EA015365B1 - Способ получения солифенацина - Google Patents

Способ получения солифенацина Download PDF

Info

Publication number
EA015365B1
EA015365B1 EA200900744A EA200900744A EA015365B1 EA 015365 B1 EA015365 B1 EA 015365B1 EA 200900744 A EA200900744 A EA 200900744A EA 200900744 A EA200900744 A EA 200900744A EA 015365 B1 EA015365 B1 EA 015365B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solifenacin
phenyl
hydrotartrate
base
dihydro
Prior art date
Application number
EA200900744A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900744A1 (ru
Inventor
Йосеф Ирман
Рихард Юнек
Original Assignee
Зентива, К.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива, К.С. filed Critical Зентива, К.С.
Publication of EA200900744A1 publication Critical patent/EA200900744A1/ru
Publication of EA015365B1 publication Critical patent/EA015365B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения (1S)-(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (солифенацина) или его фармацевтически приемлемых солей с высокой степенью оптической чистоты, при котором неочищенное основание солифенацина переводят в гидротартрат, который затем, при необходимости, переводят в другую фармацевтически приемлемую соль или в основание солифенацина. Кристаллическая соль гидротартрат солифенацина.

Description

Изобретение относится к новому способу получения (18)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата формулы III (солифенацина), который используют для симптоматического лечения недержания мочи и/или частых позывов к мочеиспусканию у пациентов с гиперактивным мочевым пузырем.
Уровень техники
В оригинальной патентной литературе (ЕР 0801067, \¥О 9620194) описано несколько способов получения солифенацина.
Первый способ заключается в реакции (18)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинкарбоксилата формулы II с 3-(К)-хинуклидолом формулы I в суспензии с толуолом и в присутствии гидрида натрия. Реакционную смесь кипятят с одновременной отгонкой образующегося этанола, который находится в азеотропной смеси с толуолом
в патенте, заключается в реакции 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроДругой способ, описанный изохинолинкарбонилхлорида формулы IV с 3-хинуклидолом формулы V в диметилформамиде с образованием 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата формулы VI
В ЕР 0801067 или XVО 9620194 опубликован другой вариант, в котором 3-(К)-хинуклидилалкилкарбонат вступает в реакцию с 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолином с образованием солифенацина. Неочищенный солифенацин, полученный одним из указанных выше способов получения, далее вы деляют в виде гидрохлорида или оксалата, и при их кристаллизации происходит очистка от непрореагировавших исходных веществ и побочных продуктов. Однако эффективность очистки путем перевода вещества в указанные соли мала. Для достижения степени чистоты, требуемой для синтеза конечного продукта - солифенацина сукцината, используемого для получения медикаментов, необходимо несколько раз повторить кристаллизацию соли с НС1 или оксалата, что, естественно, приводит к снижению вы хода.
Раскрытие изобретения
В соответствии с изобретением предложен способ получения оптически чистого (18)-(3К)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата (солифенацина) или его фармацевтически приемлемых солей, который включает получение солифенацина гидротартрата в кристаллической форме. Изобретение основано на достижении исключительно высокой эффективности очистки при переводе неочищенного основания в гидротартрат путем осуществления взаимодействия с Ьвинной кислотой и последующим выделением кристаллического солифенацина гидротартрата. Способ по изобретению можно использовать для очистки солифенацина, полученного любым известным способом, в частности солифенацина, полученного реакцией (18)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинкарбоксилата с 3-(К)-хинуклидолом в присутствии катализатора, являющегося ненуклеофильным основанием.
До настоящего времени солифенацина гидротартрат не был получен и охарактеризован. Кристаллический солифенацина гидротартрат является стабильной солью, которую можно перевести в другую фармацевтически приемлемую соль, например сукцинат, а можно непосредственно использовать для производства лекарственных средств.
Данная соль охарактеризована методами рентгенографии, дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), ИК и 13С ЯМР-спектроскопии в режиме кросс-поляризации и вращения под магическим углом (13С ЯМР КП-ВМУ).
Способ по изобретению можно осуществлять, например, следующим образом.
Реакционную смесь с неочищенным солифенацином, полученным любым известным способом (см. выше), после завершения превращения охлаждают и затем к смеси добавляют воду. После отделения органической фазы водный слой промывают другой порцией органического растворителя. Объединенные органические экстракты промывают водой, солевым раствором и снова водой. Органический слой далее упаривают до сухого остатка.
- 1 015365
После такой очистки некоторые примеси, такие как (1В)-(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат, (18)-(3 8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат и 1(8)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, все еще остаются в реакционной смеси.
Поскольку была отмечена низкая эффективность очистки солифенацина при кристаллизации в виде соли с НС1 или оксалата, предпринимались попытки найти более подходящий способ очистки неочищенного солифенацина.
Более подходящим способом оказалось превращение основания солифенацина в сукцинат при взаимодействии с янтарной кислотой. Однако гораздо большая эффективность очистки была достигнута при переводе неочищенного основания солифенацина в кристаллическую соль гидротартрат при взаимодействии с Ь-винной кислотой.
Кристаллическая форма гидротартрата (18)-(311)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил2(1Н)-изохинолинкарбоксилата охарактеризована дифракционной рентгенограммой (сигналы при следующих углах 2θ: 3.9, 11.6, 12.1, 13.9, 17.8, 19.5 и 24.5±0.2), ИК- и 13С ЯМР КП-ВМУ-спектроскопией, а также ДСК (1 пик при 200,0°С) (фиг. 1-4).
