MX2008001968A

MX2008001968A - Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

Info

Publication number: MX2008001968A
Application number: MX2008001968A
Authority: MX
Inventors: Alistair Lochead; Frederic Galli; Odile Leclerc; Julien Vache
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2005-08-12
Filing date: 2006-08-07
Publication date: 2008-03-26
Also published as: SI1915375T1; HN2008000090A; ZA200800958B; US20080146608A1; BRPI0614623A2; US8541440B2; AU2006281341A1; CN101238125B; IL188796A0; CR9625A; JP5164841B2; TW200740810A; DK1915375T3; MA30200B1; HK1120788A1; EP1915375B1; EA014023B1; HRP20090677T1; NZ565149A; UA92917C2

Abstract

La invencion se refiere a los compuestos que tienen la formula general (I) en la que R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, dicho grupo siendo opcionalmente sustituido por uno o mas grupos seleccionados de entre atomos de halogenos, grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C1-C6) o dialquilamino(C1-C6); con un enlace unico o doble carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del anillo azabiciclooctano, en la forma de base, una sal de adicion acida, un hidrato o un solvato. La invencion tambien se refiere al metodo para preparar dichos compuestos y al uso de los mismos en terapeutica.

Description

DERIVADOS DE 5-PIRIDINIL-1 -AZABICICL?r3.2 HOCTANO. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a derivados de 5-piridinil-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. Se conocen compuestos derivados del 5-piridinil-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, descritos en el documento WO03/057697, que presentan afinidad in vitro por los receptores nicotínicos del tipo a4ß2 y a7. Existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos con afinidad por los receptores nicotínicos y selectivos frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad a7. La invención responde a este objetivo mediante la proposición de compuestos nuevos, que presentan una buena afinidad por los receptores nicotínicos y una buena selectividad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad a7. La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I) en la que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C?-C6). alcoxi(C?-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Por otro lado, el átomo de carbono de la posición 5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es asimétrico, de manera que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la presente invención, se entiende por: un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplo, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), más especialmente metilo; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazoliio o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), más especialmente metilo, isobutilo o n-propilo; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C?-C6), alcoxi(C?-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi , amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(d-C6); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), más especialmente metilo; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), más especialmente metilo, isobutilo o n-propilo; y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), alcoxiíd-Ce), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), más especialmente metilo, isobutilo o n-propilo; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquiloíCi-Cß), más especialmente metilo, isobutilo o n-propilo; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula: - 5-[2-(1-metil-1 --pirazol-4-il)pirid¡n-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1 --pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1 --pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno; 5-[2-(1 -metil-1 --pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azab¡ciclo[3.2.1 ]-oct-3-eno; - 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno - 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno - 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(-1 --imidazol-1-il)pirid¡n-5-il]-1-azab¡ciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(-1 --imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano 5-[2-(3,5-dimetil-1 --pirazol-4-il)pi din-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1/-/-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1 ,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1 ]-octano; - 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(tetrazol-5-¡l)piridin-5-il]-1 -azab¡ciclo[3.2.1]-octano; 5-[2-(1 -isobutil-1 - -pirazol-4-il)pihdin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1 ]-octano; 5-[2-(1 -n-propil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]-octano; en forma de base o de sal de adición de un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato; en forma de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros. En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", Green et al., 2' Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991. En el texto que sigue, se entiende por grupo saliente, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con separación de un par electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo en el caso, por ejemplo, de una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se dan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3° Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-5 316. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante un proceso ilustrado según el esquema 1 siguiente. Se realiza una reacción de adición sobre el anión litio de un compuesto heterocíclico de fórmula general (lll), en la que Z 0 representa un átomo de bromo y W representa un átomo de halógeno, en presencia de 3-oxo-1 -azabiciclo[2.2.2]octano, de fórmula (I I). El anión litio del compuesto heterocíclico de fórmula general (lll) se obtiene por intercambio halógeno - metal con un derivado alquilitio. 5 Se obtiene el compuesto de fórmula (IV) que cuando se trata en medio ácido en caliente da lugar al compuesto de fórmula (V). La hidrogenación catalítica del enlace doble da lugar al compuesto de fórmula (VI). Los compuestos de fórmula general (I), en la que el enlace 0 carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble y R representa un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo sustituido opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (V) en la que Z representa un átomo 5 de bromo.

