hydroxylo benzensulfonanilidu v 1 ml dimethylformamidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se čistila preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo 7 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny z příkladu 31 jako pevné látky.

[M + H]⁺ = 454,2.

*H NMR (CDC1₃): δ 7,92 (s, IH); 7,76 (s, IH); 7,69 (d, J = 7,8 Hz, IH); 7,51 - 7,40 (m, 6H); 6,85 (m, 2H); 6,37 (s, IH); 3,84 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

Příklad 32

Methyl-[4-(2-benzothiazolylamino)-5-methy lpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Ke směsi 5 mg (0,106 mmol) 60% hydridu sodného v 0,5 ml dimethylformamidu o teplotě 0 °C se přidalo 16 mg (0,106 mmol) 2-aminobenzothiazolu. Reakční směs se míchala 10 min při teplotě 0 °C. Přidalo se 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 v 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchala 45 min při teplotě 25 °C, a potom se utlumila fosfátovým pufrem s hodnotou pH 7. Směs se extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným a čistily preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo 12 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny z příkladu 32 jako pevné látky.

[M τ H]⁺ = 340,2.

’H NMR (CDCL): δ 8,41 (s, IH); 8,28 (s, IH); 7,28 (d, J = 7,2 Hz, IH); 7,08 (m, 2H); 6,57 (d,

J = 7,2 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,38 (s, 3H).

-41 CZ 303660 B6

Příklad 29

Methyl-[4-/(3-karboxyfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2, l-f)[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27, OJ ml triethylaminu a 24 mg (0,177 mmol) kyseliny 3-aminobenzoové v I ml methylkyanidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se /filtrovala, io promyla methy (kyanidem a surová látka se čistila preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytla sloučenina z příkladu 29 jako pevná látka.

[M + Hf = 327,1.

Ή NMR (CDCI,): δ 9,24 (široký s, 1H); 8,11 (s, IH); 7,91 (m, IH); 7,73 - 7,58 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 2,83 (s, 3H).

Příklad 30

Methyl-[4-( I H-6- indazolvlarnino} 5--methylpyrrolo[2J-ÍJ 1,2,4]triazin-6--karboxylát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 6-aminoindazolu v 1 ml methylkyanidu a 0,5 ml dimethylsulfoxidu se 4 hodiny protřepávala. Směs se /filtrovala, promyla se methyl kyanidem a surová látka se čistila preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytlo 13 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny z příkladu 30 jako bílé pevné látky.

[M + Hf = 323,1.

'H NMR (CDCb): δ 8.37 (s, IH); 7.99 (s, IH); 7,94 (d, J = 7,4 Hz, IH); 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 7,00 (dd, J = 7,4 Hz, 4,2 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,91 (s, 3H).

-40CZ 303660 B6

Příklad 27

4-Chlor-5-methyl-6-karbomethoxypyrrolo[2, l —fj [ 1,2,4]triazin

2,5 ml oxychloridu fosforečného se sloučilo se 100 mg (0,483 mmol) sloučeniny C z příkladu 19 a směs se zahřívala přes noc pri teplotě 100 °C. Tavenina se nechala ochladit na teplotu místnosti ιυ a rozpustila v ethylacetátu. Směs se neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným a odpařily, aby se poskytlo 101 mg (výtěžek 93 %) sloučeniny z příkladu 27.

MS: (M + H)⁺= 226,6.

Příklad 28

Methy l-[4-{2,3-dihydro-l H-l-indoly l)-5-methylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Směs 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 21 mg (0,177 mmol) indolinu v 1 ml 25 methylkyanidu se 4 hodiny protřepávala. Přidalo se 0,2 ml dimethy lformamidu a surová směs se čistila preparativní chromatografii HPLC, aby se poskytlo 12,2 mg (výtěžek 45 %) sloučeniny z příkladu 28 jako bílé pevné látky.

[M + H]' = 309,2.

'H NMR (CDCh): δ 8,06 (s, IH); 7,91 (s, IH); 7,20 (m, IH); 7,01 (m, IH); 6,93-6,91 (m, 2H); 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,09 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,35 (s, 3H).

-39CZ 303660 B6

Příklad 26

Methy 15 [/5 methy 1-6 (1 H-l ,2,4-1 -triazolylmethyl)pyrrolo[2,1 —f][' ,2,4]-4-triazinyl/aminojfenol

A. 5-Methyl-ó-hydroxymethy I—4-{3-Zerc-bLity!dimethylsilyloxy—I—methy Ifenylamino)i o pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin

K roztoku 42 mg (0,1 mmol) sloučeniny A z příkladu 24 v 1 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou přidalo 0,30 ml l,0M roztoku hydridu diisobutylhlinitého v toluenu. Po 45 min se reakční směs vlila do vodného roztoku vínanu draselno-sodného a 40 min míchala při teplotě 25 °C. Směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml dichlormethanu. Shromážděné organické extrakty se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily, aby se poskytla sloučenina A, která se přímo použila v dalším kroku bez dalšího čištění.

B. 5—(1.2.4-Pyrazo!)mcthyl-6-hydroxy4-(3-methoxy—4-methylfenylamino)pyrrolo[2 J-f|[l,2,4]triazin

K roztoku 20 mg (50 pmol) sloučeniny A v 1 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidalo 75 μπιοί triethylaminu a 55 μπιοί methansulfonylchloridu. Reakční směs se zahřála na teplotu

25 °C a 1 h míchala. Směs se odpařila ve vakuu. V oddělené zkumavce se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou k 6 mg (0,15 mmol) hydridu sodného v 1 ml dimethylformamidu přidalo 10 mg (0,15 mmol) 1,2,4-triazolu. Tato směs se zahrála na teplotu 25 °C a míchala se 15 min, a potom ochladila zpět na teplotu 0 °C. V 0,5 ml dimethylformamidu se rozpustil mesylát a přidal do druhé zkumavky. Reakční směs se ohřála na teplotu 25 °C a 3 h míchala. Přidaly se 2 ml vody .to a směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily preparativní chromatografíi TLC na desce 1 mm silikagelu za eluování 5% methanolem v chloroformu. Obdržela se látka, která se rozpustila v tetrahydrofuranu a ochladila se na teplotu 0 °C. Přidaly se 2,0 ekvivalenty tetrabutylammoniumfluoridu a směs se míchala 30 min při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Látka se odpařila a přímo čistila pre35 parat i vní chromatografíi TLC na desce 1 mm silikagelu za eluování dvakrát vždy 5% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 2,1 mg (výtěžek 10 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [Μ + ΗΓ - 336.2.

^lH NMR (CD^OD): δ 8,36 (s, lH);7,89(s, lH);7,62(s, lH); 7,55 (s, lH);7,07(s, lH);6,96(d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 5,39 (s, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).

-38CZ 303660 B6 ’Η NMR (CD₃OD): δ 7,70 (s, IH); 7,56 (s, IH); 7,19 (s, IH); 7,08 (d, J = 8,0 Hz, IH); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, IH); 4,68 (s, 2H); 2,62 (s, 3H); 2,20 (s, 3H).

Příklad 25

Methyl-[/4-(3-hydroxy^-methylťenyl)methylamino/-5-methylpyrrolo[2,1—f][ 1,2,4]triazin-610 karboxylátj

A. 5-Methyl-6-karbomethoxy-4-(3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin

K roztoku 31 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 ^ŮC pod argonovou atmosférou přidalo 19 mg (0,13 mmol) terc-butyldimethylsilylchloridu a 11 mg (0,15 mmol) imidazolu. Reakční směs se míchala 5 h při teplotě místnosti, a potom přes noc uchovala při teplotě -40 °C. Přidala se voda a směs se extrahovala třikrát po sobě vždy 5 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a čistily chromatografií na silikagelu za eluování 25% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 42 mg (výtěžek 100 %) sloučeniny A.

MS: (M + Hf = 427,4.

B. 5-Methyl-6-karbomethoxy-4-(3-m ethoxy—4-methylfenyl-N-methylamino)pyrrolo[2,1 -ť][ 1,2,4]triazin

K. roztoku 29 mg (68 pmol) sloučeniny A v 0,7 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidalo

5,5 mg (0,14 mmol) hydridu sodného. Poté, co se 10 min míchalo, přidalo se 17 μΐ (0,27 mmol) methyljodidu, a následně 80 μΐ dimethylformamidu a reakční směs se během 1 h nechala ohřát na teplotu 25 °C. Po ochlazení na teplotu 0 °C se reakce utlumila přidáním 1 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7 a třikrát po sobě extrahovala vždy 2 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily se chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 50% ethylacetátem v hexanu. Odparek se vpravil do ! ml tetrahydro35 furanu a ochladil na teplotu 0 °C. Přidalo se 0,1 ml tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchala 45 min pri teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou. Směs se utlumila přidáním fosfátového pufru s hodnotou pH 7 a třikrát po sobě extrahovala vždy 2 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily rotační chromatografií na lmm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 10 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisejako bílé pevné látky.

MS: [M + Hf - 327.3.

'H NMR (CD3OD): δ 7,58 (s, IH); 7,51 (s, IH); 6,87 (d, J = 7,7 HzJH); 6,24 (s, IH); 6,22 (d,

J = 7,7, IH); 3,69 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1,79 (s, 3H).

-37CZ 303660 B6

Příklad 23

Methy 1-(4-/( 3-methoxy-4-methy Ífeny l)amino/-5-rnethy lpyrrolo[2,1--f][ 1,2,4Jtriazin6karboxylát]

K roztoku 10,8 mg (0,04 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 0,5 ml methylkyanidu a 0,1 ml methanolu se přidalo 21 μΐ 2,0M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v tetrahydrofuranu. Po 24 h se chromatografií TLC ukázalo, že reakce neproběhla. Přidalo se 0,2 ml dimethylformamidu a dalších 0,1 ml trimethylsilyldiazomethanu a reakční směs se míchala dalších 24 h. Po přidání dalšího 1,1 ekvivalentu trimethylsilyldiazomethanu ukázal se LC/MS úbytek výchozího alkoholu. Přidaly se 2 kapky kyseliny octové a reakční směs se ve vakuu odpařila. Surová látka se čistila nejprve chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, a potom preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytlo 2,8 mg (výtěžek 25 %) sloučeniny z přikladu 23 jako bílé pevné látky.

[Μ + ΗΓ - 327,2 'H NMR (CDCL): δ 7,92 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J “ 8,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,1, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,15 (s, 3H).

Příklad 24

4-[(3-Hy droxy-4-methyl feny l)amino]-5-methylpyrrolo [2,1 -f|[l ,2,4]triazin-6-methanol

K suspenzi 23 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 19 v 1 ml dichlormethanu se při teplotě -78 °C pod argonovou atmosférou přidalo 0,15 ml LOM roztoku hydridu diisobuty(hlinitého v toluenu. Reakční směs se postupně během 45 min zahřála na teplotu 0 °C. Chromatografií TLC se ukázalo, že zbývá výchozí látka, a při teplotě 0 °C se přidal další 1 ekvivalent hydridu diisobuty [hlinitého. Po 20 min se reakční směs vlila do vodného roztoku vínanu draselno-sodného a míchala 30 min. Směs se čtyřikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml dichlormethanu, vysušila síranem sodným a čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 5 až 10% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 8 mg (výtěžek 38 %) sloučeniny z příkladu 24 jako pevné látky.

MS: [M + Hf = 285,2.

-36CZ 303660 B6

Příklad 21

l-{[4-/(3-Hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-6triazinyl]karbonyl}^l_methylpiperazin

K roztoku 7 mg (0,023 mmol) sloučeniny z příkladu 20 v 0,4 ml dimethylformamidu se při teplo* io tě 25 přidalo 3,5 μΐ (0,03 mmol) N-methylpiperazinu, 3 mg (0,023 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 7 mg (0,05 mmol) l-(3-dimethylamínopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu.

Po 24 h se reakční směs odpařila, zředila 2 ml vody a dvakrát po sobě extrahovala vždy 2 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se promyly dvakrát po sobě vždy 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 5 až 10% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 6,23 mg (výtěžek 70 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky. MS: [M + H] ⁺ = 381,3.

'H NMR (CDCh): δ 7,76 (s, IH); 7,48 (s, IH); 7,08 (s, IH); 7,02 (d, J = 8,2 Hz, IH); 6,69 (d, J =

8,2, IH); 3,82 - 3,44 (m, 2H); 2,54 (s, 3H); 2,53 - 2,28 (m, 6H); 2,27 (s, 3H); 2,10 (s, 3H).

Příklad 22

4-[(3-Hydroxy-4-methy lfeny l)amino]-5-methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,lf] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

7 mg (0,023 mmol) sloučeniny z příkladu 20 se převedlo na 6 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky způsobem podobným přípravě sloučeniny z příkladu 21 ze sloučeniny z příkladu 20.

MS: [M + H]^b = 395,3 ’H NMR (DMF-í/₇): δ 9,56 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 7,42 (široký s, 1H); 7,10 - 7,05 (m, 2H); 3,49 3,47 (m, 12H); 2,49 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).

-35 C7. 303660 B6

C. Methyl-[5-inethylpyrrol|2J-1j[l,2,4ptriazin-4(3H) on-6-karboxylát] g (179 mmol) Sloučeniny B se sloučilo se 400 ml formamidu a zahřívalo 6 h při teplotě 5 165 °C. Reakční směs se zředila 5 ml vody, třikrát po sobě extrahovala vždy 10 ml ethylacetátu, vysušila síranem sodným a odpařila. Surová látka se čistila promytím směsí etheru a hexanu v poměru 7:3, aby se poskytlo 33,4 g (výtěžek 90 %) sloučeniny C jako bílé pevné látky. ESI

MS: [Μ - H] - 206,0.

in D. Methyl-[4-/(3-hydroxy-4-methylfeny])amino/-5-methylpyrrolo[2, l -f][ 1,2,4Jtriazin 6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila způsobem podobným přípravě sloučeniny F z příkladu 18. Tak se po čištění preparativní HPLC obdrželo 13,5 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutavé pevné látky. ESI [Μ + H] = 313,2;

^lH NMR (CDCh): δ 7,97 (s, IH); 7,92 (s, IH); 7,36 (s, IH); 7,12 (d, J = 8,1 Hz, IH); 6,88 (d, J = 8,1, IH); 3,86 (s, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).

Příklad 20

Kyselina 4-/(3-hydroxy-4-methylťenyl)amino/-5methyipyrrolo[2,]-t][ 1,2,4 ]triazin-6karboxylová

K 26 mg (0,083 mmol) sloučeniny z příkladu 19 ve směsi 0,6 ml tetrahydrofuranu, 0,2 ml methanolu a 0,2 ml vody se při teplotě 0 °C se přidalo 0,16 mmol l,0M vodného roztoku hydroxidu lithného. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 2 h míchala. Přidalo se dalších 0,5 ml roztoku hydroxidu lithného a reakční směs se zahřívala 1,25 h při teplotě 50 °C. Reakce se 5% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové přivedla na hodnotu pH 7 a čtyřikrát po sobě extrahovala vždy 7 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým a odpařily ve vakuu, aby se poskytlo 16 mg (výtěžek 67 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.

MS: [M + Hj - 299,2;

Ίΐ NMR (CD_?OD): δ 7,87 (s, IH); 7,68 (s, IH); 7,27 (s, IH); 6,99 (d, J = 8,2 Hz, IH); 6,81 (s,

4ϋ 1 H); 2,76 (s, 3H); 2,09 (s, 3H).

-34CZ 303660 B6 o tloušťce 1 mm za eluování gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, a potom preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) (silikagel, eluentem byl 2% methanol v chloroformu), aby se poskytlo 6 mg (výtěžek 17 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutavé tuhé látky.

MS: [M + H]⁺ = 389.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,05 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,47 - 7,44 (m, 5H); 7,14 (s, 1H); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz,lH); 5,47 (široký s, 1H); 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Příklad 19

Methy l-[4-/(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1 —ť] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

A. Dimethyl—(3-methylpvrrol-2,4—d i karboxy lát)

K suspenzi 106,4 g (798 mmol) chloridu hlinitého v 700 ml dichlorethanu se při teplotě -40 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidalo 89 ml (798 mmol) trichloracetylchloridu. Přidal se roztok 37 g (266 mmol) methyl-(4_methylpyrrol-3-karboxylátu), připraveného stejným způsobem, jako sloučenina A z příkladu 18, s použitím methyIkrotonátu ve 200 ml dichlorethanu a reakční směs se postupně zahřála na teplotu místnosti a míchala přes víkend 65 h. K reakční směsi se přidal chladný a předem připravený roztok 53,2 g chloridu hlinitého a 44,6 g trichloracetylchloridu ve 450 ml dichlorethanu. Po dalších 24 h se směs opatrně vlila do 2 1 ledové lázně a pH roztoku se upravilo na hodnotu 2,0. Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Shromážděný organický extrakt se promyl 3M kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, potom se vysušil síranem sodným a odpařil ve vakuu, aby se dostal tmavý olej. Tento olej se rozpustil ve 400 ml methanolu a výsledný roztok se ochladil pod dusíkovou atmosférou na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidával 25% roztok methanolátu sodného v methanolu, dokud pH roztoku nedosáhlo hodnoty 10. Po 1 h se směs odpařila, a potom zředila 1 1 ledové vody a pH směsi se upravilo na hodnotu 6. Směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 1 1 dichlormethanu. Shromážděné extrakty se promyly roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Získaná hnědá pevná látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 44,3 g (84 %) sloučeniny A. [Μ + H]“ = 196.

B. Dimethyl-(l-amino-3-methylpynOl-2,4-dikarboxylát)

Sloučenina B se připravila ze 46 g (213 mmol) sloučeniny A způsobem podobným přípravě sloučeniny D z příkladu 18 s výjimkou, že před přidáním vody se většina rozpouštědla odpařila.

Tak se po čištění chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 30% ethylacetátu v hexanu obdrželo 38 g (výtěžek 84 %) sloučeniny B jako bílé pevné látky. ESI [Μ + H]'= 213,1.

- 33 CZ 303660 B6

B. 3Karbethoxy—4-fenvl-5-fbrm v Ipyrro I

Sloučenina A se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise (výtěžek 74 %) způsobem s podobným přípravě sloučeniny A v z příkladu 5 z 3-methylpyrrolu.

[M-H] -- 242.

C. 3Karbethoxy-4-fenyl-5-kyanopyrrol ío

K roztoku 0,55 g (2,4 mmol) sloučeniny B v 10 ml pyridinu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti přidalo 0,18 g (2,6 mmol) hydroxylaminhydrochloridu. Reakční směs se 2 h míchala. Přidalo se 0,25 ml (2,6 mmol) acetanhydridu a směs se zahřívala 6 h při teplotě 95 °C. K utlumení reakce se přidala voda a ethylacetát a směs se třikrát po sobě extrahovala ethyl15 acetátem. Shromážděné extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily síranem sodným a čistily chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 25 až 50% ethylacetátu v hexanu, aby se poskytlo 0,1 g (výtěžek 17 %) sloučeniny C jako pevné látky.

'11 NMR (CDCh): δ 9,92 (široký s, IH); 7,52 - 7,30 (m, 6H); 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,23 (t,

J = 7,1 Hz, 3H).

D. 1 Amino-3karbethoxy^l-fenyl-5-kyanopyrrol

K 33 mg (0,83 mmol) 60% olejové suspenze hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu se přidalo 0,1 g (0,42 mmol) sloučeniny C ve 3 ml dimethylformamidu. Po 10 min při teplotě 0 °C se přidalo 0,19 g (0,83 mmol) čistého difenylfosforylhydroxylaminu, a následně 3 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 h míchala při teplotě 25 °C, a potom se utlumila přidáním 15 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7. Směs se extrahovala Čtyřikrát po sobě vždy 20 ml ethylacetátu. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným a čistily chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 50% ethylacetátu v hexanu, aby se poskytlo 94 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny D.

’H NMR (CDCh): δ 10,2 (široký s, IH); 7,55 (s, IH); 7,47 - 7,35 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,22 (t, J - 7,1 Hz, 3H).

E. 5-Fenyl-ó-karbethoxypyrrolo[2, l-f][l ,2,4]-triazin-4(3H)-on

K roztoku 94 mg (0,4 mmol) sloučeniny D ve 2 ml methanolu a 2 ml vody se přidalo 0,28 g (2 mmol) tetrahydrátu perborátu sodného. Reakční směs se 15 hodin zahřívala při teplotě 50 °C a potom utlumila přidáním 5 ml vody. Směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 10 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se promyly 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Odparek se 5 h zahříval s kyselinou mravenčí při teplotě 60 °C. Kyselina mravenčí se odstranila a surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolu v chloroformu, aby se poskytlo 26 mg (výtěžek 26 %) sloučeniny E. [M - H]^_ = 282.

F. 5-Fenvl-6-karbethoxv 4 (3-hydroxy—4-methy Ifeny lamino] pyrro lo[2,l-f][ 1,2,4 Jtriazin

130 mg (5 ekvivalentů) oxybromidu fosforečného se sloučilo s 26 mg (0,092 mmol) sloučeniny E a reakční směs se zahřívala 45 min při teplotě 60 °C. Tavenina se vlila do ledové vody a čtyřikrát po sobě se extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Odparek se rozpustil v 1,0 ml methylkyanidu a přidalo se 0,2 ml dimethylformamidu a 16 mg (0,13 mmol)

5-amino-o-kresolu. Reakční směs se přes noc míchala při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se

5? odpařilo ve vakuu a surová látka se čistila nejprve radiální chromatografií na vrstvě silikagelu

Příklad 17

5-(/24 Dimethylamino)pyrrolo[2,1-(1( 1.2,4J^-triazinyl/amino]-2-methylfenol

K roztoku 50 mg (0,26 mmol) 4-chlor-2-dimethylaminopyrrolo[2,l-f][l,2,4]-2-triazinaminu / Quintela J. M., Moreira M. J., Peinador C.: Tetrahedron, 52, 3037 (1996) / ve 2,5 ml ethanolu se pod argonovou atmosférou přidalo 35ml (0,28mmol) 5-amino-o-kresolu. Reakční směs se míchala přes noc pri teplotě 75 ^ŮC. Po ochlazení se vysrážela pevná látka, která se nechala rekrystalizovat z horkého ethanolu, aby se poskytlo 52 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.

MS: [M + Hf = 284,2, ESI [M - Hf = 282,1.

'HNMR (CDC1₃): δ 7,52 (s, IH); 7,13 - 6,98 (m, 4H); 6,58 (s, 1H); 3,15 (s, 6H); 2,19 (s, 3H).

Příklad 18

Ethy l-[4-/(3-Hvdroxy-4-methy lfeny l)amino/-5-feny lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

A. 3-Karbethoxy-4-fenylpyrrol

K l,0M roztoku hexamethyldisilazidu lithného ve 41 ml (41 mmol) tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C během 45 min po kapkách přidal roztok 8,1 g (41 mmol) tosylmethylisokyanidu v tetrahydrofuranu. Poté, co se reakční směs míchala dalších 45 min, přidal se během 40 min roztok 7,3 g (41 mmol) Z/ww-ethylcinnamátu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 5 h míchala. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem, vysušila síranem sodným, odpařila a čistila chromatografíi na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 20 až 30% ethylacetátu v hexanu, aby se poskytlo 3,4 g (41 %) 3 -karbethoxy 4-fenvlpyrrolu jako bělavé pevné látky.

^lH NMR (CDCb): δ 8,62 (široký s, 1H); 7,57 - 7,12 (m, 6H); 6,73 (s, 1H); 4,19 (q, J - 7,1 Hz,

2H); 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

-31 CZ 303660 B6 pak se k roztoku během 15 min po částech přidalo 5,0 g (23,67 mmol) diethyl-3,4-pyrrolodikarboxylátu jako pevné látky. Reakční směs se potom zahřívala přes noc pod refluxem při teplotě 45 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C a pomalu se přidalo 15 g dekahydrátu síranu sodného. Směs se 30 min míchala a pomalu se přidalo 15 ml vodného roztoku chloridu amonné> ho a směs se míchala dalších 15 min. Směs se zfiltrovala a odparek se třikrát po sobě promyl vždy 20 ml ethylacetátu. Filtrát se vysušil síranem sodným a čistil chromatografií na silikagelu za eluování gradientem 10 až 20% ethylacetátu v hexanu, aby se poskytlo 540 mg (výtěžek 24 %) 3.4-dimethylpyrrolu.

io MS: [M-Η]-94,0.

B. 5,6Dimethyl—4—(3-hydroxy—4-methylťenylamino)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin

Sloučenina A se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise způsobem podobným přípravě z příkladu 13 z 3,5-dimethylpyrrolu. Tak se po čištění preparativní chromatografií HPLC obdrželo 19 mg (výtěžek 21 %) 5,6—dimethy 1—4—(3-hydroxy—4-methy Ifeny lamino)pyrrolo| 2,1-tj[ 1,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

[M + H]~ = 269,2, [Μ - Hf = 267,0.

^!H NMR (CDCly): δ 8,30 (široký s, IH); 7,54 (s, IH); 7,14 (s, IH); 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,85 (s, IH); 6,45 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, IH); 2,28 (s,3H); 1,97 (s,3H); 1,85 (s, 3H).

Příklad 16

5-[(5-Ethylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4] 4 triazinyl)amino]-2-methylfenol

A. Příprava 2-formyl-3-ethylpyrrolu

3-Ethylpyrrol se převedl na směs sloučeniny A a 2-formyl 4 ethylpyrTolu. jak se popisuje v přípravě sloučeniny A z příkladu 5. [Μ + H]“ = 124,1.

B. Příprava 5-ethy 1—4-(3-hydroxy-4-methylťenylamino)pyrrolo[2,1 -f][l ,2,4]triazinu

Výše získaná směs se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise způsobem podobným přípravě z příkladu 5 ze sloučeniny B z příkladu 5. Tak se po čištění preparativní chromatografií

HPLC obdrželo 22 mg (výtěžek 26 %) 5-cthyl-4(3 hydroxy—4 methylfenylamino)pyrrolo[2Jf][l,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [Μ- H]-269,2 [M - Hf = 267,1.

¹H NMR (CDCb): δ 8,80 (široký s, 1H); 7,73 (s, 1 H); 7,43 (s, 1H); 6,99 - 6,89 (m, 2H); 6,60 (s,

IH); 6,5 (d, J - 2,7 Hz, IH); 2,45 (s, IH); 2,87 (q, J = 7,5 Hz, IH); 2,00 (s, 3H); 1,31 (t, J =

7,5 Hz, 3H).

- 30CZ 303660 B6

C. 5,7-Dimethyl-4-(3-hydroxy-4-methylfenylamino)pyrrolo[2,l-fl[l,2,4]triazin

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila zpracováním sloučeniny B s 3-hvdroxy^t5 methy lan i línem, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu l. Po čištění preparativní chromatografií HPLC se obdrželo 14 mg (výtěžek 25 %) 5,7-dimethyl-4-(3-hydroxy-3-methylfenylamino)pyrrolo[2,l-f|[l,2,4]triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]⁺ = 269,2, ESI [Μ - H] = 267,0. o ^lH NMR (CDC1₃): δ 8,20 (široký s, IH); 7,81 (s, IH); 7,06 (d, J = 8,0 Hz, IH); 6,99 (s, 2H); 6,69 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, IH); 6,25 (s, IH); 2,58 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,07 (s, 3H),

Příklad 14

5-[(6-Ethyl-5,7-dimethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]^L-triazinyl)amino]-2-methylfenol

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 2,4-dimethyl-3-ethylpyrrolu způsobem podobným přípravě z příkladu 13 z 3,5-dimethylpyrrolu. Tak po čištění preparativní chromatografií HPLC se dostalo 19 mg (výtěžek 21 %) 5,7-dimethyl-6—ethyl—4_(3-hydroxy-4-mcthylfenylamino)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]^L-triazinu jako bílé pevné látky.