Предлагаемый способ, который, как доказано, является наиболее эффективным способом получения солифенацина, включает получение основания солифенацина реакцией (18)-аликл-1-фенил-1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинкарбоксилата с 3-(В)-хинуклидолом в присутствии катализатора, являющегося ненуклеофильным основанием (схема 1),
Схема 1
К ' первичный алкил (С1 · С4) последующее выделение неочищенного основания и далее окончательную очистку, которая состоит в переводе основания солифенацина в гидротартрат при взаимодействии с Ь-винной кислотой в среде полярного растворителя или смеси полярных растворителей, и выделение кристаллического гидротартрата солифенацина.
Чистую соль солифенацина гидротартрат, полученную таким образом, можно перевести в традиционно используемый в фармации солифенацина сукцинат или непосредственно использовать для производства лекарственных средств.
Ненуклеофильное основание представляет собой основание, характеризующееся сравнительно низкой способностью к нуклеофильному замещению. Главным образом, это стерически затрудненные алкоголяты или амины, а также литийсодержащие соединения или группа веществ, называемых фосфазенами, в частности, например, трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития (ЛДА), гексаметилдисилазан калия (К-ГМДС), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (ДБУ), 1,5диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (ДБН), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, основание Р1-трет-Ви, третбутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфоран (ВЕМР), трет-бутилиминотри(пирролидино)фосфоран (ВТРР) и основание Р2-трет-Ви, особенно предпочтительными являются трет-бутилат калия и натрия или трет-амилат калия.
Из группы полярных растворителей, пригодных для получения и выделения гидротартрата, наиболее удобно использовать С1-С4-спирты, их смеси и, возможно, их сочетания с водой.
Тартрат солифенацина иначе можно получить путем добавления Ь-винной кислоты непосредственно к органической фазе, в которой содержится основание солифенацина, т. е. без предварительного выделения основания, например добавляя эквивалент насыщенного раствора Ь-винной кислоты в спирте к неочищенному основанию в неполярном растворителе. Выпавший гидротартрат солифенацина отфильтровывают и далее кристаллизуют обычным способом.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет дифракционную рентгенограмму (18)-(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидротартрата, фиг. 2 - ИК-спектр (18)-(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидротартрата, фиг. 3 - 13С ЯМР КП-ВМУ-спектр (13С ЯМР-спектр с применением кросс-поляризации и вращения под магическим углом) (18)-(3В)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидротартрата, фиг. 4 - кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (18)-(3 В)-1-азабицикло [2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидротартрата.
- 2 015365
Примеры
Основная методика примеров 1-6.
3(К)-Хинуклидол (0,1-0,15 ммоль) добавили к раствору 1(8)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинкарбоксилата (0,1 ммоль) в толуоле (25 мл). После нагревания до 90°С и полного растворения исходных реагентов к смеси добавили трет-бутилат калия (0-0,05 ммоль) при непрерывном перемешивании и полученную суспензию нагревали до кипения. Азеотропную смесь толуол-спирт постепенно отогнали из смеси. Реакция завершилась по достижении соответствующего превращения.
За ходом реакции (превращением веществ) следили с помощью газовой хроматографии. Оптическую чистоту продукта определяли капиллярным электрофорезом.
Результаты анализа продуктов, полученных в соответствии с примерами 1-6, приведены в таблице.
Партия Загрузка (%) 3 часа (%) 5,2 4 часа(%) 5,5 5 часов (%) 6 часов (%) 10 часов (%)
превр. Я,Я превр. КН превр. кн 5,5 преер. Я, Я 5,5 превр. яя 5,3
СЫп вок
9-142 120 20 96.11 1,77 1,97 96,45 2,07 2,27 97,07 2,27 2,27 - - - - - -
9-143 110 10 51,29 0.21 0,50 78,20 1,32 0,78 87,45 1,82 0,95 95,86 5,12 1,42 96,07 5,13 1,51
9-144 110 20 96,80 5,12 2,33
9-145 130 20 87,52 2,15 0,78
9-146 120 30 96,01 4,56 1,38
9-148 130 10 34,53 0,00 0,00 - - - 64,93 0,40 0,48 76,45 0,58 0,75 - - •
Пример 7.
г солифенацина в форме основания, полученного по процедуре 6, содержащего 4,5% (1К)-(3К)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 1,4% (18)-(38)- 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и 4,0% (18)-фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина растворили в 30 мл метилэтилкетона. К раствору добавили эквивалент 3М раствора хлороводорода в метаноле и смесь оставили кристаллизоваться при комнатной температуре. После фильтрования и промывания получили 42% солифенацина гидрохлорида, содержащего 1,7% (1К)-(3К)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидрохлорида, 0,6% (18)(38)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1 -фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидрохлорида и 1,3% (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида. При кристаллизации продукта из метилэтилкетона было получено 58% солифенацина гидрохлорида, содержащего 0,9% (1Н)-(3К)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидрохлорида, 0,4% (18)(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата гидрохлорида и 0,3% (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида.
Пример 8.