Esquema 1 O) (I) Los compuestos de fórmula general (I), en la que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo sustituido opcionalmente, se obtienen a partir del compuesto de fórmula (VI) en la que Z representa un átomo de bromo. De esta manera, el sustituyente R puede introducirse en el compuesto de fórmula (V) o (VI) en la que Z representa un átomo de bromo según cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo: con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio; - con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida; con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, bis(trifenilfosfino)dicloropaladio; con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butillitio, de cloruro de cinc y de un catalizador de paladio, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio. Los compuestos de fórmula general (I) en la que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo y R representa un grupo triazolilo, oxadiazoliio o tetrazolilo sustituido opcionalmente también pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (Vi l).

Por ejemplo: cuando R representa un grupo triazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (Vil) en presencia de una base fuerte, tal como una disolución de metilato de sodio, y de hidrazida fórmica en un disolvente tal como metanol. cuando R representa un grupo oxadiazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse en dos etapas a partir del compuesto de fórmula (Vil), transformado en primer lugar en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII) por ejemplo en presencia de clorhidrato de hidroxilamina en medio básico, el compuesto de fórmula (VIII) obtenido de esta manera se hace reaccionar con anhídrido acético en un disolvente tal como piridina para rendir el compuesto de fórmula (I) esperado. cuando R representa un grupo tetrazolilo, el compuesto de fórmula (I) puede obtenerse a partir del compuesto de fórmula (Vil) en presencia de nitruro de sodio y cloruro de amonio en un disolvente tal como dimetilformamida. El compuesto de fórmula (Vil) se prepara a partir del compuesto de fórmula (VI), en la que Z representa un átomo de bromo, en presencia, por ejemplo, de cianuro de potasio y de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un disolvente tal como dimetilformamida. La preparación del compuesto de fórmula (V) en la que R representa un átomo de bromo se describe en WO 03057697. El 3-oxo-1 -azabiciclo[2.2.2]octano de fórmula (I I) está disponible comercialmente. Los compuestos de fórmula general (lll) están disponibles comercialmente o son accesibles mediante los métodos descritos en la bibliografía. En el esquema 1 , los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. La invención, según otro de sus aspectos, también tiene por objeto los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (Vil) y (VIII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I).

Los ejemplos siguientes describen la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos que se proporcionan entre paréntesis en los títulos reflejan los proporcionados en la primera columna de la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. Ejemplo 1 (compuesto N°1) (-)-Bromhidrato (2:1 ) de 5-r2-(1 -met¡l-1 H-pirazol-4-H)piridin-5-il1-1-azabiciclor3.2.11-octano 1.1 bromhidrato (1 :1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclor3.2.11octano En un matraz de hidrogenación, se introducen 1 ,95 g (7,354 mmoles) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO03057697) en 40 ml de metanol, y se ponen en suspensión 195 mg de óxido de platino. El medio se agita a temperatura ambiente bajo una presión de 26 psi durante 45 min. El medio de reacción se filtra sobre tierra de diatomeas y se elimina el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 1 ,4 g de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano en forma de aceite ceroso. La sal bromhidrato (1 : 1 ) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano se obtiene por la adición de 1 equivalente de una disolución 5,7 N de ácido bromhídrico en ácido acético. Se obtienen 1,82 g del producto esperado. 1.2. (+) v (-)-bromhidratos (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-¡l)-1-azabiciclor3.2.11octano La mezcla racémica de bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin- 5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 1.1, se desdobla mediante cromatografía líquida en soporte quiral de manera que se obtienen los enantiómeros dextrógiro y levógiro, respectivamente, (+)-bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano y (-)-bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin- 5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano. (+)-Bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano: [£¿°] = + 24,4° (c = 1, CH3OH) (-)-Bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano: [£¿°] = - 23,1° (c = 1, CH3OH) 1.3 (-)-Bromhidrato (2:1) de 5-í2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-¡n-1-azabiciclo-[3.2.11-octano En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen sucesivamente 0,162 g (0,78 mmoles) de ácido 1-metil-4-pirazolilborónico, 0,160 g (0,6 mmoles) de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano (obtenido por reacción de (-)-bromhidrato (1:1) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, preparado en la etapa 1.2, con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio), en disolución en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de etanol. A continuación, se añaden 0,035 g (0,03 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,6 ml de una disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio y se calienta la mezcla a 105°C durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente bajo presión reducida y se resuspende el resto en 10 ml de cloroformo y se filtra sobre tierra de diatomeas. Se concentra el disolvente bajo presión reducida y se purifica el resto mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 0, 15 g de (-)-5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano que se disuelven en 2 ml de alcohol isopropílico para añadir 0, 196 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7 N en ácido acético. Se recogen los cristales obtenidos por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0, 163 g de producto. Punto de fusión: 259-261 °C. RM N 1 H (DMSO) d (ppm): 8,50 (1 H, s); 8,45 ( 1 H, s); 8, 15 ( 1 H, s); 8, 10 (1 H, d); 7,95 (1 H, d); 4,00 (3H, s); 3,85-3, 10 (6H, m); 2,50-1 ,80 (6H, m). [¿¿°] = -24,4° (c = 1 , CH3OH) El compuesto n°2 se preparó según el método descrito en el ejemplo 1 . Los compuestos 3 y 4 se prepararon según el método descrito en el ejemplo 1 , a partir de 5-(2-bromopi?din-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-eno (WO03057697).