MS: [M + H]~ = 297,3, [Μ - H] = 295,1.

'H NMR (CDCI3): δ 9,67 (široký s, IH); 7,81 (s, IH); 7,10 (d, J - 8,4 Hz,lH); 6,90 (široký s, IH); 6,70 (s, IH); 6,64 (dd, J = 8,3; 5,8 Hz, IH); 2,64 (q, J = 7,5, IH); 2,55 (s, 3H); 2,44 (s, 3H);

2,08 (s,3H); 1,13 (t, J = 7,5, 3H).

Příklad 15

5-[(5,6-Dimethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol

A. Příprava 3,4-dimethylpyrrolu

Do baňky obsahující 160 ml bezvodého diethyletheru se pomalu přidával 1M (71,01 mmol) roztok hydridu h 1 initolithného v tetrahydrofuranu. Tato směs se míchala 15 min pri teplotě místnosti,

- 29CZ 303660 B6

Příklad 12

N -(4- B rom-2-fl uorfé ny l )-7 - met hy 1 py rro l o [2,1 -f] [ 1,2,4] tr i azi n—4-a m i n

Sloučenina z příkladu 12 se připravila ze sloučeniny E z příkladu 11 použitím postupu ve dvou krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím 2-Huor—lio bromanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 33 %. Produkt se čistil velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. (M + H)⁺ -321,

323.

Příklad 13

5-[(5,7-Dimethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-(4-triazinyl))amino]-2-methylfenol

A. 2-Formyl-3,5-dimethylpyrrol

Ke 4,5 ml (57,8 mmol) dimethylformamidu se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou během pěti minut po kapkách přidá 57,8 mmol oxychloridu fosforečného. Chladicí lázeň se odstranila a po 15 min se přidalo 15 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se znovu ochladila na teplotu 0 °C a během 15 min se po kapkách přidal roztok 52,6 mmol 2,4-dimethylpyrrolu v 15 ml 1,2-dichlorethanu, Reakční směs se zahřívala 15 min pod refluxem, a potom se ochladila na teplotu místnosti. K reakční směsi se pomalu přidal roztok 24 g octanu sodného v 75 ml vody a výsledná směs se znovu zahřívala 20 min pod refluxem. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se tato směs zředila dichlormethanem a vodná fáze se dvakrát po sobě promyla vždy 50 ml dichlormethanu. Shromážděné organické frakce se promyly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 10% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 5,2 g (výtěžek 80 %) požadované sloučeniny 2-formyl-3,5-dimethylpyrrolu. [M + H]⁺ = 124,1, [Μ + H]' - 122,0,

B. 5,7-DÍmethylpyrrolo[2,1·-f][ 1,2,4]-triazin—4(3H)-on

Sloučenina B se připravila ze sloučeniny A, jak popsali Patil S. A., Otter B. A. a Klein R. S. v J.

Het. Chem., 31, 781 - 786 (1994). Tedy odpaření kyseliny mravenčí po provedení reakce poskytlo 5 mg (výtěžek 95 %) sloučeniny B. ’H NMR (CD_;OE>): δ 7,40 (s, IH); 2,15 (s, IH);

2,28 (s,3H); 2,19 (s,3H).

-28CZ 303660 B6 při teplotě 80 °C, ochladila na teplotu místnosti a extrahovala dichlormethanem. Extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostal tmavý olej ovitý odparek. Tato látka se podrobila velmi rychlé chromatografn na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v hexan, aby se obdrželo 126 mg (výtěžek 18 %) sloučeniny B jako světlé žlutohnědé pevné látky.

C. l-Amino-2-kyano-5-methylpyrrol

Roztok 140 mg (1,28 mmol) sloučeniny B ve 2 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou po kapkách rychle přidal k roztoku 290 mg (1,35 mmol) O-mesitylensulfonyl hydroxy lam inu ve 2 ml dichlormethanu. Dostal se tmavě červený roztok, který se dalších 0,5 h míchal. Směs se dvakrát po sobě promyla nasyceným roztokem hydrogenuh líčí tanu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo, aby se dostal tmavě červený olej. Roztok této látky v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti a pod argonovou atmosférou po kapkách přidal k suspenzi 102 mg (2,56 mmol) hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu. Červená barva zmizela a reakční směs se stala tmavě žlutou. Míchání pokračovalo dalších 0,5 h. Směs se ochladila ledem a přidal se roztok 385 mg (1,8 mmol) O-mesylensulfonylhydroxylaminu v 5 ml dimethylformamidu. Míchání za chlazení pokračovalo 1 h. Tmavý roztok se zředil ethylacetátem a jedenkrát se promyl vodou. Vodná vrstva se znovu jedenkrát extrahovala ethylacetátem. Shromážděné organické vrstvy se vysušily síranem horečnatým a rozpouštědla se odpařila. Výsledný tmavě červený olej se podrobil velmi rychlé chromatografn na silikagelu s použitím 20% ethylacetátu v hexanu jako eluentu, aby se obdrželo 100 mg (výtěžek 65 %) sloučeniny C jako žluté pevné látky.

D. l-Arnino-2-aminokarbonyl-5-methylpyrrol

K roztoku 1,1 g (20 mmol) hydroxidu draselného ve 2,5 ml vody se přidalo 100 mg (0,82 mmol) sloučeniny C. Suspenze se míchala přes noc při teplotě místnosti a zahřívala 4 h při teplotě 50 °C. Výsledná sraženina se odstranila filtrací. Filtrační koláč se rozpustil v ethylacetátu, roztok se vysušil síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo, aby se dostalo 58 mg sloučeniny D jako žluté pevné látky. Vodný filtrát se třikrát po sobě extrahoval ethylacetátem. Shromážděné extrakty se vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo dalších 11 mg sloučeniny D jako žluté pevné látky (celkem 69 mg, výtěžek 60 %).

E. 7-Methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]-triazin-4(3 H)-on

Roztok 65 mg (0,47 mmol) sloučeniny D v 0,5 ml kyseliny mravenčí se zahříval 4 h při teplotě 100 °C. Po odpaření rozpouštědla se odparek podrobil velmi rychlé chromatografn na silikagelu s použitím 50% ethylacetátu v hexanu jako eluentu, aby se obdrželo 53 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny E jako bílé pevné látky.

F. 4-(3-Hvdrox\M- methv[fenylamino)-7-methylpyrrolo[2,l-f]f 1.2,4jtriazin

Sloučenina z příkladu 11 se připravila ze sloučeniny E použitím postupu ve dvou krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím 3-hydroxy—4-methylanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 30 %. Produkt se čistil velmi rychlou chromatografií na silikagelu s použitím 25% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. (M + H)⁺ = 255.

-27CZ 303660 B6

Sloučenina z příkladu 9 se připravila ze sloučeniny C z příkladu 5 použitím postupu ve 2 krocích pro sloučeninu A a sloučeninu B z příkladu 2 s použitím 2-í1uor-4-bromanilinu. jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 20 %. Produkt se čistil velmi rychtou chromatografií na silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v hexanu jako eluentu. (M + H)^f = 321,323.

Příklad 10

io l-[2,3-Dihydro-6-(pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-(4-triazinyl)amino) l H l indolyl]ethanon

Sloučenina z příkladu 10 se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 1-acetyl-6-aminoindolinu, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1, s použitím směsí 10 % isopropanolu a dichlor15 methanu k extrakci, a s čištěním chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu, jako bílá pevná látka ve výtěžku 4 %. (Μ + H) - 294.

Příklad 11

2-Methyl-5[(7mcthylpyrrolo[2,1—f][ 1,2,4 ]-(4-triazinyl))arninojfenol

A. 2-Methylpyrrol

K 80 ml 1M (80 mmol) roztoku hydridu hlinitolithného v etheru se při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou po kapkách přidal roztok 4,0 g (40 mmol) 2-formylpyrrolu takovou rychlostí, aby se udržovalo mírné refluxování. Refluxování pokračovalo 6 h. Nadbytek hydridu se hydro30 lyžoval postupným přidáváním 3 ml vody po kapkách (za chlazení), 3 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 9 ml vody. Výsledné pevné látky se oddělily filtrací a filtrační koláč se pečlivě promyl dalším etherem. Filtrát se do sucha odpařil a tmavý olejovitý odparek se zředil dichlormethanem, vysušil síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo. Výsledný tmavý olej se destiloval (límcová baňka. 700 mm, 100 °C), aby se obdrželo 1,13 g (výtěžek 35 %) sloučeniny A jako čirého bez35 barvého oleje.

B. 2-Formyl-5-methylpyrrol

K 0,54 ml dimethylformamidu se za chlazení ledem a pod argonovou atmosférou po kapkách při40 dalo 0,64 ml oxychloridu fosforečného. Reakční směs, která během přidávání vykrystalizovala, se lehce zahřívala v horké vodní lázni a čirý bezbarvý roztok se po ukončení přidávání míchal dalších 20 min. Směs se zředila 3 ml 1,2-dichlorethanu a za chlazení se po kapkách přidal roztok

510 mg (6,3 mmol) sloučeniny A. Roztok se zahříval 15 min pod refluxem, ochladil ledem a za pečlivého míchání se přidal roztok 2,6 g (31,5 mmol) octanu sodného. Směs se 20 min zahřívala

-26CZ 303660 B6

Příklad 7

2-Methy l-5-[(5-methylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]-4-triazinyl)amino] fenol

A. l-Amino-2-aminokarbonyI-3-methylpyrrol

Roztok 290 mg (2,4 mmol) l-amino-2-kyano-3-methylpyrrolu (připraveného způsobem popsaným pro sloučeninu B v z příkladu 5) a 3,5 g (62 mmol) hydroxidu draselného ve 2 ml vody a 28 ml ethanolu se zahříval 3 h pod refluxem. Směs se odpařila téměř dosucha. Odparek se zředil další vodou a směs se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se promyly roztokem chloridu sodného, vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo 274 mg (82 %) sloučeniny A jako bílé pevné látky.

B. 4-(3-Hydroxy-4-methylfenylamino)-5-methylpym)lo[2,l-f][l,2,4]triazin

Sloučenina z příkladu 7 se připravila ze sloučeniny A, jak se popisuje pro sloučeniny C a D z příkladu 5. (Μ + H)* - 255.

Příklad 8

Br

N-(4_Brom-2-fluorfenyl)-5-rnethylpyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-4-amin

Sloučenina z příkladu 8 se připravila z 5-methylpyrrolo[2,l-f][l ,2,4]^4(3H)-triazinonu použitím postupu ve 2 krocích pro sloučeniny A a B z příkladu 1 s použitím 2-fluor—4-bromanilinu, jako bílá pevná látka v celkovém výtěžku 29 %. (M + H)^T = 321, 323.

Příklad 9

Br

N-(4-Brom-2-fluorfenyl)-6-methylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-amin

-25CZ 303660 B6

A. 2 Pormyl 3 methylpvrrol-2 lbrmvl-4- mcthylpyrrol

K 3,15 ml (41 mmol) dimethylformamidu se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou po 5 kapkách přidalo 3,81 ml (41 mmol) oxychloridu fosforečného. Chladicí lázeň se odstranila a míšení pokračovalo 15 min. Roztok se zředil 9 ml 1,2-dichlorethanu a znovu ochladil na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidal roztok 3,0 g (37 mmol) 3-methylpyrrolu v 9 ml 1,2-dichlorethanu.

Směs se 15 min zahřívala pod refluxem, ochladila na teplotu 0 °C, za pečlivého míšení se přidal roztok 16,2 g (203 mmol) octanu sodného ve 45 ml vody. Směs se 20 min zahřívala pod refluxem io a nechala se ochladit na teplotu místnosti. Vodná vrstva se oddělila a extrahovala dvakrát po sobě dichlormethanem. Shromážděné organické vrstvy se promývaly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do hodnoty pH = 7, vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se vytěžila tmavá olejovitá pevná látka, která se čistila velmi rychlou chromatografií (eluentem byl 10% ethylacetát v hexanu), aby se poskytlo 3,6 g (výtěžek 89 %) směsi 2-formyl15 3-methylpyrrolu a 2-formyl-4-methylpyrrolu v poměru 4:1 jako světle žluté pevné látky.

B. l-Amino-2-aminokarbonyl—4-methylpyrrol

Provedla se aminace sloučeniny A jako izomemí směsi, jak popsali v Patil S. A., Otter B. A. 20 a Klein R, S. v J. Het. Chem., 3 1, 781 - 786 (1994), aby se vytvořila směs l-amino-2-kyano-3methylpyrrolu a l-amino-2-kyano—4—methylpyrrolu v poměru 2:1 ve společném výtěžku

%. Směs nitrílů se hydrolyzovala, jak se popisuje v odkaze, k vytvoření sloučeniny B. Ta jakož i nezreagovaný l-amino-2-kyano-3-methylpyrrol, se oddělily velmi rychlou chromatografií (eluentem byl 10% ethylacetát v hexanu).

C. 6-Methylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]-triazinon—4(3 H)

Sloučenina C se připravila ze sloučeniny B, jak popsali Patil S. A., Otter B. A. a Klein R. S, v J. Het. Chem., 31, 781 - 786 (1994).

D. 4-(3-Hydroxy-4-methylfenylamino)-6-methylpyrrol[2,l-f][l,2,4]triazin

Sloučenina z příkladu 5 se připravila ze sloučeniny C použitím postupu ve dvou krocích pro sloučeninu A z příkladu 1 a sloučeninu B z příkladu 1 s použitím 3-hydroxy-4 rncthvlanilinu. (M +

H)⁺ = 255.

Příklad 6

N -( 4-B ro m-2-fl uorfen y 1 )py rro 1 o [2,1 -f) [ 1,2,4 ] tr i az i n - 4-am i n

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 2-fluor-4-brom45 anilinu, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1, jako bílá pevná látka s výtěžkem 57%.

(M + H)' “ 307, 309.

-24CZ 303660 B6

Sloučenina z příkladu 2 se připravila ze sloučeniny A z příkladu l a 3-hydroxv—í-methylanilinu jako bílá pevná látka s výtěžkem 49 %, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1. (M + H)⁺ = 241⁺.

Příklad 3

N-(4-Chlor-2-fluoríěnyl)pyrrolo[2,1 ~f] [ 1,2,4]-triazin-4_amin

Sloučenina z příkladu 3 se připravila ze sloučeniny A z příkladu 1 a 2-fluor-4-chloranilinu jako bílá pevná látka s výtěžkem 40 %, jak se popisuje pro sloučeninu B z příkladu 1. (M + H)⁺ = 263⁺.

Příklad 4

7-Brom-N-(4-chlorfenyl)pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]-triazin—4-amin

K roztoku 26 mg (OJ 1 mmol) sloučeniny z příkladu 1 v 1 ml kyseliny octové se po kapkách přidal roztok 19 mg bromu ve 100 ml kyseliny octové. Během přidávání se obdržel bílý precipitát. Míšení pod argonovou atmosférou pokračovalo 1 h. Směs se do sucha odpařila a odparek se zředil ethylacetátem a zpracoval s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Čirá, bezbarvá organická vrstva se promyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostal pevný bílá odparek. Tato látka se podrobila velmi rychlé chromatografií na 15ml koloně silikagelu. Eluováním 100% chloroformem se poskytlo 18 mg (0,06 mmol, výtěžek 50 %) sloučeniny se poskytlo 18 mg (0,06 mmol, výtěžek 50 %) sloučeniny z příkladu 4 jako bílé pevné látky. (M + H)⁺ = 323,325⁺.

Příklad 5

2-Methy 1-5-[(6-methylpyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4J-4-triaziny !)amino]fenol

-23 CZ 303660 R6 směsí methanolu a kyseliny trifluoroctové jako pufrovacího roztoku. Tyto příklady jsou spíše ilustrující, než omezující, a rozumí se, že mohou existovat další provedení, která spadají do povahy a oblasti vynálezu, jak se definuje dále přiloženými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 ! 0

N-(4-Chlorfeny])pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-4—amin

A. 4-Brompyrrolo[2,l-f|[l,2,4]triazin

Směs 50 mg (0,37 mmol) pvrrolo[2,l-fj[l ,2,4Jtriazin—4(3H)-triazinonu /připraveného způsobem, jak popsali Patil S. A., Otter B. A. a Klein R. S. v J. Het.Chem. 31, 781 - 786 (1994)/ a 0,5 g oxy bromidu fosforečného se zahřívala 20 min při teplotě 60 °C pod argonovou atmosférou.

Nejprve se obdržela jasně oranžová tavenina, která dalším zahříváním ztuhla na žlutou pevnou látku. K pevné látce se za důkladného míšení přidal led. Směs se dvakrát po sobě extrahovala ethylacetátem. Shromážděné extrakty se promyly nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušily síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se obdrželo 63 mg surové sloučeniny A jako oranžového oleje, kteiý stáním vykrystalizoval.

(M + H)^T = 198\200⁺

B. 4-(4—Chlorfenylamino)pymolo[2,l-f][l,2,4]triazin

Roztok 60 mg (0,3 mmol) sloučeniny A a 38 mg (0,3 mmol)/7-chloranilinu v 1,5 ml acetonitriíu se pres noc mísil při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. Získal se bílý precipitát, který se oddělil filtrací. Filtrační koláč se suspendoval v ethylacetátu a nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchala, dokud nevznikl roztok. Organická vrstva se oddělila apromyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo 23 mg (0,094 mmol, výtěžek 31 %) sloučeniny z příkladu 1 jako bílé pevné látky.

(M + H)⁺ = 245⁺.

Příklad 2

2-Methyl-5-(pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinylamino)fěnol

Schéma 7 r>y ?*

H

N

Wittigova reakce ¹ >

krok 1 sloučenina 3 ze schématu 6

(2) krok 3 θ^Η schéma

N (3)

R

N (4) krok 4 kde

R^f, R^g představují R², jak se popisuje dříve.

Krok 1

Aby se poskytla sloučenina 1, může se sloučenina 3 schématu 6 podrobit Wittigově reakci, například s fosfonáty, jako například methyldiethylfosfonoacetátem, v organickém rozpouštědle, jako například dichlorethanu, v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného.

Krok 2

Dvojná vazba se může hydrogenovat zpracováním s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako například palladia.

Krok 3

Sloučenina 2 se může převést na sloučeninu 3 způsoby popsanými ve schématu 2.

Krok 4

Hydrolýzu esteru jak dříve popsáno s následnou kondenzací výsledné kyseliny s aminem v přítomnosti slučovacího činidla, jako například DCC, se může obdržet sloučenina 4.

Navíc se mohou jiné sloučeniny obecného vzorce I připravit použitím způsobů obvykle známých odborníkovi v oboru. Následující příklady zejména poskytují další způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.

Tento vynález bude nyní dále popsán prostřednictvím následujících příkladů, které představují upřednostňovaná provedení vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny teploty ve stupních celsia (°C). Čištění HPLC byla provedena na kolonách s reverzní fází C₍₈ s použitím

-21 CZ 303660 B6

Krok 1

Sloučenina 5 schématu 2 se může etherifikovat v poloze 4, například zpracováním s aniontem 5 fenoxidu.

Krok 2

Redukcí redukčním činidlem, jako například DIBAL, v organickém rozpouštědle, jako například io toluenu, se může poskytnout alkohol 2.

Krok 3

Oxidace alkoholu se může dosáhnout zpracováním sloučeniny 2 například s oxidem manganičiis tým, za zvýšené teploty v organickém rozpouštědle, jako například toluenu.

Krok 4

Zpracováním sloučeniny 3 s oxidačním činidlem, jako například s kyselinou m-chlorperoxy20 benzoovou (/w-CPBA) v organickém rozpouštědle, jako například dichlormethanu, s následnou vodnou hydrolýzou bází, jako například hydrogenuhličitanem draselným, se může poskytnout hydroxylová forma sloučeniny 4.

Krok 5

Alkylací fenolické skupiny sloučeniny 4 Činidlem, jako například jodmethanem, v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do 100 °C, se může poskytnout sloučenina 5.

Krok 6

Sloučeniny 6 se může dosáhnout hydrolýzou sloučeniny 5 zpracováním s kyselinou, jako například vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, za zvýšené teploty.

Krok 7

Sloučenina 6 se může převést na sloučeninu 7 použitím stejných způsobů, jako se popisuje ve schématu 2.

-20 CZ 303660 B6

Krok 3

Hydroxyskupina sloučeniny 3 se může etherifíkovat reakcí s alkylačním činidlem, jako například 5 dimethylsulfátem.

Krok 4

Je-li sloučenina 4 popřípadě chráněná benzylovou skupinou, může se sloučenina 4 podrobit io deprotekci hydrogenaci, aby se obdržela sloučenina 5.

Krok 5

Sloučenina 5 se potom může převést na sloučeninu 6 stejným způsobem, jako se popisuje v kroku 15 4 schématu 3, a následně v krocích 3 až 6 schématu 2.

Schéma 6 redukční Činidlo krok 2

1) m-CPBA

2) OH’ krok 4

H* krok 6 e³

R‘OOC-/ Ί j krok 1 N ze schématu 2

R³Y

OPh

R^eOOC

(1)

OPh krok 3 h

krok 7

kde

X¹ představuje atom halogenu a 25 R^a představuje R⁶, jak se popisuj dříve.

- 19 CZ 303660 B6

Krok 2

Jestliže je popřípadě chráněná karbamátová skupina skupinami, jako například karbobenzyloxy5 skupinou, může se deprotekce karbamátové skupiny dosáhnout hydrogenaci katalyzátorem, jako například palladiem.

Krok 3 io Aminoskupina sloučeniny 2 se může acylovat například zpracováním s karboxylovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního činidla, jako například DCC, nebo se může sulfonylovat, například zpracováním se sulfonylchloridem. Alternativně se aminoskupina sloučeniny 2 může alkylovat alkyl halogenidy, nebo se může podrobit redukční aminaci s aldehydy v přítomnosti redukčního činidla, jako například kyanborohydridu sodného.

Schéma 5

R¹ i

dialkyloxalát

Base

R^cOOC—/ \^COOR° krok 1

R^cOOC (1)

HO OH ,XÍ ^r2°_{x z}or³

N COOR^d krok 3 R‘ (3) (4)

N

R* jako ve schématu II

HO 0«

R‘

COOR^d (2)

COOR^d krok 4 R

dekarboxylace krok 2 ^r2°v _/OR³

-U

COOR (5) kde

R^a představuje XR²,

R^c, R^d představují R^ó a

R¹ představuje atom vodíku nebo skupinu COOR²⁶, jak se popisuje dříve.

Krok 1

Vhodným způsobem chráněná sloučenina I (i mi nod i karboxy lát) se může cyklizovat zpracováním s dialkyloxalátem v přítomnosti báze, jako například methanolátu sodného, v organickém rozpouštědle, jako například methanolu.

Krok 2

Je-li sloučenina 2 popřípadě chráněná terc-butylesterem, po selektivní deprotekci, jako například kyselinou trifluoroctovou, podléhá sloučenina 2 dekarboxylaci, aby se obdržela sloučenina 3, ve které R¹ představuje atom vodíku. Krok 2 se vynechá, aby se vytvořila sloučenina 3, ve které R¹ představuje COOR²⁶.

Krok 3

Sloučenina 2 se může alkylovat zpracováním s alkylačním činidlem, jako například jodmethanem nebo dimethylsulfátem, v přítomnosti báze, jako například uhličitanu draselného v organickém rozpouštědle, jako například acetonu nebo dimethylformamidu.

Krok 4

Je-li sloučenina 3 popřípadě chráněna skupinami, jako například benzy lovou skupinou, může se io deprotekce sloučeniny 3 dosáhnout hydrogenací katalyzátorem, jako například palladiem, v přítomnosti formiátu amonného.

Krok 5

Sloučenina 4 se může převést na sloučeninu 5 stejným způsobem, jako se popisuje ve schématu 2.

Krok 6

Hydrolýzy esterové skupiny sloučeniny 5 se může dosáhnout zpracováním s bází, jako například vodným roztokem hydroxidu draselného. Výsledná kyselina se může sloučit s aminem v přítomnosti kondenzačního činidla, jako například DCC nebo PyBrop.

Schéma 4

kde

X představuje NR¹⁰, NRⁿCO, NR^I2CONR¹⁵, NR^I4COO, NR^I5SO2, NR¹⁶ SO2NR¹⁷, jak se popisuje dříve.

Krok 1

Sloučenina 5 ve schématu 3 se může převést na karboxy lovou kyselinu zpracováním s bází, jako například vodným roztokem hydroxidu draselného. Tato kyselina se může zpracovat s d i fenylfosfory lazidem v přítomnosti alkoholu, jako například benzylalkoholu, v organickém rozpouštědle, jako například 1,4-dioxanu, podrobit Curtiusovu přesmyku, aby se obdržela sloučenina 1.

- 17CZ 303660 B6

Krok 4

N-Aminovaný pyrrol 3 se může zahřát z teploty 120 °C na teplotu 195 °C s formamidem a tím podrobit cyklizací, aby se obdržel 1,2,4-triazin 4.

Krok 5

Po zpracování sloučeniny 4 s halogenačním činidlem, jako například oxybromidem fosforečným, io při teplotě v rozmezí 60 až 115 °C, v přítomnosti nebo nepřítomnosti pomocného rozpouštědla, jako například 1,2-dichlorethanu, se může obdržet sloučenina 5.

Krok 6

Aby se obdržela sloučenina 6, podrobí se sloučenina 5 reakci s aminy, jako například anilíny, v organickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu. Alternativně se sloučenina 5 podrobí reakci s aniontem heterocyklické sloučeniny, jako například oxindolem, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu.

Schéma 3 _R«^Nx^C00R^b alkyiačni činidlo báze methylenmalonát krok 1

R^bOOC OR³

R^bOOCx^COOR^b i

(1) N COOR^b krok 2

R*

R^bOOC OH báze

N

R*

COOR° (2) krok 3 stejné jako ve schématu III krok 5

N (3) R·

COOR^b

R^bOOC

ZR R

deprotekce krok 4

R^bOOC krok 6

2R*R³ kde

R^d představuje XR² a R^b představuje R⁶ jak dříve popsáno.

Krok 1

Aby se obdržela sloučenina 1, může se ester glycinu vhodným způsobem chráněný na dusíku, jako například benzylovou skupinou, přidat k díalkylmethylenmalonátu při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až do 80 °C.

Krok 2

Sloučenina 1 se může podrobit cyklizací, aby se po zpracování se silnou bází, jako například hexamethyldisilazanem lithným, při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, vytvořit pyrrol 2.

