CZ300692B6

CZ300692B6 - Zpusob prípravy solifenacinu

Info

Publication number: CZ300692B6
Application number: CZ20060828A
Authority: CZ
Inventors: Jirman@Josef; Junek@Richard
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2006-12-22
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2009-07-15
Also published as: EA200900744A1; CZ2006828A3; EP2094693A2; PL2094693T3; ES2375668T3; ATE533764T1; WO2008077357A3; EP2094693B1; EA015365B1; UA96974C2; WO2008077357A2; US20100145055A1

Abstract

Zpusob prípravy (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1H)-isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou cistotou, pri nemž se surová báze solifenacinu prevede na hydrogentartrát, který se pak poprípade prevede na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sul nebo na bázi solifenacinu. Krystalická sul solifenacinu hydrogentartrátu.

Description

Způsob přípravy solifenacinu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy (lS)~(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro—l—fenyl—2( 1 H)-isochínolinkarboxylátu vzorce 111 (solifenacinu), který se používá pro symptomatickou léčbu urgentní inkontinence a/nebo zvýšené frekvence močení a naléhavosti močení u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem.

Dosavadní stav techniky

V původní patentové literatuře (EP 0 801 067, WO 96 20194) je popsáno několik způsobů přípra15 vy solifenacinu.

První postup spočívá v reakci (1 S)~ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu vzorce 11 s 3—(R)—chinuklidolem vzorce I v toluenové suspenzi a za přítomnosti hydridu sodného. Reakční směs se refluxuje za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu, který odchází ve formě azeotropické směsi s toluenem.

Dalším, v patentu popsaným, způsobem výroby je reakce 1 -feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochi25 nolin karbonyl chlorid vzorce IV s 3-chinuklidolem vzorce V v dimethylformamidu za vzniku 1azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH}-isochinolinkarboxylátu vzorce Vl.

Též je publikováno v EP 0 801 067, resp. WO 96 20194 i uspořádání, kdy se 3-(R)-chinuklidyl alkyl karbonát nechá reagovat s l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinem za vzniku solifenacinu.

Surový solifenacin připravený některým z výše uvedených způsobů přípravy se následně izoluje jako hydrochlorid, nebo oxalát, a při jejich krystalizaci dochází k čištění od nedoreagovaných výchozích látek a vedlejších produktů. Čisticí efekt převodu na tyto soli je však malý. Pro dosažení Čistoty vhodné pro přípravu konečného produktu, solifenacinu sukcinátu, který se používá pro přípravu léčiva, je potřeba krystalizaci HCI nebo oxalátu několikrát opakovat, což samozřejmě vede ke snížení výtěžku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je nový způsob přípravy opticky čistého (1 S)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]0kt3—yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který spočívá v přípravě solifenacinu hydrogentartrátu v krystalické formě. Vynález je založen na výjimečně dobrém čisticím účinku převodu surové báze na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné a následné izolace krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.

Metodu podle vynálezu lze použít pro čištění solifenacinu připraveného jakýmkoliv dosud io známým postupem přípravy, zejména však pro solifenacin připravený reakcí (1 S>—alkyl 1-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3--<R)-chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází.

Solifenacin hydrogentartrát nebyl dosud připraven a charakterizován. Krystalický solifenacin hydrogentartrát je stabilní sůl, kterou je možno převést najmou farmaceuticky akceptovatelnou sůl solifenacinu, např. sukcinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva. Tato sůl byla charakterizována metodami RTG, DSC, IČ a CP-MAS ^l3C NMR spektroskopie.

Způsob podle vynálezu lze provádět například takto:

Reakční směs se surovým solifenacinem, připravená jakýmkoliv známým způsobem (viz. výše), se po dosažení konverze ochladí, ke směsi se přidá voda. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva promyje dalším podílem organického rozpouštědla. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a nakonec opět vodou. Organická vrstva se následně odpaří do sucha.

Po tomto čištění zůstávají v reakční směsi stále některé nečistoty, jako je (1R)—(3R)—1— azabicyklo[2,2,2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1 —fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát, (1 S)-(3S)~1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4—dihydro—1—fenyl—2( 1 H)-isochinolinkarboxylát a 1 (S)—fenyl—1,2,3,4 tetrahydroisochinolin.