Los compuestos n°12, 13 y 15 se prepararon según el método descrito en el ejemplo 1 , a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido en la etapa 1.2. Ejemplo 2 (compuesto N°24) (+)-(S.S)-Dibenzoil tartrato (1 :1 ) de 5-f2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)p¡ridin-5-il1-1-aza-b¡ciclo-f 3.2.11-octano 2.1 (+/-)-5-f2-(1-metil-1 H-pirazol-4-¡hpiridin-5-in-1-aza-bic¡clo-r3.2..1l-octano (compuesto N°28) En un matraz de tres bocas de 250 ml se introducen sucesivamente 7,08 g (34,06 mmoles) de ácido 1 -metil-4-pirazolilborónico, 7,0 g (26,20 mmoles) de (+/-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.1 del ejemplo 1 , en disolución en 140 ml de tolueno y 14 ml de etanol. A continuación, se añaden 1 ,82 g (1 ,57 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 26,20 ml (52,40 mmoles) de una disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio y se calienta la mezcla a 90°C durante 12 h. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en 50 ml de agua, se extrae dos veces con cloroformo y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El resto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 5,30 g del producto esperado en forma de un polvo amarillo claro.

Punto de fusión: 138-140°C. RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8,37 (1 H, d); 8, 19 (1 H, s); 7,90 (1 H, s); 7,58 (1 H, dd); 7,50 (1 H, dd); 3,87 (3H, s); 3,09-2,60 (6H, m); 2,21 -1 ,31 (6H, m). 2.2 (+)-(S.S)-Dibenzoil tartrato (1 :1 ) de 5-f2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-S-ill-1-aza-bic¡clo-f3.2.1l-octano En un matraz de 250 ml se disuelven 9,70 g (36, 15 mmoles) de (+/-)-5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano, obtenido en la etapa 2.1 , en 100 ml de etanol, se adicionan 13,08 g (36,51 mmoles) de ácido (S.S)-dibenzoil tartárico, se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se disuelve en 50 ml de etanol y se calienta a reflujo hasta su disolución total. El medio se vuelve a llevar a temperatura ambiente lentamente. Los cristales obtenidos se filtran y se secan en vacío para rendir 7, 10 g del compuesto deseado con una pureza óptica del 95,4%. Éstos últimos se recristalizan en las condiciones descritas aquí anteriormente, en 25 ml de etanol para rendir 5,54 g de (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1 : 1 ) de 5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -aza-biciclo-[3.2.1]-octano en forma de cristales blancos con una pureza óptica del 98,8%. Punto de fusión: 156-158°C.

[C¿°] = +78'5° (c = °' 558- CH3OH) RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8,39 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,92 (s, 1 H); 7,90-7,78 (m, 4H); 7,65-7,35 (m, 8H); 5,60 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,62-2,96 (m, 8H); 2,54-1 ,65 (m, 6H). Ejemplo 3 (compuesto N°S) Bromhidrato (1 :1) de 5-r2-(-1H-¡midazol-1-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡ll-1-azabiciclor3.2.poct-3-eno En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen 0,64 g (9,42 mmoles) de imidazol en disolución en 3 ml de dimetilformamida. A continuación, se añaden 0,415 g (10,4 mmoles) de hidruro de sodio en dispersión al 60% en aceite y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se adiciona a una disolución de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO03057697) (0,5 g, 1 ,89 mmoles) en dimetilformamida y el medio de reacción se calienta a 85°C durante 15 horas y a 110°C durante 24 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se resuspende en 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. Se obtienen 0,235 g de 5-[2-(-1 H-imidazol-1 -il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno que se disuelven en 3 ml de alcohol isopropilico para adicionar 0,327 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7 N en ácido acético. Los cristales formados se recogen por filtración y se secan en vacío.