- 16 Lewisova kyselina acylační Činidlo

Schéma 2

V»·' Λ báze aminační činidlo

báze krok 1

ΎΚ¹ krok 2 (3) κΎ Ϋ halogenace \A_N —- ^e-<V krok 5 ^N

Í5)

0) formám i d teplo _n^cooch₃ \

NHj krok 6 krok 4 >Λ«»

kde

E - skupina odčerpávající elektron, jako například esterová skupina, nitroskupina nebo keton X¹ = atom halogenu Krok 1

Aníon tosylmethylisokyanidu se podrobí reakci s Michaelovým akceptorem, jako například ethylkrotonátem, aby se obdržel disubstituovaný pyrrol 1. Aníon tosylmethylisokyanidu se může vyrobit zpracováním jeho roztoku v dimethylsulfoxidu s bází, jako například hydridem sodným, při teplotě místnosti, nebo zpracováním jeho roztoku v tetrahydrofuranu s hexam ethy ldi silazanem lithným pri teplotě -78 °C.

Krok 2

Zpracování pyrrolu 1 s acylačním činidlem, jako například trichloracetylchloridem, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako například chloridu hlinitého, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C, s následným zpracováním s methanolátem sodným, může poskytnout trisubstituovaný pyrrol 2. Alternativně se může podle způsobu, který publikoval Suzuki M.. Miyoshi M., Matsumoto K. v J. Org. Chem., 39, 1974 (1980), sloučenina 2 obdržet zahříváním aldehydu, jako například acetaldehydu, se 2 ekvivalenty ethy li soky anacetátu, v přítomnosti báze, jako například DBU, v organickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu.

Krok 3

Pyrrol 2 se může aminovat aminačním činidlem, jako například difenylfosforylhydroxylaminem, v přítomnosti báze, jako například hydridu sodného, při teplotě místnosti v přítomnosti organických rozpouštědel, jako například dimethylformamidu.

- 15 C7. 303660 B6

Krok 1

První krok se provede reakcí popřípadě substituovaného 2-formy Ipy rrolu (produkt 1) s aminačs ním činidlem, jako například kyselinou hydroxylamin-O-sulfonovou, ve vodném prostředí při teplotě místnosti, a následným zpracováním s bází, jako například hydroxidem draselným, za chlazení. Sloučeniny 1 se mohou získat ze substituovaných pyrroiů formy lácí, například reakcí s oxychloridem fosforečným a dimethylformamidem. Methylpyrrol se může získat redukcí formy Ipy rrolu, například reakcí s hydridem hlinitolithným. o

Krok 2

Produkt 2 se podrobí reakci s vodným roztokem báze, jako například hydroxidem draselným, při teplotě místnosti, aby se vytvořil produkt 3 ze schématu 1.

Krok 3

Sloučenina 3 se podrobí cyklizaci s acylačním činidlem, jako například kyselinou mravenčí, ve vodném rozpouštědle, aby se vytvořil produkt 4 ze schématu 1.

»o

Krok 4

Sloučenina 4 se podrobí cyklizaci s bází, jako například methanolátem sodným v methanolu, za zahřívání, aby se vytvořil produkt 5 ze schématu 1.

Krok 5

Sloučenina 5 se podrobí halogenaci, například oxybromidem fosforečným, za zvýšené teploty, aby se vytvořil produkt 6 ze schématu 1.

Krok 6

Sloučenina 6 se podrobí reakci s aminem, jako například anilinem v organickém rozpouštědle, jako například acetonitrilu, aby se vytvořil produkt 7 ze schématu 1.

Sloučenina 7 ze schématu 1, kde R¹ představuje atom halogenu v poloze 7, se může připravit ze sloučeniny 7 ze schématu 1, kde R¹ představuje atom vodíku, reakcí s halogenačním činidlem, jako například bromem, ve vhodném rozpouštědle, jako například kyselině octové.

- 14CZ 303660 B6 lačního roztoku Microscint-20 do každé vysušené jamky mikroploten UniFilter se stanoví aktivita kvantifikací obsažené radioaktivity použitím scintilačního počítače pro mikroplotny Packard TopCount.

Testované sloučeniny inhibují kinázy VEGFR-2 a FGFR-1 v rozmezí hodnot IC₅₀ 0,003 až μΜ.

Zkoušky kinázy HER-1 nebo HER-2 io Použité sloučeniny se testovaly v kinázovém pufru, který obsahoval 20 mM Trts.HCl s hodnotou pH = 7,5, 10 mM MnCl₂, 0,5 mM dithiothreitolu, bovinní sérový albumin v koncentraci 0,1 mg/ml, poly(glu/tyr 4:1) v koncentraci 0,1 mg/ml, ΙμΜ ATP a 1,48 MBq/ml, tj. 4 pCi/ml [γ— ³³P]ATP. Poly(glu/tyr, 4:1) je syntetický polymer, který slouží jako akceptor fosforylu, a je zakoupen u Sigma Chemicals. Reakce kinázy se započne přidáním enzymu a reakční směsi se inkubovaly 1 h při teplotě 26 °C. Reakce se ukončí přidáním EDTA do 50 μΜ a proteiny se vysrážejí přidáním kyseliny trichloroctové do 5 %. Vysrážené proteiny se oddělí filtrací na plotny Packard Unifiiter a množství radioaktivity se změří scintilačním počítačem Topcount.

K. přípravě rekombinantního HER1 se exprimovaly na buňkách hmyzu cytoplasmatické sekvence reeeptoru jako fúzní protein GST, který se čistil afinitní chromatografíí. Cytoplasmatická sekvence HER2 se druhotně klonovala do expresního vektoru pBlueBac4 (Invitrogen) baculoviru aexprimovala se v buňkách hmyzu jako neznačený protein. Rekombinantní protein se částečně čistil iontově výměnnou chromatografií,

Testované sloučeniny inhibují kinázy HER-1 a HER-2 v rozmezí hodnot IC₅o 0,003 až 25 μΜ.

Způsoby přípravy

Některé sloučeniny obecného vzorce l se mohou obecně připravit podle těchto schémat a znalosti 30 odborníka v oboru.

Schéma 1

- 13 CZ 303660 B6

Sloučeniny obecného vzorce l jsou zvláště užitečné při léčbě tumorů s vysokou aktivitou tyrozinkinázy, jako například tumorů tlustého střeva, plic a pankreatu. Podáním prostředku (nebo kombinace) sloučenin podle tohoto vynálezu se snižuje rozvoj tumorů u savčího hostitele.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také užitečné při léčbě jiných onemocnění než nádorů, které mohou být spojeny s cestami transdukce signálu, působící přes receptory růstového faktoru, jako například VEGFR-2.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou zpracovat s farmaceutickým rozpouštědlem nebo io ředidlem k podání ústy, intravenóznímu podání nebo podkožnímu podání. Farmaceutický prostředek se může zpracovávat klasickým způsobem použitím pevných nebo kapalných rozpouštědel, ředidel a přísad, vhodných k požadovanému způsobu podání. Ústy se mohou sloučeniny podávat v podobě tablet, tobolek, granulátů, sypkých prášků a podobně. Sloučeniny se mají podávat v rozmezí dávek přibližně 0,05 až přibližně 200 mg/kg/den, výhodně menším než

100 mg/kg/den, v jednotlivé dávce nebo ve 2 až 4 rozdělených dávkách.

Biologické zkoušky

Zkoušky kinázy VEGFR-2 a FGFR-1

Reakční činidla Zásobní roztok	Konečná koncentrace
VEGFR-2	FGFR-1
Tris pH = 7	20 mM	20 mM
BSA 10 mg/ml	25 μg/ml	25 μg/ml
MnCl2(lM)	1,5 mM	0,5 mM
MgCl2(lM)	-	0,5 mM
DTT(IM)	0,5 mM	0,5 mM
Zásobní roztok enzymu
v 10% glycerolu (1 mg/ml)	5 ng/rxn	20 ng/rxn
Polyglu/tyr(10 mg/ml)	80 μg/ml	30 μg/ml
ATP(lmM)	2,5 μΜ	1,0 μΜ
γ-ΑΤΡ (10 μΟΐ/μΙ, tj. 3,7 MBq/μΙ)	0,5 gCi/ml	0,5 pCi/tnl

Inkubační směsí použité ke zkoušení VEGFR—2 a FGFR-1 obsahují syntetický substrát polyGlu:Tyr v poměru 4:1, ΑΤΡ, ΑΤΡ-γ-³³Ρ a pufr obsahující Mn'* a/nebo Mn*\ DTT, BSA a Tris pufr. Reakce se započne přidáním enzymu a po 60 min se ukončí přidáním 30% kyseliny trichloroctové. Inhibitory se přivedou na koncentraci 10 mM 100% dimethylsulfoxidem. Zkoušky se připraví v provedení 96 jamek. Sloučeniny se zředí v poměru 1:500 100% dimethyísulfoxidem, a potom 1:10 vodou tak, aby konečná koncentrace v dimethylsulfoxidu byla 10%. K řadám B-H v provedení 96 jamek v 10% dimethylsulfoxidu se přidá 10 μΙ. K řadě A se přidá 20 μΐ sloučeniny v pětinásobně vyšší koncentraci než jsou běžné podmínky. Ke každé řadě se přenese 10 μΐ v deseti fázích pipetování k promíšení a v řadě F se 10 μΐ odstraní. Řada G je kontrola bez sloučeniny a řada H je kontrola bez sloučeniny a bez enzymu. Enzym a substrát se přenáší použitím stanice Tomtec Quadra.

Plotny se pokryjí zvlhčenými uzávěry ploten, inkubují se při teplotě 27 °C po dobu 60 min, a potom se 20 min srážejí kyselinou trichloroctovou v ledu. Precipitát se přenese na UniFilter-96,

GF/C mikroplotny použitím buďto Tomtec nebo Packard FilterMate sběračem. Po přidání scinti- 12CZ 303660 B6

Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají význam pro své antiantiogenní a/nebo cévní permeabilitu snižující účinky. Očekává se, že tyto sloučeniny podle tohoto vynálezu budou užitečné u celé řady chorobných stavů, které zahrnují rakovinu, diabetes, psoríázu, revmatoidní artritidu. Kaposiho sarkom, hemangiom, obezitu, akutní a chronické nefropatie, aterom, arteriální restenózu, autoimunitní onemocnění, akutní zánět a oční onemocnění spojená s proliferaci kapilár sítnice, jako například diabetickou retin opati i.

Podrobněji jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné při léčbě různých nádorů, které zahrnují (ale nejsou omezeny na):

io

- karcinom, který zahrnuje karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, zahrnující malobuněčný karcinom, jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, čípku děložního, Štítné žlázy, prostaty a karcinom kůže, který zahrnuje karcinom skvamózních buněk,

- hematopoetické tumory lymfoidní řady, které zahrnují leukémii, akutní lymfocytámí leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodgkinův lymfom, nonHodgkinův lymfom, lymfom vlasatých buněk a Burkettův lymfom,

-hematopoetické tumory myeloidní řady, které zahrnují akutní a chronickou myeloidní leukémii, syndrom myelodysplazie a promyelocytámí leukémii,

-tumory mesenchymového původu, které zahrnují fíbrosarkom a rabdomyosarkom,

- tumory centrálního a periferního nervového systému, které zahrnují astrocytom, neuroblastom, glíom a schwannomy a

- jiné tumory, které zahrnují melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktantom, thyroidní foli ku lámí nádor a Kaposiho sarkom.

Díky obecné klíčové roli kináz při regulaci buněčné proliferace, mohou inhibitory působit jako reverzíbílní cytostatická léčiva, která mohou být užitečná při léčbě některých chorobných procesů, které projevují abnormální buněčnou proliferaci, například benigní hyperplazie prostaty, familiální polypózní adenomatózy, neurofibromatózy, aterosklerózy, plicní fibrózy, artritidy, psoriázy, glomerulonefritidy, restenózy po angioplastice nebo cévní chirurgii, tvorby hypertrofic35 ké jizvy, zánětlivého onemocnění střev, rejekce transplantátu, endotoxického šoku a mykotických infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou indukovat nebo inhibovat apoptózu. Apoptotická odpověď je chybná u mnoha onemocnění člověka. Sloučeniny obecného vzorce I budou jako modulátory apoptózy užitečné při léčbě nádoru (který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na výše uvedené typy), virových infekcí (které zahrnují, ale neomezují se pouze na herpesvity, poxviry, viry Epstein-Barrové, Sindbis viry a adenoviry), prevenci rozvoje AIDS u HÍV-infikovaných jedinců, autoimunitních onemocnění (která zahrnují, ale neomezují se pouze na systémový lupus erythematosus, autoimunitně zprostředkovanou glomerulonefritidu, revmatoidní artritidu, psoríázu, zánětlivé onemocnění střev a autoimunitní diabetes mellitus), neurodegenerativních poruch (které zahrnují, ale neomezují se pouze na Alzheimerovu chorobu, demenci spojenou s AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotropní laterální sklerózu, retin iti s pigmentosa, atrofii spinálního svalstva a cerebellámí degradaci), myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemícké poruchy spojené s infarkty myokardu, mrtvicí a reperfúzním poškozením, arytmií, aterosklerózy, jatém ích onemocnění indukovaných toxíny nebo alkoholem, hematologických onemocnění (která zahrnují, ale neomezují se pouze na chronickou anémii a aplastickou anémii), degenerativních onemocnění muškuloskeletámího systému (která zahrnují, ale neomezují se pouze na osteoporózu a artritidu), rhinosinusitidy citlivé na aspirin, cystické fíbrózy, roztroušené sklerózy, onemocnění ledvin a nádorové bolesti.

- 11 CZ 303660 B6

Navíc se mohou sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu použít u savců jako kontraceptiva.

Tato výše definovaná antiproliferativní, antiangiogenní a/nebo cévní permeabilitu snižující léčba se může použít jako samotná terapie, nebo vedle sloučeniny podle vynálezu může zahrnovat jednu nebo více látek a/nebo léčebných postupů. Této společné léčby se může dosáhnout způsobem souběžného, postupného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také užitečné v kombinaci se známými protinádorovým i a cytotoxickými léčivy a léčebnými postupy, jako například s ozařováním. Jestliže se připravují io se stálou dávkou, zahrnují tylo kombinované produkty sloučeniny podle tohoto vynálezu v níže uvedeném dávkovém rozmezí a druhou farmaceuticky účinnou léčivou látku v osvědčeném dávkovém rozmezí. Jestliže je kombinovaný farmaceutický přípravek nevhodný, mohou se sloučeniny obecného vzorce I použít postupně spolu se známými proti rakovin nými nebo cytotoxickými léčivy a léčebnými postupy včetně ozařování.

V oblasti lékařské onkologie je běžným zvykem použít k léčbě každého pacienta s nádorem kombinaci odlišných forem léčby. V lékařské onkologii může (mohou) být vedle dříve definované antiproliferativní, antiangiogenní a/nebo cévní permeabilitu snižující léčby další složka (-y) takové současné léčby: chirurgie, radioterapie nebo chemoterapie. Tato chemoterapie může zahrnovat tři hlavní kategorie léčiv:

a)

- antiangiogenní léčiva, které působí mechanismy odlišnými od takových, které jsou popsány drí25 ve (například linomid, inhibitory funkce integrinu α_νβ₃, angiostatin, razoxin)

b)

- cytostatická léčiva, jako například antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progestiny (progestogeny) (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, borazol, exemestan), antihormony, anti progestogeny, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), agonisté a antagonisté LHRH (například goserelinacetát, luprotid), inhibitory testosteron-5a-dihydroreduktázy (například finasterid), inhibitory famesyltransferázy, protiinvazivní léčiva (například inhibitory metaloproteinázy, jako například marimastat a inhibitory funkce receptoru aktivátoru plazminogenu urokinázy) a inhibitory funkce růstového faktoru (tyto růstové faktory zahrnují například EGF, FGF, destičkový růstový faktor a růstový faktor hepatocytů, a tyto inhibitory zahrnují protilátky proti růstovým faktorům, protilátky proti receptorům růstových faktorů, inhibitory tyrozinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy a

C)

- antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, jak se používají v lékařské onkologii, jako například antimetabolity (například antifoláty, jako například metothrexát, fluoropyrimidiny, jako například 5-fluorouracil, analoga purinu a adenosinu, cytosinarabinosid), interkalační protitumorová antibiotika (například antracykliny, jako například doxorubicin, daunorubicin, epirubicin a idarubicin, mitomycin C, daktinomycin, mitramycin), deriváty platiny (jako například cisplatina, karboplatina), alkylační činidla (jako například dusíkatý yperit, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotefan), antimitotika (jako například alkaloidy vinca, jako například vinkristin a taxoidy, jako například taxol, taxoter a novější látky mikrotubulů, jako například analoga epothilonů, analoga discodermoiidu a analoga eleutherobinu), inhibitory topoisomerázy (například epipodofýlotoxiny, jako například etoposid a teniposid, amsakrin, topotekan), inhibitory buněčného cyklu (například flavopyridoly) a modulátory biologické odpovědi.

- 10CZ 303660 B6

Použití a využití

Tento vynález se zakládá na zjištění, že některé pyrrolotriaziny jsou inhibitory proteinkináz. Podrobněji, inhibují účinky VEGF, což je vlastnost ceněná pri léčbě chorobných stavů spojených s angiogenezí a/nebo se zvýšenou cévní permeabiiitou, jako například rakoviny. Tento vynález se týká farmaceutického prostředku sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu a farmaceuticky přijatelné nosné látky k léčbě hyperproliferativních poruch u savce. Zvláště se předpokládá, že řečený farmaceutický prostředek inhibuje růst takových primárních a rekurentních solidních tumorů, které jsou spojeny s VEGF, zvláště takových tumorů, které jsou pri růstu a rozšiřování významně závislé na VEGF, které zahrnují například nádory močového měchýře, skvamózních buněk, hlavy, kolonorektální, jícnové, gynekologické (jako například vaječníků), pankreatu, prsu, prostaty, plic, vulvy, kůže, mozku, urogenitálního traktu, lymfatického systému (jako například štítné žlázy), žaludku, hrtanu a plic. V dalším provedení jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu také užitečné pri léčbě nenádorových poruch, jako například diabetů, diabetické retinopatie, psoriázy, revmatoidní artritidy, obezity, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutních a chronických nefropatií (které zahrnují proliferativní glomerulonefritidu a onemocnění ledvin indukované diabetem), ateromu, arteriální restenózy, autoimunitních onemocnění, akutního zánětu a očních onemocnění s kapilární proliferací sítnice, diabetické retinopatie, retinopatie předčasné dospělosti a makulární degenerace. Tento vynález se také týká prevence implantace blastocytů u savce, léčby aterosklerózy, ekzému, sklerodermy, hemangionu. Sloučeniny z tohoto vynálezu mají dobrou aktivitu proti receptoru tyrozinkinázy VEGF, i když mají určitou aktivitu proti jiným tyrozinkinázám.

Tudíž podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku k použití pri tvorbě redukčního účinku na angiogenezí a/nebo cévní permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako například člověka.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se poskytuje způsob tvorby redukčního účinku na angiogenezí a/nebo cévní permeabilitu u teplokrevného živočicha, jako například člověka, potřebujícího takovou léčbu, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli řečenému savci, jak se zde drive definuje.

Sloučeniny zde popsané také inhibují jiné tyrozinkinázy receptorů, které zahrnují HERl a HER2, a jsou tudíž užitečné při léčbě pro 1 iterativních onemocnění, jako například psoriázy a rakoviny. Ukázalo se, že kináza receptoru HERl se exprimuje a aktivuje u mnoha solidních tumorů, které zahrnují nemalobuněčný karcinom plic, kolonorektální karcinom a karcinom prsu. Obdobně se ukázalo, že kináza receptoru HER2 se nadměrně exprimuje u karcinomu prsu, vaječníků, plic a žaludku. Monoklonální protilátky, které činí downregulaci nadbytku receptoru HER2 nebo inhibují přenos signálu receptorem HERl, prokázaly v preklinických a klinických studiích protínádorovou účinnost. Tudíž se předpokládá, že inhibitory kináz HERl a HER2 budou mít účinnost při léčbě tumorů, které závisí na přenosu signálu jedním z těchto dvou receptorů. Schopnost těchto sloučenin inhibovat HERl dáte doplňuje jejich použití jako antiangiogenní účinné látky. Viz tyto dokumenty a v nich citované odkazy:

Cobleigh M. A., Vogel C. L., Tripathy D., Robert N. J., Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter J. M., Paton V., Shak S., Lieberman G. a Slamon D. J.: „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who háve HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease“ v: J. of Clin. Oncol., 17 (9), 2639 - 2648 (1999); Baselga J., Pfister D., Cooper M. R., Cohen R., Burtness B., Bos M., D'Andrea G., Seidman A., Norton L., Gunnett K., Falcey J., Anderson V., Waksal H. a Mendelsohn J.: „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin“ v: J. Clin. Oncol., ]_8 (4), 904 - 914 (2000).

-9CZ 303660 B6

Příklady substituentů zahrnují jednu nebo více výše popsaných alky lových nebo aralkylových skupin, nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako alkylové substituenty. Také jsou zahrnuty menší heterocykly, jako například epoxidy a azíridiny.

Výraz „heteroatomy“ má zahrnovat atom kyslíku, síry a dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli, které jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu. Upřednostňují se farmaceuticky přijatelné (to jest netoxické, fyziologicky přijatelné) soli, i když užitečné jsou i jiné soli, například při izolaci nebo čištění sloučenin podle tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s alkalickými kovy, jako například sodíkem, draslíkem a lithiem, s kovy alkalických zemin, jako například vápníkem a hořčíkem, s organickými bázemi, jako například dicyklohexylaminem, tributylaminem, pyridinem a aminokyselinami, jako například argininem, lysinem, a podobně. Tyto soli se mohou vytvářet způsoby známými odborníkům v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Tyto soli zahrnují ty, které se tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluor20 octovou, kyselinou oxalovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou toluensuifonovou a různé další (například nitráty, fosfáty, boráty, tartaráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobně). Tyto soli se mohou vytvářet způsoby známými odborníkům v oboru.

Navíc se mohou tvořit podvojné ionty, tj, zwitteriony („vnitřní soli“).

Uvažují se všechny stereoizomery sloučenin z tohoto vynálezu, buďto ve směsi nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny tyto možné stereoizomery ajejich směsi. Obzvláště zahrnuje racemické formy a izolované optické izomery se specifickou aktivitou. Tyto racemické formy mohou být znovu štěpeny fyzikálními metodami, jako například frakční krystalizací, separací nebo krystalizací derivátů diastereoizomerů nebo separací chromatografíi s chirální kolonou. Jednotlivé optické izomeiy se mohou obdržet z racemátů obvyklými způsoby, jako například tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také ve formě proléčiv. Jakákoliv sloučenina, která se in vivo přemění na biologicky aktivní účinnou látku (to jest sloučenina na sloučeninu obecného vzorce I) je proléčivo v rámci a smyslu tohoto vynálezu.

V oboru jsou známy různé formy proléčiv. Příklad těchto derivátů proléčiv viz:

a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, Elsevier (1985) a Methods in Enzymology, sv. 42, vydal K. Widder a kol., Academie Press, str. 309 - 396 (1985),

b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Korsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kap. 5, H. Bundgaard: „Design and Application of Prodrugs“, str. 1 13 - 191 (1991),

c) Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, str. 1 - 38 (1992).

Dále by se mělo rozumět, že v rámci tohoto vynálezu jsou také soíváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I. Způsoby přípravy solvátů jsou v oboru obecně známé.

- 8 CZ 303660 B6

Příklad 33

Methyl-[5-methyM-[[3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl]amino]pyrrolo[2,l-f][] ,2,4]triazin-6karboxylát]

Oxychlorid fosforečný se uvedl do styku se 30 mg (0,14 mmol) sloučeniny z příkladu 19 a směs se zahřívala 1 5 h při teplotě 100 °C. Tavenina se nechala ochladit a odpařila se, aby se odstranil nadbytek reakčního činidla, potom se extrahovala 20 ml ethylacetátu. Extrakt se promyl 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu, aby se poskytla chlorovaná sloučenina z příkladu 27. Odparek se rozpustil ve 2 ml dimethylformamidu a přidalo se 54 mg (0,3 mmol) 3-(methylsulfonylamino)anilinu. Reakční směs se míchala 4 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Surová reakční směs se čistila preparativní chromatografii HPLC. Lf kázalo se, že obdržená látka byla solí požadované sloučeniny. Látka se rozpustila v ethylacetátu a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odpařením rozpouštědla se poskytlo 24 mg (výtěžek 40 %) sloučeniny z příkladu 33.

MS: [M + H]⁺= 376,2.

‘HNMR(J-DMSO): δ 8,89 (s, IH); 8,14 (s, IH); 7,95 (s, IH); 7,55 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,347,32 (m, 2H); 7,01 (d, J = 8,0 Hz, IH); 3,81 (s, 3H); 3,02 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

Příklad 34

Methyl-[4-/[3-(hydroxysulfonyl)fenylJamino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se rozpustilo v 1 ml dimethylformamidu a přidalo se 23 mg (0,13 mmol) kyseliny 3-aminobenzensulfonové. Po 5 h při teplotě místnosti se surová reakční směs čistila preparativní chromatografii HPLC. Zdálo se, že obdržená látka byla solí požadované sloučeniny. Látka se rozpustila v ethylacetátu a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odpařením rozpouštědla se poskytlo 9,7 mg (výtěžek 30 %) sloučeniny z příkladu 34.

MS: [M + H]⁺- 363,2.

-42J

C7. 303660 B6 'H NMR (CDCI3/CD3OD): δ 8,04 (s, IH); 7,82 (d, J = 7,1 Hz, IH); 7,65 (s, IH); 7,52 - 7,42 (m, 1H); 7,31 - 7,26 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,75 (s, 3H).

Příklad 35

i o Methyl-[4-/[3-(hydrazinokarbonyl)ťenyl/am ino]-5 methylpyrrolo[2.1 -f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina z příkladu 35 se připravila ze 30 mg (0,2 mmol) 3-aminobenzaldehydu a 30 mg (1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 způsobem podobným přípravě sloučeniny v příkladu 28, aby se dostalo 6 mg (výtěžek 18 %) pevné látky.

MS: [M + Hf = 341,2.

'H NMR (4-DMSO): δ 7,79 (s, IH); 7,58 (s, IH); 7,11 - 7,05 (m, 3H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, IH); 20 5,23 (široký s, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,67 (s, 3H).

Příklad 36

Methyl-[4-/[3 <aminosulfonyl)fenyl/amino]-5-incthylpyrrolo[2J -f][L2,4]triazin- ókarboxylát]

20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se zpracovalo s 23 mg (0,13 mmol) 3-aminobenzensulfonamidu způsobem podobným popisu přípravy pro sloučeninu v příkladu 31. Odpařením extrahujícího rozpouštědla se poskytlo 18,6 mg (výtěžek 58 %) pevné látky.

MS: [M + H]'-362.

^lH NMR (0/-DMSO): δ 9,08 (s, IH); 8,18 (s, 2H); 7,98 (s, IH); 7,91 - 7,89 (m, IH); 7,62-7,58 (m, 2H); 7,42 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

-43 CZ 303660 B6

Příklad 37

Methy 1—[4—[/3—/(buty lam ino)sulfóny 1/feny l/amino/]-5-methy lpy rrolo[2,1 ~f][ 1,2,4 ]triazin-6karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se zpracovalo se 30 mg (0,13 mmol) N-butyl-3aminobenzensulfonamidu způsobem podobným popisu přípravy pro sloučeninu v příkladu 31. Odpařením extrakčního rozpouštědla se poskytlo 31 mg (výtěžek 89 %) pevné látky.