Protože čištění solifenacinu jeho krystalizaci ve formě soli HCI nebo oxalátu se ukázalo jako málo efektivní, byl hledán vhodnější způsob čištění surového solifenacinu.

Vhodnější se ukázalo převést bázi solifenacinu na sukcinát účinkem kyseliny jantarové.

Zdaleka nej lepší Čisticí účinek však poskytlo převedení surové báze solifenacinu na krystalickou sůl hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné.

Krystalová forma hydrogentartrátu (lS)-(3R)-l-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l40 fenyl-2( 1 H)-isochinolinkarboxylátu byla charakterizována pomocí metody RTG difraktogramem (signály při 3,9,11,6, 12,1 ,13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 20), IČ a CP-MAS C NMR spektroskopie a DSC (1 pík při 200,0 °C).

(obrázky 1 až 4).

Nejefektivnějším způsobem přípravy solifenacinu se ukázal být proces zahrnující: přípravu solifenacinu báze reakcí (1S)-alkyl l-fenyl~l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R)chinuklidolem za katalýzy nenukleofilní bází (schéma 1),

R - primární alkyl (C^ - C₄)

Schéma 1 dále izolaci surové báze a následně dočištění, které spočívá v převedení báze solifenacinu na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné v prostředí polárního rozpouštědla, nebo směsi polárních rozpouštědel, a izolaci krystalického hydrogentartrátu solifenacinu.

Tímto způsobem připravenou čistou sůl solifenacinu hydrogentartrátu je možno převést na farmaio ceuticky běžně využívaný solifenacin sukeinát, případně použít rovnou pro přípravu léčiva.

Nenukleofilní báze je taková, jejíž schopnost nukleofilní substituce je významně omezena. Především se jedná o stericky bráněné alkoholáty nebo aminy, dále o sloučeniny lithia nebo o skupinu látek nazývanou fosfazeny, konkrétně je to např. terc-butoxid draselný, terc-butoxid sodný, tercií butyllithium, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-di-terc-butyM-methylpyridin, báze Pl-t-Bu,

BEMP, BTPP a báze P2-t-Bu, zvláště vhodné pak terc-butoxid draselný a terč- amylát sodný nebo draselný.

Ze skupiny polárních rozpouštědel pro přípravu a izolaci hydrogentartrátu je nejvhodnější použít 20 C|-C₄ alkoholy, jejich směsi a případně jejich kombinaci s vodou,

Solifenacin tartrát lze alternativně připravit i tak, že se kyselina L-vinná přidá rovnou do organické fáze se surovou bází solifenacinu, tedy bez předchozí izolace báze, a to např. tak, že se k roztoku surové báze v nepolárním rozpouštědle přidá ekvivalent nasyceného roztoku kyseliny L25 vinné v alkoholu. Solifenacin hydrogentartrát se vyloučí, odsaje a následně se krystaluje obvyklým způsobem.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje XRPD difraktogram hydrogentartrátu (IS)-(3R)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-í™fenyl-2(lH}-isochÍnolinkarboxylátu.

Obrázek2 představuje IČ spektrum hydrogentartrátu (lS)43R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl35 3,4-dihydro-1 —feny I—2( 1 Hj-isochinolinkarboxylátu.

Obrázek 3 představuje CP-MAS ^l3C NMR spektrum hydrogentartrátu (lSý-{3R)-l- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro_l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu.

Obrázek 4 představuje DSC záznam hydrogentartrátu (lSH3R)-l-azabicyklo[2.2,2,]okt-3-yl3,4—dihydro-1-feny 1-2(1 Hj-isochinolinkarboxylátu.

-3CZ 300692 B6

Příklady provedení vynálezu

Obecné provedení příkladů 1-6 5

Příklad 1 - 6

K roztoku 1(S)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (OJ mmol) io v (25 ml) toluenu je přidán 3(R)-chinuklidol (OJ - OJ 5 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek je ke směsi za neustálého míchání přidán /erc-butanolát draselný (0 až 0,05 mmol) a vzniklá jemná suspenze je přivedena k varu. Ze směsi je během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce je ukončena po dosažení příslušné konverze.

Průběh reakce (konverze látek), byl sledován plynovou chromatografií.

Optická čistota produktu byla stanovována kapilární elektroforézou.