Punto de fusión: 233-235°C RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8,55 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,15 (1H, s); 6,15 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,20-4,10 (1H, d); 4,00-3,40 (5H, m); 2,80-2,60 (1H, t); 2,45-2,30 (1H, t). El compuesto n°8 se preparó según el método descrito en el ejemplo 3, a partir de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1. El compuesto n°11 se preparó según el método descrito en el ejemplo 3, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1. Ejemplo 4 (compuesto N°ß) Clorhidrato (3:1) de 5-r2-(-1H-im¡dazol-4-il)p¡r¡d¡n-5-¡M-1-azabiciclor3.2.11oct-3-eno 4.1 5-r2-(-1-trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-S-in-1-azabicicloí3.2.11oct-3-eno En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen sucesivamente 0,25 g (0,94 mmoles) de 5-(2-bromopiridin-5-il)-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno (WO03057697) en disolución en 3 ml de tetrahidrofurano, 1,24 g (2,07 mmoles) de 1-trifenilmetil-4-tributilestaño imidazol y 0,06 g (0,08 mmoles) de bis(trifenilfosfino)dicloropaladio. La mezcla se calienta a 85°C durante 15 horas y se diluye con 10 ml de cloroformo y 10 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae de nuevo con 10 ml de cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 97/3/0,3. Se obtienen 0,36 g del producto esperado en forma de sólido amorfo. 4.2 Clorhidrato (3:1) de 5-r2-(-1H-¡m¡dazol-4-il)piridin-5-ill-1-azabíciclof3.2.1loct-3-eno En un matraz de tres bocas de 10 ml se introducen 0,36 g (0,733 mmoles) de 5-[2-(-1 -trifenilmetil-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno, obtenido en la etapa 4.1 , en disolución en 4 ml de metanol. A continuación, se añaden 0,8 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6 N en alcohol isopropílico y se calienta el medio de reacción a 80°C durante 3 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se tritura en éter dietílico.

Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío.

Punto de fusión: 306-308°C RMN *H (DMSO) d (ppm): 11 ,95 (1 H, s); 9,20 (1 H, s); 8,65 (1 H, s); 8,40 (1 H, s); 8, 10 (1 H, d); 8,00 (1 H, d); 6,20 (1 H, d); 5,75 (1 H, dt); 4, 15 (1 H, d); 3,95-3,35 (5H, m); 2.80-2,60 (1 H, t); 2,45-2,30 (1 H, t). El compuesto n°7 se preparó según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1.

El compuesto n°9 se preparó según el método descrito en el ejemplo 4, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1 ]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1. Ejemplo 5 (compuesto N°10) (-)-Clorhidrato (2:1 ) de S-r2-(-1 H-imidazol-2-il)piridin-S-il1-1 -azabiciclof3.2.noctano 5.1 (-)-5-r2-(-1 H-imidazol-2-il)pirid¡n-5-¡n-1-azabiciclor3.2.poctano En un matraz de tres bocas de 25 ml se introduce 1 g (5,7 mmoies) de 1 -(dimetilaminosulfonil)imidazol en disolución en 9 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se enfría a -78°C y se añaden 4 ml de una disolución 1 ,6 M de n-butillitio en hexano gota a gota en 20 minutos. A continuación, se añaden 0,73 g (5,4 mmoles) de cloruro de cinc en disolución en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agita dejando que la temperatura remonte hasta 20°C y se añaden sucesivamente 1 ,5 g (11 , 1 mmoles) de cloruro de cinc, 0, 1 g (0,09 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y 0,56 g (2, 1 mmoles) de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1 ), en disolución en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 30 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 30% y 50 ml de cloroformo. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5 y se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.2 (-)-Clorhidrato (2: 1 ) de 5-f2-(-1 H-¡midazol-2-¡l)pyridin-5-¡n-1-azabiciclof3.2.p-octano El producto obtenido en la etapa 5.1 se disuelve en 10 ml de dioxano y 1 ,5 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. El medio se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto se resuspende en 30 ml de cloroformo y 30 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto obtenido se disuelve en 5 ml de alcohol isopropílico y se trata con un exceso de ácido clorhídrico en disolución en alcohol isopropílico. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío. Se obtienen 0,23 g de producto. Punto de fusión: 231 -233°C RM N 1 H (DMSO) d (ppm): 1 1 ,45 (1 H, s); 8,75 (1 H, s); 8,55 ( 1 H, d); 8,05 (1 H, d); 7,80 (2H, s); 3,75 (1 H, d); 3,60-3, 10 (5H, m); 2, 55-1 ,75 (6H, m). [¿¿° ] = - 34,2° (c = 0,26, CH3OH) El compuesto n°19 se preparó según el método descrito en el ejemplo 5.

El compuesto n°20 se preparó según el método descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5 seguido de una etapa de desprotección en medio básico, en presencia de una disolución isovolumen de hidróxido sódico acuosa al 35% y de dioxano, a temperatura ambiente. Los compuestos n°18 y 21 se prepararon según el método descrito en la etapa 5.1 del ejemplo 5. El compuesto n°14 se preparó según el método descrito en el ejemplo 5, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano, obtenido según la etapa 1.2 del ejemplo 1. Ejemplo S (compuesto N°1ß) (-)-Bromhidrato (2:1) de 5-r2-(1H-1.2.4-triazol-3-ll)piridin-5-il1-1-azabiciclof3.2.p-octano 6.1 (-)-(1-azabiciclor3.2.poct-5-il)piridin-2-carbonitrilo En un reactor de 25 ml se introducen sucesivamente 1 ,5 g (4,3 mmoles) de bromhidrato de (-)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1 ), en disolución en 12 ml de dimetilformamida, 0,42 g (6,46 mmoles) de cianuro potásico y 5 g (4,3 mmoles) de tetraquis(t fenilfosfino)-paladio. La mezcla se calienta a 90°C durante 3 horas y se neutraliza mediante una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 95/5/0,5. De esta manera, se obtienen 0,705 g del producto esperado en forma de sólido amorfo. 6.2 (-)-Bromhidrato (2:1 ) de 5-r2-(1 H-1.2.4-triazol-3-il)piridin-5-il1-1 -azab¡c¡clof3.2.p-octano En un reactor de 10 ml se introducen 0,22 g (1 ,03 mmoles) de (-)-(1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-5-il)piridin-2-carbonitrilo, obtenido en la etapa 6.1 , en disolución en 3 ml de metanol. Se purga con argón y se añaden 0,04 ml (0,26 mmoles) de una disolución 5,25 N de metilato de sodio en metanol y, después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 0,065 g (1 ,08 mmoles) de hidrazida fórmica. El medio se calienta a 85°C durante 24 horas y se evapora el disolvente. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 85/15/1 ,5. De esta manera, se obtienen 0, 155 g de (-)-5-[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo-[3.2.1 ]-octano que se tratan con 0, 19 ml de una disolución 5,7 N de ácido bromhídrico en ácido acético. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan en vacío. Punto de fusión: 215-217°C RM N 1 H (DMSO) d (ppm): 10, 15 (1 H, s); 8,65 (1 H, s); 8,40 ( 1 H , s); 8, 10 ( 1 H, d); 7,95 (1 H, d); 3,80-3, 10 (6H, m); 2,30-1 ,75 (6H, m).

El compuesto n°22 se preparó según el método descrito en el ejemplo 6, a partir de (+)-(1 -azabiciclo[3.2.1 ]oct-5-il)piridin-2- carbonitrilo, obtenido a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 -azabiciclo[3.2.1]octano (preparado según el método descrito en la etapa 1.2 del ejemplo 1 ). Ejemplo 7 (compuesto N°17) (-)-Bromhidrato (1 :1 ) de 5-r2-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)piridin-5-¡l1-1-azabic¡clo-r3.2.1loctano 7.1 (-)-S-(1-azab¡c¡clor3.2.1loct-5-¡l)-?/-hidroxi-p¡r¡d¡n-2-carboxamidina En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,3 g (1 ,4 mmoles) de (-)-(1 -azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridin-2-carbonitrilo, preparado según el método descrito en la etapa 6.1 del ejemplo 5, 0,39 g (5,63 mmoles) de clorhidrato de hidroxilamina, 0,78 g (5,65 mmoles) de carbonato de potasio y 5 ml de alcohol etílico. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge en 10 ml de agua. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan en vacío. De esta manera, se obtienen 0,29 g de producto en forma de sólido amorfo. 7.2 (-)-Bromhidrato (1 :1 ) de 5-r2-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)piridin-5-ill-1-azab¡ciclor3.2.poctano En un reactor de 10 ml se introducen 0,28 g (1 , 14 mmoles) de (-)-5-(azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)-?/-hidroxipiridin-2-carboximidamida, preparada en la etapa 7.1 , en disolución en 10 ml de piridina. A continuación, se añaden 0, 1 ml (1 , 13 mmoles) de anhídrido acético, el medio se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y se calienta a 110°C durante 5 horas. El disolvente se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge con una disolución acuosa 5 saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con cloroformo y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El resto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 96/4/0,4. De esta manera, se obtienen 0,077 g de (-)-5-[2-(5-metil- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2.1]octano que se disuelven en 1 ml de alcohol isopropílico para añadir 0,05 ml de una disolución de ácido bromhídrico 5,7 N en ácido acético. Los cristales obtenidos se recogen por filtración y se secan bajo presión reducida.

Punto de fusión: 321 -323°C RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8,70 (1 H, s); 8,05 (1 H, d); 7,95 (1 H, d); 3,80-3,20 (6H, m); 3,70 (3H, s); 2,35-1 ,75 (6H, m). [¿¿°] = - 26,4° (c = 1 , CH3OH) Ejemplo 8 (compuesto N°23) 20 (-t-)-5-r2-(2H-tetrazol-5-il)piridin-5-in-1-azabiciclof3.2.poctano En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,350 g (4,64 mmoles) de (+)-(1 -azabiciclo[3.2.1]oct-5-il)piridin-2-carbonitrilo (preparado según un método análogo al descrito en la etapa 6.1 del ejemplo 6, a partir de (+)-5-(2-bromopiridin-5-il)-1 - 25 azabiciclo[3.2.1 ]octano obtenido en la etapa 1.2 del ejemplo 1 ), 0, 117 g (1 ,80 mmoles) de nitruro de sodio, 0,022 g (0,4 mmoles) de cloruro de amonio y 2 ml de dimetilformamida. La mezcla se calienta a 80°C durante 15 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge en metanol a temperatura ambiente. La parte insoluble resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco en las proporciones 80/20/2. De esta manera, se obtienen 0,368 g de producto en forma de cristales. Punto de fusión: 319-321 °C RMN 1H (DMSO) d (ppm): 8,45 (1 H, s); 7,95 (1 H, d); 7,70 (1 H, d); 3,60-3, 10 (6H, m); 2,45-1 ,70 (6H, m). [_£*"] = + 25,2° (c = 0,06, DMSO) La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de los compuestos según la invención. En esta tabla: en la columna "DL", "=" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es doble, y "-" significa que el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo. en la columna "Sal", "-" designa un compuesto en forma de base, "HBr" designa un bromhidrato y "HCl" designa un clorhidrato. Las proporciones molares ácido:base se indican a continuación; 20 - en la columna \(?D \ (CH3OH), el valor indicado representa el poder rotatorio del compuesto, indicándose entre paréntesis la concentración en g/100 ml de metanol a la que se ha realizado esta determinación; los compuestos sin mención en esta columna son los racematos. Tabla 1 • disolvente: DMSO Los compuestos de la invención han sido el objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su interés como sustancias activas de medicamentos. Así, se han estudiado respecto a su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad a7, según los métodos descritos por Mark y Collins en J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 22, 564 y por Marks et al. en Mol. Pharmacol. 1986, 30, 427. Se decapitan ratas macho OFA de 150 a 200 g, se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza mediante un triturador Polytron™ en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a 4°C, y se centrifuga a 1 .000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 8.000 G durante 20 min a 4°C. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador Polytron ™ en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C, y se centrifuga a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y el concentrado leucoplaquetario ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min. Se recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión con 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C y se centrifuga una vez más a 40.000 G durante 20 min antes de conservarlo a -80°C. El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 5 volúmenes de tampón. Se preincuban 150 µl de esta suspensión de membrana a 37°C durante 30 min, en oscuridad, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. A continuación, las membranas se incuban durante 60 min a 37°C, en oscuridad, en presencia de 50 µl de [3H]-a-bungarotoxina 1 nM en un volumen final de 250 µl de tampón HEPES 20 mM, polietilenimina 0,05%. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/C™ tratados previamente durante 3 h con polietilenimina al 0,05%. Se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón a 4°C y se mide la radiactividad retenida en cada filtro por escintigrafía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de a-bungarotoxina 1 µM final; la unión no específica representa aproximadamente el 60% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de compuesto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H] -a-bungarotoxina, y se calcula la Clso, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica. Las Cl50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,001 y 1 µM. Así, los compuestos de la invención se han estudiado respecto a su afinidad por los receptores nicotínicos que contienen la subunidad , a4ß2 según los métodos descritos por Anderson y Arneric en Eur. J. Pharmacol. 1994, 253, 261 y por Hall er al. en Brain Res. 1993, 600, 127. Se decapitan ratas macho Sprague Dawley de 150 a 200 g y se extrae rápidamente la totalidad del cerebro, se homogeneiza en 15 volúmenes de una disolución de sacarosa 0,32 M a 4°C, y se centrifuga a 1 .000 G durante 10 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante a 20.000 G durante 20 min a 4°C. Se recupera el precipitado y se homogeneiza mediante un triturador Polytron ™ en 15 volúmenes de agua bidestilada a 4°C y se centrifuga a 8.000 G durante 20 min. Se elimina el precipitado y se centrifuga el sobrenadante y el concentrado leucoplaquetaho ("buffy coat") a 40.000 G durante 20 min, se recupera el precipitado, se vuelve a poner en suspensión en 15 ml de agua bidestilada y se centrifuga una vez más a 40.000 G antes de conservarlo a -80°C. El día del experimento se descongela lentamente el tejido y se pone en suspensión en 3 volúmenes de tampón. Se incuban 150 µl de esta suspensión de membrana a 4°C durante 120 min en presencia de 100 µl de [3H]-citisina 1 nM en un volumen final de 500 µl de tampón, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Se detiene la reacción por filtración sobre filtros Whatman GF/B™ tratados previamente con polietilenimina, se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón a 4°C, y se mide la radiactividad retenida en el filtro por escintigrafía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 10 µM ; representando la unión no específica del 75 al 85% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración del compuesto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H]-citisina, a las dosis 1 µM y 10 µM. Para los compuestos más afines de la invención, se calcula la Cl50, concentración del compuesto que inhibe el 50% de la unión específica. Las Cl50 de los compuestos de la invención más afines se sitúan entre 0,2 y 10 µM . Los datos experimentales de algunos compuestos específicos están indicados en la tabla 2 siguiente. Tabla 2 Los compuestos de la invención también se han estudiado respecto a su afinidad por los receptores nicotínicos periféricos de tipo ganglionario según el método descrito por Houghtling et al. en Mol. Pharmacol. 1995, 48, 280. Se descongelan glándulas suprarrenales de buey conservadas a -80°C, y se homogeneizan con un triturador Polytron ™ en 20 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 y 4°C y se centrifugan a 35.000 G durante 10 min. Se elimina el sobrenadante y se pone el precipitado en suspensión en 30 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM a 4°C y se vuelve a homogeneizar antes de volver a centrifugar a 35.000 G durante 10 min. Se recoge el último precipitado en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl a 4°C. Se incuban 100 µl de membrana ó 10 mg de tejido fresco a 24°C durante 3 h en presencia de 50 µl de [3H]-epibatidina 0,66 nM final en un volumen final de 250 µl de tampón, en presencia o ausencia del compuesto que se va a ensayar. Se detiene la reacción por dilución de las muestras con tampón Tris-HCl 50 µM pH 7,4 a 4°C y se filtra sobre filtros Whatman GF/C™ tratados previamente durante 3 horas con polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros dos veces con 5 ml de tampón y se mide la radiactividad retenida en el filtro por escintigrafía líquida. Se determina la unión no específica en presencia de (-)-nicotina 2 mM final; la unión no específica representa del 30 al 40% de la unión total recuperada en el filtro. Para cada concentración de producto estudiada se determina el porcentaje de inhibición de la unión específica de [3H] -epibatidina, y se calcula la Cl50, concentración de compuesto que inhibe el 50% de la unión específica. Las Clso de los compuestos de la invención se sitúan entre 1 y 10 µM. Los resultados obtenidos muestran que determinados compuestos de la invención son ligandos selectivos para la subunidad a7 del receptor nicotínico y que otros son mixtos a ß2 y a7. Estos resultados sugieren la utilización de los compuestos en el tratamiento o la prevención de los trastornos ligados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente a nivel del sistema nervioso central. Estos trastornos comprenden las alteraciones cognitivas, más específicamente amnésicas (adquisición, consolidación y retroceso), aunque también los problemas de los procesos de atención, y los trastornos de las funciones ejecutivas ligados a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico (Age Associated Memory Impairment, AAMI) o normal (demencia senil), al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21 (síndrome de Down), a las patologías psiquiátricas (en especial los trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia), al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares (demencia multi-infarto, MDI), o a los traumatismos craneales. Los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de los trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson o en otras enfermedades neurológicas tales como corea de Huntington, síndrome de Tourette, disquinesia tardía e hiperquinesia. También pueden presentar una actividad terapéutica neuroprotectora frente a trastornos anatomo-histo-patológicos ligados a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente. Los compuestos de la invención también pueden constituir un tratamiento curativo o sintomático de los accidentes vasculares cerebrales y de los episodios hipóxicos cerebrales. También pueden utilizarse en las patologías psiquiátricas: esquizofrenia (síntomas positivos y/o negativos), trastornos bipolares, depresión, ansiedad, ataques de pánico, trastornos de la atención con hiperactividad o comportamientos compulsivos y obsesivos. También pueden prevenir los síntomas debidos a la abstinencia del tabaco, del alcohol y de las diferentes sustancias que inducen una dependencia, tales como cocaína, LSD, cannabis o benzodiazepinas. Pueden ser útiles en el tratamiento del dolor de origen diverso (incluidos los dolores crónicos, neuropáticos o inflamatorios). Por otra parte los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores (PAD: peripheral arterial disease), isquemia cardiaca (angor stable), infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos o úlceras varicosas por insuficiencia venosa. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de los procesos inflamatorios de orígenes diversos, en particular las inflamaciones que conciernen al sistema nervioso central.

Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos útiles en el tratamiento o la prevención de trastornos ligados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente de los trastornos mencionados aquí anteriormente. Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de los trastornos ligados a una disfunción de los receptores nicotínicos, principalmente de los trastornos mencionados aquí anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual , subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal , solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal , intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas; dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o de una de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico o hidratos o solvatos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que: R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C?-C6), alcoxi(C?-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alqu¡lo(d-C6), alcoxi(C?-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
4. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6), alcox Ci-Cß), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
7. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo; en forma de base o de sal de adición acida, así como en forma de hidrato o de solvato.
8. Compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes: - 5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1 --pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1H-pirazol-4-il)pihdin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno; 5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1 ]-oct-3-eno; - 5-[2-(-1 --imidazol-1-il)pir¡din-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno - 5-[2-(-1 --imidazol-4-il)pi din-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno - 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(-1 --imidazol-1-il)pirid¡n-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(-1/--imidazol-2-il)pihdin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)pihdin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabic¡clo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano - 5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano; - 5-[2-(1-isobutil-1A7-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]- octano; 5-[2-(1 -n-propil-1 H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1 -azabiciclo[3.2. 1 ]-octano; en forma de base o de sal de adición de un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato; en forma de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros.
9. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) o (VI) , en la que Z representa un átomo de bromo, bien con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio; bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un disolvente; bien con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio; bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butillitio, cloruro de cinc y un catalizador de paladio.
10. Proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la que: R representa un grupo elegido entre triazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C?-C6), alcoxi(C?-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino(C?-C6) o dialquilamino(C?-C6); el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en la que Z representa un átomo de bromo, en presencia de cianuro de potasio y de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (Vi l) después cuando R representa un grupo triazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) en presencia de una base fuerte con hidrazida fórmica en un disolvente; - cuando R representa un grupo oxadiazolilo, se transforma el compuesto de fórmula (Vil) en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII) en presencia de clorhidrato de hidroxilamina en medio básico, después se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético en un disolvente; cuando R representa un grupo tetrazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) con nitruro de sodio en presencia de cloruro de amonio en un disolvente.
11. Compuesto de fórmula (Vil)
12. Compuesto de fórmula (VI I I) 1 3. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto con un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato. 14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. 15. Utilización de un compuesto de fórmula (I ) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas; problemas de los procesos de atención; trastornos de las funciones ejecutivas ligadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21 , a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares o a los traumatismos craneales; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o trastornos anatomo-histo-patológicos ligados a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente. 16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales o patologías psiquiátricas. 17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos a la abstinencia del tabaco, alcohol y diferentes sustancias que inducen una dependencia. 18. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor. 19. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos o úlceras varicosas de insuficiencia venosa. 20. Utilización de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.