MS: [M + Hf = 418,2 'H NMR (CDCU): S 8,07 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,84 - 7,82 (m, 1H); 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,49-7,45 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,93 -2,89 (m, 2H); 2,81 (s,3H); 1,44-1,18 (m, 4H); 0,84 (t, J = 7,4 Hz,3H).

Příklad 38

Ethyl-[4-/(6-methoxy-3-pyridyl)amino/-5-methylpyrrolo[2, l —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se rozpustilo v 1 ml dimethylformamidu a přidalo se 16 mg (0,13 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu. Reakční směs se míchala 2,5 h při teplotě 25 °C pod argonovou atmosférou. Surová reakční směs se odpařila a přímo čistila chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědla 25 až 50% ethylacetátem v hexanu. Obdržela se látka, která se rozpustila ve 2 ml ethanolu a přidalo se 0,3 g (10 ekvivalentů) 20% ethanoiátu sodného. Směs se míchala 3 h při teplotě 75 °C. Surová látka se přímo čistila preparativní chromatografií HPLC, aby se poskytlo 4,3 mg (výtěžek 15 %) bělavé pevné látky.

[M + H]’= 314,2.

*H NMR (CDCh): 5 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,82 (s, 1H);

7,09 (široký s, 1H); 6,74 (d, J - 8,8 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 2,86 (s, 3H).

-44 CZ 303660 B6

Příklad 39

Methyl-[4-/(3-kyanofenyl)amino/-5-methylpyiTolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 21 mg (0,177 mmol) 3-aminobenzonitrilu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28, MS: [M + Hf = 308,2.

'H NMR (CDCb): δ 8,23 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,75 (d, J 6,3 Hz, 1H); 7,46 - 7,36 (m, 3H); 3,82 (s, 3H); 2,89 (s, 3H).

Příklad 40

Methyl [4 [/3 (acetylamino)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin—6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,177 mmol) 3-aminoacetanilidu stejným způsobem jako sloučenina z příkladu 28. MS: [M + H]“ = 340,2.

'H NMR (CDCb): δ 7,81 (s, 1H); 7,75 (s, IH); 7,51 (s, 1H); 7,20 - 7,07 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 2,84(s,3H); 1,90 (s,3H).

Příklad 41

Methyl-[4-/(3-fiuor-4-methy lfeny l)amino/-5-methylpyrrolo[2, l-fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

-45 CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 17 mg (0,13 mmol) 3-fluor—4-methylanilidu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]' -315,2.

'H NMR (CDCh): 6 7,92 (s, IH); 7,87 (s, IH); 7,57 (d, J = 2,8 Hz, IH); 7,19 - 7,09 (m, 3H);

3,81 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,20 (s, 3H).

Příklad 42

Methy 1—[5 -methy l-4 7(4-methyl-3-nitroťenyl)amino/pyrTolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 mg (0,13 mmol) 3-nitro-4-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 342,2.

'H NMR (CDCh): δ 8,39 (s, IH); 7,96 (s, IH); 7,91 (s, IH); 7,30 (d, J = 6,5 Hz, IH); 7,19 (d,J =

6,5 Hz, IH); 3,83 (s, 3H); 2,89 (s, 3H), 2,54 (s, 3H)

Příklad 43

Methy l-[4-/(3-kyano-^4—methy lfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1 -ť] [ 1,2,4]triazin—6— karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,13 mmol) 3-kyan -4-methylani)inu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 323,2.

‘H NMR (CDCh): δ 8.08 (s, IH); 7,96 (s, IH); 7,90 (s, IH); 7,61 (d, J = 8,2 Hz, IH); 7,28 (d, J = 8,2 Hz, IH); 3,82 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).

-46CZ 303660 B6

Příklad 44

Methy I—[4—/(1 -acety l—2,3 —d i hydro-1 H-6-i ndo ly l )am ino/-5 -me thy 1 py rro lo [ 2,1 -f] [ 1,2,4 ] tr i az i n6-karboxyíátJ

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol) l-acetyl-6-aminoindolinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H] = 366,2.

'H NMR (CDCb): δ 8,14 (d, J = 8,6 Hz, IH); 7,95 (s, IH); 7,82 (s, IH); 7,51 (s, IH); 7,12 (d, J =

8,6 Hz, IH); 4,03 (t, J - 7,8 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,19 (s,3H).

Příklad 45

Methyl-[4—/(3-amino-4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][b2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 16 mg (0,13 mmol) 3-amino-4-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H] -3 12.2.

'H NMR (CDCb): δ 7,92 (s, IH); 7,90 (s, IH); 7,11 (s, IH); 6,96 (s, J = 8,2 Hz, IH); 6,74 (d, J =

8,2 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,85 (s, 2H); 2,18 (s, 3H).

Příklad 46

-47 CZ 303660 B6

Methyl —[4-/(4—b rom-2-fl uorfe ny l )am i no/-5-m et hy 1 py rro I o [2,1 -f] [ 1,2,4] tr i azi n-6-kar boxy 1 át]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 25,1 mg (0,13 mmol) 2-fluor—4-bromanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]* =379,1.

¹H NMR (CDClj): δ 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,60 (široký s, 1H); 7,30 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,86 (s, 3H).

Příklad 47

Methyl-[4-{5 -izochinolylamino)-5-methylpyrrolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 19 mg (0,13 mmol) 5-aminoizochinolinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 334,2.

'H NMR (CDCb): δ 8,12 (s, IH); 8,09 (s, IH); 7,10 (t, J = 7,6 Hz, IH); 6,83 (d, J = 7,6 Hz, IH);

6.70 (d, J = 7,6 Hz, IH); 6,59 (dd, J = 7,7 Hz, 4,2, IH); 6,01 (d, J = 8,2 Hz, IH); 3,82 (s, 3H);

2.71 (s,3H).

Příklad 48

Methyl-[4-/(3,4-dimethylfěnyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 16 mg (0,13 mmol) 3,4-dimethylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 3 10,2.

^!K NMR (CDClj): δ 7,90 (s, IH); 7,84 (s, IH); 7,31 (s, IH); 7,20 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7.08 (d. .J8,1 Hz, IH); 3,80 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,18 (s, 3H).

-48QZ 303660 B6

Příklad 49

Methyl-[4-[/5-(hydroxymethyl)“2-methylfenyl/amino]-5-metbylpyrrolo[2,l-f][b2,4]triazin—

6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 io a 18 mg (0,13 mmol) 3-amino-5-(hydroxymethyl)-2-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 327,2.

^!H NMR (CDCb): 8 7,93 (s, 1 H); 7,87 (s, IH); 7,83 (s, IH); 7,36 - 7,21 (m, 3H); 4,65 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).

Příklad 50

Methyl-[4—[(4-brom-3-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-fj[b2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 25 a 25 mg (0,13 mmol) 4-brom-3-methylanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28.

MS: [M + Hf -376,2.

'H NMR (CDCb): δ 7,91 (s, IH); 7,89 (s, 1H); 7,45 (m, IH); 7,34 (m, IH); 7,20 (m, IH); 3,81 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,35 (s, 3H).

Příklad 51

-49 CZ 303660 B6

Methy l-[4-[(4-chlor-3-nitrofenyl)ammo]~5~methylpyrrolo[2,1-f][l ,2,4 ]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol) 4-chlor-3-nitroanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]⁺= 362,27 'H NMR (CDCb): δ 8,48 (s, IH); 8,00 (s, 1H); 7,94 (s, IH); 7,75 (dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,89 (s, 3H).

Příklad 52

Methyl-[4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a20 mg (0,13 mmol) (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]⁺ = 340,3.

'H NMR (CDCh): δ 7,90 (s, 1H); 7,84 (s, IH); 7,24 (s, IH); 7,14 (s, IH); 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH); 4,20 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 2,83 (s, 3H).

Příklad 53

Methy l-[5-methy M-[/2-methy 1-5-[(methv lsulfony l)amino]-feny l/amino]pyrrolo[2,1—f][ 1,2,4Jtriazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,13 mmol) 2-methyl-5-(methylsulfonyl)anilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + Hf = 390,2.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,04 (široký s, IH); 7,95 (s, IH); 7,87 (s, 1H); 7,09 - 6,99 (m, 2H); 3,82 (s,

3H); 3,00 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).

- 50CZ 303660 B6

Příklad 54

Methyl-[5—methy 1-4-[/4—methyl—3-/(methylsulfonyÍ)amino/fenyl/amino]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxylát]

K roztoku 16 mg (51 pmol) sloučeniny z příkladu 53 v 1 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přidalo io 4,4 μΐ (87 pmol) 4-methyl-3-(methylsulfonyl)aniIinu. Reakční směs se míchala l h při teplotě °C, a potom se ohřála na teplotu 25 °C a 4 h míchala. Přidalo se 5 ml vody a směs se extrahovala třikrát vždy 5 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se promyly 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného a vysušily síranem sodným. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 6,9 mg (výtěžek

30 %) pevné látky. MS: [M + Hf = 390,2.

'H NMR (CDCb): δ 7,93 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).

Příklad 55

Methy l-[4-[(3-hydroxy feny l)amino]-5-methy Ipyrro lo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) 3-hydroxyanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]⁺— 299,1.

'H NMR (CDC1₃): δ 7,93 (s, 1H); 7,88 (s, 1 H); 7,70 (s, 1H); 7,30 (široký s, 3H); 6,97 (d, J- 8,5 Hz, 1H); 6,60 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,68 (s, 3H).

Příklad 56

-51 CZ 303660 B6

Methyl-[4-[/2~(amÍnosulfonyl)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin“6karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,13 mmol) 3-(aminosulfonyl)anilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS: [M + H]⁺= 362,1.

'H NMR (CDCI3): δ 8,97 (s, IH); 8,10 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,92 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,80 (s, IH); 7,77 (s, IH); 7,56 (t, J = 8,2 Hz, IH); 7,52 (t, J = 8,2 Hz, IH); 5,53 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,73 (s,3H).

Příklad 57

Methyl-[4-[(3-hydroxv—4—methoxvfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1 -f][l ,2,4]triazin—6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 28 mg (0,124 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 mg (0,148 mmol) 5-amino-2-methoxyfenolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu

28. MS: [M + H]⁺= 329,2.

Příklad 58

MethyÍ-[4-[(3-hydroxy-2-methylfenyl)amino]~5-methylpyrrolo[2, l-f}[l,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 28 mg (0,124 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 18 mg (0,148 mmol) 3 -amino-2-methylfenolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 28. MS [Μ + H]' - 313,2.

'H NMR (CD3OD): δ 7,90 (s, 1H); 7,76 (s, IH); 6,97 (t, J ~ 7,6 Hz, 1H); 6,80 (d, J - 7,4 Hz, 1H);

6,68 (d, J = 7,4 Hz, IH); 3,80 (s, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,55 (s, 3H).

-52 CZ 303660 B6

Příklad 59

Methyl-[4—[(2.3—dihydro—1 H-6indolyl)aminol-5-methylpyrrolo[2 1.2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a27me (0,13 mmol) (2,3 dihydro-lH 6- indolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 29. MS [M + Hf = 324,2.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,05 (s, IH); 7,91 (s, IH); 6,97 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,31 (s, IH); 6,23 (d, J =

7,8 Hz, IH); 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,84 (t. J = 7.7 Hz. 2H); 2.55 (s, 3H).

Příklad 60

Methy l-[5—methy l^t-[(5-methy 1-2-pyridy l)amino]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) (5-methyl-2-pyridyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS [M + Hf = 298,2.

II NMR (CDCh): δ 8,33 (s, IH); 8,22 (s, IH); 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,37 (d, J =

8,7 Hz, IH); 3,81 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 1,92 (s, 3H).

Příklad 61

Methyl-[4-[( 1 H-benzo-(5-trÍazolyl))amÍno]-5-methylpyrrolo[2, 1 —f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

- 53CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) (lH-benzo_5-triazolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS [M + H] = 324,2.

^lH NMR (CDCh): δ 8,61 (s, IH); 7,97 (s, IH); 7,76 (s, IH); 7,67 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,54 (s, 1H); 7,46 (d, J = 8,1 Hz, IH); 3,85 (s, 3H); 2,49 (s, 3H).

Příklad 62

Methy l-[4-[( 1,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolyl)amino]-5-methylpyrrolo-[2,1-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) (l,2-dihydro-4-methyl-2-oxo-7-chinolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 30. MS [M + H]⁺ = 314,2.

'H NMR (d-DMSO): δ 8,09 (široký s, IH); 7,84 (s, IH); 7,71 (s, IH); 7,55 (m, 2H); 7,47 (s, IH);

3,81 (s, 3H); 2,56 (s, 3H); 2,44 (s, 3H).

Příklad 63

Methyl-[4-[/3-(aminosulfonyl)-4-methylfenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,1—f][l ,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,13 mmol) [3-(aminosulfonyl)-4-methylfenyl]aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + H]⁺ = 376,2.

^]H NMR (CDCh): δ 8,05 (s, IH); 7,91 (s, 1H); 6,97 (d, J - 7,8 Hz, IH); 6,31 (s, IH); 6,23 (d,

J = 7,8 Hz, IH); 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H).

-54CZ 303660 B6

Příklad 64

Methy l-[4—[(2,3—dihydro-l,3-dioxo-lH-5-isoindolyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 ío a 16 mg (0,1 mmol) (2,3-dihydro-lH-1.3-dioxo-5 -isoindolyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + H]⁺ -352,1.

'H NMR (CDCh): δ 8,38 (s, 1H); 8,18 - 8,04 (m, 3H); 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

Příklad 65

Methy l-[4-[/3-(hydroxymethy l)feny l/amino]-5-methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1.2.4]triazin-6kar boxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 18 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 27 25 a 12 mg (0,1 mmol) [3-(hydroxymethyl)fenyI]aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + H]⁺= 313,1.

Ή NMR (CDCL): δ 7,91 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,61 (s, IH); 7,53 (d, J 7,9 Hz, 1H); 7,32 (t, J 7,9 Hz, IH); 7,10 (d, J = 7,9 Hz, IH); 4,67 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,88 (s, 3H).

Příklad 66

Methyl [4-[ 1H 6 indolylamino) 5- methylpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazín-6-karboxylát]

- 55 CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 18 mg (0,08 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 13 mg (0,1 mmol) 1 H-6-indolylaminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 322,1.

’H NMR (CD,OD): δ 8,00 (s, IH); 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 2H); 7,74 (s, IH); 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,72 (s, 3H).

io Příklad 67

Methy 1—[4—[3 -karboxy—4—hydroxy feny l)amino]-5-methylpyrrol o [2,1 -ť] [ 1,2,4]triazin-615 karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,15 mmol) kyseliny 5-aminosalicylové stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 343,1.

'H NMR (J-DMSO): δ «,80 (s, IH), 8,10 - 8,03 (m, 3H); 7,90 (s, IH); 7,75 (m, 2H); 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).

Příklad 68

Methyl-[5-methyl^4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

3(1

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 28 mg (0,15 mmol) kyseliny 5-aminosalicylové stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 322,1.

¹ HNMR (CDCh): δ 7,92 (s, IH); 7,86 (m,3H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,31 - 7,26 (m, 3); 7,19

- 6,95 (m, 5H); 3,82 (s, 3H); 2,85 (s, 3H).

-56CZ 303660 B6

Příklad 69

Methyl-[5-methyl—4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-dioxo-6-ftalazinyl)amino]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 io a 27 mg (0,15 mmol) (1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-6-ftaIazinyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M - Hf = 365.

Příklad 70

Methyl-[4—[(6—methoxy-3—pyridyl)amino]—5-methylpyrrolo[2,l fj[ 1,2,4 jtriazin -6—karboxy lál J

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 22 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 19 mg (0,15 mmol) (1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-dioxo-6-ftalazinyl)aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 342,2.

'H NMR (CDC1₃): δ 8,25 (s, IH), 7,94 (s, IH); 7,85 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, IH); 7,82 (s, IH); 6,79 (d, J - 8,9 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 2,84 (s, 3H).

Příklad 71

Methyl-[5-methyl-4-[/l-(fenylmethylf“l H-5-indazolyl/amino]pyrrolo[2,l-f][1.2,4]trÍazin-6karboxy lát]

- 57CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 20 mg [ l-f feny (methyl)-! H-5-indazolyl]aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu

31, aby se poskytlo 9,1 mg (výtěžek 50 %) pevné látky. MS [M + H]⁺ = 413,2.

'H NMR (CDCb): δ 8,00 (m, 3H), 7,92 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,35 - 7,25 (m, 7H); 5,54 (s, 2H); 3,93 (s,3H); 2,80 (s,3H).

Příklad 72

Methyl-[4-[Z64acetylamino)-3-pyridyl/amino]-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,09 mmol) [6-(acetylamino)-3-pyridyl]aminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 341,2.

'H NMR (J-DMSO): δ 10,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,14-8,01 (m, 3); 7,93 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).

Příklad 73

Methy I-[5-methy 1—4—(1 H-3-pyrazolylamino)pyrrolo[2, l-f] [1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 7 mg (0,09 mmol) 1 H-3-pyrazolylaminu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + Hf = 273,2.

'H NMR (CDCb): δ 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 6,45 (široký s, 1H); 3,84 (s, 3H); 2,85 (s, 3H).

-58CZ 303660 B6

Příklad 74

Methyl-[4~[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 11 mg (0,09 mmol) 4-methoxyanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS ίο [M + H]⁺= 313,2, ‘H NMR (CDCb): δ 7,91 (s, IH); 7,83 (s, IH); 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H);

3,81 (s, 3H); 3,76 (s, 3H).

Příklad 75

Methy l-[4—[(3,4—dimethoxyfeny l)aminoJ5methylpyrrolo[2. lf] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,09 mmol) 3,4-dimethoxyanilinu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS [M + H]~ = 343,2.

'H NMR (CDCI3): δ 7,91 (s, IH); 7,85 (s, IH); 7,21 (s, IH); 7,00 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, IH); 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 3,84 - 3,82 (3s, 9H); 2,88 (s, 3H).

Příklad 76

Sloučenina uvedeného vzorce se připravila z 23 mg (0,10 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 17 mg (0,15 mmol) 1,3-dihydroxybenzenu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32.

MS [M + H]⁴ - 300.

- 59 CZ 303660 B6 'H NMR (CDiOD): δ 8,38 (s, 1H), 7,92 (s, 2H); 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 6,78 - 6,70 (m, 2H);

3,86 (s,3H);2,82 (s, 3H).

Příklad 77

Methyl-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indoly l)-5-methy Ipyrro lo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6to karboxy lát]

Roztok 5,32 g (40 mmol) oxindolu ve 150 ml tetrahydrofuranu a 35 ml dimethylformamidu se deoxygenoval promýváním argonem. K této směsi se v ledové lázni přidalo 1,7 g (42 mmol) 60% hydridu sodného v oleji. Po 30 min se přidalo 3,38 g (15 mmol) sloučeniny z příkladu 27. Po 1 h při teplotě místnosti se výsledná směs neutralizovala kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Odparek se rozpustil v dichlormethanu, promyl roztokem chloridu sodného a vysušil síranem hořečnatým. Roztok se odpařil na pevný odparek, který se trituroval dichlormethanem a etherem, aby se obdrželo 3,5 g (výtěžek 72 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžové pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 323,1.

’H NMR (CDCb): δ 7,86 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,11 (t, J =

7,6 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 2,34 (s, 3H).

Příklad 78

Methy l-[4-(2.3ílihydro-l -methy 1-2-oxo—l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2, 1-f]30 [ 1.2.4Jtriazin-ó- karboxvlátj

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila jako žlutá pevná látka z 22 mg (0,10 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 22 mg (0,15 mmol) N-methyloxindolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + HJ = 337,2.

'H NMR ( CDCb): δ 7,90 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,16 (m, 2H); 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,28 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,36 (s, 3H); 2,37 (s, 3H).

-60CZ 303660 B6

Příklad 79

Methy l-[4-(2,3-dihydro-2—oxo-1 H-l-benzÍmidazolyl-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]trtazÍn-6— karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila jako světle žlutá pevná látka (0,12 mg, výtěžek 37 %) z 23 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 40,2 mg (0,3 mmol) 2,3—dihydro—2—oxo— IH—benzímidazolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32.

' H NMR (CDCb): δ 8,37 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,95 (široký s, 1H); 7,21 - 7,10 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 2,51 (s, 3H).

Příklad 80

Methyl—[5—4-(l,2,3,4-tetrahydro—3—oxo-1—chinoxalinyl)pyrrolo[2,l-f}[l,2,4]triazin—6karboxylát] mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 27 se 1 h míchalo se 44,4 mg (0,3 mmol) 1,2,3,4tetrahydrochinoxalin-2-onu v 0,5 ml dimethylformamidu při teplotě 50 ⁰ C. Přidala se voda a výsledná pevná látka se shromáždila, promyla vodou a vysušila. Látka se triturovala methanolem, zfiltrovala a znovu vysušila, aby se poskytlo 20 mg (výtěžek 59 %) bílé pevné látky.

'H NMR (óZ-DMSO): δ 8,30 - 8,25 (m, 2H); 7,12 - 7,03 (m, 2H); 6,83 (široký s, 2H); 4,38 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,72 (s, 3H).

Příklad 81

-61 CZ 303660 B6

Met hyl-[4-[2,3-d i hydro-5-[( methy Isul fony l)am ino]-2—oxo-1 H-3-índolyl]-5methy lpyrrolo[2, l-fl[ 1,2,4]triazin—6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 24 mg (OJ mmol) sloučeniny z příkladu 27 5 a 90 mg (0,4 mmol) [(methylsulfonyl)amino]-2-oxo-l H-indolu stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 32. Po přímém čištění preparativní chromatografií HPLC se požadovaná látka shromáždila, odpařila a neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se shromáždila a vysušila, aby se poskytlo 6 mg (výtěžek 14 %) žluté pevné látky.

io 'H NMR (CD3OD): δ 7,99 (s, IH); 7,69 (s, IH); 7,04 - 7,02 (m, 2H); 6,92 (d, J = 8,8 Hz, IH);

3,86 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,39 (s, 3H).

Příklad 82

Ethyl-[4-chlor-5-ethylpyrrolo[2J-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Ethyl-(4-ethylpyrrol-3-karboxylát)

Sloučenina A se připravila z ethyl-/rans-2-pentenoátu stejným způsobem jako sloučenina A z příkladu 18.

B. Ethyl-(5-ethylpyrrolo[2J-f][l ,2,4]—4(3H)-triazinon-6-karboxylát)

Připravila se z výše uvedené sloučeniny A stejným způsobem jako sloučenina C v příkladu 19 ze sloučeniny A v příkladu 19.

C, Ethyl-[4-chlor-5-ethylpyrrolo[2.1-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát|

Připravila se ze sloučeniny B stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 27. MS: (M + H)⁺ = 254,6.

Příklad 83

Ethyl-[5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazinon-6-karboxylát]

Z 290 mg (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 229 mg (1,85 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu se obdrželo 369 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny pojmenované v nadpise stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 342,2.

-62 CZ 303660 B6 ‘Η NMR (CDCb): δ 8,26 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,82 (s, 1H); 6,80 (d, J =

8,9 Hz, 1H); 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,25 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,32 (s, 6H).

Příklad 84

Kyselina 5—ethyl—4-[(6-methoxy-3-pyrídyl)amÍno]pyrrolo[2,1 —f][ 1,2,4] triazin-6-karboxy lová

K roztoku 7 mg (0,02 mmol) sloučeniny z příkladu 83 ve 2 ml methanolu se přidalo 0,2 ml (0,4 mmol) 2,0M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahrála na teplotu 70 °C a 3 h míchala. Methanol se odpařil ve vakuu a Odparek se ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou převede na hodnotu pH 1. Směs se extrahovala dichlormethanem. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu, aby se poskytly 4 mg (výtěžek 65 %) bílé pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 314,1,

H NMR (CDCb): δ 8,05 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,88 (m, 2H); 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 3,90 (s, 1H); 3,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 85

Methy l--[5-ethy l-4-[(6--methoxy3pyridy l)amino]pyrrolo[2.1 fj[ 1.2,4 Jtriazinon-6-karboxy lát]

K roztoku 3 mg (0,01 mmol) sloučeniny z příkladu 84 v 0,3 ml methanolu a 0,7 ml toluenu se přidalo 100 μΐ 2,0M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v tetrahydrofuranu. Po 30 min se přidala kyselina octová a methanol a reakční směs se odpařila ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytly 3 mg bílé pevné látky. MS: [M + Hf = 328,1.

'H NMR (CDCb): δ 8,30 (s, 1H); 7,94 - 7,90 (m, 3H); 7,01 (s, 1H); 6,81 (d, J = 8,8 Hz, lil); 3,96 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,32 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,56 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

Příklad 86

'N

-63 CZ 303660 B6

Feny Imethy l-[ [4-[(6-methoxy-3 -pyridy l)am i n o]-5-ethy 1 pyrro lo [2,1 -f] [ 1,2,4 ]—6—tr i aziny 1 ] karbamát] s Ksuspenzi 36 mg (0,12 mmol) sloučeniny z příkladu 84 v 1,4 ml 1,4—dioxanu pod argonovou atmosférou se s molekulárním sítem rozmělněným na vel. 0,4 nm (4 A) přidalo 19 μΐ (0,14 mmol, 1,2 ekvivalentu) triethylaminu a 30 μΐ (0,14 mmol) di fenyl fosfory lazidu. Směs se zahřívala 1 h při teplotě 85 °C, a potom se přidalo 24 μΐ (0,23 mmol) benzylalkoholu. Reakční směs se zahřívala 15 h pri teplotě 85 °C. Směs se zfíltrovala, odpařila ve vakuu a přímo se čistila io rotační chromatografií na lmm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 29 mg (výtěžek 60 %) žlutého oleje. MS: [M + H]⁺ = 419,2.

¹H NMR (CDCh): δ 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,95 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,43 - 7,35 (m, 5H); 6,81 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,46 (široký s, IH); 5,24 (s, 2H); 3,96 (s, 3H);

2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H); 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H).

Příklad 87

Ethyl-[5-ethyM—[(3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]pyrrolo[2, l-f][l,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 24 mg (0,095 mmol) sloučeniny z příkladu 82 25 a 17 mg (0,14 mmol) 3-hydroxy-4-methylanilinu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 339,1.

^lH NMR (CDCh): δ 8,00 (s, IH); 7,59 (s, IH); 7,10 (s, IH); 6,88 (d, J = 8,4 Hz, IH); 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,33 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,11 (t,

J - 7,4 Hz. 311).

Příklad 88

Ethyl-[5-ethyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 15 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a í 1 mg (0,09 mmol) 4-methoxyanilinu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + Hf = 341,2.

-64 CZ 303660 B6 'HNMR(CDC1₃): δ 8,02 (s, lH); 7,81 (s, IH); 7,32 (d, J = 8,9 Hz, IH); 6,91 (d, J = 8,8 Hz, IH); 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H);3,11 (m, 2H); 1,33 (q, J - 7,1 Hz, 3H); 1,26 (m, 3H).

Příklad 89

Ethyl—/4-[(3—amino—4—methy 1 feny l)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1-f] [ 1, 2,4] tri azi n—6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 15 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 19 mg (0,09 mmol) 1,3-diamino—4-methylbenzenu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [Μ + H] = 340,2.

'H NMR (CDClj): δ 7,93 (široký s, 2H); 7,91 (s, IH); 7,13 (s, IH); 7,00 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, IH); 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,20 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,32 - 1,23 (m, 6H).