Výsledky analýz produktů připravených podle příkladu 1-6 jsou uvedeny v tabulce.

Šarže	Násada(%)	3 hodiny (%)	4 hodiny (%)	5 hodin (%)	6 hodin (%)	lOhodin (%)
Chin	tBOK	konv.	R,R	S,S	konv.	R.R	s,s	konv.	R.R	S,S	kůň*.	R,R	S.S	konv.	R.R	s,s
9-142	120	20	96,11	1.77	1,97	96,45	2,07	2,27	97,07	2,27	2,27	-	-	-	-	-	-
9-143	110	10	51.29	0.21	0,50	78,20	1,32	0,78	87,45	1,82	0,95	95,86	5.12	1.42	96,07	5,13	1,51
9-144	110	20	96,80	5.12	2,33
9-14S	130	20	67,52	2.15	0,76	-
9-14«	120	30	96,01	4,56	1,36
9-148	130	10	34,53	0,00	0,00	-	-	-	64,93	0,40	0,48	76.45	0,56	0,75	-	-

Příklad 7 g báze solifenacinu, připravené podle postupu 6, která obsahovala 4,5 % (lR)-(3R)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-“l-fenyl-2(lH)-ÍsochÍnolinkarboxylátu, 1,4 % (1S)-(3S)-1azabicyklo[2,2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 4,0 % 1 (S)— fenyl -1,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylethylketonu.

K roztoku byl přidán ekvivalent 3M roztoku chlorovodíku v methanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 42 % hydroehlorídu solifenacinu, který obsahoval 1,7 % hydroehlorídu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl35 2(IH)-isochínolinkarboxylátu, 0,6 % hydroehlorídu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl

3,4-dihydro-I-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 1,3 % hydroehlorídu 1 (Sý fenyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaci produktu ze methylethylketonu bylo získáno 58 % hydrochlorídu, solifenacinu, který obsahoval 0,9 % hydroehlorídu (lR)-J3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt3—yl 3,4-dihydro-d-fenyl-2(lH)-Ísochinolinkarboxylátu, 0,4 % hydroehlorídu (IS)—<3S>-1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,7% hydrochloridu l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaci z methylethylketonu bylo získáno 63 % hydroehlorídu, solifenacinu, který, obsahoval 0,4 % hydroehlorídu (1R)(3R)— 1—azabicyklo[2.2.2.Jokt—3- yl—3,4—dihydro— 1 —fenyl -2( lH)-isochinolinkarboxylátu, OJ 8 % hydroehlorídu (1 S)-(3$)-1-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro~l-fenyl-2( IH)- isochino45 linkarboxylátu a 0,3% hydroehlorídu 1 (S)-fenyl-l ,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 8

K roztoku 1(S)—ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-Ísochinolin karboxylátu (36,7 mmol) 5 v 250 ml toluenu byl přidán 3(R)-chinuklidol (44,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán Zerc-amylát draselný (7,4 mmol) a vzniklá jemná suspenze byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po třech hodinách varu, kdy byla konverze dle GC na 96 %. Ke směsi bylo přidáno 100 ml vody a směs byla míchalo na 30 minut za laboratorní teploty. Po oddělení toluenové vrstvy v děličce, byla vodná ještě promyta toluenem (2x 100 ml). Spojené organické výtřepky byly poté extrahovány do 150 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (6,1 mmol) a toluenová vrstva poté ještě promyta vodou (2x 50 ml).

Vodné výtřepky byly poté alkalizovány uhličitanem draselným (10,9 mmol) a extrahovány do toluenu (3x 100 ml). Organické výtřepky byly promyty 100 ml vody, 50 ml solanky, 50 ml vody t5 a odpařeny na rotační vakuové odparce.

Bylo získáno 12,7 g solifenacinu báze, který obsahoval následující nečistoty: (CE analýza).

3,2% (lR)-(3R)-l-azabicykto[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)- isochinolinkarbo20 xylátu, 1,1 % (lS)-(3S)~l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyí-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 6,0 % l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu.