3(К)-Хинуклидол (44,3 ммоль) добавили к раствору 1(8)-этил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинкарбоксилата (36,7 ммоль) в 250 мл толуола. После нагревания до 90°С и полного растворения исходных реагентов к смеси при постоянном перемешивании добавили трет-амилат калия (7,4 ммоль), полученную суспензию нагрели до кипения. Азеотропную смесь толуол-спирт постепенно отогнали из смеси. Реакция завершилась после 3-часового кипячения, согласно ГХ конверсия составила 96%. К смеси добавили воду (100 мл), далее смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После отделения слоя толуола в сепараторе, водный слой промыли толуолом (2x100 мл). Объединенные органические фазы далее экстрагировали 150 мл разбавленной соляной кислоты (6,1 ммоль), фазу толуола промыли водой (2х 50 мл). Затем водный экстракт подщелочили карбонатом калия (10,9 ммоль) и экстрагировали толуолом (3х 100 мл). Органические слои промыли 100 мл воды, 50 мл солевого раствора, 50 мл воды и упарили в ротационном вакуумном испарителе, получив 12,7 г солифенацина в форме основания, содержащего следующие примеси (капиллярный электрофорез): 3,2% (1К)-(3К)-1азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 1,1% (18)-(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и 6,0% (18)-фенил-1,2,3,4тетрагидроизохинолина.
Пример 9.
Половину основания, полученного по примеру 8, растворили в 50 мл смеси метанол:2-пропанол (1:1), добавили раствор эквивалента Ь-винной кислоты в смеси метанол:2-пропанол (1:1), далее смесь оставили кристаллизоваться при комнатной температуре. После фильтрации и промывки получили 79% солифенацина гидротартрата, содержащего 1,1% (1К)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 0,6% (18)-(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и не содержащего (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. При кристаллизации продукта из смеси метанол:2-пропанол (3:4) получили 94% солифенацина гидротартрата, содержащего 0,6% (1К)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 0,4% (18)-(3 8)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -ил-3,4-дигидро-1 -фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата. После второй кристаллизации из этанола получили 89% солифенацина гидротартрата, не содержащего
- 3 015365 примесей в детектируемых количествах. Продукт характеризовали следующими аналитическими методами: рентгенография, ИК и СР-МАСС 13С ЯМР спектроскопия и ДСК.
Пример 10.
Вторую половину основания солифенацина, полученного по примеру 8, растворили в 15 мл 2пропанола, добавили эквивалент янтарной кислоты в 55 мл 2-пропанола и смесь оставили кристаллизоваться при комнатной температуре. После фильтрации и промывки получили 66% солифенацина сукцината, содержащего 0,1% (1К)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 0,7% (18)-(3 8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и 0,3% (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. При кристаллизации продукта из 2пропанола получили 86% солифенацина сукцината, содержащего 0,41% (1К)-(3К)-1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 0,35% (18)-(38)-1-азабицикло [2.2.2] окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и 0,1% (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. После повторной кристаллизации из 2-пропанола получили 89% солифенацина сукцината, содержащего 0,17% (1К)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата, 0,33% (18)-(3 8)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)-изохинолинкарбоксилата и 0,07% (18)-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (18)-(3К)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-3,4-дигидро-1-фенил-2(1Н)- изохинолинкарбоксилата (солифенацина) или его фармацевтически приемлемых солей с высокой степенью оптической чистоты, характеризующийся тем, что неочищенное основание солифенацина переводят в гидротартрат, который затем, при необходимости, переводят в другую фармацевтически приемлемую соль или в основание солифенацина.
  2. 2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что основание солифенацина переводят в гидротартрат, осуществляя взаимодействие с Ь-винной кислотой, и затем выделяют кристаллический гидротартрат солифенацина.
  3. 3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что гидротартрат солифенацина далее перекристаллизовывают из полярного растворителя или смеси полярных растворителей, предпочтительно из группы С1С4 спиртов или их смесей с водой.
  4. 4. Способ по пп.2 и 3, характеризующийся тем, что неочищенное основание солифенацина получают взаимодействием 1(8)-алкил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинкарбоксилата, где под алкилом понимаются первичные С1-С4 алкилы, с 3-(К)-хинуклидолом в среде ненуклеофильного основания.
  5. 5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что используют ненуклеофильное основание, выбранное из группы, включающей стерически затрудненные алкоголяты или амины, соединения лития или фосфазены.
  6. 6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что используют трет-бутилат калия, натрия или лития.
  7. 7. Способ по п.5, характеризующийся тем, что используют трет-амилат калия или натрия.
  8. 8. Кристаллическая соль, представляющая собой гидротартрат солифенацина.
  9. 9. Кристаллическая соль по п.8, характеризующаяся рентгеновским спектром с характеристическими сигналами при следующих углах 2θ: 3,9; 11,6; 12,1; 13,9; 17,8; 19,5 и 24,5±0,2°.
  10. 10. Кристаллическая соль по п.8, характеризующаяся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющей одну эндотерму с пиком при 200°С, при скорости нагревания 10°С/мин.
  11. 11. Кристаллическая соль по п.8, характеризующаяся сигналами в спектре 13С ЯМР в режиме кроссполяризации и вращения под магическим углом (13С ЯМР КП-ВМУ) при 11,2; 19,6; 24,7; 27,1; 38,1; 45,8; 47,4; 52,9; 56,4; 70,1; 73,7; 75,3; 125,7; 127,9; 128,8; 133,7; 137,2; 145,2; 154,6; 177,0 м.д.
EA200900744A 2006-12-22 2007-12-21 Способ получения солифенацина EA015365B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060828A CZ300692B6 (cs) 2006-12-22 2006-12-22 Zpusob prípravy solifenacinu
PCT/CZ2007/000119 WO2008077357A2 (en) 2006-12-22 2007-12-21 A method for the preparation of solifenacin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900744A1 EA200900744A1 (ru) 2009-12-30
EA015365B1 true EA015365B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=39327062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900744A EA015365B1 (ru) 2006-12-22 2007-12-21 Способ получения солифенацина