Příklad 90

Ethyl—[4-[(6—chlor—3—pyridyl)amino]-5—ethylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 12 mg (0,088 mmol) 5-amino—2—chlorpyridinu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: ESI [M + Hf = 346,3.

Ή NMR (CDClj): δ 8,47 (s, IH); 8,25 (d, J = 8,2 Hz, IH); 7,98 (s, IH); 7,90 (s, 1H); 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,31 - 1,15 (m, 6H).

Příklad 91

Ethyl-[5-ethyl-4—(lH-6-indazolyIamino)pyrrolo[2,l-f]/[l,2,4]triazin-6-karboxylát]

-65 CZ 303660 Β6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 10 mg (0,088 mmol) 6-aminoindazolu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 351,2.

’H NMR (CDCb): δ 8,39 (s, 1H); 7,97 (m, 3H); 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H); 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,30 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,31 (t,J = 7,6 Hz, 3H).

Příklad 92

Ethyl-[5-ethyM-[(4-hydroxyfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f|[l,2,4]triazin-6-karboxylátj Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,044 mmol) sloučeniny z příkladu 82 a 9 mg (0,08 mmol) 4—aminofenolu jako pevná látka stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H] = 327,2.

Ή NMR (CDCb): δ 7,93 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,77 (m, 2H); 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,22 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,34 - 1,25 (m, 6H).

Příklad 93

Ethyl-[5-ethyl-4-[(4-methyl-3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]tri azin-6-karboxy 1 át]

K roztoku 12 mg (0,036 mmol) sloučeniny z příkladu 89 v 0,35 ml pyridinu a 0,7 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidalo 4,8 mg (0,04 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C a 4 h se míchala. Přidal se dichlormethan a reakční směs se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušila síranem sodným. Surová látka se čistila chromatografií na silikagleu za eluování s gradientem rozpouštědla 30 až 50% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytla pevná látka. MS: [Μ + H] = 318,2.

-66CZ 303660 Bó

Příklad 94

Ethyl-[5-ý2,3—dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)pyrrolo[2,l-f]/[l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se obdržela z reakce 24 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 82 se 17 mg (0,14 mmol) oxindolu jako žlutá pevná látka stejným způsobem jako sloučenina F io v příkladu 37. MS: [M + Hf = 351,2.

'H NMR (CDCh): δ 9,05 (s, IH); 8,21 (s, IH); 8,07 (s, IH); 7,53 (d, J = 8,6 Hz, IH); 7,28 (m, 2H); 4,39 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 2,81 (m, 2H); 1,45 (t, J - 7,6 Hz, 3H); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 95

Kyselina 4~(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indoly 1)pyrro 1 o[2,1-f]/[1,2,4]triazin-6-karboxylová

K roztoku 3,3 g (10,2 mmol) sloučeniny z příkladu 77 v 600 ml methanolu se přidalo 200 ml ÍM vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se dehydrogenovala profrekováním argonem. Reakční směs se zahřívala 20 h při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladila a odpařila na objem přibližně 50 ml a odparek se okyselil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 4. Žlutá pevná látka se shromáždila, promyla vodou a vysušila ve vakuu, aby se obdrželo

2,9 g (výtěžek 92%) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + Hf = 307,1.

¹H NMR (CD₃OD): δ 7,94 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,18 - 7,10 (m, 2H); 6,94 - 6,86 (m, 2H); 2.45 (s, 3H).

Příklad 96

Ethy 1-f4 [(3 -hydroxy 4 methylfenyl)amÍno]-5-methoxypyiTolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

-67 CZ 303660 B6

A. Diethyl-[[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)(fenylmethyl)amino]methylen]propandioát]

5,79 g (30 mmol) ethyl-(N-benzylglycinu) se uvedlo do styku s 6,48 g (30 mmol) diethy lethoxymethylenmalonátu a 1 h se míchalo při teplotě 120 °C. Surová látka se přímo použila pro další reakcí.

B. Diethy 1-(1 -fenylmethyl-3-hydroxypyrrol-2,4-dikarboxylát)

K suspenzi 500 mg (12,5 mmol) 60% hydridu sodného v oleji promytého hexanem v 10 ml toluenu se po kapkách při teplotě 50 °C přidalo 3,63 g (10 mmol) sloučeniny A ve 30 ml toluenu. Po 2 h se směs vlila do ledové vody a okyselila se IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se třikrát po sobě extrahovala ethylacetátem a shromážděné organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým na odpařily ve vakuu. Surová látka se čistila chromatografií na silikagelu za eluování 50% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 2,70 g (výtěžek 85 %) sloučeniny B jako růžového oleje.

C. Diethyl-(l-fenylmethyl-3-methoxypyrrol-2,4-dikarboxylát)

634 mg (2 mmol) sloučeniny B se míchalo 10 h v acetonu při teplotě místnosti s 300 mg (2,1 mmol) methyljodidu a 500 mg uhličitanu draselného. Směs se zfiltrovala, odpařila a čistila chromatografií na silikagelu za eluování 33% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 470 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny C jako gelu.

D. Diethy l-(3-methoxypyrro 1-2,4-dikarboxy lát) mg (81,5 mmol) sloučeniny C v 1 litru ethanolu se míchalo se 4 g (10 %) palladia na uhlí a 28 g formiátu amonného a hydrogenovalo se 18 h pod tlakem 27,48 Pa (40 psi) a při teplotě 90 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zfiltrovala a odpařila. Surová látka se jako hnědý olej čistila chromatografií na silikagelu za eluování 25% ethylacetátu v hexanu, aby se poskytlo 13 g (výtěžek 66 %) žlutohnědé látky.

E. Diethyl-(l-amino-3-methoxypyrrol-2,4-díkarboxylát)

K míchané suspenzi 1,76 g (70 mmol) 60% hydridu sodného voleji ve 350 ml dimethylformamidu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C po kapkách přidal roztok 13 g (54 mmol) sloučeniny D ve 200 ml dimethylformamidu. Po 30 min se směs zředila 750 ml dimethylformamidu a v jedné dávce se přidalo 15,7 g (67,4 mmol) d i fenyl fosfory lhydroxy laminu a reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. Po 6 h se směs odpařila a odparek se zředil 1 litrem vody, a extrahoval se třikrát po sobě vždy 1 litrem ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, odpařily a čistily chromatografií na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 13 g (výtěžek 93 %) pevné látky.

F. Ethyi-[4-hydroxy-5-rnethoxypyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

100 mg (0,39 mmol) sloučeniny E se uvedlo do styku s 1 ml formamidu a 6 h zahřívalo při teplotě 180 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zředila 5 ml vody. Pevná látka, která se vytvořila, se shromáždila, promyla vodou a vysušila, aby se poskytlo 70 mg (výtěžek 76 %) sloučeniny F.

G. Ethyl-[4-chlor-5-methoxypyrrolo(2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát] ml oxychloridu fosforečného se uvedlo do styku s 23,7 mg (0,1 mmol) sloučeniny F a zahřívalo se 2 h pod refluxem. Tavenina se nechala ochladit na rotační odparce. Surová látka se přímo použila ke kondenzačním reakcím.

-68CZ 303660 B6

H. Ethyl—[4—[(3-hydroxv4-methy lfenyl)amino]-5—methoxypyrrolo[2,1 — f] [ 1,2,4]triazin-6— karboxylát]

K roztoku 0,1 mmol surové sloučeniny G ve 2 ml acetonitrilu se přidalo 24,6 mg (0,2 mmol) 5— amino-o-kresolu a směs se míchala 1 h. Výsledná hustá suspenze se rozpustila v methanolu a čistila se preparativní chromatografíi HPLC. Požadované frakce se shromáždily, odpařily a neutralizovaly vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka se shromáždila a vysušila, aby se poskytlo 11,0 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]~ = 343.

^lH NMR (CD₃OD): δ 7,84 (s, IH); 7,81 (s, IH) 7,33 (s, IH); 7,07 (d, J = 8,0 Hz, IH); 6,95 (d, J = 8,0 Hz, IH); 4,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,13 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 97

Ethy l-[4-[(4—brom-2-fluorfeny l)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 0,2 mmol sloučeniny G z příkladu 96 a 76 mg (0,3 mmol) 4-brom-2-fluoranilinu stejným způsobem jako sloučenina H z příkladu 96. Když reakce skončila, směs se odpařila a promyla 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby se tak poskytla pevná látka, která se triturovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a potom se vysušila, aby se poskytlo 58 mg (výtěžek 70,9 %) bílé pevné látky.

MS: [M + H]^ť = 409, 411 (1:1).

'H NMR (rZ-DMSO): δ 8,83 (s, 1H); 7,97 - 7,93 (m, 2H); 7,90 (s, IH); 7,66 (d, J = 8,4 Hz, IH); 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,24 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 3,97 (s, 3H); 1,26 (t, J - 7,0 Hz, 3H).

Příklad 98

4-[4-[(4-Brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-( l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,l-íj[ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 4-[(4-brom-2-fluorfeny l)amino]-5-rnethoxy-N-[2-( 1-py rro lid iny l)ethyl]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylová

40,9 mg (0,1 mmol) sloučeniny z příkladu 97 ve 2 ml methanolu se 72 h míchalo s 1 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom 2 h zahřívala pod refluxem. Směs se

-69CZ 303660 B6 odpařila, okyselila 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a výsledná pevná látka se promyla vodou a vysušila, aby se poskytlo 38 mg (výtěžek 100 %) pevné látky.

B. 4-[4-[(4-Brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-[2-(l-pyrrolÍdinyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin—6-karboxamid

K roztoku 14 mg (0,037 mmol) sloučeniny A v 0,2 ml dimethylformamidu se při teplotě 25 °C přidalo 10 mg (0,088 mmol) 1-(2-aminoethyl)pyrrolidinu, 10 mg (0,063 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 20 mg (0,105 mmol)l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Reakční směs se míchala 24 h, Surová látka se čistila preparativní chromatografií HPLC, produkt se shromáždil a převedl na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizoval, aby se poskytlo 9,5 mg (výtěžek 50 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]⁺ = 477, 479(1:1).

'H NMR (CD₃OD): δ 8,33 (s, IH); 7,86 (s, IH); 7,73 (d, J = 9,7 Hz, IH); 7,65 - 7,57 (m, 2H); 4,18 (s, 3H); 3,84 - 3,78 (m, 4H); 3,48 - 3,45 (m, 2H); 3,19 - 3,13 (m, 2H); 2,21 - 2,05 (m, 4H).

Příklad 99

4-[4-[(4-Brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-methyl-N-[2-(l-pynOlidinyl)ethyl]pyrrolo[2, l-f)[ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

K. roztoku 20 mg (0,052 mmol) sloučeniny A z příkladu 98 v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 10 mg (0,078 mmol) l-(2-methylaminoethyl)pyrrolidinu a 25 mg (0,056 mmol) 1-benzotriazolyloxy—tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Po 1 h při teplotě 25 °C se směs přímo čistila preparativní chromatografií HPLC, produkt se shromáždil, převedl na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizoval, aby se poskytlo 22 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]⁺ = 491,493 (1:1).

^lH NMR (CD₃OD): δ 8,27 (s, IH); 7,83 (s, IH); 7,73 (d, J = 7,9 Hz, IH); 7,65 - 7,55 (m, 2H); 4,09 (s, 3H); 3,99 - 3,96 (m, 4H); 3,85 (široký s, 2H); 3,58 - 3,51 (m, 2H); 3,29 - 3,15 (m, 2H); 2,19-2,07 (m, 4H).

Příklad 100

methoxy—4-[(f^methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo| 2.1-f|[ 1,2,4]triazin-ó-karboxylát]

- 70 CZ 303660 B6

0,1 mmol sloučeniny G z příkladu 96 a 62 mg (0,5 mmol) 5-amino-2-methoxypyridinu v 0,5 ml methyIkyanidu se 2 h míchalo. Surová směs se čistila preparativní chromatografií HPLC. Požadovaná látka se shromáždila, odpařila a neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se shromáždila, promyla vodou a vysušila, aby se poskytlo 12,5 mg (výtěžek 36 %) červené pevné látky. MS: [Μ + H]* = 344.

*H NMR (CDCb): δ 8,30 (s, IH); 7,95 (d, J = 8,8 Hz, IH); 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,11 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Příklad 101

Ethy l-[4-(2,3—di hydro 2-·oxo-1 H-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2, l-f}[l ,2,4]triazin-6karboxy lát]

K suspenzi 44 mg (1,1 mmol) 60% hydridu sodného v 1 ml tetrahydrofuranu se přidalo 133 mg (1 mmol) oxindolu. Reakční směs se míchala 20 min při teplotě místnosti. Přidalo se 0,1 mmol sloučeniny G z příkladu 96. Reakční směs se míchala 2 h při teplotě 25 °C. Surová látka se Čistila preparativní chromatografií HPLC, a následně chromatografií na silikagelu za eluování ethylacetátem, aby se poskytlo 5,5 mg (výtěžek 16 %) žluté pevné látky. MS: [M + H]⁺ - 353.

'H NMR (CDCb): δ 8,42 (s, 0,4H); 8,10 (s, 0,6H); 7,79 (s, IH); 7,75 - 6,88 (m, 4H); 4,33 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 1,37 (m, 3H).

Příklad 102

Methyl-[4—[5—(aminokarbonyl)-2,3-dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl]-5-methoxypyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 23 mg (0,14 mmol) 5-aminokarbonylindolu stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 73. MS: [M + Hf = 366,2. 'li NMR (CDCb/CD₃OH): δ 7,92 (s, IH); 7,76 (s, IH); 7,48 (d, J = 8,0 Hz, IH); 7,25 (s, IH); 7,05 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ); 3,82 (s, 3H); 2,25 (s, 3H).

- 71 CZ 303660 B6

Příklad 103

Methy l-[5-methyM-[(5-methy 1-1 H-3-pyrazolyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 11 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 7 mg (0,07 mmol) 3-amino-5-methylpyrazolu jako bílá pevní látka (2,5 mg, výtěžek 18 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 287,2. 'H NMR (CDC1₃ s 1 kapkou CD₃OH): δ 7,92 (s, IH); 7,89 (s, IH); 6,69 (s, IH); 3,81 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).

Příklad 104

Methy 1—[4—(2,3-dihydro-3-oxo-1 H-2-indazolyl)-5-methylpyrTolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-ókarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze 13 mg (0,06 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 12 mg (0,09 mmol) 3-indazolinonu, jako bílá pevná látka (4,6 mg, výtěžek 26 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 31. MS: [M + H]⁺ = 324,2.

^!H NMR (CDCI3): δ 9,65 (s, IH); 8,14 (s, IH); 7,85 (s, IH); 7,48 (d, J = 8,2 Hz, IH); 7,42 - 7,37 (m, IH); 3,86 (s, 3H); 2,84 (s,3H).

Příklad 105

Methyl-|4—(2.3 dihydro 3 o.\o—1 H-3-indazolyl]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

- 72 CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze 16 mg (0,07 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 14 mg (0,11 mmol) 3-indazoIinonu jako bílá pevná látka (4,1 mg, výtěžek 20 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 77. MS: [M + H]⁺ = 324.

’H NMR (CDCfi): δ 8,16 (s, IH); 8,02 - 7,99 (m, 2H); 7.83-7.81 (m, IH); 7,58- 7,54 (m, 1H);

7,46 (s, 1H); 3,87 (s, 3H); 2,66 (s, 3H).

Příklad 106

Diethyl-[4—((3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ l,2,4]triazin-5,ó—dikarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z díethyl(pyrrolo-3,4—d i karboxy látu) stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 13 z 2,4-dimethylpyrrolu. MS: [M + H]⁺ = 404,2.

^lHNMR(CDCl₃): δ 8,03 (s, IH); 7,69 (s, lH);7,47(s, IH); 7,08 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,06 (d, J =

8,1 Hz, IH); 4,34-4,28 (m, 4H); 2,17 (s,3H); 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

Příklad 107

Diethyl-[4-(2,3—dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z diethyl(pyrrolo-3,4—dikarboxylátu) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 106, s výjimkou, že poslední krok se provedl způsobem popsaným v příkladu 77 s použitím směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu jako rozpouštědla. MS: [M + Hf = 395,2.

'H NMR (CD₃OD): δ 7,83 (s, IH); 7,76 (s, IH); 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,18- 7,16 (m, IH); 7,01 - 6,76 (m, 2H); 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H);

0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

- 73 CZ 303660 B6

Příklad 108

Feny Imethy l-[[4-[(3-hydroxy-4-methy Ífeny l)am i no]-5-methy Ipyrro lo [2,1 -f] [ 1,2,4]_-6triazinyljkarbamát]

A. Feny lmethyl-[(5methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-6-triazinyl)karbamát] io

K roztoku 11,5 mg (60 pmol) sloučeniny z příkladu 20 v 0,6 ml 1,4-dioxanu se pod argonovou atmosférou s práškovým molekulárním sítem 4 mm (4A) přidalo 10 μΐ (71 pmol) triethylaminu, 15 μΐ (71 pmol) difenylfosforylazidu a 12 μΐ (0,12 mmol) benzylalkoholu. Reakční směs se zahřívala 15 h při teplotě 50 °Č. Směs se odpařila ve vakuu a provedla se chromatografíe přímo na silikagelu za eluování s gradientem rozpouštědla 2 až 5% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 8 mg (50 %) bílé pevné látky. (M + H)⁺ = 299,2.

B. Fenylmethyl-[[4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]-6tri aziny 1 ] karbamát] ekvivalentů oxybromidu fosforečného se uvedlo do styku se 16 mg (0,054 mmol) sloučeniny A a 20 min se zahřívalo při teplotě 60 °C. Tavenina se vlila do ledové vody a čtyřikrát po sobě extrahovala vždy 5 ml ethylacetátu. Extrakty se promyly vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily síranem sodným a odpařila ve vakuu. Odparek se rozpustil ve směsi 0,5 ml methylkyanidu a 0,1 ml dimethylformamidu a přidalo se 10 mg (0,081 mmol) 5-amino-o-kresolu. Reakční směs se míchala přes noc pod argonovou atmosférou při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a surová látka se čistila rotační chromatografií na Imm desce silikagelu za eluování 2% methanolem v chloroformu, aby se poskytlo 3,8 mg (výtěžek 20 %) bílé pevné látky. MS: [M + H]⁺= 404,2. *H NMR (CD₃OD): δ 7,79 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,44-7,31 (m, 5H);

7,16 (s, 1H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,19 (s, 2H); 2,48 (s, 3H); 2,16 (s,

3H).

Příklad 109

Fenylmethyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3- indolyl>-5 methy!pyrTolo[2. |-fj[ 1,2,4]triazin-6karbamát] mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 95 se převedlo na sloučeninu pojmenovanou v nadpise stejným způsobem, jako sloučenina z příkladu 108, aby se obdrželo 5 g (výtěžek 13 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutého oleje. MS: [M + H]~ = 414.

- 74 CZ 303660 B6 'H NMR (CDCb): δ 7,94 (s, IH); 7,82 (s, 1H); 7,14 - 7,34 (m, 5H); 7,17 - 7,14 (m, IH); 7,04 7,02 (m, IH); 6,93-6.90 (m, 2H); 6,44 (s, IH); 5,23 (s, 2H); 2,12 (s, 3H).

Příklad 110

Methyl-[4-(5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl}-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triaziní o 6-karbamát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,18 mmol) 5-fluoroxindolu jako žlutá pevná látka (9 mg, výtěžek 28 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + Hf = 341,2.

I 5 'H NMR (CDCb): δ 7,99 (s, 1H); 7,92 (široký s, IH); 7,48 (s, IH); 6,87 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 2,44 (s,3H).

Příklad 111

Methyl-[4-[ 5-(aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f]25 [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 38 mg (0,18 mmol) 5-aminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 28 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [Μ + H]’ = 400,1.

'H NMR (CD₃OD): δ 8,05 (s, IH); 7,83 (s, IH); 7,65 (d, J = 8,2 Hz, IH); 7,07 (d, J 8,3 Hz, 2H); 3,84 (s,3H); 2,28 (s, 3H).

Příklad 112

Methyl-[4—[2,3—dihydro-5-/((2-(4-morfolinyl)ethyl]amino)sulfonyl)-2-oxo-l H-3-indolyl]-540 methy lpyrrolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

- 75 CZ 303660 B6

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 20 mg (0,09 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 59 mg (0,18 mmol) 5-(2-morfolinylethylamino)sulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (8 mg, výtěžek 10 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + H]⁺ - 515,2.

'H NMR (CDiOD): δ 8,07 (s, IH); 7,79 (s, IH); 7,62 (m, 2H); 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,30 - 3,12 (m, 8H); 2,30 (s, 3H).

io Příklad 113

Methyl-[4-[2,3-dihydro-2-oxo-5-[/2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino/sulfonyl]-lH-3-indolyl]-515 methylpyrroIo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 27 mg (0,09 mmol) 5-(2-pyrrolidinylethylamino)sulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (12 mg, výtěžek 52 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + H]⁺ = 499,2.

'H NMR (CD₃OD): δ 8,06 (s, IH); 7,79 (s, IH); 7,64 (m, 2H); 7,14 (d, J = 8,1 Hz, IH); 3,86 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 3,33 (m, 4H); 3,30 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,17 - 2,24 (m, 4H).

Příklad 114

Methyl-[4-/2,3-dihydro-5-(4-morfoÍinylsulfonyl)-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo30 [2,1 -f] [1,2,4] triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 26 mg (0,09 mmol) 5-morfolinylsulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 47 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + H]⁺ = 472,2.

¹H NMR (CD3OD): δ 8,04 (s, 1H); 7,88 (m, 2H); 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 7,9 Hz,

1H); 3,88 (s, 3H); 3,74 - 3,70 (m, 4H); 3,36 - 3,30 (m, 4H); 2,41 (s, 3H).

- 76 CZ 303660 B6

Příklad 115

Methy í-[4-[2,3-dihydro5-[[(2-hydroxyethyl)amino] sul tóny 1 ]-2-υχο-1 H-3-indolyl]-5methy lpyrrolo[2, l —f] [ 1,2,4]triazin-ó-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 to a 34 mg (0,1 mmol) 5-(2-“terc-butyldimethylsilyloxyethyl)sulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (14 mg, celkový výtěžek 60 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32, s následnou desilylací tetrabutylamoniumfluoridem.

MS: [M + H]⁺= 446,2.

'H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,84 (s, IH); 7,55 (s, IH); 7,28 (d, J - 8,6 Hz, 1H); 7,20 (s, IH);

6,78 (d, J = 8,6 Hz, IH); 3,78 (s, 3H); 3,60 (t, J = 7,4 Hz; 2H); 2,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H).

Příklad 116

Methy l[4[5[(dimethylamino)sijlfonyl]2.3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl]-5-mcthylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 22 mg (0,09 mmol) 5-dimethylaminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (9 mg, výtěžek

47 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [Μ + H]* ~ 430.

^!H NMR (CDC1₃): δ 9,56 (s, 1H); 8,05 (s, IH); 7,65 - 7,54 (m, 3H); 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

3,87 (s, 3H); 2,73 (s, 6H); 2,43 (s, 3H).

Příklad 117

- 77CZ 303660 B6

Methyl-[4-[2,3-dihydro-5-[(methylamino)sulfonyl]-2-oxo-l H-3-indolyl]--5-methylpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 22 mg (0,09 mmol) 5-methylaminosulfonyloxindolu jako žlutá pevná látka (2 mg, výtěžek 10 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + H]⁺ = 414.

'H NMR (CDCI3/CD3OH): δ 7,98 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H);

6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 3H).

Příklad 118

Methyl-[4-(5-kyano-2,3-dihydro-2-oxO“l H-3-indoly l]-5-methylpyrrolo[2, l-f] [ 1,2,4]triazin6-karboxylát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila z 10 mg (0,05 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a 16 mg (0,1 mmol) 5-kyanoxindolu jako žlutá pevná látka (10 mg, výtěžek 65 %) stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 32. MS: [M + H]⁺ = 348,2.

'H NMR (í/-DMSO): δ 8,20 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,02 (d,

J = 8,1 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,24 (s, 3H).

Příklad 119

Mclhyl-|4-(2,3 dihydro- 6 -methyl--2--oxo-l H-pyrazoIo[2,3-d]-3--pyrimidyl>-5-methylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát]

A. 6-Methyl-5,7-diazaoxindol

K roztoku 0,975 g (5 mmol) ethyl-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidyl)acetátu (WO 99/10349) ve 30 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidalo 5 ml 1M roztoku terc-butoxidu draselného vtetrahydrofuranu. Pojedná hodině se směs neutralizovala kyselinou octovou na hodnotu pH 5. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu a odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl 5 až 8% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 680 mg (výtěžek 91 %) žluté pevné látky.

- 78CZ 303660 B6

B. Methyl(methylpyrrolo-[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát)

K roztoku 67 mg (0,45 mmol) 6-methyl-5,7-diazaoxindolu ve 2 ml dimethylformamidu a l ml tetrahydrofuranu se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Poté, co se 20 min míchalo, přidalo se 34 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se neutralizovala kyselinou octovou. Ke směsi se přidalo 10 ml dichlormethanu a výsledná sraženina se shromáždila a promyla malým množstvím dichlormethanu a vody a vysušila ve vakuu, aby se dostalo 32 mg (výtěžek 63 %) oranžové pevné láky. MS: (M + H) = 359.

Příklad 120

Methy l-[4-( 2,3-d i hy dro-2-oxo-1 H-py razo lo [2,3 -b] -3 -py r idy 1 )-5-methy 1 py rro lo [2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát]

K roztoku 60 mg (0,45 mmol) 7-azaoxindolu /Tetrahedron Lett., 28, 4027 (1987)/ ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Poté, co se 20 min míchalo, přidalo se 34 mg (0,15 mmol) sloučeniny z příkladu 27 a směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Roztok se neutralizoval kyselinou octovou a ke směsi se přidalo 10 ml dichlormethanu. Výsledná pevná látka se shromáždila, promyla malým množstvím dichlormethanu a vody a vysušila ve vakuu, aby se dostalo 35 mg (výtěžek 72 %) žluté pevné látky. LC-MS: (M + H)⁺ = 324.

Příklad 121

Methy l-[4(2.3dihydro-2-oxo-1 H-3-indoly!)pyrrolo[2,l-f][l ,2,4]triazin-ó-karboxy lát]

A. 4-Chlor-6-methoxykarbonylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazm

Připraví se podle způsobu popsaného pro sloučeninu z příkladu 27 s výjimkou, že jako výchozí pyrrol se použije 2-methoxykarbonylpyrrol.

B. Methy l-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát]

Sloučenina A se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise za použití podobného způsobu, jako se použil pro přípravu sloučeniny v příkladu 120.

Sloučeniny z příkladu 122 až 125 se připravily stejným způsobem, jako se připravila sloučenina v příkladu 120 s použitím příslušných reakčních činidel známých v literatuře (WO 97/42187).

-79CZ 303660 B6

Příklad 122

Methyl-[4-(6-fluor-2-hydroxy-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin—6karboxylát]

Příklad 123

Methyl-[4-{6-brom-2-hydroxy-lH-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát]

Příklad 124

Methyl-[4-[2,3-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyiy-lH-3-indolyl]-5-methylpynOÍo[2,lf|[l ,2,4]triazin-6~karboxylát/

Příklad 125

Methyl-/4-[2,3-dihydro-6-(triethylsulfonyl)-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/

-80CZ 303660 B6

Příklad 126

4-(2,3-Dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-methyi-N-[3-( 1-pyrrolidiny l)propyl]pyrTolo[2,lí][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

K roztoku 50 mg (0,16 mmol) sloučeniny z příkladu 95 v 1 ml dimethylformamidu a 0,5 ml dichlormethanu se přidalo 113 mg (0,24 mmol) PyBrop a 0,08 mg (0,5 ml) diizopropylethylaminu. Po 10 min se přidalo 61 mg (0,48 mmol) l-(3-amÍnopropyl)pyrrolidinu. Po 15 h se reakční směs čistila preparativní chromatografií HPLC s reverzní fází. Obdržel se žlutý olej, který se převedl na svou sůl s kyselinou chlorovodíkovou a lyofilizoval se, aby se obdrželo 25 mg (výtěžek 34 %) červenooranžové pevné látky. MS: (M + Hf = 419.

Sloučeniny vyjmenované v příkladu 127 se připravily ze sloučeniny z příkladu 95 a příslušných aminů použitím způsobu popsaného v příkladu 126.

Příklad 127

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethyl~N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pynOlo[2,1f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro—2—oxo-1 H-3-indoly l)-5-methy l—TM—[2—(1 -pyrrolidiny l)ethyl]pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5_methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pynOlo[2,l-f][ 1,2,4]tríazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-< 2,3 -d i hydro-2-oxo-1H-3 -i ndo ly l )-5 -methy l-N-[3-(4-methy l- l-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-~lH-3-indolyl}-5-methyl-N-[3-(lH-l,2,3-l-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyÍ-N-[3-(2H-l,2,3-2-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihvdro—2υ\υ—1 H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(l í4—1,2,4-l-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2.3-dihydro-2-oxo-lH-3 indolyl)-5--methyl-N-|3-(2-melhy 1-1 H-l irnidazolyl)propylJpyrrolo[2,1-f] [1,2,4] tri azi n-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-inethyl-N-[4-(4-morfolinyl)butyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxam id,

-81 CZ 303660 B6

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-N,5-dimethyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,lf] [ 1,2,4]triazin~6-karboxamid„

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid a 4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-N,5-dimethylpyrrolo[2,]-f][ l,2,4]triazin-6-karboxamid.

Příklad 128

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-l H~3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(l H-l ,2,4-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 4-(2.3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl>-5-methoxypyrrolo[2,l-n[l,2,4]triazin-6karboxylová

Sloučenina z příkladu 101 se 2 h hydrolyzovala zpracováním s 1M vodným roztokem hydroxidu draselného v methanolu při teplotě 55 °C. pH reakční směsi se upravilo přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3. Částečným odpařením ve vakuu se vysrážela žlutá pevná látka, která se zfiltrovala a triturovala vodou, a následně etherem, aby se obdržela kyselina (výtěžek 80%). MS: (M + Hf = 325.

B. 4-(2,3-Dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-( 1 H-l ,2,4-1-triazolyl)propy 1]pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

Způsob je stejný jako pro sloučeninu v příkladu 126, s výjimkou, že se použil N-[3-(lH-l,2,4l-triazolyl)propylamin]. MS: (M + Hf - 433.

Příklad 129

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(4-morfblinyl)propy l]pyrrolo[2,1—f][ l,2,4]triazin-6-karboxamid

Sloučenina A z příkladu 128 se převedla na sloučeninu pojmenovanou v nadpise stejným způsobem, jako sloučenina v příkladu 126, s výjimkou, že se použil N-[3-(4-morfolinyl)propylamin]. MS: (M + Hf = 451.

-82CZ 303660 B6

Příklad 130

l,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(lH-l,2,4-l-triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4triazinyl]-2H—2—indolon

A. 4-Fenoxy-5-methyl-6-methoxykarbonylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin

K. roztoku 705 mg (7,5 mmol) fenolu ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se přidalo 300 mg (7,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji. Po 30 min se přidalo 675 mg (3,0 mmol) sloučeniny z příkladu 27. Po 1 h se rozpouštědlo odpařilo a odparek se vlil do 5% vodného roztoku uhličitanu draselného. Sraženina se shromáždila, promyla vodou, a vysušila ve vakuu, aby se obdrželo 800 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny A jako bílé pevné látky. MS: (M + Hf = 284.

B. 4-Fenoxy-5-methyl-6-hydroxy pyrro lo|2, l-f][ 1,2,4]triazin

K roztoku 700 mg (2,47 mmol) sloučeniny A ve 20 ml toluenu se při teplotě -60 °C přidalo 6 mmol 1,5M roztoku DIBAL v toluenu. Poté, co se míchalo 1 h při teplotě 0 °C, přidalo se 30 ml ÍM vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se 30 min míchala. Potom se směs zředila dichlormethanem. Organická vrstva se oddělila, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl 2% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 610 mg (výtěžek 96 %) sloučeniny B jako pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 256.

C. 4-Fenoxy-5-methylpyrrolo[2, 1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxaldehyd

Směs 500 mg (1,96 mmol) sloučeniny B a 3,0 g oxidu manganičítého ve 30 ml toluenu se 1 h zahřívala při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltrovala přepážkou ze silikagelu a promyla ethylacetátem. Po odpaření ve vakuu se obdrželo 420 mg (výtěžek 85 %) sloučeniny C jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 254.

D. 4-Fenoxy-5-methy[-6-hydroxypyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin

Směs 708 mg (2,8 mmol) sloučeniny C a 800 mg kyseliny m—chlorperoxybenzoové (m-CPBA) (Čistota 55 až 85 %) v 50 ml dichlorethanu se 15 h míchala při teplotě místnosti. Přidala se další část (250 mg) kyseliny w-chlorperoxy benzoové (w-CPBA). Po 4 h se směs zředila dichlormethanem a promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odpařila a odparek se zředil methanolem a 1 h mísil s 250 mg uhličitanu draselného. Směs se odpařila a odparek se zředil dichlormethanem, promyl 2% vodnou kyselinou citrónovou a vysušil síranem hořečnatým. Produkt se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (eluentem byl 4% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 245 mg (výtěžek 36 %) sloučeniny D jako bílé pevné látky a znovu se získalo 300 mg (42 %) sloučeniny C. MS: (M + H)⁺ = 242.

E. 4-Fenoxy-5-methyl-6-[2-(l H-1,2,4-1 -triazolyl )ethoxy] pyrro 1 o [2,1 -f][ 1,2,4] triazin

Roztok 40 mg (0,16 mmol) sloučeniny D ve směsi 2 ml dimethylformamidu a 1 ml tetrahydrofuranu se zpracoval s 0,18 mmol 60% roztoku hydridu sodného voleji. Po 20 min se přidalo mg (0,27 mmol) 2-(lH-l,2-l-triazolyl)ethylmesylátu. Směs se míchala 1 h při teplotě míst-83 CZ 303660 B6 nosti a 2 h při teplotě 80 °C. Potom se směs ochladila, zředila dichlormethanem, promyla vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl gradient rozpouštědla 100% dichlormethan až 5% methanol v dichlormethanu), aby se dostalo 17 mg (výtěžek 32 %) sloučeniny E jako bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺ ~ 337.

F. 5-Methyl-6-[241 H-l ,2,4-1-triazoly l)ethoxy]pyrrolo[2.1 —f] [ l ,2,4]triazin^(3H)-triazinon

Směs 15 mg (0,045 mmol) sloučeniny Ev 10 ml ethanolu a 5 ml IM kyseliny chlorovodíkové se zahřívala v utěsněné zkumavce 4 h při teplotě 80 °C. Směs se ochladila a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (eluentem byl 5% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 10 mg (výtěžek 86 %) bílé pevné látky. MS: (M + Hf = 261.

G. 4~Chlor-5-methyl-6-[2-( 1 H-l ,2,4-1-triazoly l)ethoxy]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin

Směs 10 mg (0,04 mmol) sloučeniny F a oxychloridu fosforečného a 8 ml DIPEA se v utěsněné zkumavce 1 h zahřívala při teplotě 90 °C. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Odparek se zředil dichlormethanem, promyl ledově chladným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil. Po odpaření rozpouštědla se obdržela sloučenina G jako žlutá tuhá látka 10 (10 mg, výtěžek 100 %). Ta se použila bez dalšího čištění.

H. l,3-Dihydro-3-[5-methyl-6-[2-(lH-l,2,4-l~triazolyl)ethoxy]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4triazinyl]-2H-2-indolon

Roztok 65 mg (0,5 mmol) oxindolu ve 2 ml dimethylformamidu se profukoval argonem. K reakční směsi se přidalo 20 mg (0,5 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji, a následně 10 mg (0,04 mmol) sloučeniny G, Po 2 h se k utlumení reakce přidalo 50 ml kyseliny octové. Těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu a odparek se čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluentem byl 5% methanol v dichlormethanu), aby se obdrželo 6 mg (výtěžek 42 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako oranžové pevné látky. MS: (M + Hf = 376.

Příklad 131

Použil se způsob z příkladu 130 s výjimkou v kroku E, kdy se použil methyljodid a reakční směs

-84CZ 303660 B6

4-(3-Hydroxv—4-methoxyfenyl)--5-meihyl-N-[3-(4-morfblin\l)propylJpynOÍo[2J-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

A. Kyselina 5-methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]-triazin-4(3 H)-on- 6- karboxy lová

K roztoku 1,035 g (5,00 mmol) sloučeniny C z příkladu 19 v 50 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 3:1:1 se přidalo 2,062 g (49,1 mmol) hydroxidu lithného. Reakční směs se míchala 12 h při teplotě 55 °C, potom se ochladila na teplotu 0°C a neutralizovala 3M kyselinou chlorovodíkovou. Organická rozpouštědla se odpařila a pH vodného roztoku se upravila ÍM kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Výsledná sraženina se odfiltrovala, promyla ledově chladnou vodou a na vzduchu vysušila, aby se obdrželo 0,965 g (výtěžek 100 %) sloučeniny A jako bělavé pevné látky.

B. 4-Chlor-5~methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamíd

Suspenze 2,00 g (10,4 mmol) sloučeniny A v 8 ml oxychloridu fosforečného se 4 h míchala při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu s použitím toluenu k podpoření odpařování. Výsledná zelená pevná látka se při teplotě 0 °C suspendovala ve 20 ml acetonitrilu a zpracovala s dostatečným množstvím (5 ml) triethylaminu, aby se pH roztoku převedlo na hodnotu 10. Přidalo se 1,5 ml (10,3 mmol) 4-(3-aminopropyl)morfolinu a roztok se nechal 1 h míchat při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu, aby se obdrželo 1,75 g (výtěžek 50 %) sloučeniny B jako žluté pevné látky. Ta se použila bez dalšího Čištění.

C. 4-( 3-Hy droxy ^4-rn ethoxy feny 1 )-5-m ethy 1-N-[3-(4-morfo líny l)propyl]pyrro lo [2,1-f] [ 1,2,4] tri azin—6-karboxamid

K roztoku 25,5 mg (0,0,75 mmol) sloučeniny B v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 21 mg (0,15 mmol) 5-amino-2-methoxyfenolu. Po 4 h při teplotě místnosti se těkavá rozpouštědla odpařila ve vakuu. Chromatografii na silikagelu za eluování s gradientem rozpouštědla 2 až 10% methanolu v dichlormethanu se poskytla bílá pevná látka. Tato látka se suspendovala v 1 ml acetonitrilu a 1 ml dichlormethanu a zpracovala s ÍM chlorovodíkem v etheru, aby se obdrželo 21 mg (výtěžek 58 %) soli sloučeniny pojmenované v nadpise s kyselinou chlorovodíkovou jako Šedé pevné látky. MS: (M + H)^b = 441.

Příklad 133

Následující dvě sloučeniny se připravily zpracováním sloučeniny B z příkladu 132 s příslušným aminem za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 132. 4—[(3-Hydroxy4-rnethylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyÍ)propyl]pyiTolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxamid a 4-[(3-bromfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyiTolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamíd.

Příklad 134

-85CZ 303660 B6

4-(5-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid

K roztoku 36 mg (0,24 mmol) 5-fluoroxindolu v 1 ml dimethylformamidu se přidalo 5,9 mg (0,23 mmol) hydridu sodného. Po 30 min při teplotě místnosti se přidal roztok 24 mg (0,072 mmol) sloučeniny B z příkladu 132 v 1 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchala 1 h pri teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a směs se čistila chromatografií HPLC s reverzní fází. V požadovaných frakcích HPLC se methanol odpařil ve vakuu a výsledný io vodný roztok se neutralizoval za použití nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila síranem horečnatým a těkavá rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Obdržela se pevná látka, která se rozpustila ve směsi acetonitrilu a methanolu a zpracovala se s 1M chlorovodíkem v etheru. Směs se míchala 1 h pri teplotě místnosti a rozpouštědla se odpařila ve vakuu. Obdržela se sůl sloučeniny pojmenované v nadpise s kyselinou chlorovodíkovou jako 18 mg výtěžek (51 %) oranžové pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 453.

Příklad 135

Následující dvě sloučeniny se připravily zpracováním sloučeniny B z příkladu 132 s příslušně substituovaných oxindolem za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 134.

4-(6-Fluor-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4~morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid.

Příklad 136

Methy I—[4—(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][ l,2,4]triazin-6propanoát]

A. Methyl-[4-fenoxy-5-methylpyrrolo[2, l —f] [ 1,2,4]triazin-6-propenoát]

K roztoku 600 mg (2,37 mmol) sloučeniny C z příkladu 130 a 1,74 ml (9,49 mmol) methyldiethylfosfonoacetátu ve 20 ml 1,2—díchlorethanu se přidalo 1,42 ml (9,49 mmol) DBU. Poté, co se reakční směs míchala přes noc pri teplotě místnosti, zředila se dichlormethanem a promyla 2% vodnou kyselinou citrónovou, roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Organický extrakt se odpařil a odparek se čistil chromatografií na silikagelu za eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu, aby se obdrželo 710 mg (výtěžek 97 %) bílé pevné látky. MS: (M + H)⁺= 310.

B. Methyl-[4-hydroxy-5-methylpyrrolo[2,l-f][l ,2,4]triazín-6-propanoát]

K roztoku 710 mg (2,30 mmol) sloučeniny A ve směsi rozpouštědel 100 ml ethylacetátu, 100 ml methanolu, 20 ml tetrahydrofuranu a 2 ml kyseliny octové (AcOH) se přidalo 70 mg 10% palla50 dia na uhlí. Suspenze se míchala 2 h pod vodíkovou atmosférou. Reakční směs se zfíltrovala přes

- 86 CZ 303660 B6 rozsivkovou zeminu (Celit), Celit se promyl methanolem a filtrát se odpařil ve vakuu, aby poskytl surový produkt. Triturací hexanem se obdrželo 430 mg (výtěžek 88 %) sloučeniny B jako bílé pevné látky. MS: (Μ + H)* = 236.

C. Methyl-[4-chlor-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-propanoát]

Směs 0,24 ml (1,4 mmol) diizopropylethylaminu, 220 mg (0,94 mmol) sloučeniny B a 3 ml oxychloridu fosforečného se zahřívala v utěsněné baňce při teplotě 80 °C. Po 2 h se směs ochladila na teplotu místnosti a odpařila ve vakuu, aby se dostal odparek. Odparek se rozdělil mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva dichlormethanu se oddělila, vysušila síranem hořečnatým a ve vakuu odpařila, aby se dostala tmavě zelená pevná látka. Čištění chromatografií na silikagelu a eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu poskytlo 220 mg výtěžek (92 %) žluté pevné látky. MS: (M + H)⁺ = 254.

D. Methvl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,l-f][l ,2,4]triazin-6propanoát]

K. roztoku 94 mg (0,71 mmol) oxindolu ve 2 ml dimethylformamidu se pod argonovou atmosférou přidalo 28 mg (0,71 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji a směs se míchala 10 min. K roztoku se přidalo 60 mg (0,24 mmol) sloučeniny C. Po 1 h při teplotě místnosti se reakce utlumila přidáním kyseliny octové směs se zředila dichlormethanem. Organický roztok se promyl vodou, vysušil síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění chromatografií na silikagelu a eluování 20% ethylacetátem v dichlormethanu poskytlo 78 mg (výtěžek 94 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako čistě žluté pevné látky. MS: (Μ + H)⁴ = 351.

Příklad 137

1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]—4-triazinyl]-2H-indol-2on

A. 4-Hydroxy-5-methoxypyrrolo[2, l-f][ 1.2,4]triazin-6rnethanoi

K 60 ml (60 mmol) ÍM roztoku tri—terc-butoxyaluminiumhydridu lithného v tetrahydrofuranu se přidalo 3,56 g (15 mmol) sloučeniny F z příkladu 96 a zahřívalo se přes noc pod refluxem. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a reakce se utlumila ÍM vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se odpařila, aby se odstranila těkavá rozpouštědla, a zbývající látka se uvedla do styku se 100 g silikagelu a nanesla na sloupec silikagelu k velmi rychlé chromatografií, který se eluoval ethylacetátem, aby se poskytlo 2,65 g (výtěžek 90 %) sloučeniny A. MS: [M + Hf= 196.

B. [[6-( Hydroxy methy l)-5-methoxy-4-oxopyrTolo[2,l-f][l,2,4]-3(4H)-triazinyl] methyl]2,2-d imethy 1 propanoát

195 mg (1 mmol) sloučeniny A se rozpustilo v 1,5 ml N,N—dimethylformamidu. Přidalo se 48 mg (1,2 mmol) 60% roztoku hydridu sodného voleji a reakční směs se míchala 0,5 h při teplotě místnosti. Přidalo se 181 mg (1,2 mmol) ehlormethylpivalátu a směs se míchala 1 h. Přidala se

- 87 CZ 303660 B6 voda a směs se třikrát po sobě extrahovala vždy 10 ml ethylacetátu. Shromážděné extrakty se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 33% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 260 mg (výtěžek 84 %) sloučeniny B jako pevné látky. MS: [M + Hf = 310.

C. [(6-F'ormyl-5 -methoxy—4-oxopyrrolo[2, l-fj[ 1,2,4]-3(4H)-triazinyl)-methyl]~2,2d i methyl propanoát

740 mg (2,39 mmol) sloučeniny B se suspendovalo v 10 ml toluenu s 835 mg (9,6 mmol) oxidem to manganičitým a 3 h se zahřívalo při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, zfíltrovala a sraženina se promyla ethylacetátem. Filtrát se odpařil ve vakuu, aby se poskytlo 660 mg (výtěžek 90 %) sloučeniny C jako pevné látky. MS: [M + Hf = 308.

D. [(6-Formyloxy-5-methoxy-4-oxopyrrolo[2,l-fl[l,2,4]-3(4H)-triazinyl}-methyl]-2,215 dimethylpropanoát

660 mg (2,15 mmol) sloučeniny C se rozpustilo v 10 ml dichlormethanu a přidalo se 745 mg (2,46 mmol) 57% kyseliny m-chlorperoxybenzoové se 2,0 g síranu horečnatého a reakční směs se 5 h míchala při teplotě místnosti. Směs se zfíltrovala a filtrát se dvakrát po sobě promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil, aby se poskytlo 680 mg (výtěžek 98 %) sloučeniny D jako pevné látky. MS: [M + Hf = 324.

E. [(5-Methoxy—4-oxo—6—(feny lmethoxy)pyrrolof 2.1 -f] [ 1,2,4]-3(4H)-triazinyl)“methy 1]2,2-dimethylpropanoát

680 mg (2,10, 1 ekvivalent) sloučeniny D se rozpustilo v 10 ml acetonu, a následně se přidalo 430 mg (2,5 mmol) benzylbromidu a 1,0 g (7,25 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se míchala 10 h při teplotě 60 °C, ochladila se na teplotu místnosti a zfíltrovala. Filtrát se odpařil a čistil velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 25% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 485 mg (výtěžek 60 %) sloučeniny E jako gelu. MS: [Μ + H]’ - 386.

F. 5-Methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,1-f] f 1,2,4]-3(4H)-triazinon mg (0,17 mmol) sloučeniny E se míchalo 6 h při teplotě místnosti ve směsi 1 mi methanolu a 0,2 ml hydroxidu amonného. Směs se odpařila ve vakuu, rozpustila v dichlormethanu a čistila velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování 33% methanolem v hexanu, aby se poskytlo 45 mg (výtěžek 97 %) sloučeniny F jako pevné látky. MS: [M + Hf = 272.

G. 4-Chlor-5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin mg (0,16 mmol) sloučeniny F se míchalo 3 h při teplotě 60 °C s 0,5 ml oxychloridu fosforečného. Směs se odpařila ve vakuu, rozpustila ve 2 ml dichlormethanu a 10 min míchala s pevným hydrogenuhličitanem sodným. Směs se zfíltrovala a odpařila, aby se poskytlo 46 mg (výtěžek 99 %) sloučeniny G jako pevné látky. MS: [M + Hf = 286 (nahrazení atomu chloru skupinou

- 88 CZ 303660 B6

-OCH₃ po stání v methanolu), r_t = 3,265 min (kolona YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 min obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitorování při 220 nm).

^lH NMR (CDCb): δ 8,01 (s, IH); 7,45 - 7,30 (m, 6H); 5,15 (s, 2H); 4,03 (s, 3H).

Η. 1,3-Dihydro-3-[5-methoxy-6-(fenylmethoxy)pyrrolo[2,l-ť][ 1,2,4]—4—triazinyl]—2112indolon

K. suspenzi 19,2 mg (0,48 mmol) 60% roztoku hydridu sodného v oleji v 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidalo 63,4 mg (0,48 mmol) oxindolu. Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Přidalo se 38 mg (0,16 mmol, 1 ekvivalent) sloučeniny G a směs se míchala ještě l h. Směs se zředila vodou a zfíltrovala. Výsledná pevná látka se triturovala methanolem a vysušila, aby se poskytlo 38 mg (výtěžek 62 %) sloučeniny pojmenované v nadpise. MS: [M + H]⁺ = 387.

'H MMR (č/-DMSO): δ 12,83 (široký s, IH); 10,64 (široký s, 1H); 7,78 (s, IH); 7,60 (s, IH); 7,50-7,31 (m, 6H); 7,02-6,94 (m, IH); 6,89-6,82 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,55 (s, 3H).

Příklad 138

Ethy l—[4—/[ 1—(fenyl methyl)-1 H-5-indazolyl]amino/-5-propylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

A. D iethy 1—(3 -propy 1 py rro 1-2,4—d ikarboxy 1 át)

4,52 g (40,0 mmol) ethy li soky anoacetátu se uvedlo do styku se 6,09 g (40,0 mmol) 1,8diazabicyklo[5,4,0]-7-indecenu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřála na teplotu 45 °C a během 30 min se přidalo 1,44 g (20,0 mmol) butyraldehydu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala 1,5 h při teplotě 50 °C a potom se nechala přes noc ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a výsledný hnědý olej se rozpustil ve 100 ml ethylacetátu a promyl 75 ml vody. Vodná vrstva se dvakrát po sobě extrahovala vždy 100 ml ethylacetátu. Shromážděné organické extrakty se dvakrát po sobě promyly vždy 0,lM vodnou kyselinou chlorovodíkovou a 75 ml vody, vysušily síranem sodným a ve vakuu odpařily, aby se poskytlo 4,270 g (výtěžek 84 %) sloučeniny A jako hnědého oleje, který se použil bez dalšího čištění.

'HNMR (CDCb): 9,17 (široký s, IH); 7,47 (s, IH); 4,33 (q, J - 7,1 Hz, 2H); 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 211); 3,07 - 3,04 (m, 2H); 1,85 - 1,78 (m, 2H); 1,39 - 1,26 (m, 6H); 0,98 - 0,95 (m, 3H).

B. Diethyl-( l-amino-3-propylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

K suspenzi 0,96 g (24 mmol) 60% roztoku hydridu sodného voleji ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidalo 3,06 g (12 mmol) sloučeniny A. Po 20 min při teplotě místnosti se přidalo

5,56 g (24 mmol) fosforylhydroxylaminu a směs se míchala další 3 h. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a Odparek se rozpustil v ethylacetátu a promyl fosfátovým pufrem s hodnotou pH 7.

Organické extrakty se vysušily síranem sodným a čistily velmi rychlou chromatografíi na silika-89CZ 303660 B6 gelu za eluování 20% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytly 2 g (výtěžek 63 %) sloučeniny B. MS: [M + 11]' - 269.2.

C. EthyH5-propylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]—4(3H)-triazinon-6-karboxylát) g (7 mmol) sloučeniny B se uvedlo do styku se 4,53 g (100 mmol) formamidu a 7 h se míchalo při teplotě 160 °C. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se přidal led a výsledná sraženina se odfiltrovala a vysušila, aby se obdrželo 1,6 g (výtěžek 86 %) sloučeniny

C. MS: [M-H] -247,9.

io

D. Ethyl-[4—[/l-(fenyImethyl)-1 H-5-indazolyl/amino]-5-propylpyrro1o[2,1-f][l,2,4]triazin6-karboxylát] mg (0,076 mmol) sloučeniny C se míchalo 4 h pod argonovou atmosférou s 0,5 ml oxyis chloridu fosforečného při teplotě 100 °C. Reakční směs se odpařila ve vakuu. Přidalo se 2,50 ml methylkyanidu, a následně 25 mg (0,114 mmol) 5-amino-l-benzyl-lH-indazolu. Po 16 h při teplotě místnosti se směs zředila 50 ml ethylacetátu a promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily se velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 40% ethyl20 acetátem v hexanu, aby se poskytlo 20 mg (výtěžek 58 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutohnědého oleje. MS: [M +H]⁺ - 455,2.

'H NMR (CDCb): δ 8,11 (s, IH); 8,07 (s, IH); 8,02 (s, IH); 7,94 (s, IH); 7,45 - 7,19 (m, 7H); 5,61 (s, 2H); 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,29 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 1,85 - 1,78 (m, 2H); 1,39 (t,

J = 7,2 Hz, 3H); 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Příklad 139

Ethyl-[4-[(4-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][b2,4]triazin-6-karboxylát]

A. Diethyl-(3-ethylpyrrol-2,4-dikarboxylát)

50,67 g (0,448 mol, 2 ekvivalenty) ethylizokyanoacetátu se uvedlo do styku se 68,2 g (0,45 mol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu v 1,0 litru tetrahydrofuranu. Směs se zahřála na teplotu 50 °C a přidalo se 13 g (0,224 mol, 1 ekvivalent) propanalu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchala 2 h při teplotě 50 °C. Směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a přes noc se míchala. Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Výsledný hnědý olej začal stáním krystalizovat. Látka se triturovala etherem a výsledná pevná látka se shromáždila filtrací a vysušila, aby se poskytlo 14,0 g (výtěžek 26 %) sloučeniny A jako hnědé pevné látky. Po odpaření matečného louhu se obdrželo dalších 18,3 g (výtěžek 34 %) látky. MS: [M + H]⁺ = 240.

B. Ethyl(5-ethylpyrrolo[2,1—f][ 1.2.4J-4(3H)-triazinon-6-karboxylát)

13,8 g (57,8 mmol) sloučeniny A se převedlo na 8 g (výtěžek 58%) sloučeniny B jako světle žluté pevné látky za použití způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny C ze sloučeniny A v příkladu 138. MS: [M + Hf = 235,0.

-90CZ 303660 B6

C. Ethyl-/4-[(4-bromfěnyl)amino|-5-ethylpyrrolo[2,l -fj[ l,2,4]triazin-6-karboxylát/

210 mg (0,893 mmol) sloučeniny B se míchalo s 5 ml oxychloridu fosforečného 5,5 h při teplotě 100 °C pod argonovou atmosférou. Reakční směs se odpařila ve vakuu. Ke zbytku po odpaření se přidalo 5 ml toluenu a potom se odpařil ve vakuu. Potom se přidalo 5 ml methylkyanidu, a následně 460 mg (2,68 mmol) 4-bromanilinu. Po 14 h při teplotě místnosti se reakční směs vlila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát po sobě extrahovala vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 40% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 320 mg (výtěžek 92 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé krystalické pevné látky. MS: [M + H]⁺ = 389,1. *H NMR (CDC1₃): δ 7,99 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,29 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 1,41 1,37 (m, 6H).

Příklad 140

Ethyl-[4-[[l-(fenylmethyl)-lH-5-Índazolyl]amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f|[l,2,4]triazin-6karboxy lát]

Sloučenina pojmenovaná v nadpise se připravila ze sloučeniny B z příkladu 139 použitím způsobu popsaného pro přípravu sloučeniny v příkladu 139 s výjimkou, že se k chlorimidatu přidal 5-amino-l-benzyl-lH-indazol. MS: (M + H)^T = 441,24.

Příklad 141

Methyl-[5—ethyl—4-[[l -(feny lmethyl)-lH-5-indazolyl]amino]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát]

K 15 ml bezvodého methanolu se přidáním 0,163 g (6,8 mmol) hydridu sodného při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou vytvořil methanolát sodný. Směs se 20 min míchala při teplotě 0 °C. Najednou se přidalo 30 mg (0,068 mmol) sloučeniny z příkladu 140 a výsledná směs se míchala 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do 50 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 7. Vodná fáze se extrahovala dvakrát po sobě vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a Čistily velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 40% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 17,8 mg (výtěžek 61 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky. MS: [Μ + H]' = 427,2.

-91 CZ 303660 Β6 'Η NMR (CDCh): δ 8,09 (s, IH); 8,06 (s, IH); 8,00 (s, IH); 7,94 (s, IH); 7,46 - 7,19 (m, 7H); 5,61 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,33 (q, J = 7,7 Hz, 2H); 1,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H).

Příklad 142

N.5-Diethy 1^4-[[ 1 -(feny lmethy 1)-1 H-5-indazoly l]amino]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6karboxamid

A. Kyselina 5-ethyl-4-[[l-(fenylmethyl)-lH-indazolyl]amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylová

320 mg (0,726 mmol) sloučeniny z příkladu 140 se rozpustilo ve směsi 6 ml tetrahydrofuranu, 2 ml methanolu a 2 ml vody. Přidalo se 305 mg (7,26 mmol) hydroxidu lithného a reakční směs se míchala 24 h pří teplotě 50 ^ŮC. Směs se vlila do 125 ml fosfátového pufru s hodnotou pH 4 a třikrát po sobě extrahovala vždy 125 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným a odpařily ve vakuu, aby se poskytl kvantitativní výtěžek sloučeniny A jako bílé pevné látky. MS: [M + H]⁺ - 413.

B. N,5-DiethyM-[[ l-( feny lmethy 1)—1 H-5-indazoly l]amino]pyirolo[2, l-fj[ 1,2,4]triazin-6karboxamid mg (0,075 mmol) sloučeniny A se pod argonovou atmosférou rozpustilo ve směsi 1,5 ml N,Ndimethylformamidu a 1,5 ml methylkyanidu. Přidalo se 38 μΙ (0,075 mmol) 2M ethylaminu v tetrahydrofuranu a 14 mg (0,075 mmol) l-[(3—dimethylamino)propyl]-3—ethylkarbodiimidhydrochloridu a reakční směs se 18 h míchala při teplotě místnosti. Směs se vlila do 50 ml vody a dvakrát po sobě extrahovala vždy 75 ml ethylacetátu. Shromážděné organické výplachy se vysušily síranem sodným, odpařily ve vakuu a čistily se velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 75% ethylacetátem v hexanu, aby se poskytlo 11 mg (výtěžek 33 %) sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého filmu. MS: [M + HJ⁺ = 440,2.

'H NMR (CDCh): δ 8,10 (s, IH); 8,06 (s, IH); 7,93 (s, IH); 7,71 (s, IH); 7,46-7,19 (m, 7H);

5,87 (široký s, IH); 5,61 (s, 2H); 3,52 - 3,45 (m, 2H); 3,30 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Sloučeniny vyjmenované v příkladu 143 se připravily za použití stejných způsobů, jako se popisují dříve.

Příklad 143

4-(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-[/[3-(dimethylamino)propyl]amino/karbonyl]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-bromfenyl)amino]-5-ethylpynOlo[2,l-f|[l,2,4]triazin-ó-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/,

-92CZ 303660 B6 ethy l—[ 5—ethy l~4-/[ 1 -(feny 1 methy 1)-1 H-4-indazoly l]amino/pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát],

4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3~(4-morfolinyl)propyl]pynOlo[2,1 —f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4—(2,3-dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,l-t][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N-[/[3-(dimethylamino)propyl]amino/karbonyl]-Nethyl-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3-bromfenyl)amÍno]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]trÍazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fcnoxyfenyl)amino]pyrTolo[2,l-f][l,2.4]triazin--ó~-karboxylát/, ethy 1-75-ethyl—4-/[l-(feny!methyl)-lH-4—indazolyl]amino/pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]tríazin-6karboxylát/, methyl-[4-{6-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triaz»n6-karboxylát, methyl-[4—(2,5-dihydro-3-methyl-5—oxo-lH-l-pyrazolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l ,2,4]25 triazin-6-karboxylát],

3-(6-amino-5-melhylpyrrolo[2J-ť][l ,2,4]—4—triazinyl)-1.3<lihydro-2H-2-indolon.

3-(6-amino-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-4-triazinyl)~l ,3~dihydro-2H-2-indolon,

N-[4-(2,3—dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1—f][l ,2,4]-6-triazinyl]-N'-[2(4-morfolinyl)ethyl]urea,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]-6-triazinyl]-N'-[335 (4—morfolinyl)propyl]urea,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,1—f][ 1,2,4]-6-triazinyl]-N'-[4(4-morfolinyl)butyl]urea,

5-ethy 1-4—/[l-( fenylmethyl)-1 H-5-Índazolyl]amino/pyrrolo[2, l—f][ 1,2,4 ]triazin-6-methanol,

5- ethyl-N—[3—(1 H-l-i mídazolyl)propy t]—4-/(1-{fenylmethyl)-ΙΗ-5-indazoly l]am i no/pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(l-pyrroIidinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6“karboxamid,

5-ethyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl ]-4-/[ 1 -(fenylmethyl)-! H-5--indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

5—ethy l-N-/6-[3-(lH-l-imidazolyl)propyl ]—2—pyridyl/—4—/[ 1—(fenylmethyl)- ΙΗ-5-indazolyl]amino/pyrrolof2,l'f][ 1.2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-| 7-brom-5-ethvl—4—/[ 1-(fenylmethyl)-1 H-5-indazoly l]amino/pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]55 triazin-6-karboxylát],

-93 CZ 303660 Β6

7-brom-5—ethylů-/[ l-( fenyl methy 1)-1 H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin—6methanol,

N-[4-(2,3-dihydro- 2-oxo-l H-3~indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][1,2,4]—6—triazin-yl]—4morfo 1 i nbutan am i d,

5-ethyl-6-/[2-(4-morfolinyl)ethoxy]methyl/-N-[l-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]pyrrolo[2,lf] [ 1,2,4]triazin-4-amin,

7-brom-5-ethy l-N-[2-(4-morfol iny l)ethy 1]—4—/[1 —(feny Imethy!)-1 H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[ 1,2-f][ 1,2,4]-6-triazinyl]-2methy 1 propanam id,

3-[6-(dimethylamino)-7-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolo[2,1 —ť] [ 1,2,4]-4—triazinyl]-1 ,3dihydro-2H-2-indolon,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]—6-tríazinyl]methan sulfonamid,

3- (5,6-dimethoxypvrrolo[2, l'f][l ,2,4]—4-triazinyl]-l,3-dÍhydro-2H-2-Índolon,

N-[4—(2,3—di hydro—2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][l ,2,4]—6-triazinyl]—4— morfolinopropansulfonamid, feny Imethy 1-/(4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-6triazinyl]karbamát/,

1.3- dihydro-3-[5-methoxy-6-/[4-(4-methyl-l-piperazinyl)buty l]amino/pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]4- tri aziny 1 ]-2H-2-indo Ion,

3-(6-amÍno—5-methoxypyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]—4-triazinyl]-l,3—dihydro-2H-2-indolon,

1.3— dihydro—3-[5-methoxy—6—/[4—(4—morfolinyl)butyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]—4triazinyl]—2 H—2-indo Ion, methy l-/4-[(3-hydroxy-5-methy Ifeny l)amino]-5-methylpyrrolo[2,1 —f] [ ] ,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-/4-[(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/,

5- [(5,6-dimethoxypyrrolo[2,l-f][l,2,4]^l-triazinyl)amino]-2-methylfenol, methyl-/4-[(4-brom-3-hydroxyfeny l)amíno]-5-methylpyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát/, methy l-[4-/[3-hydroxy-4-( 1-methy lethy l)fenyl ]amino/-5-methy lpyrrolo[2,1-f][ 1.2,4)^4t r i azi n-6-karboxy lát],

5-[(6-amino-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol,

-94 CZ 303660 B6

5—ethyl—4—[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-f2-( l-pyrrolidinyl)ethyT]pyrrolo[2J-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyrÍdyl)amino]-N-methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,lf| [ 1,2,4]tríazin-6—karboxamid, methyl-/4-[(4-hydroxy-2-naftalenyl)amino]-5-methylpyrTolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/.

methy 1-/4—L(4-karboxy-3-hydroxyfenyí)amino]-5-methylpyrrolo|2,1-fJL 1,2,4Jtriazin-6karboxy lát/, methy l”/4-[(3-chlor—4—fluorfenyl)amino]-5-rncthylpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]trÍazin-6-karboxylát/, cthyl-/4-[(3-chlor-^-fluorfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/,

1,3-dihydro-3-(6- methoxy-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinyl)-2H-2-indolon, methy l-/4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-6-triaziny 1]-1 oxopropyl/morfolin, l-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2,1 -t] [ 1,2,4]-6-triaziny 1]-1oxopropyl/-4-methylpiperazin, methyl-[4—(2,3-dihydro-2-oxo—HI-3-indolyl)-5,6-dimethoxypynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-7karboxylát], methyl-/4-[(4-butyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1—f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát/, methyI-/4—[(3-hydroxy-4—propylfenyl)amino]—5-methylpyrrolo[2,l— ť][l,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-/4—[(3-hydroxy-4-methy lfeny l)amino]-5-methy lpyrrolo[2, l-f] [ 1,2,4]triazin—6karboxy lát/,

4-{2,3-dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)-N-(2-methoxyethyl)-5-methylpynOlo[2, l-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-N-(3-methoxypropyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]tríazin—6—karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid, methyl [5 ethylů-] l (fen\lmethyl)-l H-5-indazolyl)amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát], ethyl-/5-ethoxy-4-[(3-hydroxy-4-methylfenyi)amino]pynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/,

4-f(4—ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrTolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid,

- 95 CZ 303660 B6

4-[ (4-brom-3 -hyd roxyfeny 1 )am i no]-5-methy l-N-[3-(4-morfo 1 iny 1 )propy 1 ] pyrrolo [2,1 -f| [ 1,2,4]triazin—6—karboxamid, ethy l-[5-ethy 1—4-(feny lamino)pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazín—6-karboxylát], ethy l-[5-ethyl—4-(methylfenylamino)pyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazin-6-karboxy lát], ethyI-[5-ethyl-4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)pynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxy lát],

4-[( 3-hy droxy-^4-methyl feny l)am i no]-N-(3-methoxypropyl)-5-methy Ipyrro lo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[( 3-hydroxy-4-methy 1 feny 1 )am i no]-5-methy l-N-[3-(4-methy 1-1 -piperaziny l)propy I ] pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid,

4-[(3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]-N,5-dimethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazÍn-6—karboxamid,

N-[2-(dÍmethylamíno)ethyl]—4—[(3-hy droxy-4—methy Ífeny l)am i no]-5-methy Ipyrro lo [2,1-fltl ,2,4]triazin-6-karboxamid, ethy l-[5-ethy 1—4~< 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl)pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethy 1-/5-ethyl—4—[(feny lmethyl)amino]pyiTolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxylát/, ethyl-[4—(2,3—díhydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-ethoxypyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazín—6— karboxy lát],

4-[(3-hydroxy-4-methyl feny l)amino]-5_methy l-N-[3-( 1 -pyrrol idinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f|[ l ,2,4] triazin—6-karboxamid, ethyl-/5-ethyl-4-[(2-fenylethyl)arnino]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát],

N-[4-(dimethy lam ino)butyl]^l-[(3-hydroxy-4-methy Ífeny l)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid, ethy l-/4-[(3-hydroxy-4-methyl feny l)amino]-5-methyl-N-[3-(1 -methy lsulfony l)propyl]pyrrolo[2, l-f|[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-[(3-hydroxy^-methylťenyl)amino]-5methyl-N--[3-( l-methylsulfonyl)propyl]pyrrolo[2,1 f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(3—chlor-4-fluorfenyl)methyl]-5-( 1 -methy lethy l)pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazín—6karboxylát/, feny lmethy!-[4-[(3-chlor—4-d uorfenyl)am ino|-5--ethyl pyrrolo [2,1-f] [1,2,4]-6-triazinyl/karbamát], ethy l—[5—(l-methylethyl)-4-/[l-(fenylmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2, l —f] [ 1,2,4]tri azi n-6-karboxy 1 át], ethyl-[4-(butylamino)-5“ethylpynOlo[2,l_f][l,2,4]triazin-6-karboxylátl, ethy 1-/5 -ethyl—4—[(2--methoxyethyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4 Jtriazin--6-karboxy lát/,

-96C7. 303660 B6 ethy l—/5 —ethy 1^1—(4-morfoliny l)pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát/, ethy 1—[5ethyl—4-/[ 3—(11l-l-imida7olyl)propyl)amino/pyrrolo[2.1f][ 1 ,2,4]triazin-65 karboxylát],

2-methyl-5-[/5-methyl-6-[3-(2-H-l ,2,3-2-triazoly l)propy loxy] py rrolo[2,l-f][l ,2,41—4— tri azinyl/amino] fenol, i o ethy l-[5-ethyM-/[(/N)- l -fenylethyl]amino/pyrrolo[2, l-f|[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethvl-[5-ethyl—4—/[(77?) -l-fenylethyljamino/pyrroloPJ-fltl^^jtriazin-ó-karboxylát], ethyl-[5-othyl-4-/[2 -(2-pyridyl)ethyl]amino/pyrroÍo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-[(4 -kyano-3-hydroxyfenyl)amino]amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/, ethyl-/4—[(cyklohexylmethyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2, l-fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl-[4—/[(4-kyanocyklohexyl)methyl] amino/—5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazÍn-6karboxylát], ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amÍno]-5-(fenylmethyl)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-625 karboxylát/, ethyl-[5—(fenylmethyl)-4-/[l—(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazin-6-karboxy lát], ethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfeny1)amino]-5-(fenylmethyl)pyrrolo[2,l-fl[l,2,4]triazin-6karboxylát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(/nms-4—hydroxycyklohexyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin—6— karboxylát/,

N-3-(bromfenyl)-5-methyl-6-[3^(2H-l,2,3,2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4triazinamin,

N-4-{brom-2-fl uorenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-1,2,3,2-triazolyl)propy loxy] pyrrolo[2,l-f]40 [ 1,2,4]—4—triazinamin, l,3-dihydro-3-/5-methyl-6-[3-(2H-l,2,4-2-triazolyl)propyloxy]pyiTolo[2,l-f|[l,2,4]-4triazinyl/—2H-2-indolon.

ethy 1—[ 5—ethy 1^4·—/[(1 -hydroxycyklohexyl)methyl]amino/pyrrolo[2,1—f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát], ethyl-[4-/[(3-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyI-[4—/[(2-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,I-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát],

5- ethy l-N,N-di methy l-4-/[l -(feny lmehyl)-l H-5-indazolyl]amino/pyrroÍo[2,l-f][l,2,4]triazin6- karboxamid,

- 97 CZ 303660 B6

4-[(3-hydroxy—4—methylťenyl)amino]-N-[3-(4-morfolinyl)propylJ'5-propylpyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[(3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]-5-propyl-N-[3-(l-pyrrolidÍnyl)propyl]pyiTolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N-(3-bromfenyl)-5-methyl-6-[3-(4_morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]—1—triazinamin, methy l-/4-[(3-chlor—4—fluorfeny l)amino]-5-[3-( feny lmethoxy)propyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6—karboxylát/ a methyl-[4-/[l-(fenylmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-6-karboxylát].

Claims (18)

1. Pyrro lotriaz i nová sloučenina obecného vzorce I ve kterém

X a Y jsou nezávisle zvoleny z atomu kyslíku, skupiny OCO, atomu síry, skupiny SO, SO^, CO, CO₂NR¹⁰, NR^hCO, NR¹²CONR¹³, NR¹⁴CO2, NR¹⁵SO2, NR¹⁶SO2NR¹⁷, SO2NR¹⁸, CONR'⁹, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, nebo X nebo Y chybí,

Z je zvolen z atomu kyslíku, síry, dusíku nebo skupiny CR²⁰,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu SH, sch3, ocor²‘, sor²², so2r²³, so2nr²⁴r²⁵, co2r²⁶, conr²⁷r²⁸, nh2, nr²⁵so2nr^3Ír³¹, NR³²SO2R³³, NR³⁴COR³⁵, NR³⁶CO2R³⁷, NR³⁸CONR³⁹R⁴⁰, atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu,

R² a R³ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkynylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, nafitylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklíckou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu nebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinu, nebo jestliže X představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R² chybí, nebo jestliže Y představuje atom halogenu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu, R³ chybí,

-98C7. 303660 B6

R⁴ a R⁵ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, hete5 rocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrány z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou aralkylovou skupinu, kde arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo mohou R⁴ a R⁵ dohromady vytvářet popřípadě substituovaný monocyklický nasycený nebo nenasycený io karbocyklický nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný btcyklický nasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruh se 7 až 11 atomy uhlíku, s výjimkou v případě, že Z představuje atom kyslíku nebo síry, R³ chybí, nebo predstavuje-li Z atom dusíku, nepředstavuje ani R⁴ ani R⁵ atom vodíku,

15 R⁶ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu, substituovanou heterocyklickou skupinu, skupinu NR⁷R⁸, OR⁹ nebo atom halogenu,

20 R⁷, R⁸, R⁹. R'°, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²¹, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹,

R³², R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁸, R³⁹ a R⁴⁰ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou

25 skupinu,

R²², R²³, R³³ a R³⁷ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bifenylu, substituovanou arylovou skupinu vybranou z fenylu, naftylu a bife30 nylu, heterocyklickou skupinu nebo substituovanou heterocyklickou skupinu a

R²⁰ je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R²⁰ chybí, jestliže uhlík, ke kterému se napojuje, je součástí nenasyceného ary lového kruhu vybraného z fenylu, naftylu a

35 bifenylu, nebo heteroary lového kruhu; s vyloučením trimethy 1 2,4-bis_(dimethy1amÍno)pyrrolo[2,l-f]-l,2,4-triazin-5,6,7-trikarboxylové kyseliny a 2-dimethylaminopyrrolo[2,l-f]-l,2,4triazinů substituovaných v poloze 4 piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-benzylpiperazinoskupinou a N- -4'-acetylfeny1piperazinoskupinou, butylaminoskupinou, ethoxyskupinou, fenoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou SH, nebo SCH₃ a s podmínkou, že:

a. jestliže X představuje skupinu SO, SO₂, NR^l3CO2 nebo NR^l4SO2, R² nemůže představovat atom vodíku,

b. jestliže Y představuje skupinu SO, SO₂, NR^l3CO2 nebo NR¹⁴SO2, R³ nemůže představovat 45 atom vodíku, přičemž výraz „substituovaná alkylová skupina“ se týká alkylové skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty, vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, oxoskupiny, alkylkarbonylové skupiny, aryloxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkyl50 aminoskupiny, aiylaminoskupiny, aralkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylamínoskupiny, arylalkylkarbonylaminoskupiny, thioskupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, aralkylthioskupiny, alkylthionoskupiny, arylthionoskupiny, aralkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, aralkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbony55 lové skupiny, arylové skupiny, guanidinoskupiny a zbytků heterocyklů,

-99CZ 303660 B6 výraz „substituovaná arylová skupina” se týká arylové skupiny substituované jedním až čtyřmi substituenty, které jsou vybrány z alkylové skupiny, atomu halogenu, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny, alkyl karbony lové skupiny, alky Ikarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, aralkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, ureidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxy skup iny, karboxyal kýlové skupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxy karbony lové skupiny, alkylthionoskupiny, arylthioskupiny, arylsulfonylaminoskupiny, zbytku kyseliny sutfonové, alkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, aryloxyskupiny;

výraz „substituovaná alkenylová skupina“ se týká alkenylové skupiny substituované jedním nebo dvěma substituenty, které jsou vybrány z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkyl karbony lové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialky Iaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, alkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, guanidinoskupiny, indolylu, imidazolylu, furylu, thienylu, thiazolylu, pyrrolidinylu, pyridylu, pyrimidinylu, výraz „substituovaná alkinylová skupina“ se týká alkinylové skupiny substituované substituentem, který je vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, thiolové skupiny, alkylthiolové skupiny, alkylthionoskupiny, alkylsulfonylové skupiny, sulfonamidoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karbamoylové skupiny, guanidinoskupiny a zbytky heterocyklů, výraz „heterocyklus“, „heterocyklický“ nebo „heterocyklo“ se týká popřípadě substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo nearomatické cyklické skupiny, kterou je monocyklický kruhový systém se 4 až 7 atomy uhlíku, bícyklický kruhový systém se 7 až 11 atomy uhlíku nebo tricyklický kruhový systém s 10 až 15 atomy uhlíku, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, v kruhu s nejméně jedním atomem uhlíku, menšího heterocyklů vybraného z epoxidů a aziridinů; substituenty „heterocyklů“, „heterocyklického“ nebo „heterocyklo“ zahrnují jeden nebo více alkylových nebo ary laiky lových skupin nebo jednu nebo více skupin popsaných výše jako substituenty alkylové skupiny;

přičemž ve výše definovaných výrazech alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl znamená alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl znamená alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, aryl znamená fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu a arylalkyl znamená skupinu, ve které arylová část je vybrána z fenylu, naftylu a bifenylu, která je přímo vázána přes alkylovou část s 1 až 20 atomy uhlíku, její enantiomery, díastereomery a farmaceuticky přijatelné soli a jejich sol váty.

2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

N-(4-chlorfenyl)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-amin,

2-methyl-5—(pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazÍnylamÍno)fenol,

7 brom N (4 chlorfenyl)pyrrolo[2.1-f][K2,4]-4-triazinamin.

N-(4-chlor-2-fluorfenyl)pyrrolo[2,1—f][l ,2,4]—4-triazinamin.

2-methyl-5-[(6-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinyl)amino]fenol,

- 100CZ 303660 B6

N-(4-brom-2-fluorfenyl)pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]—4-triazinamin,

2-methy l-5-[(5-methylpyrrolo[2,l-T][] ,2.4]-4-triazinyl)amino]fenol,

5-/[2-(dimethylamino)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]—4-triazinyl]amino/-2-methylfenol,

5-[ (5,7 -dimethy lpyrrolo[2,1 -í] [ 1,2,4 ]—f-triazinyl)amino]-2-methy Ifenol,

5-[(6-ethyl-5,7-dimethyl)pyrrolo[2, l-fj[ 1,2,4]—4-triazinyl)amino]-2-methy Ifenol,

5-[(5,6-dimethy lpyrrolo[2,1—f][ 1,2,4]—4-triazinyl)amino]-2-methy Ifenol,

2-methyl-5 -[(7-methvlpyrrolo[2, l-ť][ 1,2,4]—4-triazinyl)aminoj fenol,

N-(4-brom-2-fluorfenyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4J—4-triazinamin,

N-(4brom-2-fluorfenyl}-7-methylpyrrolo[2,1-t] [1,2,4 ]—t—triazinaniin,

1- [2,3-dihydro-6-(pyrrolo[2,l-f][l,2,4]—4-triazinylamino)-lH-l-indolyl]ethanon,

N-(4-brom-2-fluorfenyl)-6-methylpyrrolo[2,l-f][l,2.4]-4-triazinamin,

5-[(5-ethy lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4 ]^l—triazinyi)aminoJ-2-methy Ifenol, methyl-/4-[(3-hydroxy—1-methy lťenv l)arninoJ--5--methv Ιρνπτ4ο[2.1-f) [1,2.4] triazin-6karboxy lát/,

4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-methanol, kyselina 4-/'(3-hydroxy 4- methylfenyl)amino/-5-mcthylpynOlo[2.l-ť][l,2,4]triazin-6karboxylové, l~{[4~/(3~hydroxy—4-rnethylfenyl)amino/-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]-ó-triazinyl]karbonyl}—4—methylpiperazin,

4-[(3-hydroxy-^l-methylfenyl)amino]-5-methyí-N-[2-(l-pynOlidinyl)ethyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin—6-karboxamid, ethyl-[4—/(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino/-5-fenyipyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazÍn-6-karboxylát], methyT-[4-/(3-mcthoxy—4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin—6— karboxylát],

2- methyl-5-/[5-methyl—6-(l H-l,2,4-1-triazolylmethyl)pyrrolo[2,l-ť][1,2,4]—4-triazinyl]amino/fenol, methyl-[4—/(3-kyanofenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin—6-karboxylát], methy l-[4—/(3-karboxyfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin 6-karboxylát], methyl-[4—/[3-(acety lam i no )fenyl]am i no/-5-methyl pyrrol o [2,1-f] [1,2,4] triazin—6-karboxylát], methyl-[4—/(3-fluor—l-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát],

- 101 CZ 303660 B6 methyl-[5-methyl-4-/(4-methyl-3-nitrofenyl)amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karb0xylát], methyl-[5~methyM-/[3-/(methylsulfonyl)amino/fenyl]amÍno/pyrrolo[2J~f][l,2,4]triazin-6karboxylát], methyl-[4-/(3-kyano~4-methylfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,1 -f|[ 1,2,4]triazin-6karboxylát], methy I—[4—/(1 -acety 1-2,3-<fihydro-lH-6-indolyl)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l, 2,4]triazin6-karboxylát], methy l-[4—(2,3-dihydro-l H-l-indolyl)-5-methylpyiTolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-[4-/(3-amino—4-methy Ifeny l)amino/-5-methylpyrrolo[2,l-fj[l ,2,4]triazin—6— karboxylát], methyl-[4-/(4-brom-2-fluorfenyl)amino/-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6_karboxylát], methyl-/4-[(2,3-dÍhydro-lH-6-ÍndolyI)amino]-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin—6— karboxylát/, methy 1—[4—(2,3-dihydro-2—oxo-1 H-3-indoly l)pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin—6-karboxy lát], methy l-/4-[(3,4-dimethy Ifeny l)amino]-5-methy lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin—6-karboxy lát], methy 1-/4—[/5-(hydroxymethyl)-2-methylfeny1/amino]-5-methylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6— karboxylát], methy I—[4—(1 H-6-indazolylamino)-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], methy I-/4-[(4-brom-3-methy Ifeny l)amino]-5-methy lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin—6karboxylát/, methyl-/4—[(4—chlor-3-n itro feny l)am ino]-5-methy lpyrrolo[2. l-fj[l ,2,4 jtriazin—6—karboxy láC, methyl-/4-[(2,3_dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]trÍazin6-karboxy lát/, methyl-/5-methyI—4-[(5-methyl-2-pyridyl)amino]pyrrolo[2,l-f)[l,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[(lH-5-benzotriazolyl)amino]-5-methy!pyrrolo[2,l-f][l,2,4]trÍazÍn-6-karboxylát/, methyl-/5-methyl-4-[/2-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]fenyl/amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]tr i az i n-6-karboxy lát/, rnethyl-/4-[(l,2-dihydro—4-methy l-2-oxo-7-chinolinyl)amino]-5-methy lpyrrolo[2,1-f] [1,2,4]tr i azi n-6-karbo xy 1 át/, methyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrroIo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát/, methy l-/4-[/2-(aminosulfonyl)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6kar boxy lát/,

- 102 CZ 303660 B6 fenylmethyl-/4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-fl[l,2,4]triazin-6karbamát/, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát], methyl-/4-[(3-hydroxy~4-methoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-/4-[(3-hydroxy-2~methylfenyl)ammo]-5-methylpyiTolo[2,l-f][l,2,4]triazÍn-6karboxylát/, methvl[4-(2-benzothiazolylamino>-5methylpyrrolof2J--n[l ,2,4]triazin-6-karboxylát], methy l-[4~/[3-hydroxy-4-/( feny lsulfony l)amino/feny l]amino/-5-methy lpy rrolo[2,1 —ť][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/4-/[3-(aminosuÍfonyl)-4-methy]fenyl]amino/-5-rnethylpyrTolo[2,l-f][I,2,4]triazin-ókarboxylát], methy l-/4-[(2,3-dihydro-1,3-dioxo-1 H-5-i so indoly l)amino]-5-methy lpyrrolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-/4-[/3-{hydroxymethyl)fenyl/amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/, methy I-[4-( 1 H-6-indolylamino)-5-methy lpyrroío[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát],

5-[(6-amino-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4-triazinyl)amino]-2-methylfenol, methy l-/4-[(3-karboxy-=l-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2, l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-[4-(3-hydroxyfenoxy)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], methyl-/5-methyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/, methy 1--/5-methy l—4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-l ,4-dioxo-6-ftalazinyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]tr i az i n-6—karboxy 1 át/, methyl-[4-/[3-(hydroxysulfonyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát], methyl-[4-/[3-/(butylamino)sulfonyl/fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát], methy l-/4-[/3-(aminosulfonyl)fenyl/amino]“5-methylpyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazin-6karboxylát/, methy l-[4-/[3-(hydrazinokarbonyl)fenyl]amino/-5-methylpyÍTolo[2,l-f][ 1,2,4 ]triazin-6karboxylát], methy l-/5-methyl^l-[/3-[(methy lsulfony 1 )amino]feny l/amino]pyrrolo[2,1-t] [ 1,2,4 ]triazin-6karboxylát/,

- 103 CZ 303660 B6 ethy 1-[5-ethy 1-4-/(3-hydroxy-4-methy lfeny l)amino/pyrrolo[2,l-f][l, 2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[5-ethyl-4-/(6-methoxy-3-pyridyl)amino/pyrrolo[2,l-f][l ,2,4] tri azin-6-karboxy lát], ethyl-[4—(2,3—dihydro-2-oxo-l H-3-Índolyl)pyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4 ]tri azi n-6-karboxy lát], ethy 1-/4-((4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxypyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

4-[(4-brom-2-fluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-[2-{l-pyrrolidÍnyl)ethyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]tri azi n-6- karboxam i d,

4- ((4-brom-2-íluorfenyl)amino]-5-methoxy-N-methyl-N-[2-(]-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4] triazin-6-karboxamid, methy l-/4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethy 1-/4-(2,3—dÍhydro-2-υχσ-Ι H-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2J-f][ 1,2,4 Jtriazin—6karboxylát/, ethyl-/5-methoxy—4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethy 1—/5—ethy M-[(4-methoxy feny l)amino]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát/, ethy l-/4-[(3-amino-4-methy lfeny l)amino]-5-ethylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4] tri azin—6-karboxy lát/, diethyl-/4-[(3~hydroxy-4-methyífenyl)amino]pyrrolo[2,l-f][] ,2,4]triazin-5,6-d i karboxylát/, ethy l-[5-ethy 1-4—/(4-methy l-3-[(methyl sul fonyl)amino] fenyl )am i no/pyrrolo [2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], kyselina 5-ethyl~4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxylová, methylester kyseliny 5-ethyl-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylové, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-l -benzimidazoly l)-5~methylpyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin6-karboxylát], methy l-[5-methyl-4-( 1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-l-chinoxalinyl )pyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát], methy l-[5-methy i—1—/[ l-( feny lmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4 ]triazin-6— karboxylát], methy 1-(4-/(6-( acetylamino)-3-pyridyl]amino/-5—methy lpyrrolo[2,l-f]( 1,2,4]tri azin—6karboxylát],

5- ethyM—[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-N-[2-( 1-pyrrol idínyl)ethyl]pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]tr i az i n-6-karboxam id,

5-ethyM—[(6-methoxy-3-pyridyl)arnino]-N-methyl-N-[2-( 1 -pyrrolidinyl )ethyl ]pyrrolo[2,1f][l,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyl-/4-[(6-chlor-3-pyridyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/,

- 104CZ 303660 B6 ethyl-[5-ethy 1-4-( 1 H-6-indazolylamino)pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6~karboxylát, ethy l-[4--/[ 6- methoxy-3-pyridy l]amino/-5~methylpy rrolo[2, l-f][ 1,2,4 ]triazin-6--karboxy lát], fenylmethyl-[/4-[(6~methoxy-3-pyridyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-6-triazinyl/karbamát], kyselina 4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-kar boxylová, methyl-[4-/2,3-dihydro-5-[(methylsulfonyÍ)amino]-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methyIpyiTolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl^4-[(4—hydroxyfeny l)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methy l-[ 5-methy l—4-( 1 H-3-pyrazoly lamino)pyrro!o[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát], methyl-/4-[(4-methoxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/, methy 1—/4—[(3,4—di methoxy feny l)amino]-5-methylpyrrolo [2,1—f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát/, methyl-/5-methyl—4--[(5-methyl-1 H-3-pyrazolyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-[4-(2,3-dihydro-3-oxo-lH-2-indazolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazÍn~ókarboxylát], methy l-[4-(2,3-dihydro~3-oxo-1 Η-1 -indazoly l)-5-methy lpyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát], methy l-[4-{6-fluor-2-hydroxy-1 H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát], methyl-[4-(6-brom-2-hydroxy-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]trÍazin--ókarboxylát], methyl-/4-[5-(aminosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-mdolyl]-5-methylpyrrolo[2,l-fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-/2,3-dihydro-5-/{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}sulfonyl/-2-oxo-l H-3-indoly 1/-5methyipyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4jtriazin-6-karboxylát], methyl-[4-/2.3-dihydro-2-oxo-5-/{[2-{l-pyrrolidinyl)ethyl]amino}sulfonyl/-lH-3-Lndolyl/5- methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], methy l-[4-(5-fluor-2.3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin6- karboxylát], methyl-/4-[2,3-dihydro-2-oxo-6-(trifluormethyl)-lH-3-indolyl]--5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, diethyl-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-5,6-dikarboxylát/,

- 105 CZ 303660 B6 methy 1-(4-/2,3-d i hydro-6-(methylsulfonyl)-2-oxo—1 H-3-indolyl/-5-methylpyrrolo[2,l—f][ 1,2,4]triazin—6—karboxylát], methy l-[4-/5-[(dimethylamino)sulfonyl]-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl/-5—methy Ipyrrolo5 [2,1 -f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát], methyl-/4—[5—(aminokarbonvl)—2,3—dihydro—2—oxo— 1 H-3-indolyl]-5-methoxypyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin—6-karboxylát/, ío fenylmethyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methy]pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-6karbamát], methyl-[4-(5-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)~5-methylpyrTolo[2,l-f][l,2,4]triazin6-karboxylát], methy 1-(4-(2,3-d i hydro-6-methy 1-2-oxo-1 H-pyrazolo[2,3-d]-3-pyrimidinyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], methy 1-(4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrazolo[2,3-b]-3-pyridyl)-5-methylpynOlo[2,l-f][ 1,2,4] 20 triazin-6-karboxylát],

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-N,5-di methy l-N-[2-(l-py rrolidinyl)ethy l]pyrrolo[2,lf] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

25 4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[2-( l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5~methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyiTolo[2,l~f|[ 1,2,4] tri azi n—6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyi)-5-methyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazín—6—karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-N-{/[3—(dimethylamino)propyl]amÍno/karbonyl}-N35 ethy 1—5-methy Ipyrrolo (2,1 -f] [ 1,2,4]triazin—6—karboxamid, methy 1-(4-/2,3-dihydro-5-/[(2-hydroxyethy t)ami no]sulfonyl/-2-oxo-lH-3-indolyl/-5methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát],

40 methyl-(4-/2,3-dihydro-5-(4-morfolinylsulfonyl)-2-oxo-lH-3-indolyl/-5-methylpyrrolo(2,lf][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], methy l—/4—[2,3-dihydro-5-/(methy lamino)sulfonyl/-2-oxo-l H-3-indolyl]-5-methylpyrrolo[2,1 -f]( 1,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethy l—/4—[(3-brom feny l)amino]-5-ethylpyrroío [2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát/, ethyl-/5-ethyl-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]pyrrolo[2,1—f][ 1,2,4]triazin-6—karboxylát/,

50 ethy l—[ 5—ethy 1-4-/( 1 -(feny lmethy 1)-1 H—4-indazolyl]am i no/pyrrolo[2,1 -f][ 1,2,4]tríazín-6karboxylát], methy 1-(4-( 6-kyano-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrro!o[2,l-f](l ,2,4 ]triazin6-karboxylát],

- 106CZ 303660 B6 methyl-[4-(2,5-dihydro-3-methy l-5oxo-1 H-l-pyrazoly l)-5-rnethylpyrrolú[ 2,1-fl[l ,2,4]triazin—6-karboxylát],

3- (6-amino-5-methylpyrTolo[2,l-f][l,2,4]“4-trÍazinyl)-l,3-dihydro-2H-2-indolon,

4- [(3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolÍnyl)propyl]pyrrolo[2,l-f]’ [ 1,2,4]triazin~ó-karboxamid,

N-(4—(2.3—dihvdro—2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-methy lpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]-6-tríazinyl]-N'-[2(4-morfolinyl)ethyl]močovina,

N-[4-<2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-fj[l,2,4]-6_triazinyl]-N'-[3(4-mo rfol i ny 1 )propy 1 ] močov i na,

N-[4-(2,3—dihydro-2—oxo-1 H-3-indolyl)-5-methylpyiTolo[2, 1—f][ 1,2,4]-6-triazínyl]-N'-[4— (4-morfolinyl)butyl]močovina,

5 -ethyt-4-/[l-(fenylmethyl> lH-5-indazo!yljatnino/pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4Jtriazin-6-methanol, methy l-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát],

5- ethyl-N-[3-( 1 H-l-imidazoly l)propyl]-4-[/ l-(feny lmethyl)-! H-5-indazoly l/amino]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(l-pyrTolidinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][ 1, 2,4] tri azi n—6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-i ndo lyl)-5-methyl-N-[3-(4-methyl-1 -piperaziny l)propy !]pyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-( 1 H-l ,2,3-1-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4—(2.3—dihvdro—2—oxo—1 H-3-indolyl)--5--methyl-N-[3'-(2H-1,2,3-2-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin—6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-( 1 H-l,2,4-l-triazolyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(2-methy l-l H-l-imidazoly l)propyl]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methyl-N-[4-(4-morfolinyl)butyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4- (2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-N,5-dimethyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,lf] [ 1,2,4]triazÍn-6-karboxamid,

4(6Π uor2,3dihydro-2-oxo-1 H-3-indolyl)5-tnethyl-N-[3(4-morfolinyl)prop\l (py rrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

5- ethyl-N-[2-(4-rnorfblinyl)elhyl]-4-/[l(íenylmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6—karboxamid.

- 107CZ 303660 B6

5-ethyl-N-/6-[3-( 1 H-l - imidazolyl)propyiJ-2-pyridyl/—4—/[1—(fenylmethyl)—1 H-5indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-t][l,2,4]triazin-6-karboxamid,

4—(5-fluor-2,3-dÍhydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[3-(4—morfolinyl)propyl]pyrTolo [2,l-fj[l,2,4]triazin-6~karboxamid,

4- (3-hydroxy—4-methoxyfenyl)-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid, ethyI-[7-brom-5-ethyl-4-/[l-( fenyl methyl)-! H-5-tndazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]t r i azi n-6-kar boxy l át],

7-brom-5-ethyl—4-/[l-(fenylmethyl)-! H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6methanol,

N-[4-(2,3~dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methy fpyrrolo[2, l-f|[ 1,2,4]—6—triazinyl]—4— morfolinbutanamid,

5— ethyl—6—/[2—(4—morfolinyl)ethoxy]methyl/-N-[l—(fenylmethyl)-! H-5-indazolyl]pyrrolo[2, f][1,2,4]triazin-4-amin,

7-brom-5-ethyl-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-4-/[l-(fenylmethyl)-lH-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methoxy-N-[3-(4~morfolinyl)propyl]pynOlo[2,l-f] [ 1,2,4]tri azi n—6-karboxamid,

4-[(4-bromfenyl)amino]-5-methyl-N[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]trÍazin-6karboxamid,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo~l H-3-indolyl)-5-methyIpyrroIo[2, l-f][ 1,2,4]-6-triazinyl]-2methylpropanamid,

3-[6-(d í methy lam i no)-7-( hydroxy methy l)-5-methy lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]-4-triaziny I]-1,3dihydro-2H—2-ÍndoIon,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]-6-triazinyl]methansulfonamid,

3- (5,6-dimethoxypyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]—4-triazinyl)-l ,3-dihydro-2H-2-indolon,

N-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl)-5-methylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]-6-triazinyl]-4morfolinpropansulfonamid, fenylmethyl- {[4-(2,3-dihydro-2—oxo-l H-3-indolyl)-5-methoxypyrrolo[2,l-f][l,2,4]—6— triazinyljkarbamát],

4- [5-(aniinosulfonyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl]-5-methyl-N-[3-(4--morfoliny])propyl]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxamid,

1,3—dihydro-3-/5-methoxy-6-[/4-(4—methyl~l-piperazinyl)butyl/amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]

4-triazinyl/-2H-2-indolon,

3 (6- aminct-5--rnethoxypyrrolo[2.l-f][4.2,4] 4-triazinyl/-l,3—dihydro—2H-2-indolon.

- 108CZ 303660 B6

1.3- dihydro-3-/5-methoxy-6-[/4-(4-morfoliny l )buty l/amino]pyrrolo[2,1-t][ 1,2,4]-4triazinyl/-2H-2- indolon, methy l-{4-[(3-hydroxy-5-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l ,2,4 ]triazin-6karboxylát},

1.3- dihydro-3-[5-methy 1-6-/2-( 1 Η-1,2,4-1 -triazoly l)ethoxy]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4 ]-4triazinyl]-2H-2-indolon,

5- [ (5,6-dimethoxypyrrolo| 2,1 -fj [ 1,2,4]^t-tríaziny I)amino]-2-methy Ifenol, methyl-{4-[(4-brom-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát}, methy !-{4-/[3-hydroxy^t-( l-methylethyl)fenyl]amino/-5-methylpyrrolo[2,l-f][l ,2,4]triazin6- karboxylát}, methyl-[4-(2,3-dihydro-2-oxo~lH-3-indolyl)-5-methylpynOlo[2,l-f)[l,2,4]triazin-6propionát], methy 1-/4—[(4—hydroxy-2-naftaleny l)amino]~5—methy lpyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]triazin-6karboxylát/, methyl-/4-[(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ l,2,4]triazin-6karboxylát, methyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin 6-karboxylát/, ethyl-{4-[(3-chlor-4 - fluorfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát},

1.3- dihydro-3-(6-methoxy-5-methylpyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]^t-triazinyl)-2H-2-indolon, methyl-/4-[(3—chlor—4-tluorfěny l)amino]py rrolo[2J-l][ 1.2.4 jtriazin—6-karboxylát/,

4-/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2, lt] f 1,2,4]-6-triaziny 1]-1 oxopropyl/morfolin,

1 -/3-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-3-indoly l)-5-methy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]-6-triaziny 1]-1 oxopropyl/-4-methylpiperazin, ethyl-[4~/[l-(fenylmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát], ethyl-[4—/[l-(ťenylmethyl)-l H-5-indazolyl]amino/-5-propylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát], ethyl-/4-[(4-bromfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/, methyl-[4-{2,3-dihydro-2-oxo-lH-3-indolyl}-5,6-dimcthoxypyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-7karboxylát], methyl-] 4-[ (4-buty l-3-hydroxy fenyl )amino]-5-methy lpyrrolo[2,1--f|[ 1,2,4 [triazin-6karboxylát},

-109CZ 303660 B6 methy l-{4-[(3-hy droxy^l—propyl fenyl )am i no]-5-methy Ipy rrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6karboxylát}, methy l-J4-[(3-hydrox\M-methy lfenyl)amino]-5-propylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin~65 karboxylát},

4-< 2,3-dihydro-2--oxo-1 H--3-indolyl)-N-( 2-methoxyethy l)-5-methy lpyrrolo[2, l-f][l ,2,4Jtriazi n-6-karboxam id, io 4-{2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-i ndo lyl)-N-(3-methoxy propy l)-5-m ethy Ipy rro lo[2,l-f][l ,2,4]tr i az i n-ó-karboxam id,

4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl)-5-methyl-N-[(tetrahydro-2-furanyl)methyl]pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethy l-{5-ethoxy-4-[(3-hydroxy-4—methylfenyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát},

4-[(4-ethyl-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3—(4—morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f]20 [ 1,2,4]triazín—6—karboxamid,

4-[(4—brom-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin—6-karboxamid,

25 ethy l-[5-ethyM-( feny lam ino)pyrrolo[2,1 —f] [ l ,2,4] triazin-ó-karboxy lát], ethyl-[5-ethyl—4—(methylfenylamino)pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethy l-[5-ethy 1^4-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-630 karboxylát],

4~[(3~hydroxy—4—methy I fenyl )am i no ]-N-(3-methoxy propy l)-5-methylpy rrolo[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-karboxamid,

35 4-[(3-hydroxy—4-methyIfenyl)amino]-N-methyl-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4] triazi n-6-karboxamid,

4-[(3-hydroxy-^4-methy Ifeny l)amino]-N,5—dimethy lpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4] tr i azín-6—karboxamid,

40 N-[2-(dimethylamino)ethyl]^4-[(3-hydroxy-^4-methylfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazi n—6-karboxamid, ethy l-[5-ethyl-4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl)pyrTolo[2, l-f][l,2,4]triazín-6-karboxylát],

45 ethyl-/5-ethyl-4-[(fenylmethyl)amino]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát/, ethyl[4-(2,3-dihydro-2-oxo-l H-3-indolyl}-5-ethoxypyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6karboxylát],

50 4-[(3-hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-{ l-pyrrolidinyl)propyl]pyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethy 1—/5—ethy l-4--[(2-feny lethyl)amino]pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxy lát],

-110CZ 303660 B6

N-[4-(dimethylamino)butyl]^4-((3-hydroxy—l-methy lfenvl)amino ]-5-methyl pyrrolo[2.1-fj[ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, ethyk/4-[(3--hydroxy-4-methylfenyl)amino]-5-(l-methylethyl)pynOlo[2,l-f|[ 1,2,4]triazin-65 karboxylát/,

4-[(3-hydroxy—4-methylfenyl)amino]-5-methyl-N-[3-(l-methylsulfonyl)propyl]pyrTolo[2,lf][ 1,2,4]triazin-6-karboxamid, io ethy l—/4—1<3—chlor—4-fluorfenyl)methyl]-5-( 1-methy lethyl)pyrrolo[2, l-f][l,2,4]triazin-6karboxyiát/, fenylmethyl-[/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-ethylpyrrolo[2,l-fl[l,2,4]-6-triazinyl/karbamát], ethyl-[5-{ l-methylethyl)-4-/[ l-(fenylmethy l)-l H-5-indazoly l]amino/pyrrolo[2, l-f][l ,2,4]triazin-6-karboxy lát], ethyl-[4-(butyÍamino)-5-ethylpyrrolo[2,l-fl[l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-/5-ethyl—4-[(2-methoxyethyl)amino]pyrrolo[2,l-t][l,2,4Jtriazin-6-karboxylát/, ethyl-/5-ethyl—4- (4-morfblinyl)pyrrolo[2, lt][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát/,

25 ethyl~[5-ethyl—4-/[3-(lH-l-Ímidazolyl)propyl]arnino/pyiTolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6karboxylát],

2-methyl-5--[/5-methyl-6-[3-(2-H-l ,2,3-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,l-f|[ 1 „2.4]4— triazinyl/amino]fenol,

1,3-d ihydro-3-[5-methoxy-6-( feny 1 methoxy )pyrrolo [2,1 -f] [ 1,2,4]-4-triaziny l]-2H-2-indolon, ethyl-[5-ethyl-4-/[( 1 S>-l-fenylethyl]ammo/pyrrolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát],

35 ethyl-[5-ethyl—4-/[(lR)-l-fenylethyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethy l(5-ethyl^l-/[2-(2pyridyl)etbyl ]amino/pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4 Jtriazin-6-karboxy lát], methy I-/4—[(4-kyano-3-hydroxyfenyl)amino]-5-methylpyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazín-640 karboxylát/, ethyl-/4-[(cyklohexylmethyl)amino]-5-ethyIpyrTolo[2, l-f][ 1,2.4]triazin-6-karboxylát/, ethy l-[4_/[(4-kyanocyklohexyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,1-fJ [1,2,4]triazin-645 karboxylát], ethyl-/4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-(fenylmethyl)pynOlo[2,l-f][l,2,4]triazÍn-6karboxylát/,

50 ethyl—[5—( feny lmcthyl)-4-/[l-(fenylmethyl)-lH-5-indazoIyl]amino/pyrTolo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6—karboxylát], ethyl-{'4[(3-h\droxy—4—methy lfeny l)amino]- 5-( feny Imethy l)pyrrolol2.1 -f][ 1.2.4 Jtriazin 6-karboxylát],

- lil CZ 303660 B6 ethyl-[4-/[(4-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2, l—f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát], ethy l-/5-ethy l-4-[(trans-4-hydroxycyklohexyl)amino]pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4]triazin-ókarboxylát],

N-3-(bromfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-l ,2,3-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,l-f][f2,4]-4triazinamin,

N-(4-(brom-2-fluorfenyl)-5-methyl-6-[3-(2H-l ,2,3-2-triazoly 1 )propy loxy] pyrro lo [2,1 -f][ 1,2,4]-4—triazinamin, l,3-dihydro-3-/5-methyl-6-[3-(2H-l,2,4-2-triazolyl)propyloxy]pyrrolo[2,l-f][l,2,4]-4triazinyl/-2H-2-indolon, ethy l-[ 5-ethy 1-4-/[(l-hydroxycyklohexyl)methyl]amino/pyrrolo[2, l-f][l ,2,4]triazin-6karboxylát], ethyl-[4-/[(3-bromfenyl)methyl]amino/-5-ethylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboxylát], ethyl-[4-/[(2-bromfenyl)methyI]amino/-5-ethylpyrroIo[2, l-f][ 1,2,4]triazin-6-karboxylát],

5-ethy 1-N,N-dimethy l-4-/[ l-( feny Imethyl)-1 H-5-indazolyl]amino/pyrrolo[2,l-f][l ,2,4]tri azi n-ó-kar boxam id,

4-[(3-hydro xy^t-methy Ifeny l)amino]-N-[3-(4-morfol iny l)propy l]-5-propy lpyrrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

4-[(3-hy droxy—4-methyl feny l)am ino]-5-propy 1—TN—[3—(1 -pyrro lid iny l)propyl] pyrro lo [2,1-f][1,2,4]triazin-6-karboxamid,

N-(3-bromfenyl)-5-methy1-6-[3-(4-morfolinyl)propyl]pyrrolo[2,1 —f] [ 1,2,4]-4—triazinamin, methy l-/4-[(3-chlor^4-fluorfenyI)amino]-5-[3-(fenylmethoxy )propy l]pyrrolo[2, l-f][l, 2,4]triazin-6-karboxylát/ a methy l—[4—/ [ 1 -(feny 1 methy 1)-1 H-5-i ndazoly 1 )am i no/pyrro 1 o [2,1 -f] [ 1,2,4] tr i azi n-ó-karboxy 1 át] a její farmaceuticky přijatelné soli.

3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a protirako vinným nebo cytotoxickým léčivem, zpracovaným v jediné dávce.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že řečené protirakovinné nebo cytotoxické léčivo je zvoleno ze skupiny zahrnující tamoxifen, torem i fen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen, megestrolacetát, anastrozol, letrazol, borazol, exemestan, flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát, goserelinacetát, luprolid, finasterid, herceptin, methotrexát, 5-fluorouracil, cytosinarabinosid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mithramycin, cisplatinu, karboplatínu, melfalan, chtorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepan, vinkristín, taxol, taxoter. etoposid, teniposid, amsakrin, irinotekan, topotekan a epothilon.

-112CZ 303660 B6

6. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro vytvoření antiangiogenního účinku.

7. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro vytvoření účinku snižujícího 5 cévní permeabilitu.

8. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro inhibici aktivity proteinkinázy receptorů růstového faktoru.

io

9. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léku pro inhibici aktivity tyrozinkinázy receptorů růstového faktoru.

10. Použití prostředku podle nároku 3 pro výrobu léku pro léčbu proliferativních onemocnění.

15

11. Použití prostředku podle nároku 3 pro výrobu léku pro léčbu rakoviny.

12. Použití prostředku podle nároku 3 pro výrobu léku pro léčbu zánětu.

13. Použití prostředku podle nároku 3 pro výrobu léku pro léčbu autoimunitních onemocnění.

14. Použití prostředku podle nároku 4 pro výrobu léku pro léčbu proliferativních onemocnění.

15. Použití prostředku podle nároku 4 pro výrobu léku pro léčbu rakoviny.

25

16. Použití prostředku podle nároku 4 pro výrobu léku pro léčbu zánětu.

17. Použití prostředku podle nároku 4 pro výrobu léku pro léčbu autoimunitních onemocnění.

18. Použití sloučeniny podle nároku l nebo 2 pro výrobu léku pro léčby onemocnění spojených 30 s cestami transdukce signálu ovládaných prostřednictvím receptorů růstového faktoru.