Příklad 9

Jedna polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna ve 50 ml směsi methanol:2-propanol (1:1), přidán ekvivalent kyseliny L-vinné ve 50 ml směsi methanol:2propanol (1:1) a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 79 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 1,1 % hydrogentartrátu (lR)-(3R)-l-azabi30 cyklo[2,2,2,]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,6 % hydrogentartrátu (1S)—(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-y 1-3,4-dihydro-l-feny 1-2(1 H)- isoch i nol in karboxylátu a žádný l(S)-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při krystalizaei produktu ze směsi methanol: 2-propanolu (3:4) bylo získáno 94 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který obsahoval 0,6 % hydrogentartrátu (1R)-(3R)—1— azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-1-fenyl-2(1 H)35 isochinolinkarboxylátu a 0,4 % hydrogentartrát (1S)-(3S)-1- azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu, Při druhé krystalizaei z ethanolu bylo získáno 89 % hydrogentartrátu, solifenacinu, který neobsahoval žádné detekovatelné nečistoty. Produkt byl charakterizován pomocí analytických metod RTG, IČ a CP-MAS ^l3C NMR spektroskopie a DSC.

Příklad 10

Druhá polovina báze solifenacinu, připravená podle postupu 8 byla rozpuštěna v 15 ml 2- propa45 nolu, přidán ekvivalent kyseliny jantarové v 55 ml 2-propanolu a necháno volně krystalovat za teploty místnosti. Po odsátí a promytí bylo získáno 66 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 1,0 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabÍcyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4~dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu, 0,7 % sukcinátu (lSH3S)-l-azabicykIo[2.2.2.]okt-3-yl~3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,3 % I(Sj-fenyl-l,2,3,4,-tetrahydroisochÍnolinu. Při krystaliza50 ci produktu z 2-propanolu bylo získáno 86 % sukcinátu, solifenacinu, který obsahoval 0,41 % sukcinátu (lR)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,35% sukcinátu (lS)-(3S)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl2(lH)-isochinolinkarboxylátu a 0,1 % l(S)-fenyl-I,2,3,4,-tetrahydroisochinolinu. Při druhé krystalizaei z 2-propanolu bylo získáno 89 % sukcinátu solifenacinu, který obsahoval 0,17 % sukcinátu (!R)-(3R)-lazabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3.4-dihydro-l-fenyl-2(l H)-isochinolin- s CZ 300692 Bó karboxylátu a 0,33 % sukcinátu (1S)—(3S)—1—azabicyklo[2.2.2 Jokt—3—yl 3.4-dihydro-1 -feny 12( 1 H)-isochinolinkarboxylátii a 0,07 % l(S)~fenyt— 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Způsob přípravy (lS)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl-3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)isochinolinkarboxylátu (solifenacinu) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí s vysokou optickou čistotou, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu převede na hydrogentartrát, který se pak popřípadě převede najinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo na bázi solifenacinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se báze solifenacinu převede na hydrogentartrát účinkem kyseliny L-vinné, načež se izoluje krystalický hydrogentartrát solifenacinu.

20
3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že se dále hydrogentartrát solifenacinu rekrystaluje z polárního rozpouštědla nebo směsi polárních rozpouštědel, s výhodou ze skupiny Ci-C₄ alkoholů, případně jejich kombinace s vodou.
4. Způsob podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se surová báze solifenacinu

25 připraví reakcí (1S)-alkyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu, kde alkyl znamená primární alkyl C1-C4, s 3-(R)-chinuklidolem v prostředí nenukleofilní báze.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije nenukleofilní báze ze skupiny stericky bráněných alkoholátů nebo aminů, nebo sloučenin lithia, nebo fosfazenů.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-butanolát draselný, sodný nebo lithný.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije terc-amylát draselný

35 nebo sodný.
8. Krystalická sůl solifenacinu hydrogentartrátu.
9. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná záznamem RTG spektra s typickými

40 signály při: 3,9, 11,6, 12,1, 13,9, 17,8, 19,5 a 24,5 ± 0,2 stupňů 2Θ.
10. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná DSC záznamem s 1 endotermem s maximem při 200,0 °C za rychlosti ohřevu 10 °C/min.

45 11. Krystalická sůl podle nároku 8, charakterizovaná signály při 11,2 19,6 24,7 27,1 38,1 45,8

47,4 52,9 56,4 70,1 73,7 75,3 125,7 127,9 128,8 133,7 137,2 145,2 154,6 177,0 (1.10^-6 ppm) v CP/13C MAS NMR spektru.