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100145055A1 (ru)
EP (1) EP2094693B1 (ru)
AT (1) ATE533764T1 (ru)
CZ (1) CZ300692B6 (ru)
EA (1) EA015365B1 (ru)
ES (1) ES2375668T3 (ru)
PL (1) PL2094693T3 (ru)
UA (1) UA96974C2 (ru)
WO (1) WO2008077357A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100298371A1 (en) 2007-12-04 2010-11-25 Mayank Ghanshyambhai Dave Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts
EP2310387A2 (en) 2008-07-29 2011-04-20 KRKA, D.D., Novo Mesto A process for the preparation of solifenacin salts and their inclusion into pharmaceutical dosage forms
ES2596293T3 (es) 2010-07-05 2017-01-05 Crystal Pharma S.A.U Sales de solifenacina
CN102887894A (zh) * 2011-07-18 2013-01-23 天津市医药集团技术发展有限公司 一种琥珀酸索利那新晶型及其制备方法
KR101427221B1 (ko) * 2012-08-29 2014-08-13 주식회사 에스텍파마 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52108992A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd Purification of cefalexin
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP1714965A1 (en) * 2004-02-09 2006-10-25 Astellas Pharma Inc. Composition containing solifenacin succinate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1726304A4 (en) * 2004-03-16 2010-04-28 Astellas Pharma Inc COMPOSITION CONTAINING SOLIFENACIN
JP3701964B1 (ja) * 2005-03-08 2005-10-05 アステラス製薬株式会社 キヌクリジン誘導体の新規な塩

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52108992A (en) * 1976-03-10 1977-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd Purification of cefalexin
EP0801067A1 (en) * 1994-12-28 1997-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP1714965A1 (en) * 2004-02-09 2006-10-25 Astellas Pharma Inc. Composition containing solifenacin succinate

Also Published As

Publication number Publication date
UA96974C2 (ru) 2011-12-26
CZ2006828A3 (cs) 2008-07-02
PL2094693T3 (pl) 2012-04-30
US20100145055A1 (en) 2010-06-10
WO2008077357A2 (en) 2008-07-03
CZ300692B6 (cs) 2009-07-15
EA200900744A1 (ru) 2009-12-30
EP2094693B1 (en) 2011-11-16
EP2094693A2 (en) 2009-09-02
ATE533764T1 (de) 2011-12-15
ES2375668T3 (es) 2012-03-05
WO2008077357A3 (en) 2008-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1392307B1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
RU2238273C2 (ru) Производные пиридопираноазепинов, способ их получения, лекарство и фармацевтическая композиция на их основе
IL230027A (en) A process for making solipanacin and its salts
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
CA2068527A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
TW201518253A (zh) 吡咯衍生物的結晶及其製造方法
EA015365B1 (ru) Способ получения солифенацина
EP2029587A2 (en) Process for the preparation of solifenacin
PT770077E (pt) Processo para a preparacao de 2-(1-azabiciclo-(2.2.2)-oct-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1h-benz-(de)-isoquinolin-1-ona e produto intermediario
WO2009122429A2 (en) Crystalline oxybutynin and process for preparing the same
WO2021259051A1 (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
WO2009087664A1 (en) Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts
KR20110010803A (ko) 에난티오머적으로 순수한 (ｓ)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조방법
JP2013537534A (ja) 化合物ｏｓｉ−９０６の調製のためのプロセス
JPS6322559A (ja) インド−ル誘導体の立体特異的合成法
IE911627A1 (en) Novel tricyclic compounds
WO1999065911A1 (en) OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS
JP2021529764A (ja) （ｓ）−（５−シクロブトキシ−２−メチル−６−（１−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２ｈ）−イル）（シクロプロピル）メタノンの塩およびその固体形態
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
US20120267533A1 (en) Processes for the preparation of form i and form ii of palonosetron hydrochloride
EP2763991A1 (en) Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine
KR20120000754A (ko) 도네페질 염산염 결정형 ⅰ의 제조방법
RU2772513C2 (ru) Способы получения индолинобензодиазепиновых производных
KR20020093090A (ko) (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온
CA3226626A1 (en) Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU