KR20090064447A

KR20090064447A - 모노아민 재흡수 억제제로서의 아자바이시클릭 화합물

Info

Publication number: KR20090064447A
Application number: KR1020097007365A
Authority: KR
Inventors: 바바라 베르타니; 로마노 디 파비오; 파브리치오 미켈리; 조반나 테데스코; 실비아 테레니
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2009-06-18
Also published as: MX2009002625A; JP4448198B2; JP2010502761A; IL197297A0; BRPI0716532A2; AU2007296301A1; CR10671A; US7691893B2; EA200970266A1; US20080114049A1; NO20091099L; MA30767B1; EP2064186A1; CA2662538A1; CO6150149A2; AR062737A1; PE20081368A1; US20100035914A1; CL2007002619A1; WO2008031772A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I'의 신규 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:

<화학식 I'>

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A, K 또는 W의 기이며,

여기서,

A는

이고,

K는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R₁₈기로 임의로 치환된 α 또는 β 나프틸기이고,

W는

이며,

이때,

G는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 8원 내지 11원의 헤테로아릴 바이시클릭기로서, 상기 G는 동일하거나 상이할 수 있는 (R₁₅)_p로 치환될 수 있고,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₃은 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₄는 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X, X₁, X₂ 또는 X₃의 기이며,

여기서,

X는

이고,

X₁은

이고,

X₂는

이고,

X₃은

이며,

R₆은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X 또는 X₁의 기이고,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₀은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₈은 5원 또는 6원의 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 C₁ _- ₄알카노일로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,

R₁₁은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₂는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₃은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₄는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₅는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이고,

R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₈은 할로겐, 시아노 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고,

R₁₉는 할로C₁ _- ₂알킬이며,

n은 1 또는 2이지만,

단,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁₂가 불소인 경우에는 R₁이 C₁ _- ₄알킬이며,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁이 메틸인 경우에는 R₁₂가 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응한다.

아자바이시클릭 화합물, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린, 제약상 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물

Description

모노아민 재흡수 억제제로서의 아자바이시클릭 화합물 {AZABICYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF MONOAMINES REUPTAKE}

본 발명은 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 상기 방법에 사용되는 중간체, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 요법에 있어서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

뇌 조직은 시냅스라고 명명되는 특정 세포 구조를 통해 서로 소통할 수 있는 뉴론 세포로 구성된다. 시냅스의 뉴론들 사이의 신호 교환은 수용체라고 지칭되는 특정 표적 단백질 분자 (시냅스후 및 시냅스전 둘다)에 작용하는, 신경전달물질이라 명명되는 신경화학적 메신저를 통해 일어난다. 모노아민은 공통적인 화학적 특징을 공유하는 신경전달물질 소분자 부류를 대표하며, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)을 포함한다.

모노아민 신경전달물질은 뉴론들 사이의 시냅스 간극으로 방출되어, 표적 세포의 막에 존재하는 수용체와 상호작용한다. 신경화학적 신호의 전환은, 모노아민 수송자 (5-HT의 경우에는 SERT, DA의 경우에는 DAT, NE의 경우에는 NET)라고 지칭되는 다른 단백질 분자를 통한 신경전달물질 분자의 제거에 의해 주로 일어난다. 수송자는 신경전달물질 분자와 결합하여 이것들을 시냅스전 말단으로 이동시킬 수 있는데, 이것이 재흡수라고 지칭되는 세포 메카니즘이다. 재흡수 과정의 약리 억 제는 시냅스 수준에서 모노아민의 증가를 초래할 수 있고, 따라서 신경전달물질의 생리적 활성을 향상시킬 수 있다.

뇌에서의 세로토닌성 신경전달은 14종의 아형을 포함하는 리간드-게이팅된 이온 채널과 G-단백질 커플링된 수용체 둘다를 포함하는 큰 부류의 수용체에 의해 매개되며, 매우 다양한 생리적 기능에 관여한다. SERT에 대한 억제 성질이 있는 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에서 신경계와 관련이 있는 각종 장애, 예를 들어 식사 장애, 주요 우울증 및 기분 장애, 강박 장애, 공황 장애, 알콜중독, 통증, 기억력 손상 및 불안을 치료하는 능력을 갖는다고 예상된다. 이들 장애 중에서도 특히 우울증, 예컨대 가성치매 또는 간저 증후군, 편두통의 통증, 대식증, 비만, 월경전 증후군 또는 후기 황체기 증후군, 담배 남용, 공황 장애, 외상후 증후군, 기억력 상실, 노화 관련 치매, 후천성 면역결핍 증후군-치매 복합증, 노화시의 기억 장애, 대인 공포증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 만성 피로 증후군, 조루, 발기 곤란, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 자폐증, 함구증 또는 발모증과 관련이 있는 장애이다.

주요 우울증은 깊은 비애감, 무가치감, 절망감 및 모든 쾌락에서의 흥미 상실 (무쾌감증), 죽음에 대한 반복적인 생각, 정신력 저하, 활력 상실, 결정 불능을 포함하는, 흔히 불안 및 초조와 관련이 있는 여러가지 증상을 특징으로 하는 정동 장애 또는 기분 장애이다. 이러한 증상들은 지속적이고, 경증 내지 중증의 범위일 수 있다. 주요 우울증의 병태생리는 다인성 증후군이어서 이로 인해 여러가지 신경전달물질 시스템이 관련이 있다고 막연히 이해되고 있다. 그러나, 일반적으로는 이러한 장애가 중요한 뇌 영역에서 모노아민 신경전달물질, 주로 NE 및 5-HT의 시냅스 농도가 감소해서 발생한다고 여겨지며, 이로 인해 우울증에 대한 "모노아민 이론"이 생겨났다.

여러가지의 임상전 및 임상 증거들은 세로토닌-매개된 신경전달의 향상이 주요 우울증의 치료에 효과적일 수 있음을 나타내며, 실제로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)가 지난 20년에 걸쳐 우울증의 치료 요법에 많이 사용되어 왔다. 최초로 도입된 SSRI인 플루옥세틴은 이러한 군의 전형이다. 다른 구성원은 파록세틴, 세르트랄린, 플루복스아민, 시탈로프람을 포함한다. 그러나, 이들 작용제가 우울증을 경감시키는 방법에 대하여는 명확하지 않다. 다른 부류의 항-우울제와 마찬가지로, 세로토닌 재흡수의 차단은 신속하지만, 기분을 상승시키는 효과가 개시되기 전에 수주간의 지체기가 있다. SSRI의 만성 투여 후에는 세로토닌성 시냅스에서 2차적인 적응성 변화, 즉 방출-조절 자가수용체의 하향조절 및 신경전달물질의 방출 증가가 일어날 것이라고 추정된다. 항-우울 효과의 개시 지연은 현재 사용되는 SSRI의 심각한 결함으로 간주된다. 또한, 일반적으로 SSRI의 관용성은 양호하지만, 중추 및 말초 시냅스에서 5-HT 수준의 증가로 인해 5-HT_2c 및 5-HT₃과 같은 수용체 아형이 자극되며, 이것이 위장 및 성적인 부작용과 더불어 초조 및 불안증에 기여한다.

강력한 항-우울제로서 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)를 개발하는데 있어서 SSRI의 성공이 관심을 불러 일으켰다. 예를 들어 니속세틴, 마프로 틸린, 토목세틴 및 레복세틴과 같은 이러한 화합물들이 많이 합성되어 왔다. 추가로, 이전의 트리시클릭 항-우울제를 비롯한 많은 화합물들은 이미프라민 및 아미트립틸린 (SERT 역가 > NET) 및 데시프라민, 노르트립틸린 및 프로트립틸린 (NET 역가 > SERT)과 같이 혼합된 NET 및 SERT 억제 프로파일을 나타낸다.

DAT의 약리적 제조는 원칙적으로 중변연계 시스템에서 DA 수준을 상승시키는 능력을 가져서 주요 우울증의 주요 증상인 무쾌감증을 반전시킬 수 있다. DAT 억제 성분은 SERT 및 NET의 차단과 함께 우울증 환자에서 나타나는 의욕 및 주의력 부족을 개선시키고 인지력 결핍을 향상시키는 능력을 가질 수도 있다. 한편, DAT의 차단은 잠재적인 증진 효과 및 남용 경향을 피하도록 주의깊게 관리되어야 한다. 그러나, 덱스메틸페니데이트, 메틸페니데이트 및 부프로피온과 같이 DAT 억제 약리를 갖는 화합물은 성공적으로 판매되어 왔다. 임상 연구는 SSRI 이점에 대한 반응이 불량한 환자들에서 도파민성 긴장을 향상시키는 작용제와의 조합 요법이 유익함을 나타낸다. 따라서, 결과적으로는 균형잡힌 NET 차단 및 중간 정도의 DAT 억제 활성과 조합되어 강력한 SERT 억제 활성을 갖는 화합물이 무반응 환자들을 치료하는데 있어서 현재의 조합 요법을 대신하면서 보다 신속한 항-우울 효과의 개시와 더불어 더 높은 효능 및 치료적 유연성을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 유용한 DAT 억제로 인해 파킨슨증, 우울증, 비만, 수면발작, 코카인 남용을 비롯한 약물 중독 또는 오용, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 질 드 라 투렛병 및 노인성 치매의 치료에 유용하다고 여겨진다. 도파민 재흡수 억제제는 간접적으로 도파민 뉴론을 통해 아세틸콜린의 방출을 향상시켜서, 예를 들어 알쯔하이머병, 초로성 치매(presenile dementia), 노화시의 기억 장애, 및 만성 피로 증후군에서의 기억력 손상을 치료하는데에도 유용하다. 노르아드레날린 재흡수 억제제는 주의력, 경계심, 각성, 불면증을 향상시키고 우울증을 치료하는데 유용하다고 여겨진다.

본 발명의 한 목적은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제인 화합물을 포함하는 신규 제약 조성물을 제공하는 것이다.

추가로, 본 발명의 목적은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A, K 또는 W의 기이며,

여기서,

A는

이고,

W는

이며,

이때,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

여기서,

X는

이고,

X₁은

이고,

X₂는

이고,

X₃은

이며,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₉는 할로C₁ _- ₂알킬이며,

n은 1 또는 2이다.

하기 나타낸 화합물 6-(4-플루오로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄은 특허 출원 제WO 2004072025호 ("Preparation of N-arylheterocycles as melanin concentrating hormone (MCH) antagonists")에 개시된 바 있고, 여기서 이것은 최종 화합물 합성의 중간체로서 사용되었다:

. 상기 특허 출원에는 이 화합물에 대한 어떠한 치료 용도도 나타나 있지 않다.

하기 나타낸 화합물 3-메틸-6-페닐-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄은 영문 명칭이 "A Novel and Selective Monoamine Oxidase B substrate"인 간행물 [Rimoldi, J. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry (2005), 13 (20), 5808-5813]에 개시된 바 있다:

. 그러나, 이 화합물에 대한 어떠한 치료 용도도 나타나 있지 않다.

또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법, 특히 상기 화합물의 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제 활성에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE) 재흡수 억제 활성에 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A, K 또는 W의 기이며,

여기서,

A는

이고,

W는

이며,

이때,

G는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 8원 내지 11원의 헤테로 아릴 바이시클릭기로서, 상기 G는 동일하거나 상이할 수 있는 (R₁₅)_p로 치환될 수 있고,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

여기서,

X는

이고,

X₁은

이고,

X₂는

이고,

X₃은

이며,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₉는 할로C₁ _- ₂알킬이며,

n은 1 또는 2이지만,

단,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁이 메틸인 경우에는 R₁₂가 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응한 다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IF의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A 또는 W의 기이며,

여기서,

A는

이고,

W는 이며,

이때,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₆은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X 또는 X₁의 기이며,

여기서,

X는

이고,

X₁은

이고,

X₂는

이고,

X₃은

이며,

R₈은 5원 또는 6원의 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 C₁ _- ₄알카노일로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

n은 1 또는 2이지만,

단,

R₁₁ 또는 R₁₃ 중 1개의 기가 수소가 아닌 경우에는 R₁₀, R₁₂ 또는 R₁₄ 중 적어도 1개의 기가 수소는 아니고,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁₂가 불소인 경우에는 R₁이 수소는 아니며,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁이 메틸인 경우에는 R₁₂가 수소는 아니다.

추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IG의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는

이고,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

여기서,

X는

이고,

X₁은

이고,

X₂는

이고,

X₃은

이며,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₀은 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₁은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이며,

n은 1 또는 2이다.

융합된 시클로프로판 고리의 존재로 인해, 화학식 I의 화합물에서는 해당 치환기들이 "시스" 배치를 갖는다고 여겨진다 (바이시클릭 고리 시스템에 연결된 R₂ 및 R₇의 기가 둘다 상기 바이시클릭 고리 시스템에서 동일한 면에 존재함).

화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 입체 중심을 가질 수 있으며, 즉 상기 분자 중 3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 부분의 위치 1 및 위치 6에서 입체 중심을 가질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 상기 화합물은 시클로프로판 고리의 입체 중심에 대해 거울상이성질체인 2종의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 대부분의 생물학적 활성 분자와 마찬가지로, 생물학적 활성의 수준은 주어진 분자의 개개의 입체이성질체 사이에서 달라질 수 있음을 알 것이다. 본 발명의 범위는 모든 개개의 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 및 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이들의 모든 혼합물을 포함하며, 이것들은 본원에 기재한 절차에 따라 적절한 생물학적 활성이 입증되었다.

본 발명의 한 실시양태에서, "시스" 배치 (시클로프로필 부분 근처의 2개의 결합을 진하게 하여 표시함)를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 상응하는 하기 화학식 I'의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

이하, 본 출원서 전체에 걸쳐서, 부호 ' (프라임)은 R₂ 및 R₇의 기를 보유하는 결합에 대하여 "시스" 배치 (시클로프로필 부분 근처의 2개의 결합을 진하게 하여 표시함)를 갖는 화합물을 식별하기 위해 사용한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R₂ 및 R₇의 기를 보유하는 시클로프로필 부분 근처의 2개의 결합을 진하게 하여 표시한 것은 이들 시스 이성질체의 혼합물 (라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 나타낸다.

화학식 I'의 화합물에는 하기 나타낸 바와 같이 시클로프로판 부분에 위치한 적어도 2개의 입체 중심이 있으며, 1 및 6으로 명명한 위치에서의 입체 중심에 대하여 거울상이성질체인 2종의 입체이성질체들을 함유하는 혼합물을 광학적 분할하면, 하기한 반응식에 나타낸 바와 같이 1 및 6으로 명명한 입체 중심에서 1종의 절대 배위를 갖는 화학식 I'의 화합물의 입체이성질체들이 수득될 수 있다:

.

1 및 6으로 명명한 위치에서의 입체 중심의 절대 배위는 기의 우선성을 기초로 한 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명법에 따라 정해질 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, R₂ 및 R₇의 기를 보유하는 결합에 대하여 "시스" 배치를 갖고 1 및 6으로 명명한 입체 중심에서 하나이지만 미지의 배위를 갖는 입체화학적 이성질체로서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 상응하는 하기 화학식 I"의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

본 발명의 맥락에서, R₂ 및 R₇의 기를 보유하는 시클로프로필 부분 근처의 2개의 결합에 대하여 화학식 I"의 화합물에서 상기 나타낸 표시는 1 및 6으로 명명한 입체 중심에서 하나이지만 미지의 절대 배위를 갖는 시스 입체이성질체를 나타낸다.

본 발명의 맥락에서, 화학식 I"의 입체화학적 이성질체는 1 및 6으로 명명한 중심에 1종의 배위가 풍부하다. 한 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 90％ e.e. (거울상이성질체 과량)에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 95％ e.e.에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 99％ e.e.에 상응한다.

이하, 본 출원서 전체에 걸쳐서, 부호 " (이중 프라임)은 R₂ 및 R₇의 기를 보유하는 시클로프로필 부분 근처의 2개의 결합에 대하여 "시스" 배치를 갖는 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질체를 식별하기 위해 사용한 것이며, 화학식 I"의 화합물에 대한 상기 표시는 1 및 6으로 명명한 입체 중심에서 하나이지만 미지의 절대 배위를 갖는 이러한 입체이성질체를 나타낸다.

본 발명의 일부 화합물의 광학 이성질체에 대한 절대 배위는 순이론적(ab initio) VCD (Vibrational Circular Dichroism, 진동 원편광 이색성)에 따라 정해졌다.

키랄 분자는 진동 원편광 이색성 (VCD)을 나타낸다. 진동 원편광 이색성 (VCD)은 진동 여기 동안에 좌측 및 우측으로 원편광되는 적외선과 키랄 분자간의 차별적인 상호작용이다.

키랄 분자의 VCD 스펙트럼은 그의 3차원 구조에 따라 달라진다. 가장 중요한 것은, 키랄 분자의 VCD 스펙트럼이 그의 절대 배위에 감수성이 있는 함수이며, 가요성 분자의 경우에는 그의 형태에 감수성이 있는 함수라는 점이다. 따라서, 원칙적으로는, VCD로 키랄 분자의 구조를 결정할 수 있다. VCD 스펙트럼은 1970년대에 최초로 측정되었다. 이후, VCD 기기는 스펙트럼 범위 및 감수성에 있어서 크게 발전되었다. 현재, 액체 및 용액의 VCD 스펙트럼은 분산형 및 푸리에 변환(Fourier Transform, FT) VCD 기기를 사용하여 대다수의 기본적인 적외선 (IR) 스펙트럼 범위 (v ≥ 650 cm^-1)에 걸쳐 높은 감수성의 허용가능한 분해능 (1 내지 5 cm^-1)으로 측정할 수 있다. 아주 최근에는, VCD 스펙트럼의 접근성을 크게 향상시킨 FT VCD 기기가 시판되고 있다.

키랄 분자의 절대 배위를 결정하기 위한 신뢰성 있는 방법으로서 VCD를 사용하는 것은 현재 널리 수립되어 있다 (예를 들어 문헌 ([Shah RD, et al., Curr Opin Drug Disc Dev 2001; 4:764-774], [Freedman TB, et al., Helv Chim Acta 2002; 85:1160-1165], [Dyatkin AB, et al. Chirality 2002; 14:215-219], [Solladie'-Cavallo A, Balaz Met al., Tetrahedron Assym 2001; 12:2605-2611], [Nafie LA, et al. Circular dichroism, principles and applications, 2nd ed. New York: John Wiley ＆ Sons; 2000. p 97-131], [Nafie LA, et al. in: Yan B, Gremlish H-U, editors. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. New York: Marcel Dekker; 2001. p 15-54], [Polavarapu PL, et al., J Anal Chem 2000; 366:727-734], [Stephens PJ, et al., Chirality 2000; 12:172-179], [Solladie'-Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002:1788-1796]) 참조).

상기 방법은 특정 배위에 대해 관찰된 IR 및 VCD 스펙트럼과 상기 스펙트럼의 계산치의 비교를 수반하고, 절대 배위 및 용액 형태 둘다에 대한 정보를 제공한다.

절대 배위 및/또는 형태가 알려지지 않고 결정되어야 하는 키랄 분자의 실험 스펙트럼이 주어지면, 다음과 같은 일반적 절차를 따른다: 1) 모든 가능한 구조의 한정, 2) 이러한 구조들의 스펙트럼 예측, 및 3) 예측된 스펙트럼과 실험적 스펙트럼과의 비교. 올바른 구조는 실험과 일치하는 스펙트럼을 제공할 것이고, 잘못된 구조는 실험과 일치하지 않는 스펙트럼을 제공할 것이다.

VCD 스펙트럼은 언제나 진동 무편광 흡수 스펙트럼 ("적외선 (IR) 스펙트럼")과 동시에 측정되며, VCD 스펙트럼 단독인 경우보다 이들 2가지의 진동 스펙트럼이 함께 더 많은 정보를 제공한다. 추가로, 진동 무편광 흡수 스펙트럼은 자동적으로 VCD 스펙트럼과 동시에 예측된다.

순이론적 대입을 위해, VCD 및 무편광 IR 스펙트럼은 가우시안(Gaussian) 98 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산하였다.

본 발명의 한 실시양태에서, 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 하기 그림에 나타낸 배위를 갖는, 화학식 I'의 화합물의 입체화학적 이성질체에 상응하는 하기 화학식 IA의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허 용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 맥락에서, 화학식 IA의 입체화학적 이성질체는 1 및 6으로 명명한 입체 중심에 1종의 배위가 풍부하다. 한 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 90％ e.e. (거울상이성질체 과량)에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 95％ e.e.에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 99％ e.e.에 상응한다.

이하, 본 출원서 전체에 걸쳐서, 괄호 중의 접미사 "A"는 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 화학식 IA의 화합물에 대하여 상기 나타낸 배위를 갖는, 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질체를 식별하기 위해 사용한 것이다.

본 발명의 또다른 실시양태에서, 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 하기 그림에 나타낸 배위를 갖는, 화학식 I'의 화합물의 입체화학적 이성질체에 상응하는 하기 화학식 IB의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물에 대해 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 맥락에서, 화학식 IB의 입체화학적 이성질체는 1 및 6으로 명명한 중심에 1종의 배위가 풍부하다. 한 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 90％ e.e. (거울상이성질체 과량)에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 95％ e.e.에 상응한다. 또다른 실시양태에서, 상기 이성질체는 적어도 99％ e.e.에 상응한다.

이하, 본 출원서 전체에 걸쳐서, 괄호 중의 접미사 "B"는 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 화학식 IB의 화합물에 대하여 상기 나타낸 배위를 갖는, 본 발명의 화합물의 입체화학적 이성질체를 식별하기 위해 사용한 것이다.

용어 "C₁ _- ₄알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 이성질체 형태의 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'C₃-C₆시클로알킬기'는 3개 내지 6개 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있으며, 불포화 시클로알킬은 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'C₃-C₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬'은 1개의 수소 원자가 상기 정의한 바와 같은 C₃-C₆시클로알킬기로 대체된, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸시클로프로판이 있다.

용어 "C₁-₄알콕시"는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 (또는 "알킬옥시")기를 지칭하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 'C₁-₄알카노일기'는 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기일 수 있고, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필 카르보닐, n-부틸카르보닐 또는 t-부틸카르보닐 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로C₁ _- ₄알킬'은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐, 바람직하게는 불소로 대체된, 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 예를 들어 트리플루오로메틸기 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로C₁ _- ₄알콕시기'는 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C₁ _- ₄알콕시기일 수 있고, 예를 들어 OCH₂CF₃, OCHF₂ 또는 OCF₃이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '할로C₁ _- ₂알킬'은 1개 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C₁ _- ₂알킬기일 수 있고, 예를 들어 -CH₂CF₃, -CHF₂ 또는 -CF₃이 있다.

용어 "SF₅"는 펜타플루오로술파닐을 지칭한다.

용어 "할로겐" 및 그의 약어 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 지칭한다. 용어 "할로"가 또다른 기 앞에 사용된 경우, 이것은 해당 기가 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 것을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 고리를 의미한다. 대표적인 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴기는 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 피리딜, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다 (이에 제한되지 않음).

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '8원 내지 11원의 바이시클릭 헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 8원 내지 11원의 방향족 바이시클릭 헤테로사이클 고리를 의미한다.

대표적인 8원 내지 11원의 바이시클릭 헤테로아릴기는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐을 포함한다 (이에 제한되지 않음).

용어 5원 또는 6원의 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 이때의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테 로사이클은 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 따라서, 상기 용어는 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레롤락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다 (이에 제한되지 않음).

이들 기 중 임의의 것은 임의의 적합한 위치에서 해당 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.

한 실시양태에서, R₁은 수소 또는 C₁ _-4 알킬 (예를 들어 메틸)이다. 또다른 실시양태에서, R₁은 수소이다.

한 실시양태에서, R₂는 A 또는 K의 기이다. 또다른 실시양태에서, R₂는 A기이다. 추가의 실시양태에서, R₂는 K기이다.

한 실시양태에서, K기는 β 나프틸기이다.

한 실시양태에서, R₃은 수소 또는 X기이다. 또다른 실시양태에서, R₃은 수소이다. 추가의 실시양태에서, R₃은 X기이다.

한 실시양태에서, R₄는 수소이다.

한 실시양태에서, R₅는 수소이다.

한 실시양태에서, R₆은 수소이다.

한 실시양태에서, R₇은 수소 또는 X, X₁ 또는 X₂의 기이다. 또다른 실시양태에서, R₇은 수소이다. 추가의 실시양태에서, R₇은 X, X₁ 또는 X₂의 기이다.

한 실시양태에서, R₇은 X기이다.

한 실시양태에서, R₇은 X₁기이다.

한 실시양태에서, R₇은 X₂기이다.

한 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 또다른 실시양태에서, n은 1이다.

한 실시양태에서, R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _-3알킬이다. 또다른 실시양태에서, R₁₆은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다. 추가의 실시양태에서, R₁₆은 수소이다. 추가의 실시양태에서, R₁₆은 C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)이다.

한 실시양태에서, R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다. 또다른 실시양태에서, R₁₇은 수소이다. 추가의 실시양태에서, R₁₇은 C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 메틸)이다.

한 실시양태에서, R₁₈은 할로겐이다. 또다른 실시양태에서, R₁₈은 염소이다.

한 실시양태에서, R₁₀은 수소이다.

한 실시양태에서, R₁₄는 수소이다.

한 실시양태에서, R₁₀은 수소이다.

한 실시양태에서, R₁₁은 수소, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R₁₁은 수소, 할로겐 (예를 들어 염소) 또는 할로C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸)이다. 추가의 실시양태에서, R₁₁은 할로겐 (예를 들어 염소) 또는 할로C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸)이다. 추가의 실시양태에서, R₁₁은 염소이다.

한 실시양태에서, R₁₂는 할로겐, 할로₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R₁₂는 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), 할로C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸) 또는 할로C₁ _- ₄알콕시 (예를 들어 트리플루오로메톡시)이다. 또다른 실시양태에서, R₁₂는 염소이다.

한 실시양태에서, R₁₃은 수소, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알콕시이다. 또다른 실시양태에서, R₁₃은 수소이다.

한 실시양태에서, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공되며, 여기서의 R₁, R₂, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다:

.

한 실시양태에서, 화학식 IC에서의 R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬 (예를 들어 메틸)이고, R₂는 A 또는 K의 기이고, R₇은 수소 또는 X, X₁ 또는 X₂의 기이며, R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

추가의 실시양태에서, 화학식 IC에서의 R₁은 수소이고, R₂는 A 또는 K의 기이고, R₇은 수소 또는 X, X₁ 또는 X₂의 기이며, R₁₇은 수소이다.

한 실시양태에서, 하기 화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공되며, 여기서의 R₇은 X기이고, R₂, R₁₆ 및 n은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다:

.

한 실시양태에서, 화학식 ID에서의 R₂는 A기이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 ID에서의 R₂는 A기이고, R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C_3-6시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이고, R₁₀은 수소이고, R₁₄는 수소이고, R₁₁ 은 수소, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이고, R₁₂는 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이고, R₁₃은 수소, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이며, n은 1이다.

한 실시양태에서, 화학식 ID에서의 R₂는 K기이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 ID에서의 R₂는 K기로서, 치환되지 않은 β-나프틸 고리이고, R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이며, n은 1이다.

한 실시양태에서, 하기 화학식 IE의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 제공되며, 여기서의 R₁, R₂, R₃ 및 R₁₇은 화학식 I에 대하여 정의한 바와 같다:

.

한 실시양태에서, 화학식 IE에서의 R₁은 수소이고, R₂는 A 또는 K의 기이고, R₃은 X 또는 X₁의 기이며, R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 IE에서의 R₁은 수소이고, R₂는 A기이고, R₃은 X기이고, R₁₇은 수소이고, R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이고, R₁₀은 수소이고, R₁₄는 수소이고, R₁₁은 수소, 할로겐, 할로C_1-4알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이고, R₁₂는 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이고, R₁₃은 수소, 할로겐, 할로C₁ _- ₄알킬 또는 할로C₁ _- ₄알콕시이며, n은 1이다.

한 실시양태에서, 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 하나이지만 미지의 배위를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IC, ID 및 IE의 화합물이 제공된다. 이들 화합물은 IC", ID" 및 IE"라고 명명된다.

또다른 실시양태에서, 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 화학식 IA의 화합물에 대해 상기 나타낸 배위를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IC, ID 및 IE의 화합물이 제공된다. 이들 화합물은 ICA, IDA 및 IEA라고 명명된다.

추가의 실시양태에서, 1 및 6으로 명명한 위치의 입체 중심에서 화학식 IB의 화합물에 대하여 상기 나타낸 배위를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IC, ID 및 IE의 화합물이 제공된다. 이들 화합물은 ICB, IDB 및 IEB라고 명명된다.

본 발명의 맥락에서, 화학식 I의 화합물에 대하여 기재한 본 발명의 모든 측면 및 실시양태는 화학식 A의 화합물에도 적용되는 것으로 한다.

예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대하여 기재한 실시양태와 상응하는 실시양태는 본 발명에 포함되는 화학식 A의 화합물에도 제공되고 [즉, 화학식 A', A", AA, AB, AC, AD, AE 등의 화합물], 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물에도 제공된다.

본 발명에 포함된 특정 기/치환기는 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명 은 그 범위 내에 라세미체, 거울상이성질체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성질체를 포함한다.

화학식 I의 화합물 또는 이를 제조하는데 사용되는 중간체에서의 특정 기는 1종 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 이러한 호변이성질체 형태, 예컨대 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염"은 무기 또는 유기의 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염, 4급 암모늄 염 및 내부 형성된 염을 지칭하며, 제약상 허용가능한 염도 포함한다. 제약상 허용가능한 염은 이들의 모 화합물에 비해 수용해도가 더 높기 때문에 의료용으로 특히 적합하다. 이러한 염은 명백하게 생리적으로 허용가능한 음이온 또는 양이온을 가져야 한다.

화학식 I의 화합물의 염은 통상의 방법으로 제조될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산 또는 염기와 산 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 형태 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.

또한, 제약상 허용가능한 염은 화학식 I의 다른 염, 예컨대 다른 제약상 허용가능한 염으로부터 통상의 방법으로 제조될 수도 있다.

적합하게는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산으로 형성된 산 부가 염; 유기산, 예를 들어 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시 트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 나프토산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄파황산, 이소티온산, 점액산, 젠티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산으로 형성된 산 부가 염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예를 들어 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인으로 형성된 염기 부가 염; 및 내부 형성된 염을 포함한다. 제약상 허용가능하지 않은 음이온 또는 양이온을 갖는 염은 제약상 허용가능한 염의 제조에 사용하고/하거나 비-치료 상황, 예를 들어 시험관내 상황에 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 범위 내에 포함된다.

유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물들이 용매와의 복합체를 형성할 수 있으며, 용매 중에서 이것들이 반응하거나 이로부터 침전되거나 결정화된다는 것을 알 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"이라고 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 I의 화합물은 결정화 또는 적절한 용매의 증발을 통해 용매 분자와 회합된 채로 쉽게 단리되어 상응하는 용매화물이 생성될 수 있다.

추가로, 전구약물 역시 본 발명의 내용에 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 신체 내에서 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 의료적 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약상 허용가능한 전구약물은 문헌 ([T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 및 [D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130])에 기재되어 있다.

일반적으로, 전구약물은 통상적인 조작법에 의해 또는 생체내에서 관능기가 절단되어 모 화합물이 수득되는 방식으로 관능기를 변형시켜 제조된다. 예를 들어, 전구약물은 히드록시기, 아민기 또는 술피드릴기가 임의의 기에 결합되어 있으며, 환자에게 투여될 때 이것들이 절단되어 히드록시기, 아민기 또는 술피드릴기를 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예는 구조식 I의 화합물의 알콜, 술피드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다 (이에 제한되지 않음). 추가로, 카르복실산 (-COOH)의 경우에는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 사용될 수 있다. 에스테르는 그 자체가 활성일 수 있고/있거나 인간 신체에서의 생체내 조건하에서 가수분해가능할 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 생체내 가수분해가능한 에스테르기는 인간 신체 내에서 쉽게 분해되어 모 산 또는 그의 염을 생성하는 것들을 포함한다.

이하, 본 발명의 임의의 측면에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약 상 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물 (화학적 공정에서의 중간체 화합물 제외)을 "본 발명의 화합물"로 지칭한다.

추가로, 본 발명의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형체로 존재할 수 있으며, 이것은 본 발명에 포함된다.

당업자는 본 발명의 화합물의 제조시에 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해서 분자 중 1개 이상의 감수성 기를 보호할 필요가 있고/있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 통상의 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 (["Protective groups in organic synthesis" by T. W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley ＆ sons 1991)] 또는 ["Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994])을 참조한다. 적합한 아미노 보호기의 예는 아실형 보호기 (예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예컨대 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬형 보호기 (예컨대 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)를 포함한다. 적합한 산소 보호기의 예는 예를 들어 알킬 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸; 또는 에스테르, 예컨대 아세테이트를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연계에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되었다는 사실만을 제외 하고는 화학식 I 및 하기에서 언급하는 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷0, ¹⁸0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능하지 않은 염은 본 발명의 범위에 속한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹⁴C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C의 동위원소가 제조 용이성 및 검출력 면에서 특히 바람직하다. ¹¹C 및 ¹⁸F 동위원소는 PET (Positron Emission Tomography, 양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하고, ¹²⁵I 동위원소는 SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography, 단일 광자 방출 전산화 단층촬영)에 특히 유용하며, 모두가 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 ²H로 치환하는 것은 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소 등과 같은 더 우수한 대사 안정성으로 인한 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 제약 상 허용가능하지 않은 염은 하기 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 절차에서 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 바꿔서 상기 절차를 수행하여 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄, 및

이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물

로 구성된 목록으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(1R,6S/1S,6R)-6-페닐-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S)-6-페닐-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-페닐-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-메틸에틸)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄, 및

이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물

로 구성된 목록으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

[(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

[(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

[(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,4R,6R/1R,4S,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S 또는 1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R,7R/1R,6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄, 및

이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물

로 구성된 목록으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(1R,6S 또는 1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S 또는 1S,6R)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄, 및

이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물

로 구성된 목록으로부터 선택된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

이들의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물

로 구성된 목록으로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가 능한 염이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (2R,3R)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (L-타르트레이트 염),

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 부탄디오에이트 (모노-숙시네이트 염),

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 포스페이트, 또는

그의 용매화물이다.

본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 하기 반응식에서, 이후에는 달리 언급하지 않는다면 R₁ 내지 R₁₉, A, K, W, G, p, X, X₁, X₂, X₃ 및 n은 화학식 I의 화합물에 대한 것과 같다.

본 명세서 전반에 걸쳐서, 일반식은 로마 숫자 I, II, III, IV 등으로 표현 되어 있다. 이러한 일반식의 서브세트는 Ia, Ib, Ic 등, IVa, IVb, IVc 등으로 정의된다.

본 발명의 화합물은 하기하는 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다.

합성 반응식

화학식 IB의 화합물, 즉, R₁ = C₁ _- ₄알킬, R₇ = X기 (여기서, n = 1, R₁₆ = C_1-4알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬)인 화학식 I의 화합물은 R₁ = H, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 IA의 화합물로부터 출발하여 반응식 1에 따라 예를 들어 RY 알킬화제 (R = C₁ _- ₄알킬, Y = 할로겐), 예컨대 CH₃I, 트리알킬아민, 예컨대 TEA를 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 알킬화 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

별법으로, 화학식 IB의 화합물은 적합한 알데히드 RCHO (R = C₁ _- ₃알킬), NaCNBH₃과 같은 환원제를 비양성자성 또는 양성자성 용매 (예를 들어 톨루엔, THF 또는 MeOH) 중에서 80℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 환원적 아미노화를 통해 수득할 수 있다.

화학식 IA의 화합물, 즉, R₇ = X기 (여기서, n = 1)인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 화학식 II의 화합물 (여기서, Pg는 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 벤질)로부터 출발하여 N-Pg기의 탈보호를 통해 수득할 수 있다.

예를 들어, Boc 제거를 위해서는 DCM 중 TFA를 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용할 수 있다.

예를 들어, N-벤질 제거를 위해서는 H₂ 및 Pd/C 또는 알파-클로로에틸 클로로포르미에이트를 환류하에 DCE 중에서 사용한 후에 MeOH 중에서 사용할 수 있다.

화학식 IIb의 화합물, 즉, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬이고 Pg는 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 벤질인 화학식 II의 화합물은 R₁₆ = H인 화학식 IIa의 화합물로부터 출발하여 반응식 3에 따라 예를 들어 R₁₆Y 알킬화제 (여기서, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬, Y = 할로겐), 예컨대 CH₃I를 강 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 알킬화 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

화학식 IIa₁의 화합물, 즉, R₃ = R₄ = H인 화학식 IIa의 화합물은 Pg가 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc 또는 벤질인 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 4에 따라 표준 시몬스-스미쓰(Simmons-Smith) 시클로프로판화 절차 (DCM 중 ZnEt₂, CH₂I₂ 사용)를 통해 수득할 수 있다.

화학식 IC의 화합물, 즉, R₁ = R₃ = R₄ = R₁₆ = H인 화학식 I의 화합물은 Pg가 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc인 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 5에 따라 아민, 예컨대 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸피리딘을 첨가하여 변형시킨 시몬스-스미쓰 시클로프로판화 절차 (DCM 중 ZnEt₂, CH₂I₂ 사용)를 통해 수득할 수 있다.

화학식 IIa₁의 화합물, 즉, R₃ = R₄ = H이고 Pg가 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc인 화학식 IIa의 화합물은 화학식 IC의 화합물로부터 출발하여 반응식 6에 따라 예를 들어 Boc 무수물 및 TEA를 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

화학식 IIa₂의 화합물, 즉, R₃ = R₄ = F인 화학식 IIa의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 7에 따라 디브로모디플루오로메탄을 사용하여 문헌 [Journal of Fluorine Chemistry (2003), 119(1), 75-80]에서 보고된 방법을 수행하여 수득할 수 있다.

화학식 IIa₃의 화합물, 즉, R₃ = R₄ = CH₃인 화학식 IIa의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 8에 따라 문헌 [Synlett (2002), (1), 176-178]에서 보고된 방법과 유사하게 하고 2,2-디요오도프로판을 사용하는 변형된 시몬스-스미쓰 시클로프로판화 절차를 이용하여 수득할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 Pg가 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc인 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 반응식 9에 따라 적절한 환원제, 예를 들어 LiAlH₄를 비양성자성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 THF 중에서 -40℃ 내지 -10℃의 온도에서 사용하여 수득할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 반응식 10에 따라 적합한 아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르, Pd(PPh₃)₄ 및 염기, 예를 들어 Na₂CO₃을 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 80℃에서 사용하여 표준 스즈끼(Suzuky) 커플링 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

-OTf가 트리플레이트기를 나타내는 화학식 V의 화합물은 반응식 11에 따라 Pg가 적합한 N-보호기, 전형적으로 Boc인 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 염기 (예를 들어 수소화나트륨)와 반응시킨 후에 트리플레이팅제(triflating agent), 예컨대 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드와 반응시켜 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 수득할 수 있다.

R₅ = R₆ = H이고 Pg가 적합한 보호기, 예컨대 Boc인 화학식 VIa의 화합물은 반응식 12에 따라 R₅ = R₆ = H인 화학식 VII의 시판 화합물을 Boc 무수물 및 TEA와 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 반응시켜 수득할 수 있다.

R₅ = R₆ = CH₃이고 Pg가 적합한 보호기인 화학식 VIb의 화합물은 반응식 13에 따라 R₅ = R₆ = CH₃이고 Pg가 적합한 보호기인 화합물 VIII의 아실화를 통해 문헌 [J.Org.Chem., 1995. 60, 5825]에서 보고된 방법과 유사하게 하여 수득할 수 있다.

R₆ = R₅ = CH₃이고 Pg가 적합한 보호기, 예컨대 Boc인 화학식 VIII의 화합물은 R₆ = R₅ = CH₃인 화합물 IX로부터 출발하여 반응식 14에 따라 WO 2002085886에서 보고된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

화학식 ID의 화합물, 즉, R₁ = C₁ _- ₄알킬인 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물로부터 출발하여 반응식 15에 따라 반응식 1에 대해 상기 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 수득할 수 있다.

화학식 Ie₁의 화합물, 즉, R₆ = R₅ = H 또는 CH₃이고 R₃ = R₄ = CH₃인 화학식 I의 화합물은 반응식 16에 따라 화학식 X의 화합물로부터 출발하여 문헌 [Synlett (2002), (1), 176-178]에서 보고된 방법과 유사하게 하여 2,2-디요오도프로판을 사용하는 변형된 시몬스-스미쓰 시클로프로판화 절차를 이용한 후에 통상의 N-Pg 탈보호를 수행하여 수득할 수 있다.

R₆ = R₅ = H 또는 -CH₃이고 R₃ = R₄ = F인 화학식 Ie₂의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 출발하여 반응식 17에 따라 디브로모디플루오로메탄을 사용하여 문헌 [Journal of Fluorine Chemistry (2003), 119(1), 75-80]에 기재한 바와 같이 실시한 후에 통상의 N-Boc 탈보호를 수행하여 수득할 수 있다.

화학식 Ie₃의 화합물, 즉, R₆ = R₅ = H 또는 -CH₃이고 R₃ = R₄ = H인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 출발하여 반응식 18에 따라 표준 시몬스-스미쓰 시클로프로판화 절차를 수행한 후에 통상의 N-Pg 탈보호를 수행하여 수득할 수 있다.

화학식 Ie₄의 화합물, 즉, R₆ = R₅ = H 또는 -CH₃이고 R₁₆ = H, C₁ _- ₄알킬 또는 C_1-3알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 I의 화합물은 R₆ = R₅ = H 또는 -CH₃이고 R₁₆ = H, C_1-4알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬이며 Pg가 적합한 보호기인 화학식 XI의 화합물로부터 출발하여 반응식 19에 따라 통상의 N-Pg 탈보호를 수행한 후에 수득할 수 있다.

화학식 XIa의 화합물, 즉, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 XI의 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 XIb의 화합물로부터 출발하여 반응식 20에 따라 예를 들어 R₁₆Y 알킬화제 (R₁₆ = C₁ _- ₄알킬, Y = 할로겐), 예컨대 CH₃I를 강 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 알킬화 절차를 통해 수득할 수 있다.

화학식 XIb의 화합물, 즉, R₁₆ = H인 화학식 XI의 화합물은 R₆ = R₅ = H 또는 CH₃이고 Pg가 적합한 보호기인 화학식 XII의 화합물로부터 출발하여 반응식 21에 따라 문헌 [Synlett (2002), (1), 176-178]에서 보고된 방법과 유사하게 하여 에틸 디아조아세테이트 및 아세트산로듐을 비양성자성 용매 (예를 들어 DCE, DCM 또는 MeCN) 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 사용한 후에 적절한 환원제, 예컨대 LiAlH₄ 또는 BH₃을 THF 중에서 -20℃ 내지 70℃의 온도에서 사용하여 에스테르를 환원시켜 수득할 수 있다.

R₆ = R₅ = H 또는 CH₃이고 Pg가 적합한 보호기인 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIII의 화합물로부터 출발하여 반응식 22에 따라 적합한 아릴 보론산 또는 에스테르를 사용하여 상기 언급한 스즈끼 커플링 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

R₆ = R₅ = H 또는 CH₃이고 -OTf가 트리플레이트기를 나타내며 Pg가 적합한 보호기인 화학식 XIII의 화합물은 R₆ = R₅ = H 또는 CH₃이고 Pg가 적합한 보호기인 화학식 VIII의 화합물로부터 출발하여 반응식 23에 따라 염기 (예를 들어 수소화나트륨)와 반응시킨 후에 트리플레이팅제, 예컨대 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드와 반응시켜 비양성자성 용매 (예를 들어 DMF) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 수득할 수 있다.

화학식 IF의 화합물, 즉, R₁ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬이고 R₅ = H이고 R₆ = X기 (여기서, n = 1, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬)이며 R₇ = H인 화학식 I의 화합물은 반응식 24에 따라 화학식 IG의 화합물, 즉, R₁ = H이고 R₅ = H이고 R₆ = X기 (여기서, n = 1, R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬)이며 R₇ = H인 화학식 I의 화 합물로부터 출발하여 예를 들어 R₁Y 알킬화제 (R₁ = C₁ _- ₄알킬, Y = 할로겐), 예컨대 CH₃I, 트리알킬아민, 예컨대 TEA를 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 알킬화 절차를 통해 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 IF의 화합물은 적합한 알데히드 RCHO (R = C₁ _- ₃알킬), 환원제, 예컨대 NaCNBH₃을 비양성자성 또는 양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, THF 또는 MeOH 중에서 80℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 환원적 아미노화에 의해 수득할 수 있다.

R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 IG의 화합물은 화학식 XV의 화합물로부터 출발하여 통상의 N-Pg 탈보호 절차를 통해 반응식 25에 따라 수득할 수 있다.

R₃ = R₄ = H, F 또는 -CH₃이고 R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화 학식 XV의 화합물은 반응식 26에 따라 R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 XVI의 화합물로부터 출발하여 반응식 5, 6 및 7 각각에 기재한 방법을 통해 수득할 수 있다.

R₁₆ = C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알킬C₃ _- ₆시클로알킬인 화학식 XVI의 화합물은 반응식 27에 따라 화학식 XVII의 화합물로부터 출발하여 적합한 알킬화제 (예컨대 MeI)를 강 염기 (예컨대 NaH)의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하는 알킬화 절차를 통해 수득할 수 있다.

Pg가 적합한 보호기, 예컨대 -CH₂-Ph인 화학식 XVII의 화합물은 문헌 [European J. of Org. Chemistry, (15), 3336, 2004]에서 보고된 바와 같은 프린스(Prins) 반응을 통해 수득할 수 있다.

화학식 Ih의 화합물, 즉, R₆ = R₆ = R₅ = R₄ = R₃ = R₁ = H인 화학식 I의 화합 물은 반응식 28에 도시한 바와 같은 화학식 XVIII의 상응하는 위치이성질체들로부터 크로마토그래피 분리를 통해 단리할 수 있다.

화학식 Ih의 화합물, 즉, R₆ = R₅ = R₄ = R₃ = R₁ = H인 화학식 I의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물은 각각의 전구체, 즉, 화학식 XIX 및 XXX의 화합물로부터 예를 들어 보란을 사용하여 THF 중에서 환류 온도에서 반응식 29에 따라 환원시켜 수득할 수 있다.

화학식 XIX 및 XXX의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물로부터 출발하여 예를 들어 염화토실을 사용하여 아세톤 중에서 실온 내지 환류 온도에서 반응식 30에 따라 벡크만(Beckmann) 재배열을 통해 수득할 수 있다.

화학식 XXXI의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물로부터 출발하여 반응식 31에 따라 예를 들어 히드록실아민 일수화물을 사용하여 에탄올 중에서 실온에서 제조할 수 있다.

화학식 XXXII의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물로부터 출발하여 반응식 32에 따라 M이 SiMe₂Cl 또는 MgBr일 수 있는 알릴 유도체 XXXIV와의 반응 후에 적절한 프로파르길 알데히드의 재배열에 의해 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8654]에 기재된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

화학식 XXXIII의 화합물은 예를 들어 데쓰-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 을 사용하여 DCM 중에서 실온에서 적절한 알콜 XXXV로부터의 산화를 통해 반응식 33에 따라 제조할 수 있다.

화학식 XXXV의 화합물은 프로파르길 알콜 및 적절한 요오도 아렌 XXXVI으로부터 문헌 [JOC, 2005, 70, 4043]에 기재된 방법과 유사하게 하고 반응식 34에 따라 제조할 수 있다.

화학식 IIa₁의 화합물, 즉, R₃ = R₄ = H이고 Pg가 적합한 N-보호기 (전형적으로 Boc)인 화학식 IIa의 화합물은 하기 정의한 바와 같은 화학식 XXXVII의 화합물로부터 출발하여 보란을 사용하여 THF 중에서 환류 온도에서 환원시켜 반응식 35에 따라 수득할 수 있다.

R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H인 화학식 XXXVII의 화합물은 R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H인 화합물 XXXVIII로부터 출발하여 수소화나트륨과 DMF 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 3시간 동안 반응시켜 반응식 36에 따라 수득할 수 있다.

R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H인 화학식 XXXVIII의 화합물은 R₂가 방향족 기 또는 헤테로방향족 기이고 R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H인 화합물 XXXIX로부터 출발하여 염화메실 및 TEA와 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 반응시켜 반응식 37에 따라 수득할 수 있다.

R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H인 화학식 XXXIX의 화합물은 R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H이고 Pg가 실릴 보호기 (예를 들어 1,1-디메틸에틸)디페닐실란)인 화합물 XL로부터 출발하여 예를 들어 TBAF를 THF 중에서 사용하는 표준 Pg 제거를 실시한 후에 수산화암모늄과 용매 혼합물, 예컨대 THF 및 메탄올의 혼합물 중에서 실온에서 수 시간 동안 반응시켜 반응식 38에 따라 수득할 수 있다.

R₃ = R₄ = R₅ = R₆ = H이고 Pg가 실릴 보호기 (예를 들어 1,1-디메틸에틸)디페닐실란)인 화학식 XL의 화합물은 화합물 XLI를 디아조말로네이트 (문헌 [Synthetic Comunication, 1987, 17, 1709-1716]에 기재된 바와 같이 하여 제조함) 및 아세트산로듐(II)과 100℃에서 반응시켜 WO 2005/058884에서 보고된 방법과 유사하게 하여 반응식 39에 따라 수득할 수 있다.

Pg가 실릴 보호기 (예를 들어 1,1-디메틸에틸)디페닐실란)인 화학식 XLI의 화합물은 Pg가 앞서 정의한 바와 같은 화합물 XLII로부터 출발하여 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르, Pd(PPh₃)₄ 및 염기 (예컨대 Na₂CO₃)를 용매 혼합물 (예컨대 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물) 중에서 80℃에서 사용하여 스즈끼 커플링 절차를 수행하여 반응식 40에 따라 수득할 수 있다.

Pg가 반응식 39 및 40에서 앞서 정의한 의미에 상응하는 경우, 화학식 XLII의 상응하는 화합물, [(3-브로모-3-부텐-1-일)옥시](1,1-디메틸에틸)디페닐실란은 화학식 XLIII의 상응하는 화합물, 3-브로모-3-부텐-1-올을 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 및 이미다졸과 DCM 중에서 실온에서 반응시켜 반응식 41에 따라 제조할 수 있다.

별법으로, 화학식 Im의 화합물, 즉, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆이 수소이고 R₇이 X기 (여기서, n = 1)인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 Pg가 N-보호기, 전형적으로 Boc인 화학식 XLIV의 화합물로부터 N-Pg기의 탈보호를 통해 반응식 42에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, Pg가 Boc인 경우에는 TFA를 사용하여 DCM 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 XLIV의 화합물은 R₁₆ = H인 화학식 XLV의 화합물로부터 출발하여 반응식 43에 따라 예를 들어 R₁₆Y 알킬화제, 예컨대 MeI를 강 염기, 예컨대 NaH의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 사용하여 표준 알킬화 절차를 수행하여 수득할 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 XLV의 화합물은 R_j가 알킬기인 화학식 XLVI의 화합물로부터 반응식 44에 따라 비양성자성 용매, 주로 THF 중에서 환류하에 BH₃ 또는 LiAlH₄를 사용한 아미드기 및 에스테르기의 동시 환원 및 이후 Pg기, 전형적으로는 Boc을 사용한, 예를 들어 Boc 무수물을 염기성 조건하에 실온에서 사용한 "계내 (in situ)" 질소 보호에 의해 수득할 수 있다.

화학식 XLVI의 화합물은 반응식 45 에 따라 R_j가 상기 정의한 바와 같고 L이 적합한 이탈기인 화학식 XLVII의 화합물로부터 수소화 장치 (예를 들어 파르(Parr)) 중에서 가압하에 이탈기 (L), 예를 들어 메실레이트를 NH₃과 MeOH 중에서 친핵성 치환한 후에 동일 조건하에서 상기 중간체 아민을 아미드로 분자내 고리화시켜 수득할 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 XLVII의 화합물은 반응식 46에 따라 L이 상기 정의한 바와 같은 화학식 XLVIII의 화합물로부터 디메틸 디아조프로판디오에이트 및 로듐 촉매, 예를 들어 Rh₂(OAc)₂를 염소화 용매, 예를 들어 클로로벤젠 또는 DCE 중에서 40℃ 내지 80℃의 온도에서 사용하는 카르벤-매개된 시클로프로판화에 의해 수득할 수 있다. 비대칭 로듐 촉매가 사용되는 경우, 상기 반응은 입체특이성일 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 XLVIII의 화합물은 반응식 47에 따라 화학식 XLIX의 화합물로부터 메실레이트 또는 토실레이트로서의 이탈기를 수득하기 위한 적합한 산소 관능화에 의해, 예를 들어 염화메탄술포닐 또는 염화토실을 DCM 중에서 염기성 조건하에 0℃ 또는 실온에서 사용하여 수득할 수 있다.

화학식 XLIX의 화합물은 반응식 48에 따라 화학식 L의 화합물로부터 적합한 보론산, Pd(PPh₃)₄ 및 염기, 예를 들어 Na₂CO₃을 용매 혼합물, 예를 들어 톨루엔, 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 80℃에서 사용하여 표준 스즈끼 커플링 절차를 수행하 여 수득할 수 있다.

별법으로, 화학식 Im의 화합물, 즉, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆이 수소이고 R₇이 X기 (여기서, n = 1)인 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 R₂기 및 R₁₆기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LXIV의 화합물로부터 t-부톡시카르보닐 보호기의 탈보호 및 그와 동시에 행해지는 이중 결합 환원을 통해 반응식 49에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란을 톨루엔 중에서 실온에서 처리하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소나트륨과 같은 별법의 환원제가 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어 디클로로메탄, 트리플루오로톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 별법의 용매가 사용될 수도 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 LXIV의 화합물은 R₂기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LI의 화합물로부터 알킬화제 R₁₆Y [여기서, Y는 이탈기, 할로겐 또는 -OSO₂R기 (여기서, R = 아릴기 또는 알킬기)]을 사용한 히드록실기의 알킬화를 통해 반응식 50에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 화학식 LI의 화합물에 DMSO 중 수산화칼륨을 실온에서 처리한 후에 R₁₆Y를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 수산화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수산화세슘 또는 수산화리튬과 같은 별법의 염기가 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 별법의 용매가 사용될 수도 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 LI의 화합물은 R₂기 및 X₂기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LII의 화합물로부터 X₂기의 에스테르 부분을 환원시켜 반응식 51에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 수소화붕소리튬 및 EtOH로 THF 중에서 실온에서 처리하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 또는 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 별법의 다른 환원제가 사용될 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 LII의 화합물은 R₂기 및 X₂기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LIII의 화합물로부터 적절한 염기와 적절한 알킬화제의 존재하에 반응시켜 반응식 52에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 리튬 t-부톡시드 및 CH₂ICl로 N-메틸 피롤리돈 중에서 저온 (예를 들어 -20℃ 내지 +10℃)에서 처리하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 CH₂I₂와 같은 별법의 알킬화제가 사용될 수 있다. 예를 들어 DMF 또는 THF와 같은 별법의 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어 LDA 또는 NaH와 같은 별법의 염기가 사용될 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 LIII의 화합물은 X₂기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LIV의 화합물로부터 적절한 보론산 R₂B(OH)₂ (여기서, R₂는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)과의 커플링 반응을 통해 반응식 53에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 Pd(OAc)₂, PPh₃ 및 디이소프로필에틸아민 톨루엔 및 물의 존재하에 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서 상기 정의한 바와 같은 R₂B(OH)₂로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf)와 같은 별법의 촉매가 사용될 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 LIV의 화합물은 X₂기가 화학식 I에 대해 정의한 바와 같은 화학식 LV의 화합물로부터 트리플레이트 유도체를 형성시켜 반응식 54에 따라 수득할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건은 디이소프로필에틸아민의 존재하에 톨루엔 중에서 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하는 것을 포함할 수 있다.

화학식 In의 화합물, 즉, R₁, R₅, R₆, R₃, R₄가 수소이고 R₇이 X기 (여기서, n은 1)인 화학식 I의 화합물은 반응식 55에 따라 화학식 LXII의 화합물로부터 출발하여 하기 기재한 절차를 통해 제조할 수 있다.

반응 조건의 예: a = EtOH, 8시간, RT; b = BOC₂O, K₂CO₃, 0℃ 내지 RT, 48시간; c = EtONa, 톨루엔, 0℃ 내지 RT, 철야; d = 1) NaH 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드, DMF, 1시간, 2) 톨루엔/EtOH, R₂B(OH)₂, K₂CO₃, Pd(Ph₃P)₄, 80℃, 1시간; e = LiAlH₄, THF, -20℃ 내지 RT, 2시간; f = Et₂Zn, CH₂I₂, DCM, RT, 철야; g = NaH, R₁₆I, DMF, 0℃ 내지 RT.

화학식 Io의 화합물, 즉, R₁, R₅, R₆, R₃, R₄가 수소이고 R₁이 알킬기인 화학식 I의 화합물은 반응식 56에 따라 화학식 XXX의 화합물로부터 출발하여 하기하는 절차를 통해 제조할 수 있다:

반응 조건의 예: a = R₁Y, NaH, DMF; b = R₁₇MgBr, THF, NaCNBH₃.

화학식 I'의 화합물 또는 그의 염의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 요구되는 경우, 이것은 예를 들어 상응하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 통상의 방법으로 분할하여 수득할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 상응하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물로부터 키랄 크로마토그래피 방법, 예를 들어 키랄 HPLC (참조 절차를 위해서는, 예를 들어 E2a와 E3a의 분리, E5a와 E6a의 분리, E9a와 E10a의 분리, E19a와 E20a의 분리, E26a와 E27a의 분리 참조)을 이용하여 수득할 수 있다.

별법으로, 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 상응하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물로부터 키랄 결정화 방법, 예를 들어 키랄 산을 사용한 침전법 (참조 절차를 위해서는, 예를 들어 E34 및 E35 참조)을 이용하여 수득할 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 적절한 광학 활성 중간체로부터 본원에 기재한 일반적 방법 중 임의의 것을 이용하여 합성할 수 있다.

별법으로, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 적절한 입체화학적으로 풍부한 중간체로부터 본원에 기재한 일반적 방법 중 임의의 것을 이용하고, 이것을 상기 기재한 통상의 분할 방법 중 임의의 것과 조합하여 합성할 수 있다.

광학 활성 중간체 또는 입체화학적으로 풍부한 중간체는 상응하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 통상의 방법 (참조 절차를 위해서는, 예를 들어 P60 참조)을 이용하여 분할하거나, 또는 입체선택적 반응 (참조 절차를 위해서는, 예를 들어 P67 참조)을 수행하거나, 또는 여러가지 분할 기술들을 조합함으로써 생성할 수 있다.

또한, 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 상기 기재한 통상의 방법들을 조합하여 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이들의 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제 활성에 반응하는 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 이러한 활성으로 인해, 상기 화합물은 파킨슨증, 우울증, 식사 장애, 수면 장애, 물질 관련 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 장애, 인지 장애, 성 기능장애, 강박 스펙트럼 장 애, 질 드 라 투렛병 및 노인성 치매 및 또한 상기 화합물의 모노아민 신경전달물질 재흡수-억제 활성에 감수성이 있는 다른 장애의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 본원에 사용된 일부 적응증을 기재하는 용어들은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV)] 및/또는 문헌 [International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]에 따라 분류된다. 본원에서 언급한 장애의 각종 아형은 본 발명의 일부로 간주된다. 하기 기재된 질환명 뒤에 붙는 괄호 안의 숫자는 DSM-IV에서의 분류 코드를 나타낸다.

용어 "우울증"은, 우울 및 감정 장애, 예를 들어 대우울성 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조성 에피소드; 우울 장애, 예를 들어 대우울성 장애, 감정부전 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311); 다른 기분 장애, 예를 들어 일반적 의학 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 특성, 대우울성-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함), 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90); 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 (경조성 에피소드를 동반하는 재발성 대우울성 에피소드) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 포함한다.

용어 "불안 장애"는, 불안 장애, 예를 들어 공황 발작; 공황 장애, 예를 들어 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특 정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (예를 들어 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형을 포함함), 대인 공포증 (대인 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 특정되지 않은 불안 장애 (300.00)를 포함한다.

용어 "물질 관련 장애"는, 물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예를 들어 물질 의존성, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발성 장애, 예를 들어 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백(flashback)); 알콜-관련 장애, 예를 들어 알콜 의존성 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성기능 장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예를 들어 암페타민 의존성 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민- 유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예를 들어 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예를 들어 대마 의존성 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예를 들어 코카인 의존성 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예를 들어 환각제 의존성 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예를 들어 흡입제 의존성 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예를 들어 니코틴 의존성 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 특정되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편양제제-관련 장애, 예를 들어 아편양제제 의존성 (304.00), 아편양제제 남용 (305.50), 아편양제제 중독 (292.89), 아편양제제 금단 (292.0), 아편양제제 중독 섬망, 아편양제제-유발성 정신병적 장애, 아편양제제-유발성 기분 장애, 아편양제제-유발성 성기능 장애, 아편양제제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 아편양제제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예를 들어 펜시클리딘 의존성 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예를 들어 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존성 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속성 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예를 들어 복합물질 의존성 (304.80); 및 다른 (또는 알려지지 않은) 물질-관련 장애, 예를 들어 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소를 포함한다.

용어 "수면 장애"는, 수면 장애, 예를 들어 1급 수면 장애, 예를 들어 수면 이상, 예를 들어 1급 불면증 (307.42), 1급 과면증 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 약 1일 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 1급 수면 장애, 예를 들어 반응소실증, 예를 들어 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 반응소실증 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예를 들어 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과면증 (307.44);일반적 의학 상태로 인한 수면 장애; 및 물질-유발성 수면 장애, 예를 들어 불면증형, 과면증형, 반응소실증형 및 혼합형 아형의 물질-유발성 수면 장애를 포함한다.

용어 "식사 장애"는, 식사 장애, 예를 들어 신경성 무식욕증 (307.1), 예를 들어 제한형 및 폭식/하제 사용형(purging type) 아형의 신경성 무식욕증; 신경성 대식증 (307.51), 예를 들어 하제 사용형 및 비-하제 사용형 아형의 신경성 대식증; 비만; 강박 식사 장애; 폭식 식사 장애; 및 달리 특정되지 않은 식사 장애 (307.50)를 포함한다.

용어 "주의력 결핍/과잉행동 장애"는, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 예를 들어 혼합형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01), 주의력 결핍형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.00), 과잉행동형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01) 및 달리 특정되지 않은 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.9) 아형의 주의력-결핍/과잉행동 장애; 운동과다 장애; 파괴적 행동 장애, 예를 들어 행위 장애, 예를 들어 아동기 발병형 (321.81), 청년기 발병형 (312.82) 및 미특정 발병형 (312.89) 아형의 행위 장애, 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 특정되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예를 들어 투렛 장애 (307.23)를 포함한다.

용어 "인지 장애"는, 인지 장애, 예를 들어 다른 질환, 예를 들어 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 인지 장애와 관계가 있는 다른 정신의학적 장애 및 정신병적 상태, 예를 들어 알쯔하이머병에서의 인지 장애를 포함한다.

용어 "성기능 장애"는, 성기능 장애, 예를 들어 성욕 장애, 예를 들어 성욕 감소 장애 (302.71) 및 성 혐오 장애 (302.79); 성적 흥분 장애, 예를 들어 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예를 들어 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조루 (302.75); 성적 통증 장애, 예를 들어 성교불쾌증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 특정되지 않은 성기능 장애 (302.70); 성욕도착증, 예를 들어 성기노출증 (302.4), 페티시즘(fetishism) (302.81), 접촉도착증 (302.89), 기아증(嗜兒症) (302.2), 성적 피학증 (302.83), 성적 가학증 (302.84), 의상 페티시즘 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 특정되지 않은 성욕도착증 (302.9); 성적 동일성 장애, 예를 들어 아동에서의 성적 동일성 장애 (302.6) 및 청소년 또는 성인에서의 성적 동일성 장애 (302.85) 및 달리 특정되지 않은 성적 장애 (302.9)를 포함한다.

용어 "강박 스펙트럼 장애"는, 강박 스펙트럼 장애, 예를 들어 강박 장애 (300.3), 신체형 장애, 예컨대 신체 기형성 장애 (300.7) 및 건강염려증 (300.7), 신경성 대식증 (307.51), 신경성 식욕부진 (307.1), 달리 분류되지 않은 식사 장애 (307.50), 예컨대 폭식, 달리 분류되지 않은 충동 조절 장애 (예를 들어 간헐적 폭 발성 장애 (312.34), 강박적 구매 또는 쇼핑, 반복적 자해, 교조증, 정신성 표피박리, 도벽 (312.32), 병리적 도박 (312.31), 발모증 (312.39) 및 인터넷 중독), 성욕도착증 (302.70) 및 비-도착성 성 탐닉, 시데남 무도병, 사경, 자폐 장애 (299.0), 강박적 수집, 및 운동 장애, 예컨대 투렛 증후군 (307.23)을 포함한다.

본원에서 언급한 장애의 각종 형태 및 아형 모두가 본 발명의 일부로 간주된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진통제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 이것들은 만성 염증성 통증 (예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 류마티스양 척추염, 통풍성 관절염 및 연소성 관절염과 관련이 있는 통증); 근골격통; 하배부 및 목의 통증; 염좌 및 좌상; 신경병성 통증; 교감신경에 의해 지속되는 통증; 근염; 암 및 근섬유통(fibromyalgia)과 관련이 있는 통증; 편두통과 관련이 있는 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 감기와 관련이 있는 통증; 류마티스성 열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양성 소화불량, 심장과 무관한 가슴 통증 및 과민성 대장 증후군과 관련이 있는 통증; 심근 허혈과 관련이 있는 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 및 월경통의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 신경병성 통증의 치료에 유용할 수 있다. 신경병성 통증 증후군은 뉴론 손상 후에 발생할 수 있고, 이로 인한 통증은 수개월 또는 수년 동안 지속될 수 있으며, 심지어는 원래의 손상이 치유된 후에도 지속될 수 있다. 뉴론 손상은 말초 신경, 후근, 척수 또는 뇌의 특정 영역에서 발생할 수 있다. 신경병성 통증 증후군은 통상적으로 이것을 발생시킨 질환 또는 사건에 따라 분류된 다. 신경병성 통증 증후군은 다음을 포함한다: 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비-특이적 하배부 통증; 다발성 경화증 통증; 근섬유통; HIV-관련 신경병증; 포진후 신경통; 삼차 신경통; 및 신체적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로 인한 통증. 이러한 상태는 치료하기가 어렵고, 여러 약물들이 제한적인 효능을 갖는다고 알려져 있지만 완벽한 통증 제어는 거의 달성되지 않는다. 신경병성 통증의 증상은 매우 다양하며, 종종 욱신거리고 찌르는 듯한 통증 또는 점점 화끈거리는 듯한 통증이라고 표현된다. 추가로, "따끔거림(pins and needles)"과 같은 일반적으로 비-통증성인 감각 (지각이상 및 감각이상), 접촉에 대한 감수성 증가 (감각과민), 무해 자극 후에 통증이 있는 감각 (동적, 정적 또는 열적 이질통), 해로운 자극에 대한 감수성 증가 (온각, 냉각, 기계적 통각과민(hyperalgesia)), 자극 제거 후에도 계속되는 통증 감각 (통각과민(hyperpathia)) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결함 (통각감퇴)과 관련이 있는 통증이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 장애의 완화, 예를 들어 피부 상태 (예컨대 햇볕화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안과 질환, 예컨대 녹내장, 망막염, 망막증, 포도막염; 눈 조직에 대한 급성 손상 (예컨대 결막염); 폐 장애 (예컨대 천식, 기관지염, 폐기종, 알러지성 비염, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육자 병, 농부 폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 위장관 장애 (예컨대 아프타성 궤양, 크론병, 아토피성 위염, 두창상 위염(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 셀리아크병(coeliac disease), 국한성 회장염, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 위식도 역류 질환); 염증성 요소를 동반하는 다른 상태, 예컨대 편두통, 다발성 경화증, 심근 허혈의 치료에도 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 우울증 및 불안 장애의 치료에 유용하다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 우울증의 치료에 유용하다.

"치료"는 관련 상태(들)에 적절한 예방을 포함한다.

별법의 또는 추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법, 특히 상기 화합물의 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제 활성에 반응하는 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 우울증의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제 활성에 반응하는 장애 또는 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 본 발명의 화합물을 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 정신병적 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 추체외로 부작용을 위한 약물, 예를 들어 항-콜린작용제 (예를 들어 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항-히스타민제 (예를 들어 디펜히드라민) 및 도파민작용제 (예를 들어 아만타딘), iii) 항-우울제, iv) 불안완화제, 및 v) 인지력 증진제, 예를 들어 콜린스테라제 억제제 (예를 들어 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).

본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애의 치료 또는 예방을 위해 항-우울제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 양극성 질환의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조 합하여 사용될 수 있다: i) 기분 안정화제, ii) 항-정신병제, 및 iii) 항-우울제.

본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 불안완화제, 및 ii) 항-우울제.

본 발명의 화합물은 니코틴 금단의 개선 및 니코틴 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린의 설하(舌下) 제제 및 니코틴 패치, 및 ii) 부프로피온.

본 발명의 화합물은 알콜 금단의 개선 및 알콜 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트, ii) GABA 수용체 효능제, 예를 들어 테트라바메이트, 및 iii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.

본 발명의 화합물은 아편제 금단의 개선 및 아편제 갈망의 감소를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 아편양제제 뮤 수용체 효능제/아편양제제 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀, ii) 아편양제제 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손, 및 iii) 혈관확장성 항-고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.

본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람, ii) 비-벤조디아제핀 최면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론, iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 및 페노바르비탈, iv) 항-우울제, v) 다른 진정제-최면제, 예를 들어 클로랄 수화물 및 클로르메티아졸.

본 발명의 화합물은 식욕감퇴의 치료를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘, ii) 항-우울제, iii) 항-정신병제, iv) 아연, 및 v) 월경전 작용제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.

본 발명의 화합물은 대식증의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-우울제, ii) 아편양제제 수용체 길항제, iii) 진토제, 예를 들어 온단세트론, iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드, v) 기분 안정화제, vi) 아연, 및 vii) 월경전 작용제.

본 발명의 화합물은 자폐증의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 항-우울제, iii) 불안완화제, 및 iv) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.

본 발명의 화합물은 ADHD의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린, 및 ii) 비-자극제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예를 들어 아토목세틴), 알파 2 아드레날린수용체 효능제 (예를 들어 클로니딘), 항-우울제, 모다피닐, 및 콜린스테라제 억제제 (예를 들어 갈란타민 및 도네제필).

본 발명의 화합물은 인격 장애의 치료를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항-정신병제, ii) 항-우울제, iii) 기분 안정화제, 및 iv) 불안완화제.

본 발명의 화합물은 남성 성기능 장애의 치료 또는 예방을 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데 나필 및 실데나필, ii) 도파민 효능제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온, iii) 알파 아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 펜톨라민, iv) 프로스타글란딘 효능제, 예를 들어 알프로스타딜, v) 테스토스테론 효능제, 예를 들어 테스토스테론, vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제, v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레복세틴 및 vii) 5-HT1A 효능제, 예를 들어 플리반세린.

본 발명의 화합물은 여성 성기능 장애 치료 또는 예방을 위해 남성 성기능 장애용으로 명시한 것과 동일한 작용제, 및 또한 에스트로겐 효능제, 예를 들어 에스트라디올과 조합하여 사용될 수 있다.

항-정신병 약물은 전형적인 항-정신병제 (예를 들어 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀), 및 비전형적인 항-정신병제 (예를 들어 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 및 아미술프리드)를 포함한다.

항-우울 약물은 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린), 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 레복세틴), 트리시클릭 항-우울제 (예를 들어 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민), 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐 시프로민), 및 기타 작용제 (예를 들어 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)를 포함한다.

기분 안정화 약물은 리튬, 발프로산나트륨/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리긴, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈을 포함한다.

불안완화제는 벤조디아제핀, 예를 들어 알프라졸람 및 로라제팜을 포함한다.

의약에 사용시에, 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 본 발명의 화합물 및 제약상 (즉, 생리적으로) 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 본원에 기재한 임의의 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 경구, 비경구 (예컨대 정맥내), 협측(buccal), 설하, 비측(nasal), 직장 또는 경피 투여를 비롯한 임의의 편리한 방법으로 투여될 수 있고, 제약 조성물은 그에 따라 조정된다.

경구 투여시에 활성인 본 발명의 화합물은 액체 또는 고체, 예를 들어 시럽제, 현탁액제 또는 에멀젼제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로 제제화될 수 있다.

액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 상기 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 상기 제제는 또 한 현탁화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.

정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들)을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 포함한다.

캡슐제 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 펠렛을 표준 담체를 사용하여 제조한 후에 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다. 별법으로, 분산액 또는 현탁액을 임의의 적합한 제약 담체(들), 예를 들어 수성 고무, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조한 후에 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.

전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 호마유 중 상기 화합물 또는 염의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 별법으로, 상기 용액을 동결건조시킨 후에 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.

비측 투여용 조성물은 에어로졸제, 점비제, 겔제 및 산제로 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀폐된 용기 중 멸균 형태의 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 제공되며, 카트리지의 형태일 수도 있고, 또는 연무 장치를 사용하여 재충전될 수도 있다. 별법으로, 상기 밀폐된 용기는 단위 분배 장치, 예컨대 용기 내의 내용물이 소진되면 버리도록 된, 계측 밸브가 장착된 단일 투여 비측 흡입기 또는 에어로졸 투약기일 수 있다. 투여 량 형태가 에어로졸 투약기를 포함하는 경우, 이것은 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 추진제, 예컨대 플루오로클로로탄화수소일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여량 형태는 또한 펌프-연무기의 형태일 수도 있다.

협측 또는 설하 투여용으로 적합한 조성물은 정제, 로젠지제 및 파스틸제를 포함하고, 여기서의 상기 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.

직장 투여용 조성물은 편리하게는 통상의 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.

경피 투여용으로 적합한 조성물은 연고제, 겔제 및 패치제를 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 조성물은 예컨대 정제, 캡슐제 또는 앰플제와 같은 단위 투여 형태이다.

경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 본 발명의 화합물을 유리 염기로서 계산하여 예를 들어 0.5 mg 내지 250 mg 함유한다 (비경구 투여의 경우에는 예를 들어 0.05 mg 내지 25 mg을 함유함).

본 발명의 제약상 허용가능한 화합물은 일반적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 유리 염기로서 계산하여 예를 들어 1 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1 mg 내지 400 mg, 예를 들어 10 mg 내지 250 mg의 경구 투여량, 또는 예를 들어 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 0.1 mg 내지 50 mg, 예를 들어 1 mg 내지 25 mg의 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여량의 1일 투약법 (성인 환자의 경우)으로 1일 1회 내지 4회, 예를 들어 1일 당 1회 또는 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 은 1일 1회 투여될 수 있다. 적합하게는, 상기 화합물은 지속적인 요법의 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안 투여된다.

경구 투여용으로 전형적인 투여량은 1일 당 1 mg 내지 200 mg, 예를 들어 1일 당 60 mg 내지 200 mg의 범위일 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 동일 질환 상태에 대해 활성인 제2의 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 다를 수 있다. 적절한 용량은 당업자가 쉽게 인지할 것이다. 치료용으로 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료받을 상태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 판단에 따라 달라진다는 것을 인지할 것이다.

상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 앞서 규정한 바와 같은 조합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물 중의 개개의 성분들은 별도의 제약 제제 또는 조합된 제약 제제로서 임의의 편리한 경로를 통해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 투여량 형태 및 이것과 동시, 별도 또는 순차적 투여하기 위한 또다른 치료제를 포함하는 제2 투여량 형태를 포함하는, 앞서 정의한 바와 같은 장애의 치료에 사용하기에 적합한 신규한 부분들의 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다.

투여가 순차적으로 행해지는 경우, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제가 먼 저 투여될 수 있다. 투여가 동시에 행해지는 경우, 조합물이 동일하거나 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다.

동일 제제 중에서 조합된 경우, 상기 2종의 화합물은 안정해야 하고 서로 상용가능해야하며 제제 중의 다른 성분들과도 상용가능해야 함을 인지할 것이다. 별도로 제제화된 경우, 이것들은 임의의 편리한 제제 중에서, 편리하게는 이러한 화합물들에 대해서 당업계에 공지된 바와 같은 방식으로 제공될 수 있다.

생물학적 검정

세포 생물학

a) hSERT , hNET 및 hDAT 를 발현하는 안정한 LLCPK 세포주의 생성

인간 세로토닌 수송자 (hSERT)를 발현하는 안정한 세포주는 루이스 폐 암종 돼지 세관 신장(Lewis Lung Carcinoma Porcine tubule Kidney) (LLC-PK1 또는 LLCPK) 세포를 포유동물 발현 벡터 pCDNA3.1 Hygro(+)에 클로닝된 hSERT로 형질감염시켜 생성할 수 있다.

인간 노르에피네프린 수송자 (hNET)를 발현하는 안정한 세포주는 LLCPK 세포를 포유동물 발현 벡터 pRC/CMV에 클로닝된 hNET로 형질감염시켜 생성할 수 있다.

인간 도파민 수송자 (hDAT)를 발현하는 안정한 세포주는 LLLCPK 세포를 포유동물 발현 벡터 pDESTCDNA3.1에 클로닝된 hDAT로 형질감염시켜 생성할 수 있다.

LLCPK 세포를 hDAT, hSERT 및 hNET로 형질감염시키는 것에 대한 참조 절차의 일례는 문헌 [H. Gu, S. C. Wall and G. Rudnick, J. Biol. Chem. (1994) 269:7124-7130]에서 찾을 수 있다.

각각의 세포주를 400 ㎍/mL 하이그로마이신 (hSERT) 또는 제네티신이 보충되고 10％ 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)에서 500 ㎍/mL (hNET) 또는 1000 ㎍/mL (hDAT)으로 독립적으로 배양하였다. 세포는 공기 중 5％ CO₂를 함유하는 가습 환경에서 37℃에서 유지하였다.

b) 포유동물 세포 중 hSERT , hNET 및 hDAT 의 발현을 위한 BacMam 바이러스의 생성

단일 인간 SERT, NET 및 DAT 수송자 각각에 대해 생성된 BacMam 바이러스를 사용한 HEK-293F 세포 감염을 통해, SPA-결합 검정을 위한 막을 생성하였다. hSERT 및 hDAT는 pFBMRfA 벡터에 클로닝하고, hNET는 pFASTBacMam1 벡터에 클로닝했다. BacMam 바이러스의 생성 및 사용은 문헌 ([Condreay JP et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96:127-132] 및 [Hassan NJ et al, Protein Expression and Purification, 47(2):591-598, 2006])에 기재되어 있다.

인간 수송자 SERT , NET 및 DAT 에 대한 친화도

인간 세로토닌 수송자 (SERT), 인간 노르에피네프린 수송자 (NET) 및 인간 도파민 수송자 (DAT)에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 하기하는 검정법 중 하나로 결정할 수 있다. 전형적으로, 이러한 친화도는 경쟁 실험으로 구한 IC₅₀ (상기 수송자에서 방사선표지된 리간드의 50％를 대체하는데 필요한 화합물의 농도)으로부터 계산하고, 하기 식에 따라 계산된 "K_i"값으로 보고한다:

여기서, L = 방사선리간드이고, K_D = 수송자에 대한 방사선리간드의 친화도이다 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973]. 본 발명의 맥락에서는 K_i 대신에 pK_i값 (K_i의 진수에 상응함)을 사용한다. pK_i 결과는 약 0.3 내지 0.5까지 정확하게 추정하기에 적합하다.

a) 막에서의 여과 결합 검정을 통한, hSERT , hNET 및 hDAT LLCPK 세포주의 형성

● 막 제제

방사선리간드 결합 검정을 위한 막 제제를 위해 hSERT-LLCPK 또는 hDAT-LLCPK 또는 hNET-LLCPK 세포주를 사용하였다. 각각의 세포주를 400 ㎍/mL 하이그로마이신 (hSERT) 또는 제네티신이 보충되고 10％ 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 500 ㎍/mL (hNET) 또는 1000 ㎍/mL (hDAT)으로 독립적으로 배양하였다. 세포가 70％ 내지 80％의 전면성장에 이르렀을 때 배양 배지를 버리고, 5 mM EDTA를 함유하는 인산염 완충 염수 (PBS)를 사용하여 세포를 수거하였다. 세포 현탁액을 900 g로 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 30배 내지 50배 부피의 검정 완충제 (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 μM 파르길린 및 0.1％ 아스코르브산을 함유하는 50 mM Tris (pH 7.7)) 중에 재현탁하고, 유리-테플론 포터 균질화기(glass-teflon Potter homogeniser)로 균질화하여 48000 g로 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 막 펠렛을 동일 부피의 검정 완충제 중에 재현탁하여 20분 동안 37℃에서 인큐베이션하고, 앞서와 같이 48000 g로 원심분리하였다. 각 제제의 최종 단백질 농도는, 바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 검정 키트로 측정하여 hSERT-LLCPK, hDAT-LLCPK 및 hNET-LLCPK에 대해 대략 480 ㎍ 단백질/mL이 제공되도록 조정하였다. 막을 필요시까지 1 mL 분취액으로서 -80℃에 저장하였다.

● hSERT, hNET 및 hDAT에 대한 여과 검정 프로토콜

모노아민 수송자 여과 결합 검정에 대한 일반적인 참조문헌은 [Michael J. Owens, et al, Neurotrasmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites, JPET, 283:1305-1322, 1997], [Per Allard, Jan O. Marcusson, Svate B. Ross, [3H]WIN-35,428 binding in the human brain, Brain Res., 706:347-350, 1996]일 수 있다.

SERT의 재흡수 부위로의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 hSERT-LLCPK 세포 막에서 수행되는 [³H]시탈로프람 여과 결합 검정을 이용하여 평가할 수 있다. 상세하게 설명하자면, 경쟁 결합 검정을 깊은 웰의 96웰 플레이트 (1 mL, 넌크(NUNC), 코드 260252)에서 총 부피 400 ㎕로 하여 각 농도별로 2벌로 수행하였다. 4 ㎕의 시험 화합물 (순수(neat) DMSO 중 100× 용액, 10^-6 내지 10^-12 M 범위의 최종 농도에서 7개 지점의 곡선) 또는 DMSO (전체 결합을 정의하기 위함) 또는 DMSO 중 최종 농도 10 μM의 플루옥세틴 (비-특이적 결합, NSB를 정의하기 위함)을 웰에 첨가하였다. 이후, 검정 완충제 중 최종 농도 0.25 nM의 [N-메틸-³H]시탈로프람 (아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences), 80 Ci/mmol) 200 ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 최종적으로는 검정 완충제 중에 1:80으로 희석한 막 200 ㎕/웰을 약 2.5 ㎍/웰의 단백질 농도로 첨가하여 반응을 시작하였다. 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 수행한 후에, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 필터매트(FilterMat)-196 수거기로 0.5％ 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 미리 침지시켜 둔 GF/B 유니필터(Unifilter) 96-필터플레이트 (퍼킨-엘머)로 신속하게 여과하여 반응을 정지시켰다. 필터플레이트를 1 mL/웰의 빙냉 0.9％ NaCl 용액으로 3회 세척하였다. 상기 플레이트를 60분 동안 50℃에서 오븐 건조시킨 후, 상기 플레이트 아래에 불투명한 바닥 씰(bottom-seal)을 깔고, 마이크로신트(Microscint) 20 (퍼킨-엘머) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 탑씰(TopSeal)로 밀폐하고, 샘플 중의 방사능을 탑카운트(TopCount) 액체 섬광 계수기 (팩커드-퍼킨-엘머((Packard-Perkin-Elmer))로 4분 동안 계수하고, 분 당 계수(counts per minute) (CPM)로 기록하였다.

hNET에 대한 경쟁 결합 검정은 hNET-LLCPK 세포 막 (1:40 희석 - 즉, 웰 1개 당 단백질 4.8 ㎍)을 사용하고 방사선리간드로서 [³H]니속세틴 (1.5 nM [N-메틸-³H]니속세틴, 아머샴 바이오사이언시스, 84 Ci/mmol)을 사용한다는 점을 제외하고는 hSERT에 대해 앞서 보고한 것과 본질적으로 유사하게 하여 96웰 포맷으로 최정 검정 부피 400 ㎕로 수행할 수 있다. NSB를 위해서는 10 μM 데시프라민을 사용하였다.

hDAT에 대한 경쟁 결합 검정은 hDAT-LLCPK 세포 막 (1:20 - 즉, 웰 1개 당 단백질 9.6 ㎍)을 사용하고 방사선리간드로서 [³H]WIN-35,428 (10 nM [N-메틸-³H]WIN-35,428, 퍼킨-엘머, 85.6 Ci/mmol)을 사용한다는 점을 제외하고는 hSERT 및 hNET에 대해 앞서 보고한 것과 본질적으로 유사하게 하여 96웰 포맷으로 최정 검정 부피 400 ㎕로 수행할 수 있다. 추가로, NSB를 위해서는 10 μM GBR-12909를 사용하였고, 결합 반응의 인큐베이션 시간은 실온에서 1시간이었다.

b) 인간 DAT , NET 및 SERT 결합에 대한 섬광 근접 검정 ( SPA )

● hSERT/hDAT/hNET BacMam 바이러스의 HEK-293F 세포 도입

HEK-293F 현탁 세포주 (인비트로젠(Invitrogen))는 293_프리스타일(Freestyle) 발현 배지 (인비트로젠) 중에서 진탕 플라스크 현탁 배양물로서 통상적으로 성장시켰다. 상기 배양물에 적절한 수송자 BacMam을 세포 1개 당 100개 바이러스 입자의 MOI (감염 다중도)로 형질도입하고, 가습 진탕 인큐베이터에서 90 rpm으로 진탕시키면서 48시간 동안 37℃에서 공기 중 5％ CO₂에서 인큐베이션하였다. 이어서, 상기 배양물을 4℃에서 10분 동안 1000 g로 원심분리하여 수거하고, 세포 펠렛을 필요시까지 -80℃에 저장하였다.

● BacMam hSERT/hDAT/hNET-HEL293F 세포 막의 제조

형질도입된 세포 펠렛을 완충제-A (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1 mM 류펩틴, 25 ㎍/mL 바시트라신, 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드, PMSF, 2 μM 펩스타틴 A, pH 7.7)로 10배 부피가 되도록 재현탁하고, 유리 바르닝(Waring) 블렌더에서 2회의 15초 버스트(burst)로 균질화했다. 이어서, 상기 균질물을 20분 동안 500 g로 원 심분리하였다. 이후, 상등액을 모아 13,000 g로 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 완충제-B (50 mM TRIS (pH 7.4), 130 mM NaCl)로 원래 펠렛 부피의 4배가 되도록 재현탁하고, 0.8 mm 니들에 통과시켜 균질한 현탁액을 수득하였다. 막 분취액을 필요시까지 -80℃에 저장하였다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정으로 정량하였다.

● hSERT, hNET 및 hDAT에 대한 SPA-결합 검정 프로토콜

hSERT, hNET 또는 hDAT에 대한 본 발명의 화합물의 친화도 역시 앞서 기재한 바와 같이 생성된 BacMam-재조합 인간 SERT, NET 및 DAT 막에 대한 SPA 기술로 [³H]시탈로프람, [³H]니속세틴 또는 [³H]WIN-35,428 결합 검정을 이용하여 평가할 수 있다. SPA 기술 (GE 헬쓰케어(GE Healthcare), 아머샴)을 이용하면, 오직 수송자-결합된 방사능만이 비드 여기를 촉발할 수 있기 때문에 결합/미결합 방사선리간드의 분리가 필요 없다.

hSERT 결합 SPA를 위한 프로토콜은 트릴룩스(Trilux) 베타-계수기 (월락(Wallac), 퍼킨-엘머)를 기초로 하였다. 간략하게 설명하자면, 순수 DMSO (또는 양성 대조군으로서의 1 μM 플루옥세틴) 중 시험 화합물 0.5 ㎕를 검정 완충제 (20 mM HEPES, 145 mM NaCl, 5 mM KCl, (pH 7.3)) 중 2 mg/mL SPA 비드 (아머샴 RPNQ0001), 4 ㎍/mL hSERT Bacmam 막, 0.01％ 플루로닉(pluronic) F-127, 2.5 nM [³H]시탈로프람을 함유하는 SPA 혼합물 50 ㎕에 첨가하였다. 인큐베이션은 실온에서 2시간 이상 수행하였다. 계수는 안정적이고, 3일까지 판독할 수 있다.

별법으로, hDAT, hNET 및 hSERT SPA-결합 검정을 최종 검정 부피 30 ㎕ 중에서의 PS-WGA 비드 (아머샴 RPNQ0260)의 화상형성을 이용한 뷰룩스(Viewlux) 베타-계수기 (월락, 퍼킨-엘머)를 사용하여 384웰 플레이트 포맷 (그라이너(Greiner) 781075)으로 수행하였다. 간략하게 설명하자면, 순수 DMSO 및 0％ 및 100％ 효과 대조군 (전체 결합에 대해서는 DMSO, 양성 대조군으로서는 10 μM 또는 1 μM 인다트랄린) 중 시험 화합물 0.3 ㎕를 허밍버드(Hummingbird) (게노믹 솔루션즈(Genomic Solutions))를 사용하여 웰에 첨가한 후에 검정 완충제 (20 mM HEPES, 145 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.3 내지 7.4) 중 1 mg/mL SPA 비드 (hSERT) 또는 2 mg/mL SPA 비드 (hDAT 및 hNET), 40 ㎍/mL 또는 20 ㎍/mL 또는 6 ㎍/mL의 hDAT 또는 hNET 또는 hSERT BacMam 막, 0.02％ 플루로닉 F-127, hDAT 또는 hNET 또는 hSERT 결합 SPA를 위한 10 nM [³H]WIN-35,428 또는 10 nM [³H]니속세틴 또는 3 nM [³H]시탈로프람을 함유하는 SPA 혼합물 30 ㎕에 첨가하였다. 인큐베이션은 실온에서 2시간 이상, 최적으로는 밤새 암실에서 수행하였다. 결합된 방사능을 뷰룩스 기기를 사용하여 600s 6× 비닝(binning) 및 613 nm 방출 필터로 기록하였다.

인간 수송자 SERT , NET 및 DAT 에 대한 화합물 친화도 범위

화학식 I'의 화합물은 전형적으로 3가지 수송자 SERT, NET 및 DAT 각각에 대하여 4.5 초과의 pK_i를 나타낸다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 상기 3가지 수송자 각각에 대하여 5.5 초과의 pK_i를 나타낸다. 또다른 실시양태 에서, 화학식 I'의 화합물은 전형적으로 상기 3가지 수송자 각각에 대하여 6.5 초과의 pK_i를 나타낸다. 추가의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물은 전형적으로 상기 3가지 수송자 각각에 대하여 7.5 초과의 pK_i를 나타낸다.

한 실시양태에서, 본 발명은 hSERT pK_i가 7 내지 8.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 hSERT pK_i가 8.5 내지 10인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 hDAT pK_i가 6.5 내지 7.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 hDAT pK_i가 7.5 내지 8.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 hNET pK_i가 6.5 내지 7.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 hNET pK_i가 7.5 내지 8.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 hSERT pK_i가 8.5 내지 10이고, hNET pK_i가 7.5 내지 8.5이며, hDAT pK_i가 7.5 내지 8.5인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 hSERT pK_i가 9 내지 10이고, hNET pK_i가 8.0 내지 8.5이며, hDAT pK_i가 7.5 내지 8.0인 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

하기하는 비-제한적인 예를 통해 본 발명을 추가로 예시한다.

전형적으로, 하기 절차에서는 각각의 출발 물질 뒤에 제조예 또는 실시예를 번호를 매겨 언급한다. 이것은 단지 당업계의 화학자들을 돕기 위한 것이다. 출발 물질은 반드시 언급한 배치(batch)로 제조하지 않을 수도 있다.

당업자가 인지하는 바와 같이, "비슷한" 또는 "유사한" 절차를 이용한다는 언급이 있는 경우, 이러한 절차는 예를 들어 반응 온도, 시약/용매의 양, 반응 시간, 후처리 조건, 또는 크로마토그래피 정제 조건에서의 약간의 변동을 포함할 수 있다.

화합물은 ACD/Name PRO 6.02 화학적 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.), 캐나다 엠5에이취2엘3 온타리오주 토론토)를 사용하여 명명하였다.

모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.

양성자 자기 공명 (Proton Magnetic Resonance, NMR) 스펙트럼은 전형적으로 300, 400 또는 500 MHz의 배리언(Varian) 기기, 또는 300 및 400 MHz의 브루커(Bruker) 기기에서 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 잔류 용매선을 내부 표준으로 이용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 다음과 같다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; m, 다중선; b, 광폭선(broad). NMR 스펙트럼은 25℃ 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 형태이성질체가 검출되면, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 보고하였다.

질량 스펙트럼 (MS)은 전형적으로 4 II 삼중 사중극자 질량 분광계(triple quadrupole Mass Spectrometer) (마이크로매스 유케이(Micromass UK)) 또는 아질런트 MSD(Agilent MSD) 1100 질량 분광계 (ES(+) 및 ES(-) 이온화 방식으로 작동), 또는 아질런트 LC/MSD 1100 질량 분광계 (HPLC 기기 아질런트 1100 시리즈와 커플링되어 ES(+) 및 ES(-) 이온화 방식으로 작동)에서 수행하였다. 질량 스펙트럼에서는 분자 이온 클러스터에서 오직 1개의 피크만을 보고하였다.

HPLC 워크-업(walk-up) 체류 시간을 보고하는 경우, 분석은 하기 방법을 이용하여 HPLC 아질런트 1100 시리즈 기기에서 수행하였다: 컬럼 - 루나(Luna) C18 100A 50×2 mm, 3 마이크로미터; 이동상 - (MeCN + 0.05％ TFA)/(H₂O + 0.05％ TFA); 구배 - 0/100→95/5, 8분; 유속 - 1 mL/분.

플래쉬(flash) 실리카겔 크로마토그래피는 실리카겔 230 내지 400 메쉬 (독일의 머크 아게 다름스타트(Merck AG Darmstadt) 시판) 또는 배리언 메가(Mega) Be-Si 사전패킹 카트리지 또는 사전패킹 바이오티지(Biotage) 실리카 카트리지에서 수행하였다.

많은 제조예에서, 정제는 바이오티지 수동식 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬+(Flash+)) 시스템 또는 자동식 플래쉬 크로마토그래피 (호라이즌(Horizon) 또는 SP1) 시스템을 사용하여 수행하였다. 모든 이들 기기는 바이오티지 실리카(Silica) 카트리지로 작동시켰다.

X선 분말 회절 ( XRPD ): 스펙트럼 및 회절 데이타는 온도, 농도 및 사용한 기 기를 비롯한 다양한 요인에 따라 약간씩 달라진다는 것을 인지할 것이다. 당업자는 XRPD 피크 위치가 샘플 높이에서의 차이로 인해 영향을 받는다는 것을 알 것이다. 따라서, 본원에서 언급된 피크 위치는 변동적이다. 당업자는 또한 피크의 상대 강도가 선호되는 배향 효과로 인해 변화될 수 있다는 것을 알 것이다.

시차 주사 열량측정법 ( DSC ): 측정된 흡열 피크는 사용한 기계, 가열 속도, 보정 표준물, 습도 및 사용한 샘플의 순도를 비롯한 수많은 인자에 따라 달라진다는 것을 인지해야 한다. 실험에서 보고된 융점은 DSC 분석 동안에 기록된 흡열 피크의 발생을 기초로 추정된 것이다.

본 문서에서는 하기 약어가 사용된다: TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드, DCE = 디클로로에탄, Tlc = 실리카 플레이트에서의 박층 크로마토그래피, 건조 = 무수 황산나트륨에서의 용액 건조, r.t. (RT) = 실온, R_t = 체류 시간, DMSO = 디메틸 술폭시드, DCM = 디클로로메탄, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, MeOH = 메탄올, TEA 또는 Et₃N = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란, EA, AcOEt 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트, cy = 시클로헥산, EtOH = 에틸 알콜, ZnEt₂ = 디에틸아연, MTBE = 메틸 t-부틸 에테르, TFA = 트리플루오로아세트산, Et₂O = 디에틸 에테르, IPA = 이소프로필 알콜, DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, SPE 카트리지 = 고상 추출 카트리지, SCX 카트리지 = 강 양이온 교환 카트리지, MCX = 혼합 방식의 양이온 교환 카트리지, NH 컬럼 = 2차 아민 관능화된 실리카 카트리지.

제조예 1: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-히드록시-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디 카르복실레이트 ( P1 )

무수 DCM (250 mL) 중 메틸 4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (14.94 g)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 TEA (43 mL)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후에 실온에 도달하도록 하고, 이어서 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (18.6 g)를 한꺼번에 첨가하고, 상기 용액을 밤새 실온에서 질소하에 교반한 채로 두었다. 포화 수성 NH₄Cl 용액 (350 mL)을 상기 용액에 붓고, 상기 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 반응 플라스크를 DCM (100 mL)으로 세척하고, 이것 전부를 분별 깔때기에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 물질을 DCM (3×70 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시켜 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (19.8 g)을 수득하였다.

제조예 2: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 }-5,6- 디 히드로 -1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P2 )

방법 A: 무수 DMF (5 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-옥소-1,3-피페리딘-디카르복실레이트 (500 mg, P1)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 NaH (광유 중 60％, 117 mg)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 무수 DMF (2 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (0.847 g)의 용액을 적가하고, 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 NH₄Cl (30 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL)를 상기 반응 혼합물에 붓고, 상들을 분리하여 수성 물질을 디에틸 에테르 (3×15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 표제 화합물 1.5 g을 수득하였다.

방법 B: 무수 THF (12 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (500 mg, P1)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 NaH (광유 중 60％, 156 mg)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.028 g)를 한꺼번에 첨가하여 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 얼음 10 g을 상기 교반된 혼합물에 붓고, THF를 실온에서 감압하에 증발시켰다. 잔 류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 취하고, 상기 혼합물을 수성 Na₂CO₃ (10％, 3×20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 표제 화합물 1.7 g을 수득하였다.

방법 A 및 방법 B의 조 생성물들을 합하고 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:9로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 1.340 g을 수득하였다.

제조예 3: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-5,6- 디히드로 -1,3(2H)-피 리딘디카르복 실레이트 ( P3 )

1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (200 mg, P2), 3,4-디클로로페닐보론산 (108 mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (21 mg)의 혼합물에 질소하에서 톨루엔 (2.5 mL), 에탄올 (2 mL) 및 Na₂CO₃ (수성 2 M 용액, 2 mL)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 포화 수 성 NH₄Cl 용액 (15 mL)을 상기 용액에 붓고, 상기 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출하여 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (198 mg)을 수득하였다.

제조예 4: 1,1-디메틸에틸-4-(3,4- 디클로로페닐 )-5-( 히드록시메틸 )-3,6-디 히 드로-1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P4 )

무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (538 mg, P3)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 -20℃에서, LiAlH₄ (디에틸 에테르 중 1 M, 1 mL)를 1분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응 혼합물이 -20℃에서 15분 동안 교반되도록 방치한 후에 수성 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)를 상기 용액에 붓고, 상기 혼합물을 20분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 물질을 디에 틸 에테르 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (474 mg)을 수득하였다.

제조예 5: (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P5 )

방법 A:

무수 DCM (83 mL) 중 CH₂I₂ (13.39 g)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서, ZnEt₂ (헥산 중 1 M, 25 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에 -20℃에서 냉각시켰다. 이 시점에 무수 DCM (3.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘-카르복실레이트 (734 mg, P4)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 더 교반한 후에 40분 동안 0℃에서 교반하고 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 용액 (100 mL)을 상기 반응 플라스크에 붓고, 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하여 상들을 분리하고, 유기 층을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 취하고, 이것 전부를 상기한 NH₄Cl 용액에 첨가하였다. 전체 혼합물을 분별 깔때기에 부었다. 유기 상을 포화 NH₄Cl (3×20 mL)로 처리한 후에 HCl (5％) (20 mL)로 처리하고, 유기 및 수성 산성 상들을 분리하고, 하기하는 2가지 상이한 과정을 진행하였다:

유기 상을 증발시켜 조 생성물 (280 mg)을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3으로 용출시킴)로 정제하여 여전히 불순한 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.

수성 상을 에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 2 N NaOH로 강염기화한 후에 상기 염기성 용액을 디에틸 에테르 (3×50 mL)로 추출하여 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 주요 성분으로서 [(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올)]을 함유하는 조 물질 (210 mg)을 수득하였다.

MS (m/z): 272 [MH]⁺.

상기 조 물질 중 일부 (159 mg)를 아르곤 대기하에 무수 DCM (5 mL) 중에 용해하여 실온에서 교반하고, 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (156 mg)를 실온 에서 첨가하고, 상기 혼합물이 밤새 교반되도록 방치하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 취하였다. 상기 용액을 포화 NH₄Cl (15 mL)로 세척하고, 수성 상을 디에틸 에테르 (3×10 mL)로 추출하여 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 앞서 수득한 불순한 표제 화합물 70 mg과 합하였다. 상기 물질을 다시 플래쉬 크로마토그래피 (디에틸 에테르/n-헥산 1:2→1:1로 용출시킴)로 정제하여 여전히 불순한 표제 화합물을 1,1-디메틸에틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트와의 혼합물 (170 mg)로서 수득하였다.

MS (m/z): 372 [MH]⁺.

방법 B: 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (838 mg)를 무수 DCM (25 mL) 중 [(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (840 mg, E4 (E4의 방법 A에 기재한 바와 같이 하여 수득한 불순한 화합물))의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열한 후에 실온에서 냉각시켰다. 포화 NH₄Cl (50 mL) 및 DCM (20 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후에 상들을 분리하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 용해하였다. 유기 상을 포화 NH₄Cl (3×30 mL)로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 조 오일 (920 mg)을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3으로 용출시킴)로 정제하여 불순한 표제 화합물을 1,1-디메틸에틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘-카르복실레이트 (260 mg) 및 불순한 1,1-디메틸에틸 (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (185 mg)의 혼합물로서 수득하였다. [MS (m/z): 472 [MH]⁺.

1,1-디메틸에틸 (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 MeOH (7 mL) 중에 아르곤하에 용해하고, 교반된 용액을 0℃에서 냉각시켰다. NaOH (0.5 M, 3 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고 30분 동안 50℃에서 교반하고 1.5시간 동안 70℃에서 교반하였다. MeOH를 감압하에 증발시켜 수성 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 또다른 배치의 여전히 불순한 표제 화합물을 1,1-디메틸에틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트와의 혼합물 (130 mg)로서 수득하였다.

MS (m/z): 372 [MH]⁺.

방법 C: THF (3 mL) 중 메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실레이트 (P16, 0.19 g)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기 하에 BH₃·THF 복합체 (1 M/THF, 2.38 mL)를 적가한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 20％ HCl 용액을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정한 후에 빙조를 치우고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 수성 2 N NaOH 용액을 사용하여 pH가 8 내지 9가 되도록 하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM 중에 용해하여 Boc₂O (0.136 g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 에테르로 추출하여 유기 상을 수성 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 조 표제 화합물 0.195 g을 무색의 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

제조예 6: (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P6 )

무수 THF (2 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸 6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (110 mg, P5 (P5의 방법 A에 기재한 바와 같이 하여 수득한 불순한 화합물))의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 NaH (광유 중 60％, 11.7 mg)를 한꺼번에 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 이 시간 후에 CH₃I (18.2 ㎕)을 적가하고, 상기 반응물이 실온에 도달하도록 하고 1.5시간 동안 교반한 후에 추가량의 NaH (5.3 mg) 및 CH₃I (8.3 ㎕)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 2시간 동안 실온에서 교반되도록 방치한 후에 0℃로 냉각시켜 수성 포화 NH₄Cl 용액 (15 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 물질을 디에틸 에테르 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수 (3×20 mL)로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물 (106 mg)을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디에틸 에테르/n-헥산 40:60으로 용출시킴)로 정제하여 여전히 불순한 표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸옥시)메틸]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트와의 혼합물 (80 mg)로서 수득하였다.

MS (m/z): 386 [MH]⁺ _.

제조예 7: 3-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 프로핀 -1-올 ( P7 )

방법 A: 표제 화합물 (2.94 g)을 문헌 [JOC 2005, 70, 4043-4053]에 기재된 방법과 유사하게 하고 3,4-디클로로요오도벤젠 (4 g, 2회의 제조를 수행함)으로부터 출발하여 제조하였다.

방법 B: DMF (2 mL) 중 3,4-디클로로요오도벤젠 (300 mg), 프로파르길 알콜 (128 ㎕), CuI (10 mg), K₂CO₃ (302 mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (12 mg)의 혼합물에 100℃에서 20분 동안 극초단파를 조사하였다. 이어서, NH₄Cl 포화 수용액을 첨가한 후에 DCM을 첨가하였다. 2개의 상들을 분리한 후에 유기 층을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 7/3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.

제조예 8: 3-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 프로피날 ( P8 )

무수 DCM (74 mL) 중 3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로핀-1-올 (2.980 g, P7 (P7에 대하여 기재한 방법 A 및 B로 제조함))의 용액에 데쓰-마르틴 페리오디난 (9.43 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaS₂O₃ (19 g) 및 NaHCO₃ 포화 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 상을 분리하여 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 표제 생성물 (2.9 g)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

제조예 9: (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 ) 바이시클로 [3.1.0] 헥산 -3-온 ( P9 )

표제 화합물을 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8654]에 기재된 방법과 유사하게 하여 3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로피날 (2.9 g, P8)로부터 880 mg 수득량으로 오렌지색 발포체로서 제조하였다.

제조예 10: (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 ) 바이시클로 [3.1.0] 헥산 -3-온 옥심 ( P10 )

물 (7 mL) 중 히드록실아민 일수화물 (1.26 g) 및 아세트산나트륨 (2.3 g)의 용액에 에탄올 (18 mL) 중 (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 (0.860 g, P9)의 용액을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 감압하에 에탄올을 제거한 후, 상기 수용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (870 mg)을 수득하였다.

제조예 11: (1R,6R/1S,6S)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -4-온 및 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -4-온 ( P11 )

아세톤 (29 mL) 중 (1S,5S/1R,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)바이시클로[3.1.0]헥산-3-온 옥심 (0.870 g, P10)의 용액에 탄산나트륨 (물 중 5％ w/w 용액, 25 mL)을 첨가하였다. 이어서, 격렬한 교반하에 아세톤 중 염화토실 (969 mg)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 실온에서 밤새 환류 가열하였다. 감압하에 아세톤을 제거한 후, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 용액 중에 용해하고 이것을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 98/2→95/5)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 640 mg을 수득하였다.

MS (m/z): 256 [MH]⁺.

제조예 12: [(3- 브로모 -3- 부텐 -1-일) 옥시 ](1,1-디메틸에틸) 디페닐실란 ( P12 )

표제 화합물을 WO 2005058884에서 보고된 것과 유사한 절차에 따라 3-브로모-3-부텐-1-올 (4 g), 클로로(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (8.27 mL), 이미다졸 (2.34 g) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.025 g)으로부터 출발하여 8.7 g 수득량으로 무색의 오일로서 제조하였다.

제조예 13: {[3-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 부텐 -1-일] 옥시 }(1,1-디메틸에틸) 디페닐실란 ( P13 )

[(3-브로모-3-부텐-1-일)옥시](1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (P12, 3.50 g) 및 (3,4-디클로로페닐)보론산 (2.06 g)을 톨루엔 (45 mL) 중에 용해하고, 교반된 용액을 탈기시킨 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.363 g) 및 에탄올 (33 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 탈기시켰다. 2 N Na₂CO₃ 수용액 (24 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃로 가열하여 질소 대기하에 3시간 동안 이 온도에서 교 반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (cy/EA, 100/0→95/5로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (2.65 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.

제조예 14: 디메틸 2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)( 디페닐 )실릴] 옥시 }에틸)-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 ( P14 )

{[3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-일]옥시}(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (P13, 2.25 g), 디메틸 디아조프로판디오에이트 (1.2 g) (문헌 [Synthetic Communications, 17(4), 1709-16, 1987]에서 보고한 바와 유사한 방식으로 제조함) 및 아세트산로듐(II) 이량체 (0.060 g)를 함께 혼합하고, 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 잔류물을 DCM으로 처리하고, 상기 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (Cy/EA, 1/0→95/5)로 정제하여 표제 화합물 (2.38 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.

제조예 15: 메틸 1-( 아미노카르보닐 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(2- 히드록시에틸 ) 시클로프로판카르복실레이트 ( P15 )

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (5.6 mL, 1.1 M/TFH)를 0℃에서 THF (27 mL) 중 디메틸 2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-1,1-시클로프로판디카르복실레이트 (P14, 2.38 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 4시간 후에 빙조를 치우고, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 에테르 및 물로 처리하고, 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 락톤 중간체 (2.08 g)를 수득하였다. 상기 생성물을 실온에서 THF (15 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 중에 용해하여 수성 NH₄OH (28％, 16 mL)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 DCM 및 물로 취하고, 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 생성물을 FC (DCM/메탄올, 1/0→9/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (0.89 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.

제조예 16: 메틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-2-옥소-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -1- 카르복실레이트 ( P16 )

DCM (6 mL) 중 메틸 1-(아미노카르보닐)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)시클로프로판카르복실레이트 (P15, 0.46 g)의 교반된 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.25 mL)을 첨가한 후에 염화메탄술포닐 (0.16 mL)를 첨가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 추가의 DCM으로 추출하고, 유기 상을 포화 NH₄Cl 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 중간체 메실레이트 0.54 g을 백색 발포체로서 수득하였다. DMF (6 mL) 중 상기 생성물의 교반된 용액에 실온에서 NaI (0.22 g)를 첨가한 후에 NaH (오일 중 60％, 63 mg)를 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에테르 및 NH₄Cl 용액으로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 상기 조 생성물을 FC (cy/EA, 9/1→1/9로 용출시킴)로 정제하여 표제 생성물 (0.19 g)을 수득하였다.

제조예 18: 에틸 3-{[3-( 에틸옥시 )-3- 옥소프로필 ]아미노} 부타노에이트 ( P18 )

EtOH (20 mL) 중 에틸 3-아미노부타노에이트 (4.2 g) 및 에틸 2-프로페노에이트 (3.83 mL)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 100％ 시클로헥산→90％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 NH 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색의 오일로서 3.9 g 단리하였다. MS (m/z): 232 [MH]⁺.

제조예 19: 에틸 3-{{[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}[3-( 에틸옥시 )-3- 옥소프로필 ]아미노} 부타노에이트 ( P19 )

에틸 3-{[3-(에틸옥시)-3-옥소프로필]아미노}부타노에이트 (P18, 3.5 g), 1,4-디옥산 (8.1 mL), 물 (16.2 mL) 및 5％ 탄산칼륨 용액 (8.4 mL)을 함유하는 혼 합물을 빙조로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.51 mL)를 서서히 첨가하며 교반하였다. 교반을 15분 동안 유지한 후에 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 디에틸 에테르 (2×200 mL)로 추출하였다. 에테르계 상을 먼저 1 N HCl로 세척한 후에 물 (20 mL)로 세척하고, 최종적으로는 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 물질 (4.6 g)을 수득하였고, 이후에는 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

제조예 20: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-히드록시-6- 메틸 -5,6- 디히드로 -1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 및 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-히드록시-2- 메틸 -5,6- 디히드로 -1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P20 )

에틸 3-{{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}[3-(에틸옥시)-3-옥소프로필]아미노}부타노에이트 (P19, 2,5 g)를 톨루엔 (15 mL) 중에 용해하고, 광유 중에 분산시킨 60％ 수소화나트륨 (0.453 g)을 톨루엔 (5 mL) 중 에탄올 (0.7 mL)의 용액에 서서히 조금씩 첨가하여 미리 형성해 둔 나트륨 에톡시드의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시 키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해한 잔류물을 1 N HCl (20 mL)로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 5％→50％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 오일로서의 표제 화합물 (0.7 g)을 위치이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.

MS (m/z): 230 [M-56]⁺, 186 [MH-100]⁺.

제조예 21: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-6- 메틸 -5,6- 디히드로 -1,3(2H)-피 리딘디카르복 실레이트 및 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4- 디클로로 페닐)-2- 메틸 -5,6- 디히드로 -1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P21 )

무수 DMF (6 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 6-메틸-4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실레이트 및 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P20, 0.7 g)의 위치이성질체들의 혼합물의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 광유 중에 분산시킨 60％ 수소화나트륨 (0.118 g)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF (1 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (0.88 g)의 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 NH₄Cl (10 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL)를 상기 반응 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 5％→50％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 물질 (MS (m/z): 440 [M+Na]⁺, 362 [MH-56]⁺) (0.65 g)을 톨루엔 (15 mL) 및 에탄올 (11 mL)의 혼합물 중에 용해하여 (3,4-디클로로페닐)보론산 (0.357 g) 및 2.0 M 탄산나트륨 용액 (4.7 mL)을 첨가하고, 상기 현탁액을 질소 스팀으로 수분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(Ph₃P)₄ (0.045 g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 5％→25％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 위치이성질체들의 혼합물로서 옅은 황색 오일 (0.45 g)로 수득하였다.

MS (m/z): 437 [M+Na]⁺.

제조예 22: 1,1-디메틸에틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-5-( 히드록시메틸 )-2- 메틸 -3,6-디 히 드로-1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P22 )

1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 및 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P21, 0.45 g)의 위치이성질체들의 혼합물을 톨루엔 (15 mL) 중에 용해하고 -20℃로 냉각시켰다. THF (0.869 mL) 중 1.0 M 수소화리튬알루미늄을 -20℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 NH₄Cl 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭(quenching)시키고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL)로 세척하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 100％ 시클로헥산→50％ 시클로헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 240 mg을 무색의 오일로서 수득하였다. 주요 위치이성질체의 구조는 nOe NMR 실험으로 확인하였다.

제조예 23: ({3-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 부텐 -1-일} 옥시 )(1,1-디메틸에틸) 디페닐실란 ( P23 )

표제 화합물 (1.85 g)을 제조예 13에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 [(3-브로모-3-부텐-1-일)옥시](1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (P12, 1.0 g)으로부터 출발하여 수득하였다.

제조예 24: 디메틸- 2-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)( 디페닐 )실릴]옥시}에틸)-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 ( P24 )

표제 화합물 (1.92 g)을 제조예 14에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 ({3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-부텐-1-일}옥시)(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (P23, 1.85 g)으로부터 출발하여 무색의 오일로서 수득하였다.

제조예 25: 메틸 -1-( 아미노카르보닐 )-2-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- (2-히 드록시에 틸) 시클로프로판카르복실레이트 ( P25 )

표제 화합물 (0.64 g)을 제조예 15에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 DCM/5％ 헥산으로부터의 결정화 후에 디메틸 2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-1,1-시클로프로판디카르복실레이트 (P24, 1.92 g)를 THF (4.7 mL) 중 1.1 M TBAF와 THF 20 mL 중에서 반응시킨 후에 상기 조 중간체를 THF(10 mL)/MeOH (7 mL)의 혼합물 중 28％ NH₄OH (14 mL)로 처리하여 백색 고체로서 수득하였다.

제조예 26: 메틸 (1R,6S/1S,6R)-6-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2-옥소-3-아자바이시클로[ 4.1.0]헵탄 -1- 카르복실레이트 ( P26 )

표제 화합물 (0.35 g)을 제조예 16의 방법 A에 대해 앞서 기재한 것과 유사 한 절차에 따라 메틸 1-(아미노카르보닐)-2-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2-히드록시에틸)시클로프로판카르복실레이트 (P25, 0.64 g)를 Et₃N (0.37 mL) 및 트리플루오로메탄 술포닐 클로라이드 (0.19 mL)와 DCM (10 mL) 중에서 반응시킨 후에, 상기 중간체를 광유 중에 분산시킨 60％ 수소화나트륨 (84 mg)으로 DMF (5 mL) 중에서 처리하여 수득하였다.

제조예 27: 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P27 )

THF (8 mL) 중 (1R,6S/1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실레이트 (P26, 0.35 g)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 BH₃·THF 복합체 (1 M/THF, 4.03 mL)를 적가한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 이르도록 하고, 4시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 20％ HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조정한 후에 빙조를 치우고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 2 N NaOH를 사용하여 pH가 8 내지 9가 되도록 하였다. 유기 상을 분리하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이로써 수득된 조 생성물 (310 mg)을 0℃에서 DCM (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (220 mg)로 처리하고, 이 조건하에 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, NH₄Cl을 첨가하고, 유기 상을 분리하여 NaHCO₃ 및 염수로 세척하여 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이것을 AcOEt/Cy 1:9→1:1로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.

MS (m/z): 406 [MH]⁺, 350 [MH-56]⁺.

제조예 28: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-옥소-1,3- 피페리딘디카르복실레이트 ( P28 )

디클로로메탄 (250 mL) 중 메틸 4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (15.01 g)의 빙냉 현탁액에 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (17.76 g)를 적가한 후에 트리에틸아민 (27 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl을 상기 반응 혼합물에 부어 상들을 분리하고, 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (16.96 g)을 수득하였다.

MS (m/z): 258 [MH]⁺, 202 [MH-56]⁺.

제조예 29: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-(4- 클로로페닐 )-5,6- 디히드로 -1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P29 )

N,N-디메틸포름아미드 (85 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (P28, 8.5 g)의 빙냉 용액에 광유 중 60％ 수소화나트륨 (1.46 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (62 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (12.39 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물이 실온이 되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 및 포화 NH₄Cl을 첨가하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 세척한 후에 수집된 유기 층들을 물로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트, 1/0→9/1로 용출시킴)로 정제하여 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6-디히드로- 1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (7.73 g)를 수득하였다. 톨루엔 (41 mL) 중 상기 화합물 (3 g) 및 (4-클로로페닐)보론산 (1.38 g)의 용액에 에탄올 (30 mL) 중 Pd(PPh₃)₄ (0.32 g)의 용액을 첨가한 후에 Na₂CO₃ (2 M, 22.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 한 후에 디에틸 에테르를 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸아세테이트, 1/0→8/2로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (2.35 g)을 수득하였다.

MS (m/z): 352 [MH]⁺, 296 [MH-56]⁺.

제조예 30: 1,1-디메틸에틸 4-(4- 클로로페닐 )-5-( 히드록시메틸 )-3,6- 디히드로 -1(2H)-피 리딘카르복실 레이트 ( P30 )

디에틸 에테르 (37.04 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P29, 1.85 g)의 교반된 용액에 -20℃에서 디에틸 에테르 중 1 M LiAlH₄ 용액 (3.68 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반하였다. 물 (4.44 mL) 중 2％ HCl의 용액, 디에틸 에테 르 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (1.487 g)을 수득하였다.

제조예 31: 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(4- 클로로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-3-아자바이시클로[ 4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P31 )

무수 디클로로메탄 (19.6 mL) 중 디에틸아연의 빙냉 현탁액 (헥산 중 1 M, 24.07 mL)에 디요오도메탄 (3.88 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 냉각시킨 상기 혼합물에 무수 디클로로메탄 (11.3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P30, 1.04 g)의 용액을 신속하게 첨가하여 실온에 도달하도록 한 후에 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸피리딘 (9.88 g)을 첨가하고, 이후에는 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (1 M, 30 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반되도록 방치하였다. 유기 상을 분리하여 HCl로 추출하고, 산 상을 3 M NaOH를 사용하여 pH가 약 12에 도달하도록 염기성화한 후에 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켰다. 생성된 조 물질 을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올/암모니아, 90/7.5/2.5로 용출시킴)로 정제하여 [6-(4-클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 및 [4-(4-클로로페닐)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리디닐]메탄올 (190 mg)의 혼합물을 수득하였고, 이것을 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중에 가용화하였다 (188 mg). 상기 용액에 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트 (181.15 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.055 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 및 포화 NH_4Cl (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이것은 1,1-디메틸에틸 4-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트의 존재로 인해 여전히 불순하였다 (270 mg).

MS (m/z): 338 [MH]⁺, 282 [MH-56]⁺, 324 [MH]⁺, 270 [MH-56]⁺.

제조예 32: 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(4- 클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3-아 자바이시클로[4.1.0]헵 탄-3- 카르복실레이트 ( P32 )

불순한 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-(히드록시메틸)- 3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P31, 270 mg) 및 NaH (광유 중 60％, 28.8 mg)를 질소 스팀으로 탈기시킨 후에 N,N-디메틸포름아미드 (7.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.099 mL)을 적가하고, 2시간 동안 교반되도록 방치하였다. NaH (광유 중 60％)를 0℃에서 3번 추가로 첨가 (각각 9.6 mg, 9.6 mg 및 19.2 mg씩)하고 요오도메탄을 3번 추가로 첨가 (각각 0.049 mL, 0.049 mL 및 0.074 mL씩)하고, 전체 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 에틸아세테이트, 물 및 얼음을 상기 혼합물에 부어 상들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 1,1-디메틸에틸 4-(4-클로로페닐)-5-[(메틸옥시)메틸]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트의 존재로 인해 불순한 표제 화합물 (280 mg)을 수득하였다.

MS (m/z): 352 [MH]⁺, 296 [MH-56]⁺, 338 [MH]⁺.

제조예 33: 1-(1,1-디메틸에틸) 3- 메틸 4-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-5,6-디히드로-1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P33 )

1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (2.5 g, P2), {4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}보론산 (1.52 g) 및 Pd(PPh₃)₄ (265 mg)의 혼합물에 질소하에서 톨루엔 (34 mL), 에탄올 (25 mL) 및 Na₂CO₃ (2 M, 19 mL)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 수성 상을 Et₂O로 추출 (2회)하고, 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1:9→3:7로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.

제조예 34: 1,1-디메틸에틸-5-( 히드록시메틸 )-4-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페 닐}-3,6- 디히드로-1(2H) - 피리딘카르복실레이트 ( P34 )

무수 디에틸 에테르 (40 mL) 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-메틸 4-{4-[(트리플루 오로메틸)옥시]페닐}-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P33, 2 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 -20℃에서 LiAlH₄ (디에틸 에테르 중 1 M, 3.6 mL)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물이 -20℃에서 20분 동안 교반되도록 방치한 후에 포화 NH₄Cl 및 디에틸 에테르를 상기 용액에 붓고, 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (1.69 g)을 수득하였다.

제조예 35: (1S,6R/1R,6S)-6-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -1-일)메탄올 ( P35 )

무수 DCM (150 mL) 중 CH₂I₂ (36 g) 및 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸피리딘 (28 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 ZnEt₂ (헥산 중 1 M, 68 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 -20℃로 냉각시켰다. 무수 DCM (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸-5-(히드록시메틸)-4-{4-[(트리플루오로메틸) 옥시]페닐}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P34, 1.69 g)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한 후에 밤새 실온에서 교반하였다. 1 M HCl을 반응 플라스크에 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 3 N NaOH로 염기성화하였다. 상기 염기성 용액을 디에틸 에테르로 추출 (2회)하였다. 합한 유기 층들을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 취하였다. 상기 용액을 포화 NH₄Cl 수용액으로 세척하고, 수성 상을 3 N NaOH로 염기성화하였다. 상기 염기성 용액을 디에틸 에테르로 추출 (2회)하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.

제조예 36: (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-1-( 히드록시메틸 )-6-{4-[( 트리플루오로 메틸) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P36 )

무수 DCM (6 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일)메탄올 (170 mg) (P35)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (129 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물이 0℃에서 15분 동안 교반되도록 방치하였다. 포화 NH₄Cl 수용액 및 DCM을 상기 용액에 첨가한 후에 유기 상을 분리하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 8:2→7:3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (173 mg)을 수득하였다.

제조예 37: 3- 메틸 1-( 페닐메틸 ) 4-옥소-1,3- 피페리딘디카르복실레이트 ( P37 )

무수 DCM (50 mL) 중 4-옥소-3-피페리딘카르복실레이트 (5 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 TEA (9 mL)를 실온에서 첨가한 후에 0℃에서 벤질클로로포르메이트 (4.2 mL)를 서서히 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반을 계속하고 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2 N HCl로 켄칭시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출 (2회)하여 합한 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (7.5 g)을 수득하였다.

제조예 38: 3- 메틸 1-( 페닐메틸 ) 4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 }-1,3- 피페리딘디카르복실레이트 ( P38 )

무수 DMF (80 mL) 중 3-메틸 1-(페닐메틸) 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (7.5 g) (P37)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 광유 중 60％ NaH (1.13 g)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아미드 (9.64 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 켄칭시키고, 상을 Et₂O로 추출 (2회)하였다. 합한 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (10 g)을 수득하였다.

제조예 39: 3- 메틸 1-( 페닐메틸 ) 4-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6- 디히드로 -1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P39 )

무수 톨루엔 (37 mL) 중 3-메틸 1-(페닐메틸) 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (3 g) (P38) 및 [3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.826 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 무수 EtOH (26 mL) 중에 용해시킨 Pd(PPh₃)₄ (292 mg)를 첨가한 후에 2 M Na₂CO₃ (21 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, Et₂O를 상기 용액에 첨가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 층을 Et₂O로 추출하여 합한 유기 상들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 9:1→8:2로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (3.03 g)을 수득하였다.

제조예 40: 페닐메틸 4-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-( 히드록시메틸 )-3,6-디 히 드로-1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P40 )

무수 디에틸 에테르 (60 mL) 중 3-메틸 1-(페닐메틸) 4-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P39, 3.03 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 -20℃에서 LiAlH₄ (디에틸 에테르 중 1 M, 6.25 mL)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물이 -20℃에서 20분 동안 교반되도록 방치한 후에 포화 NH₄Cl 수용액 및 디에틸 에테르를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시킨 후에 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 9:1→7:3으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.

제조예 41: (1S,6R/1R,6S)- 페닐메틸 6-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-( 히드록시메틸 )-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 ( P41 )

무수 DCM 중 CH₂I₂ (13.25 g)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 헥산 (24 mL) 중 1 M ZnEt₂를 첨가하고, 30분 후에 상기 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 무수 DCM 중 페닐메틸 4-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (700 mg) (P40)를 첨가하고 (DCM의 총량: 60 mL), 상기 용액을 30분 동안 -20℃에서 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1 M HCl로 켄칭하고 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 9:1→7:3으로 용출시킴)로 정제하여 불순한 표제 화합물을 페닐메틸 4-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트와의 혼합물 (비율 = 2:1, NMR 분석) 중에 430 mg 수득하였다.

MS (m/z): 440 [MH]⁺, 426 [MH]⁺.

제조예 42: 3- 메틸 1-( 페닐메틸 ) 4-(2- 나프탈레닐 )-5,6- 디히드로 -1,3(2H)-피 리딘디카르복 실레이트 ( P42 )

표제 화합물을 제조예 33에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸 1-(페닐메틸) 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (3 g, P38)로부터 출발하여 2.28 g 수득량으로 수득하였다.

제조예 43: 페닐메틸 5-( 히드록시메틸 )-4-(2- 나프탈레닐 )-3,6- 디히드로 -1(2H)-피 리 딘카르복실레이트 ( P43 )

표제 화합물을 제조예 34에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 3-메틸 1-(페닐메틸) 4-(2-나프탈레닐)-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (2.28 g, P42)로부터 출발하여 제조하여 1.275 g 수득량으로 수득하였다.

제조예 44: (1S,6R/1R,6S)- 페닐메틸 -1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-6-(2- 나프탈레닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P44 )

단계 a)

불순한 배치의 페닐메틸 (1R,6S)-1-(히드록시메틸)-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (850 mg)를 제조예 41에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 페닐메틸-5-(히드록시메틸)-4-(2-나프탈레닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (1.275 g) (P43)로부터 출발하여 제조하였다.

단계 b)

표제 화합물을 E14의 단계 A에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 페닐메틸 (1R,6S)-1-(히드록시메틸)-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (850 mg)로부터 출발하여 제조하여 600 mg 수득량으로 수득하였다.

제조예 45: {[3-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-3- 부텐 -1-일] 옥시 }(1,1-디메틸에틸) 디페닐실란 ( P45 )

표제 화합물을 제조예 13에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 [(3-브로모-3-부텐-1-일)옥시](1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (3.890 g, P12)으로부터 출발하여 제조하여 3.624 g 수득량으로 수득하였다.

제조예 46: 디메틸-2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)( 디페닐 )실릴] 옥시 }에틸)-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 ( P46 )

표제 화합물을 제조예 14에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 {[3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-부텐-1-일]옥시}(1,1-디메틸에틸)디페닐실란 (P45, 3.624 g) 및 디메틸 디아제닐프로판디오에이트 (1.98 g)로부터 출발하여 제조하여 2.61 g 수득량으로 수득하였다.

제조예 47: 메틸-1-( 아미노카르보닐 )-2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-(2- 히드록시에틸 ) 시클로프로판카르복실레이트 ( P47 )

표제 화합물을 제조예 15에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 디메틸 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)-1,1-시클로프로판디카르복실레이트 (2.61 g, P46)로부터 출발하여 제조하여 1.05 g 수득량으로 수득하였다.

제조예 48: (1S,6R/1R,6S)- 메틸 6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-2-옥소-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -1- 카르복실레이트 (P48)

표제 화합물을 제조예 16에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 메틸 1-(아미노카르보닐)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸)시클로프로판카르복실레이트 (1.05 g, P47)로부터 출발하여 제조하여 360 mg 수득량으로 수득하였다.

제조예 49: (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸 6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P49 )

표제 화합물을 제조예 5 (방법 C)에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (1S,6R/1R,6S)-메틸-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실레이트 (360 mg, P48)로부터 출발하여 제조하여 184 mg 수득량으로 수득하였다.

제조예 50: (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-[( 메틸 옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P50 )

표제 화합물을 실시예 14의 단계 A에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (184 mg, P49)로부터 출발하여 제조하여 164 mg 수득량으로 수득하였다.

제조예 51: 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 에틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P51 )

무수 DMF (2 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P5, 0.1 g)의 교 반된 용액에 질소 대기하에서 수소화나트륨 (광유 중 60％, 13 mg)를 첨가하고, 5분 동안 교반을 계속하였다. 이 시간 후에 요오도에탄 (28 ㎕)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가량의 수소화나트륨 (3 mg) 및 요오도에탄 (28 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 수성 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (cy/EA, 1/0→8/2로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (79 mg)을 수득하였다.

제조예 52: 1,1-디메틸에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로-1(2H)-피 리딘카르복실 레이트 ( P52 )

무수 THF (12 mL) 중 디이소프로필아민 (0.77 mL)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 대기하에 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.2 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. DMPU (1.8 mL), 및 THF (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (6 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.97 g)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 9시간 동안 교반을 계속하고 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 2:8로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 1.375 g을 수득하였다.

제조예 53: 1,1-디메틸에틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-3,6- 디히드로 -1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P53 )

1,1-디메틸에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P52, 500 mg), 3,4-디클로로페닐보론산 (330 mg) 및 Pd(PPh₃)₄ (50 mg)의 혼합물에 질소하에서 톨루엔 (6.5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 Na₂CO₃ (2 M, 5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하였다. 포화 NH₄Cl (30 mL)을 상기 용액에 붓고, 혼합물을 분별 깔때기에 옮겼다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하여 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 1:9로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.

MS (m/z): 328 [MH]⁺.

제조예 54: 3-(1,1-디메틸에틸) 7-에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3,7- 디카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-6-[2-( 에틸옥시 )-2- 옥소에틸 ]-3,6- 디히드로 -1(2H)-피리 딘카르복실레이트 ( P54 )

DCE (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P53, 825 mg)의 용액에 아세트산로듐 이량체 (110 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 가열하고, DCE (2.5 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (0.31 mL)의 용액을 시린지 펌프로 4시간에 걸쳐 첨가하면서, 첨가 동안에 내부 온도는 50℃에서 유지시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산, 2:8로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 170 mg을 수득하였다.

MS (m/z): 414 [MH]⁺.

제조예 55: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클 로로 페닐)-6-(2- 히드록시에틸 )-3,6- 디히드로 -1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P55 )

무수 톨루엔 (1 mL) 중 (1,1-디메틸에틸) 7-에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3,7-디카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(에틸옥시)-2-옥소에틸]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P54, P54에 대하여 앞서 기재한 것과 유사한 절차에 따라 수득함, 38 mg)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 -20℃에서 LiAlH₄ (디에틸 에테르 중 1 M, 0.37 mL)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물이 -20℃에서 1시간 동안 교반되도록 방치한 후에 포화 NH₄Cl을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물들의 혼합물 (30 mg)을 조 물질로서 수득하였다.

MS (m/z): 372 [MH]⁺.

제조예 56: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-7-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디 클로로페닐 )-6-[2-( 메틸옥시 )에틸]-3,6- 디히드로 -1(2H)- 피리딘카르복실레이트 ( P56 )

무수 DMF (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-히드록시에틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P55, 30 mg)의 교반된 용액에 질소 대기하에 0℃에서 NaH (광유 중 60％, 5 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 요오드화메틸 (10 ㎕)을 첨가하고, 상기 반응물이 실온에 도달하도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 차가운 물을 첨가하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물들의 혼합물 (35 mg)을 조 물질로서 수득하였다.

MS (m/z): 386 [MH]⁺.

제조예 57: 3-(1,1-디메틸에틸) 1-에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아 자바이시클로[4.1.0]헵트 -4-엔-1,3- 디카르복실레이트 ( P57 )

단계 a)

50-L 재킷 실험용 반응기에 리튬 tert-부톡시드 (1.85 kg, 23.1 mol, 3 당량) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (19.1 kg)을 충전하였다. 상기 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 생성된 용액을 나중 사용을 위해 압력 용기에 충전하였다. 투명한 50-L 재킷 실험용 반응기에 톨루엔 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 (P72에서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조함. P72를 3.09 kg의 이론적 양으로 함유함)의 용액을 0.45 ㎛ 마이스너(Meissner)™ 인-라인(in-line) 필터를 통해 충전하였다. 상기 라인 및 필터를 소량의 톨루엔으로 세척하였다. 톨루엔을 감압하 증류를 통해 상기 반응 혼합물로부터 완벽하게 제거하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (16.0 kg)을 첨가하고, 생성된 용액을 20℃로 냉각시키고 시간 관계상 밤새 유지하였다. 클로로요오도메탄 (4.15 kg, 3.05 당량)을 상기 반응기에 충전하고, 생성된 슬러리를 -4℃로 냉각시켰다. 앞서 제조한 1-메틸-2-피롤리디논 중 리튬 tert-부톡시드의 용액 중 일부 (16.9 kg, 약 2.4 당량의 염기)를 28분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 19℃로 가온시키고 80분 동안 교반하였다. 아세트산 (0.69 kg, 1.5 당량)을 한꺼번에 첨가 한 후에 물 (8.5 kg)을 약 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 물 (13.1 kg)을 18분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 11℃로 냉각시켜 100분 동안 유지시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 물 (3.9 kg) 및 메탄올 (9.21 kg)을 상기 반응기에 충전하여 이것을 세정하고, 생성된 수성 메탄올 용액을 사용하여 생성물 케이크를 세척하였다. 생성된 황색 고체를 55℃ 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물 2.57 kg을 81％ 수율로 수득하였다.

단계 B) (재결정화)

50-L 재킷 실험용 반응기에 (±)-3-(1,1-디메틸에틸) 1-에틸 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-1,3-디카르복실레이트 (P57, 4.40 kg, 11.0 mol, 1 당량) 및 헵탄 (15.1 kg, 22.1 L, 5 vol.)를 충전하였다. 생성된 슬러리를 대략 80℃로 가열하고, 깨끗한 50-L 재킷 실험용 반응기로 여과하였다. 상기 필터 및 라인을 헵탄 (3.0 kg, 4.4 L, 1 vol.)으로 세정하고, 세정액을 여액과 합하였다. 상기 용액을 80℃로 가열한 후에 107분에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. 결정이 형성되지 않아서 소량의 분취액을 취하였다. 상기 분취액에서 결정이 자발적으로 형성되었고, 이것을 다시 반응기에 넣어 신속한 결정화가 일어나게 하였다. 상기 슬러리를 다시 80℃로 가열하고 105분에 걸쳐 22℃로 냉각시켰다. 냉각시키는 동안, 52℃에서 소량의 분취액을 꺼내었다. 분취액을 넣어 둔 바이알의 벽을 긁어서 결정화를 개시하고, 생성된 슬러리를 온도가 47℃에 이르렀 을 때 벌크(bulk) 용액과 합하였다. 고체를 여과로 수집하고, 상기 반응기를 헵탄 (3.0 kg, 4.4 L, 1 vol.)으로 세정하고, 세정액을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 상기 고체를 50℃ 내지 60℃ 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물 2.954 kg을 회백색 고체로서 67％ 수율로 수득하였다.

제조예 58: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -4-엔-3- 카르복실레이트 ( P58 )

3-(1,1-디메틸에틸) 1-에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-1,3-디카르복실레이트 (P57, 39.97 g, 0.9694 mol, 1 당량)를 THF (80 mL, 2 vol.) 중에 용해하였다. THF 중 2 M LiBH₄ (120 mL, 0.242 mol, 2.5 당량)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온 수조로 냉각시켰다. 에탄올 (28.5 mL, 0.485 mol, 5 당량)을 65분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 40분 동안 교반하고, 헵탄 (200 mL, 5 vol.)을 첨가하였다. 물 (10 mL, 550 mol, 5.7 당량)을 약 10분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 15분 내지 20분 동안 교반하였 다. 더 많은 물 (200 mL, 5 vol.)을 첨가하여 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층들이 침강되어 분리되도록 하였다. 유기 층을 물 (200 mL, 5 vol.)로 세척한 후에 와트만(Whatman) 브랜드 #2 필터지로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 60℃ 진공 오븐에서 약 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물 29.48 g을 유리질 고체로서 82％ 수율로 수득하였다.

제조예 59: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -4-엔-3- 카르복실레이트 ( P59 )

1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-3-카르복실레이트 (P58, 28.4 g, 76.7 mmol)를 DMSO (225 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 상기 용액을 수산화칼륨 (분말, 17.2 g, 0.3 mol)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (9.5 mL, 0.15 mol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (115 mL) 및 MTBE (250 mL)로 켄칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 가장 위쪽의 (유기) 상을 물 (115 mL)로 세척하고 진공에서 농축 시켜 표제 화합물을 오일 (32 g 조 중량)로서 수득하였다.

제조예 60: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3-아자바이시클로[ 4.1.0]헵트 -4-엔-3- 카르복실레이트 ( P60 )

1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-3-카르복실레이트 (P59, 36 g 9.4 mmol)를 370 mL (헵탄 중 5％ IPA) 중에 용해하고, 2종의 거울상이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다. R_t = 5.7분 [처리에 사용된 컬럼: 키랄팍(Chiralpak) AD, 20 ㎛, 20×250 mm (주위 온도), 처리 파라미터: 유속 - 15 mL/분, 검출 - 225 ＆ 280 nm, 공급 원액: 100 mg/mL]

용매를 증발시킨 후에 상기 생성물을 오일로서 단리하였다 (16.2 g, 광학 순도, 99.2％).

제조예 61: 3-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 부텐 -1-올 ( P61 )

기계적 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기하에 3,4-디클로로페닐보론산 (128 g, 672 mmol) 및 3-브로모-3-부텐-1-올 (78 g, 517 mmol)을 톨루엔 (1230 mL) 및 에탄올 (492 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (29.8 g, 25.8 mmol)을 첨가한 후에 2 M 탄산나트륨 수용액 (517 mL, 1033 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃의 내부 온도에서 가열하였다. 30분 후에 농후한 침전물이 형성되었다. 1시간 후에 물 (50 mL)을 첨가하여 상기 고체를 재용해하였고, 상기 반응 혼합물은 약간 황색의 유백광을 냈다. 3시간 후에 상기 반응물을 후처리하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고 (침전물이 형성되었음), 상기 혼합물을 수성 NaHCO₃ 포화 용액 (468 mL), 물 (468 mL) 및 AcOEt (468 mL)로 취하였다. 물 첨가시에 고체가 용해되었다. 상들을 분리하고 수성 물질을 AcOEt (2×936 mL)로 역추출하였다. 합한 유기물들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 진공하에 농축시켜 조 물질 (200 g)을 흑색의 농후한 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 시클로헥산/AcOEt, 8/2→7/3으로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (73 g)을 짙은색 농후한 오일로서 수득하였다.

제조예 62: 3-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 부텐 -1-일 메탄술포네이트 ( P62 )

둥근 바닥 플라스크에서 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 (P61, 73 g, 336 mmol)을 DCM (900 mL) 중에 용해하여 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 트리에틸아민 (69.9 mL, 504 mmol)을 첨가하면서 내부 온도는 빙조를 사용하여 +5℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 염화메탄술포닐 (36.7 mL, 471 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하면서 내부 온도는 빙조를 사용하여 +5℃ 미만으로 유지하였다. 상기 혼합물이 실온에 도달하도록 하면서 교반하였다. 3시간 후에 상기 반응 혼합물 (현탁액)을 수성 염화암모늄 포화 용액 (400 mL)의 조심스러운 첨가로 켄칭시키면서, 내부 온도는 빙조를 사용하여 +10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료시에 수성 상의 pH는 거의 1이었다. 2개의 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3×300 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 물 (2×200 mL)로 세척하여 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜 조 생성물 (101 g)을 수득하였고, 이것을 시클로헥산/EtOAc, 9/1→1/1로 용출시 키는 실리카겔 패드 (1000 g)에서 정제하여 표제 화합물 (90.8 g)을 짙은 황색 오일로서 수득하였다.

제조예 63: 디메틸 2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-{2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸}-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 ( P63 )

둥근 바닥 플라스크에서 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-일 메탄술포네이트 (P62, 90.8 g, 308 mmol)를 클로로벤젠 (200 mL) 중에 용해하여 녹색의 용액을 수득하였다. 아세트산로듐 이량체 (6.80 g, 15.38 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 내부 온도 +65℃로 가온하고, 클로로벤젠 (150 mL) 중에 용해시킨 디메틸 디아조프로판디오에이트 (78 g, 492 mmol, 제조법의 참조 절차를 위해서는, 문헌 [Synthetic Communication 1987, 17(14), 1709-1716] 참조)를 적가 (2.5시간 동안)하면서, 내부 온도는 65℃ 내지 67℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료시에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이것을 DCM (300 mL)으로 희석하고 셀라이트 패드에서 여과하여 촉매를 분리하였다.

상기 용액을 부피의 1/3이 될 때까지 진공에서 증발시키고, 조 물질 (277 g)을 시클로헥산/에틸 아세테이트, 7/3→1/1로 용출시키는 실리카 패드 (실리카겔 1.3 kg)에서 정제하여 표제 화합물 (128.25 g)을 수득하였다.

제조예 64: 메틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-2-옥소-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -1- 카르복실레이트 ( P64 )

5 L 파르 반응기에서 디메틸 2-(3,4-디클로로페닐)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-1,1-시클로프로판디카르복실레이트 (P63, 158 g, 372 mmol)를 메탄올 (3000 mL) 중 2 M 암모니아 중에 용해하여 황색 용액을 수득하였다.

상기 용액을 +75℃로 가온시키고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다 (내부 압력 = 2 atm). 24시간 후에 반응이 완료되었다. 상기 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이것을 또다른 배치의 2-(3,4-디클로로페닐)-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-1,1-시클로프로판디카르복실레이트에 대해 수행한 유사한 제조법으로 얻은 잔류물 (89.3 g)과 합하였다. 용매를 증발시켜 조 오일 (280 g)을 수득하였다. 상기 오일에 AcOEt (5 L) 및 1 M 수성 HCl (2.5 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 10 L 반응기에서 격렬하게 교반하였다.

희석된 현탁액 (유기 상, 수성 상 및 고체의 혼합물)을 수득하였다. 고체를 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 제1 배치의 표제 화합물 (54.9 g)을 수득하였다.

유기 층과 수성 층을 분리하였다. 이어서, 유기 상을 수성 1 M HCl (2 L)로 세척하여 건조 (Na₂SO₄)시키고, 부피의 1/10로 농축시켰다. 고체가 침전되었다. 이것을 여과하여 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 제2 배치의 표제 화합물 (34.4 g)을 수득하였다.

여과 모액을 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 잔류물을 에틸 에테르 (1×50 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 차가운 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 제3 배치의 표제 화합물 (7.27 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.

상기 모액을 농축시키고, AcOEt로 용출시키는 바이오티지 75 M (실리카겔)에서의 크로마토그래피를 실시하여 고체를 수득하였고, 이것을 에틸 에테르 (35 mL) 중에 연화처리하여 제4 배치의 표제 화합물 (6.2 g)을 수득하였다.

이로써, 생성물이 102.7 g의 총량으로 수득되었다.

제조예 65: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P65 )

단계 a)

둥근 바닥 플라스크에서 메틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실레이트 (P64, 90 g, 286 mmol)를 THF (1450 mL) 중에 용해하여 회색 현탁액을 수득하였다. 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체 (1633 mL, 1633 mmol)를 적가하면서 내부 온도는 +5℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 7시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 상기 혼합물을 +3℃로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 6 M HCl (450 mL)을 첨가하면서 내부 온도는 +6℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 산성 용액을 진공하에 농축시켜 THF를 제거한 후에 물 (900 mL)을 첨가하였다. 최종 용액의 pH는 거의 1이었다. 상기 용액을 에틸 에테르 (2×200 mL)로 세척하였다. 상기 수용액에 이것이 pH 8 내지 9가 될 때까지 탄산칼륨을 조금씩 첨가하여 염기성화한 후에 THF (1200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 b)

둥근 바닥 플라스크에 단계 a) (대략 2700 mL, pH = 8 내지 9)의 혼합물을 충전하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (80 mL, 343 mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기 층과 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×600 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 농축시켜 조 오일 (165 g)을 수득하였고, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2로 용출시키는 실리카 패드 (실리카겔 1500 g)에서 정제하여 표제 화합물 (110 g)을 발포성의 무색 오일로서 수득하였다.

제조예 66: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P66 )

1 L 둥근 바닥 플라스크에서 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P65, 47.56 g, 128 mmol)를 THF (800 mL) 중에 용해하여 무색의 용액을 수득하였다. 수소화나트륨 (10.22 g, 256 mmol)을 첨가하면서 내부 온도는 0℃로 유지하였다. 30분 후에 동일 온도에서 MeI (15.98 mL, 256 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.

상기 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ (500 mL) 적가로 켄칭시키면서 내부 온도는 +15℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (200 mL)로 용해하였다. 2개의 상들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜 조 물질 (54 g)을 수득하였고, 이것을 시클로헥산/에틸 아세테이트, 95/5→75/25로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (42.33 g)로서 수득하였다.

제조예 67: 디메틸 (2S)-2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-{2-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]에틸}-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 및 디메틸 (2R)-2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-{2-[(메 틸술 포닐) 옥시 ]에틸}-1,1- 시클로프로판디카르복실레이트 ( P67 )

3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-일 메탄술포네이트 (2.0 g, 6.78 mmol) 및 Rh2[(S)-4-Cl-nttl]4 (문헌 [Helv. Chem. Act, vol. 88 (2005), p. 216 and ss.]에 기재된 촉매의 제조) (0.105 g, 0.066 mmol)를 클로로벤젠 (10 mL) 중에 25℃에서 용해하였다. 클로로벤젠 (10 mL) 중 디메틸 디아조프로판디오에이트 (1.7 g, 10.75 mmol)의 용액을 2시간 동안 적가하였다.

클로로벤젠을 증발시키고, 잔류물로 시클로헥산/AcOEt, 8/2, 7/3으로 용출시키는 실리카 (230 내지 400 메쉬)에서의 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 (2.65 g)을 수득하였다.

제조예 68: 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-( 히드록시메틸 )-4- 메틸 -3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P68 )

1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-2-메틸-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P22, P22에 대해 앞서 기재한 것과 유사한 방식으로 제조한 2개의 배치, 260 mg)를 DCM (5 mL) 중에 용해하였다. 이것을, DCM (10 mL) 중 디요오도메탄 (0.676 mL)의 용액에 헥산 (4.19 mL) 중 1.0 M 디에틸아연을 첨가하여 수득한 현탁액에 -20℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액 20 mL로 켄칭시키고, 2개의 상들을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 5％→40％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 75 mg을 수득하였다.

제조예 69: 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-{[( 메틸술포닐 )옥시] 메틸 }-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -3- 카르복실레이트 ( P69 )

1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P5, 132 mg) 및 트리에틸 아민 (74 ㎕)을 DCM (5 mL) 중에 용해하였다. 염화메탄술포닐 (38 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후에 DCM 및 NH₄Cl 포화 용액을 첨가하였다. 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.

제조예 70: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-옥소-1,3- 피페리딘디카르복실레이트 (P70)

헵탄 (12.7, kg) 중 3-에틸카르복실레이트-4-피페리돈 히드로클로라이드 (5 kg, 24.08 mol, 알파 애사르(Alfa Aesar))의 현탁액에 트리에틸아민 (7.25 kg, 알파 애사르)을 실온에서 충전한 후에 상기 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.3 kg, 28.89 mol, 1.2 당량, 알파 애사르)를 상기 반응물에 20분에 걸쳐 헵탄 중의 용액 (4.1 kg)으로서 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 대략 40분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (25 L)을 상기 반응물에 실온에서 충전하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 층들이 분리되도록 하고, 수성 층을 제거하였다. 이어서, 유기 층을 1 N HCl (25 L) 및 물 (22 L)로 세척하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 20℃의 재킷 온도를 사용한 진공 증류를 통해 오일로 농축시켰다. 일단 오일로 농축된 후에는 에탄올 (13.7 kg)/물 (17.5 kg)을 상기 반응물에 충전하고 50℃로 가온시켰다. 일단 반응 온도가 안정화된 후에 상기 반응물을 0.25℃/분의 속도로 -10℃로 냉각시켰다. 상기 반응물을 -10℃에서 6시간 넘게 유지시켰다. 이어서, 생성된 고체를 여과하고, 여액을 사용하여 반응기를 세정하고 필터 케이크를 세척하였다. 이어서, 회수된 고체를 실온에서 완전 진공하에 N₂ 기류로 건조시켰다. 표제 화합물 6354 g을 단리하였다 (97％ 수율).

제조예 71: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 }-5,6-디히드로-1,3(2H)- 피리딘디카르복실레이트 ( P71 )

1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-옥소-1,3-피페리딘디카르복실레이트 (P70, 380.48 g, 1.40 mol)를 톨루엔 (2.97 kg) 중에 용해하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반한 후에 -7℃로 냉각시키고, 이후에는 N,N-디이소프로필에틸아민 (271.56 g, 2.10 mol)으로 처리하였고, 이때 반응물을 -7℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 대략 10분 동안 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (436.29 g, 1.55 mol)을 첨가하였고, 이때 온도는 5℃ 미만으로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 1℃에서 31분 동안 교반하였다.

HPLC : Rt= 2.69분 (HPLC 기기 아질런트 1100 시리즈 분석 - 아질런트 조르박스(Zorbax) SB C18 (50×3.0 mm, 1.8 ㎛)에서 수행. 이동상 - 물:아세토니트릴:TFA (0.05％), 0→95％의 구배로 2.5분, 0.2분 동안 유지, 이후에는 재평형화. T = 60℃, 유속 = 1.5 mL/분)

제조예 72: 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-5,6- 디히드로 -1,3(2H)-피 리딘디카르복 실레이트 ( P72 )

톨루엔 중 1-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-5,6-디히드로-1,3(2H)-피리딘디카르복실레이트 용액 (P71에 대해 기재한 제조법으로 얻음)을 대략 -5℃로 냉각시켰다. 다음으로, N,N-디이소프로필에틸아민 (288.10 g, 2.23 mol), 물 (376.20 g), 트리페닐포스핀 (27.52 g, 0.105 mol) 및 아세트산팔라듐(II) 삼량체 (7.88 g, 0.0117 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 21℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 3,4-디클로로페닐보론산 (268.80 g, 1.41 mol)을 첨가한 후에 상기 반응 혼합물을 70℃로 가열하여 48분 동안 교반하였다 (가열하여 온도가 곧 87.4℃에 이르렀음). 상기 반응물을 -6.4℃로 냉각시킨 후에 수산화나트륨 (1 N, 3286 g)을 첨가하면서, 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시켰다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 20℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 탄소 다르코(DARCO)^®G-60 (활성탄) (57.57 g)을 유기 상에 첨가하였다. 2시간 후에 상기 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하였다. 이 시점에서 임의의 잔류 수성 층을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 21℃로 냉각시켰다. 다음으로, 중아황산나트륨 (물 중 20％ w/w 용액, 4330 g)을 첨가하였고, 이때 반응 온도는 28℃ 미만으로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 17시간 30분 동안 교반한 후에 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (3792 g)로 세척하였다. 또다른 층 분리 후에, 표제 화합물을 함유하는 유기 층을 다음 단계에 사용하도록 준비해 두었다.

HPLC : Rt= 2.94분 (HPLC 기기 아질런트 1100 시리즈 분석 - 아질런트 조르박스 SB C18 (50×3.0 mm, 1.8 ㎛)에서 수행. 이동상 - 물:아세토니트릴:TFA (0.05％), 0→95％의 구배로 2.5분, 0.2분 동안 유지, 이후에는 재평형화. T = 60℃, 유속 = 1.5 mL/분)

실시예 1: (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시 클로[ 4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E1 )

단계 A

무수 DCM (5 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (80 mg, P6)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 DCM (5 mL) 중 CF₃COOH (1.5 mL)의 용 액을 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 2시간 동안 두었다가 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염 (40 mg)을 수득하였다 [시스템 MDAP FractionLynx - 매쓰 디렉티드 오토퓨리피케이션 시스템(Mass Directed Autopurification System)™. 표적 생성물: m/z 286 [M+H]⁺ (컬럼: 루나 C18, 250×21 mm, 10 mm; 이동상: A - H₂O + 0.1％ TFA, B - CH₃CN + 0.1％ TFA; 구배: 20％ (B)→35％ (B)로 30분, →100％로 3분, 이후 100％ (B)로 2분; 유속: 17 mL/분; UV 파장 범위: 210 nm 내지 350 nm; 질량 범위: 100 내지 900 amu (ES+); 이온화: ES+)].

단계 B

무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중 상기 물질 (18 mg)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 수성 NaOH (1 M, 10 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 물질을 디에틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하여 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물의 유리 염기 (13 mg)를 수득하였다. 무수 디에틸 에테르 (1.5 mL) 중 상기 화합물 (13 mg)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 1 M, 100 ㎕)을 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 경사분리로 제거하고, 침전물을 고진공하에 30분 동안 건조시킨 후에 2시간 더 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (15 mg)로서 수득하였다.

실시예 2a 및 3a: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자 바이시클로[ 4.1.0]헵탄 ( E2a ) 및 ((1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E3a )

(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 (E1) 유리 염기 18 mg으로 반-정제용 HPLC (키랄 컬럼: 키랄팍 AS-H, 250×21 mm; 용출액 - A: n-헥산, B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민; 구배 (등용매): 5％ B; 유속: 14 mL/분; 검출: 230 nm에서의 UV. 주어진 체류 시간은 키랄 컬럼 키랄팍 AS-H, 250×4.6 mm [용출액 - A: n-헥산, B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민; 구배 (등용매): 5％ B; 유속: 1 mL/분; 검출: 210 nm 내지 340 nm에서의 UV]를 사용한 분석용 HPLC로 수득함)를 실시하여 하기 화합물들을 수득하였다:

실시예 2a (거울상이성질체 1, R_t = 7.99분) 및 실시예 3a (거울상이성질체 2, R_t = 14.92분).

2a 및 3a의 절대 배위 결정:

또다른 배치의 E2a 및 E3a로 순이론적 VCD (진동 원편광 이색성) 분석을 실시하여 이들 광학 이성질체의 절대 배위를 결정하였다. 실시예 2a (거울상이성질 체 1)는 (1S,6R-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄에 상응하였다:

실시예 3a (거울상이성질체 2)는 (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄에 상응하였다:

실시예 2a: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E2a )

방법 B:

1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-3-카르복실레이트 (P60, 10 g, 25.8 mmol)를 톨루엔 (100 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 트리에틸실란 (3.6 g, 4.96 mL, 31.1 mmol, 1.2 당량)으로 처리한 후에 트리플루오로아세트산 (20 g, 13.46 mL, 181.2 mmol, 7 당량)으로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후에 1 N 수산화나트륨 (100 mL)으로 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물의 pH는 대략 13이었다. 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 1 N 수산화나트륨 (100 mL) 및 물 (10 mL)로 세척한 후에 진공에서 농축시켜 생성물을 오일 (8.5 g)로서 수득하였다.

방법 C:

(2R,3R)-2,3-비스[(페닐카르보닐)옥시]부탄디오산-(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (1:1) (E34, 37 8 g, 58 7 mmol)을 DCM (500 mL) 중에 용해하고, 10％ w/w 수성 K₂CO₃ (500 mL)로 처리하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM (1×400 mL)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜서 표제 화합물 (17.4 g)을 수득하였다.

추가 배치의 E2a에 대해 광학 회전 분석을 수행하였고, 광학 회전은 루돌프 리써치 애널리티컬(Rudolph Research Analytical) AUTOPOL V 편광계를 사용하여 589 nm (나트륨 'D'선)에서 측정하였다. 실험 조건 - 셀: 0.5 dm (50 mm), 자동으로 온도가 조절되는 마이크로-셀은 25℃에서 유지, 용매: CCl₄, 농도: 38 mg/450 ㎕ = 8 4 g/1200 mL, 회전 관찰값: α = -0 23°, 고유 광회전도: [α]_D = -5 47.

실시예 2b (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E2b )

방법 A:

DCM (0.2 mL) 중 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a, 상기한 키랄 반-정제용 HPLC로 수득한 양)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공하에 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 5 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

방법 B:

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a, 4.6 g, 16.07 mmol)을 Et₂O (60 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다 (빙조). 디에틸 에테르 중 1 M 염산 (17.68 mL, 1.1 당량)을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었고, 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 디에틸 에테르 (46 mL)로 세척하고, 40℃에서 12시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (5.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 96％ 수율.

실시예 3b: (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E3b )

DCM (0.2 mL) 중 ((1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E3a, 상기한 키랄 반-정제용 HPLC로 수득한 양)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이로써 수득 된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 5 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 4: [(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 -1-일]메탄올 ( E4 )

방법 A:

2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸피리딘 (35.836 g)을 아르곤 대기하에 무수 DCM (260 mL) 중 CH₂I₂ (46.9 g)의 용액에 첨가한 후에 ZnEt₂ (헥산 중 1 M, 87.5 mL)를 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 냉각시키고, 무수 DCM (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (2 g, P4)의 용액을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -20℃에서 30분 더 교반한 후에 밤새 실온에서 교반하였다. 수성 HCl (1 M, 300 mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하여 상들을 분리하고, 수성 층을 3 M NaOH를 사용하여 pH = 12로 염기성화시켰다. 상기 수용액을 디에틸 에테르 (3×150 mL)로 추출하여 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 포화 NH₄Cl (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 취하고, 상기 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반한 후에 상들을 분리하였다. 수성 상 을 디에틸 에테르 (3×50 mL)로 세척한 후에 3 M NaOH를 사용하여 pH = 12로 염기성화시키고 디에틸 에테르 (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 불순한 물질 840 mg을 수득하였다.

MS (m/z): 272 [MH]⁺.

방법 B:

THF (2.5 mL) 중 메틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실레이트 (P16, 0.5 g)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 대기하에 BH₃·THF 복합체 (1 M/THF, 12.8 mL)를 적가한 후에 상기 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 5시간 동안 환류 교반하였다. MeOH 1 mL 및 Et₂0 중 1.0 M HCl 5 mL를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 FC (DCM/메탄올/수성 28％ NH₄OH, 9/1/0.1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 82 mg을 황색 오일로서 수득하였다.

방법 C:

(1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P5, 50 mg (P5의 방법 A에 기재한 바와 같이 하여 수득한 불순한 화합물))를 정제용 HPLC (컬럼: 루나 C18, 250×21 mm, 10 mm; 이동상: A - H₂O + 0.1％ TFA, B - CH₃CN + 0.1％ TFA; 구배: 15％ (B) →35％ (B)로 30분, → 100％로 3분, 이후 100％ (B)로 2분; 유속: 17 mL/분; UV 파장 범위: 210 nm 내지 350 nm)로 정제하여 그의 트리플루오로아세테이트 염 (23 mg)을 수득하였다. 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중 상기 생성물 (23 mg)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 NaOH (1 M, 10 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 격렬하게 교반한 후에 상들을 분리하고, 수성 물질을 디에틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물의 유리 염기 (16 mg)를 수득하였다.

실시예 5a 및 6a: [(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -1-일] 메탄올 ( E5a ) 및 [(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -1-일]메탄올 ( E6a )

[(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E4, 82 mg)로 반-정제용 HPLC (키랄 컬럼: 키랄팍 AD-H, 25×4.6 cm, 용출액 - A: n-헥산, B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민 70/30 v/v, 유속: 0.8 mL/분, 검출: 230 nm에서의 UV)를 실시하여 하기 화합물들을 수득하였다:

[(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E5a, 거울상이성질체 1, R_t = 6.263분) 및 [(1R,6S 또는 1S.6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E6a, 거울상이성질체 2, R_t = 15.699분).

실시예 5b: [(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵 트 -1-일]메탄올 히드로클로라이드 ( E5b )

DCM 중 [(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E5a, 상기한 제조법으로 수득한 양)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여, 상응하는 히드로클로라이드 염 30 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 6b: [(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵트 -1-일]메탄올 ( E6b )

DCM 중 [(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E6a, 상기한 제조법으로 수득한 양)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 상응하는 히드로클로라이드 염 30 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 7: (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로 [4.1.0]헵트-1-일]-메탄올 히드로클로라이드 ( E7 )

무수 디에틸 에테르 (1.5 mL) 중 [(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올 (E4, 16 mg)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 0℃에서 HCl (디에틸 에테르 중 1 M, 0.12 mL)을 적가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 경사분리로 제거하고, 침전물을 고진공하에 30분 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg)로서 수득하였다.

실시예 8: (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E8 )

무수 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 (1R,6R/1S,6S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-온 및 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-온 (640 mg, P11)의 용액에 보란 THF (THF 중 1 M, 7.53 mL)를 N₂하에 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고 실온에서 밤새 환 류 가열한 후에 2시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (8 mL) 및 염산 (1 M/에테르, 25 mL)을 순서대로 조심스럽게 첨가하면서 기체 발생을 모니터링하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물에 탄산칼륨 (10％ 용액)을 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한 후에 유기 상을 NaCl 포화 용액으로 세척하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 아미닉 카트리지(aminic cartridge) (시클로헥산/에틸 아세테이트, 9/1→7/3으로 용출시킴)로 분리하여 표제 화합물을 150 mg 수득량으로 수득하였다.

실시예 9a 및 10a: (1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E9a) 및 (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E10a )

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E8, 150 mg)으로 반-정제용 HPLC (키랄 컬럼: 키랄팍 AD-H, 25×4.6 cm, 용출액 - A: n-헥산, B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민, 99/1 v/v, 유속: 1 mL/분, 검출: 230 nm에서의 UV)를 실시하여 하기 화합물들을 수득하였다;

실시예 9a (E9a, 거울상이성질체 1, R_t = 15.22분) 및 실시예 10a (E10a, 거울상이성질체 2, R_t = 15.33분).

9a 및 10a의 절대 배위 결정:

새로운 배치의 E9a (7 mg) 및 E10a (9 mg) (9B 및 10B에 대해 기재한 것과 유사한 절차로 제조한 후에 상응하는 히드로클로라이드 염을 NaOH로 처리하여 유리 염기를 수득함)로 순이론적 VCD (진동 원편광 이색성) 및 비교 VCD 분석을 실시하여 이들 광학 이성질체의 절대 배위를 결정하였다.

실시예 9a (거울상이성질체 1)는 (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄에 상응하였다:

실시예 10a (거울상이성질체 2)는 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄에 상응하였다:

실시예 9b: (1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E9b )

DCM 중 (1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E9a, 40 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 45 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 10b: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클 로라이드 ( E10b )

DCM 중 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E10a, 40 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 45 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 11: (1S,4R,6R/1R,4S,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E11 )

1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P68, 70 mg)를 DMF (30 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시킨 후에 광유 중에 분산시킨 60％ 수소화나트륨 (10.9 mg)을 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 요오도메탄 (0.017 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 광유 중에 분산시킨 60％ 수소화나트륨의 추가분 7.2 mg 및 요오도메탄 0.017 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액 (30 mL)으로 켄칭시켜 Et₂O (30 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 Et₂O (3×30 mL)로 세척하고, 유기 상들을 합하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 10％→30％ 에틸 아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (50 mg)을 수득하였고, 이것을 DCM (1.2 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켜 트리플루오로아세트산 (0.22 mL) 과 반응시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질들을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 먼저 MeOH로 용출시킨 후에 MeOH 중 2.0 M NH₃으로 용출시키는 SCX 카트리지로 정제하였다. 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다.

엑스브릿지(XBridge) 정제용 C18, 100×19 mm, 5 ㎛

이동상: H₂O + 0.1％ TFA, B: CH₃CN

구배: 20 (B)로 1분; 20％→35％ (B)로 12분; 35％→100％ (B)로 0.5분; 100％ (B)로 1.5분

유속: 17 mL/분

실시예 12: (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이 시클로[4.1.0]헵탄 ( E12 )

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a, 25 mg)을 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, 아세트산 (0.015 mL)을 첨가한 후에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (27.8 mg) 및 물 중 37％ 포름알데히드 (0.06 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 휘발물질들을 증발시키고, 잔류물을 DCM (20 mL)과 수성 포화 NaHCO₃ (20 mL) 용액 사이에 분배시켜 건조시키고 농축시켰다. 0→100％ 에틸 아세테이트-시클로헥산의 구배로 용출시키는 크로마토그래피 (NH 컬럼)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.

실시예 13: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E13 )

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E12, 16 mg)을 디에틸 에테르 (0.064 mL) 중 1.0 M 염산으로 처리하였다. 디에틸 에테르 0.5 mL를 첨가하여 무색의 고체가 형성되었다. 고체의 경사분리로 유기 상을 제거하였다. 질소 원자들의 양성자화로 인해 이성질체들의 5:1 혼합물로서 무색의 고체 (16 mg)가 수득되었다.

실시예 14: (1R,6S/1S,6R)-6-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E14 )

단계 A

1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P27, 0.3 g)를 DMF (5 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 광유 중 60％ NaH (39 mg)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (92 ㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. NaH (20 mg) 및 MeI (50 ㎕) 2종을 각각 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 전체 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 NH₄Cl 포화 용액 (5 mL)으로 켄칭시키고 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하여 염수 (20 mL)로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 상기 조 혼합물을 10％→50％ 에틸아세테이트/시클로헥산의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정 제하여 1,1-디메틸에틸 (1R,6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 무색의 오일 (107 mg)로서 수득하였다.

MS (m/z): 420 [MH]⁺, 363 [M-56]⁺.

단계 B

단계 A의 1,1-디메틸에틸 (1R,6S)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 DCM (4 mL) 중에 용해하고, TFA (0.2 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 휘발물질들을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해하여 NaHCO₃ 포화 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하여 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 MeOH로 용출시킨 후에 MeOH 중 2.0 N NH₃으로 용출시키는 SCX 카트리지로 먼저 정제한 후에 3％ MeOH/DCM→8％ MeOH/DCM + MeOH 중 2％ 2.0 N NH₃의 구배로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.

실시예 15: (1R,6S/1S,6R)-6-[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1-[( 메틸옥시 )메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E15 )

DCM 중 (1R,6S/1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E14, 55 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 61 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 16: (1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 ( E16 )

디클로로메탄 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P32, P32에 대하여 앞서 기재한 것과 유사한 절차로 수득한 불순한 화합물, 280 mg)의 빙냉 용액에 질소하에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온에 이르게 한 후에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 조 물질을 SCX (5 g) 컬럼으로 정제한 후에 정제용 HPLC (컬럼: 루나 AXIA C18, 100×21 mm, 5 ㎛; 이동상: A - H₂O + 0.1％ TFA, B - CH₃CN; 구배: 15％ (B)→35％ (B)로 15분 (곡선 7^*), 35％ (B)→100％ (B)로 2분, 100％ (B)로 0.1분; 유속: 17 mL/분; UV 범위: 210 nm 내지 350 nm; 질량 범위: 100 내지 900 amu (ES+); 이온화: ES+)를 실시하였다. 수득된 화합물을 SCX 컬럼에 통과시켜 표제 화합물 (70 mg)을 수득하였다.

실시예 17: (1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E17 )

무수 디클로로메탄 (2 mL) 중 (1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E16, 70 mg)의 용액에 무수 디에틸 에테르 (0.278 mL) 중 1.0 M HCl을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 무수 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.

실시예 18: (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 에틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E18 )

단계 A

무수 DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P51, 78 mg)의 교반된 용액에 질소 대기하에서 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이 시간 후에 톨루엔을 첨가하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 DCM 중에 용해하고 유기 상을 진한 NaHCO₃ 수용액으로 세척하여 유기 용매를 증발시켰다. 상기 조 생성물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/(메탄올 + MeOH 중 1％ 2 N NH₃), 0→20％로 용출시킴)로 정제한 후에 LC-MS로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기인 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 27 mg을 수득하였다.

단계 B

상기 화합물 10 mg을 DCM (1 mL) 중에 용해하고, Et₂O 중 1 당량의 1 N HCl 을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

실시예 19a 및 20a: (1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E19a ) 및 (1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 에틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E20a )

이후에 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 (E18, 28 mg)로 키랄 컬럼 키랄팍 AD-H (25×4.6 cm) (용출액: 2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민 13％, T = 35℃, P = 100 bar, 유속: 2.0 mL/분, 검출: DAD - 210 nm 내지 340 nm, CD - 225 nm)를 사용하여 반-정제용 SFC를 실시하여 다음과 같이 분리된 거울상이성질체를 수득하였다:

실시예 19a (거울상이성질체 1, R_t = 14.36 분, 11 mg, 무색의 오일, MS (m/z): 300 [MH]⁺) 및 실시예 20a (거울상이성질체 2, R_t = 15.70분, 7 mg, 무색의 오일, MS (m/z): 300 [MH]⁺).

실시예 19b: (1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 에틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E19b )

DCM (0.2 mL) 중 (1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E19a, 11 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공하에 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 8.9 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

MS (m/z): 300 [MH]⁺.

실시예 20b: (1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자 바이시클로[4.1.0]헵 탄 히드로클로라이드 ( E20b )

DCM (0.2 mL) 중 (1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E20a, 7 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공하에 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 5.8 mg을 백색의 약간 흡습성인 고체로서 수득하였다.

실시예 21: (1S,6R/1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E21 )

무수 THF (3 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸-1-(히드록시메틸)-6-{4- [(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P36, 173 mg)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 NaH (광유 중 60％, 24 mg)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. CH₃I (52 ㎕)를 적가하고, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켜 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가한 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출 (2회)한 후에 합한 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 무수 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (3.5 mL)를 N₂ 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켜 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 SCX 카트리지로 정제하였다. 이로써 수득된 조 물질을 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.

조건 - LC: 컬럼 루나 AXIA C18, 100×21 mm, 5 ㎛

이동상 A: H₂O + 0.1％ TFA, B: CH₃CN

구배: 20％ (B)→35％ (B)로 18분, 35％ (B)→80％ (B)로 7분,

75％ (B)→100％ (B)로 1분, 100％ (B)로 3분.

유속: 17 mL/분

UV 범위: 210 내지 350 nm

질량 범위: 100 내지 900 amu (ES+)

이온화: ES+

R_t = 3.37분

MS (m/z): 302 [M+H]⁺.

실시예 22: (1S,6R/1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E22 )

무수 디에틸 에테르 중 (1S,6R/1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E21, 35 mg)의 교반된 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 1 M, 0.12 mL)을 적가하였다. 용매를 경사분리로 제거하고, 침전물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (30 mg)로서 수득하였다.

실시예 23: (1S,6R/1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E23 )

단계 A

무수 THF (6 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-페닐메틸 6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(히드록시메틸)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (430 mg) (P41, 상기한 제조법으로 얻은 불순한 화합물)의 교반된 용액에 N₂ 대기하에 0℃에서 NaH (광유 중 60％, 59 mg)를 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. CH₃I (113 ㎕)를 적가하고, 상기 반응물이 실온에 도달하도록 하여 밤새 교반하였다. 포화 NH₄Cl 수용액을 첨가한 후에 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출 (2회)한 후에 합한 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 9:1→8:2로 용출시킴)로 정제하여 불순한 페닐메틸 (1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 300 mg을 수득하였다.

단계 B

이로써 수득된 불순한 생성물을 무수 1,4-디옥산 (6 mL) 중에 용해하고, 상 기 용액에 6 N HCl (1 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후에 상기 용액에 6 N HCl (2 mL)을 더 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반한 후에 5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 3 N 수성 NaOH (pH = 12) 용액으로 켄칭시키고 Et₂O로 추출 (3회)하였다. 합한 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세척하여 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지로 정제하였다. 이로써 수득된 조 물질을 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (20 mg)를 수득하였다.

조건 - LC 크로마토그래피: 컬럼 제미니(Gemini) C18 AXIA, 50×21 mm, 5 ㎛

이동상 A: 10 mM NH₄HCO₃ 수용액, pH = 10, B: CH₃CN

구배: 30％ (B)→35％ (B)로 1분, 35％ (B)→75％ (B)로 7분,

75％ (B)→100％ (B)로 1분, 100％ (B)로 1분.

유속: 17 mL/분

UV 범위: 210 내지 350 nm

질량 범위: 100 내지 900 amu (ES+)

이온화: ES+

R_t = 3.38분

MS (m/z): 320 [M+H]⁺.

실시예 24: (1S,6R/1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E24 )

무수 디에틸 에테르 중 (1S,6R/1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E23, 20 mg)의 교반된 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 1 M)을 적가하였다. 용매를 경사분리로 제거하고, 침전물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (21 mg)로서 수득하였다.

실시예 25: (1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 ( E25 )

페닐메틸 (1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P44, 600 mg)를 1,4-디옥산 (7 mL) 중에 용해하고 수성 6.0 N HCl (7 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후에 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 수성 상을 디 에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 3.0 M NaOH를 사용하여 염기성화시키고 DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 합하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 반응물을 먼저 5％ MeOH/DCM으로 용출시킨 후에 5％ MeOH/DCM + MeOH 중 2％ 2.0 M NH₃으로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (145 mg)로서 수득하였다.

실시예 26a 및 27a: (1R,6S 또는 1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E26a ) 및 (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E27a )

(1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E25, 140 mg)으로 키랄 컬럼 키랄셀 OJ (25×4.6 cm) (용출액 - A: n-헥산, B: 에탄올 0.1％ 이소프로필아민, 85/15, 유속: 0.9 mL/분, 검출: 228 nm에서의 UV)를 사용하여 반-정제용 HPLC를 실시하여 하기 화합물들을 수득하였다:

실시예 26a (거울상이성질체 1, R_t = 5.77분, 52 mg, 무색의 오일) 및 실시예 27a (거울상이성질체 2, R_t = 7.40분, 40 mg, 무색의 오일).

실시예 28: (1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E28 )

DCM 중 (1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E25, 5 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 상응하는 히드로클로라이드 염 5 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

MS (m/z): 268 [MH]⁺.

실시예 26b: (1R,6S 또는 1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이 시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E26b )

DCM 중 (1R,6S 또는 1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E26a, 52 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 53 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 27b: (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[ 4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E27b )

DCM 중 (1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E27a, 40 mg)의 용액에 1 당량의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하여 용매를 진공에서 증발시키고, 이로써 수득된 물질을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물 40 mg을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 29: (1S,6R/1R,6S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아 자바이시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 ( E29 )

표제 화합물을 실시예 18에 대해 기재한 것과 유사한 절차에 따라 (1S,6R/1R,6S)-1,1-디메틸에틸 6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (164 mg, P50)로부터 출발하여 제조하여 115 mg 수득량으로 수득하였다.

실시예 30: (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-{[(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 옥시 ]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E30 )

단계 a)

DMF (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (12 ㎕)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 5.7 mg)을 첨가하고 10분이 지난 후에 DMF (2 mL) 중 1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P69, 60 mg)의 용액을 첨가하였다. 4시간 후에 DMF (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (12 ㎕)을 더 첨가하고 수소화나트륨 (광유 중 60％, 5.7 mg)을 첨가하였다. 2일 후에 DMF (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (12 ㎕)을 더 첨가하고 수소화나트륨 (5.7 mg)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃로 5시간 동안 가열하였다. DCM 및 NaHCO₃ 포화 용액을 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 조 물질 (6 mg)로서 수득하였다.

단계 b)

상기 조 1,1-디메틸에틸 (1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (6 mg, E30, 단계 a)를 무수 DCM (1 mL) 중에 용해하고 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이 시간 후에는 용매를 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이것을 DCM 중에 재용해하였다. 유기 상을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올/NH₃/2 N MeOH, 49/1/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 (3.9 mg)을 수득하였다.

실시예 31: (1S,6R,7R/1R,6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸옥시)메틸]-3-아자 바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E31 )

무수 DCM (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(메틸옥시)에틸]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (P56, 35 mg)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (0.75 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH:NH₃ 수용액 = 95:5:0.5로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 함유하는 혼합물 10 mg을 수득하였다. MS (m/z): 286 [MH]⁺. 키랄 컬럼 키랄팍 AS-H (용출액 A: n-헥산, 용출액 B: 에탄올, 구배 (등용매): 30％ B, 유속: 0.8 mL/분, 검출: 225 nm에서의 UV)를 사용한 반-정제용 HPLC를 실시하여 (1S,6R,7R/1R,6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (3.5 mg)을 4-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-(메틸옥시)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘으로부터 정제 및 분리하였다.

실시예 32: (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시 클로[4.1.0]헵탄 ( E32 )

방법 A:

표제 화합물은 화합물 E2a에 대해 방법 B에 기재한 것과 유사한 절차에 따라 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-3-카르복실레이트 (P59)로부터 출발하여 수득할 수 있다.

방법 B:

둥근 바닥 플라스크에서 1,1-디메틸에틸 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (P66, 42.33 g, 110 mmol)를 DCM (450 mL) 중에 용해하여 무색의 용액을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (103 mL, 1343 mmol)을 적가하면서, 내부 온도는 빙조를 사용하여 +5℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 완료시에 빙조를 치우고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.

상기 반응물을 포화 수성 탄산칼륨 (250 mL) 적가로 켄칭시키면서 내부 온도는 빙조를 사용하여 +10℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물 (200 mL) 및 DCM (200 mL)으로 희석하였다. 2개의 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하고, 유기 상 (우유빛 용액)을 진공하에 증발시키고 에틸 아세테이트 (400 mL)로 취하였다.

합한 유기물들을 염수 (300 mL)로 세척하여 건조 (Na₂SO₄)시키고 진공하에 증발시켜 황색 오일 (34 g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르 (600 mL) 중에 용해하고, 1 M 수성 탄산칼륨 용액 (3×200 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (Na₂SO₄)시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (28.9 g)을 무색의 오일로서 수득하였다.

실시예 33: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (2R,3R)-2,3- 디히드록시부탄디오에이트 (L- 타르트레이트 염) ( E33 )

방법 a)

실시예 38의 단계 A의 방법에서 공비증류 건조 단계는 생략하고 상기 방법과 유사한 절차로 제조한 물질 3.7 g을 이소프로필 알콜 (60 mL, 16.7 vol.) 중에 용 해하고, 상기 용액에 L-타르타르산 [(2R,3R)-(+)-타르타르산] (2.7 g, 18.1 mmol, 1.4 당량)을 첨가한 후에 상기 용액을 80℃로 가열하였다. 이어서, 상기 온도에서 물 (12 mL, 3.2 vol.)을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 0.2℃/분의 속도로 0℃로 냉각시킨 후에 0℃에서 7시간 동안 유지시켰다. 이어서, 생성된 슬러리를 여과하고 이소프로필 알콜 (10 mL, 2.7 vol.)로 2회 세척하였다. 이어서, 수득된 고체를 고진공하에 5시간 동안 50℃에서 건조시켜 표제 화합물의 회백색 고체 (3.7 g, 8.5 mmol, 65％ 회수율)를 수득하였다.

방법 b)

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a) 300.1 mg 및 L-타르타르산 157.3 mg에 이소프로필 알콜 (IPA) 0.5 mL를 첨가하며 교반하였다. 0.5 mL를 더 첨가하고, 생성된 용액을 공기 건(air gun)으로 가열하였다. 가열을 중단하고 IPA를 2.5 mL 더 첨가하여 슬러리가 생성되었고, 여기에 IPA를 1 mL 더 첨가하여 이동성을 부여하였다 (첨가한 IPA의 전체 용매 부피는 4.5 mL임). 생성된 슬러리에 0℃와 40℃ 사이에서 순환하는 온도를 24시간 넘게 적용하였다. 이어서, 샘플을 여과하고, 수득된 고체를 진공하에 70℃에서 24시간 동안 건조시켰다.

표제 화합물 E33의 형태 1 [방법 b)로 생성된 배치]의 회절도를 도 3에 나타 내었다.

실시예 33의 표제 화합물의 형태 1의 XRPD 피크^* (5％ 이상의 상대 강도를 갖는 것)를 하기 표 3에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

[X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 엑스'셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 PANalytical 엑스'퍼트-프로(X'pert Pro) 분말 회절분석기, 모델 PW3040/60, 시리얼 번호 DY2599에서 수행하였음. 획득 조건 - 방사선: Cu K_α, 생성기 전압: 40 kV, 생성기 전류: 40 mA, 출발각: 2.0°2θ, 종료각: 45.0°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 단계 당 시간: 32.3024초. 샘플은 제로 백그라운드(zero background) (프론트 필(front fill)) 기술로 제조함]

융점/분해의 개시 [E33, 형태 1, 방법 b)로 생성한 배치]: 198℃ (TA 기기 Q1000 시리얼 번호 Q1000-0577. 샘플은 작은 구멍이 뚫린 뚜껑을 가진 주름진 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 가열함).

실시예 33의 표제 화합물의 형태 1 [방법 b)로 생성한 배치]의 DSC 열분석도를 도 4에 나타내었다.

방법 c)

메탄올 (5 mL) 중에 용해한 실시예 38의 단계 A에 따라 제조한 물질 500 mg에 메탄올 중 L-타르타르산 (1.21 mL, 1 mmol/mL)을 충전하였다. 이것을 15분 동안 교반하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 이것을 진공 여과로 수집하고 메탄올 (2 mL)로 세척하여 표제 화합물 246 mg을 수득하였다.

표제 화합물 E33의 형태 1의 회절도를 도 5에 나타내었다.

표제 화합물 E33의 형태 1 [방법 c)로 생성한 배치]의 XRPD 피크^*를 하기 표 4에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

^*여기에 나타낸 값은 소수점 첫째자리까지로 반올림하였다. 회절 패턴은 샘플 위치에 따라 약간 높거나 낮은 2θ 값으로 이동될 수 있다.

[X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 엑스'셀러레이터 검출기를 사용하여 요한슨(Johansson) Ka1 단색화 장치가 장착된 PANalytical 엑스'퍼트-프로 MPD에서 수행하였음. 획득 조건 - 방사선: Cu (Ka1), 1.540598 Å (단색광), 검출기: 엑스'셀러레이터, 전압: 45 kV, 전류: 40 mA, 출발각: 2.0° 2q, 종료각: 50.0° 2q, 단계 크기: 0.02°, 시간/단계: 40.0초, 스캐닝 속도: 0.05℃/초, 입사 빔: 2°의 고정된 산란 방지 슬릿 및 프로그래밍가능한 발산 슬릿, 회절된 빔: 0.02 rad의 솔러 슬릿(soller slit), 및 프로그래밍가능한 산란 방지 슬릿. 샘플은 규소 제로 백그라운드 샘플 홀더에 넣었음)].

한 실시양태에서, 표제 화합물 E33의 형태 1의 독특하고 식별되는 피크^*를 확인하고 하기 표 5에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

융점/분해의 개시 [E33, 형태 1, 방법 c)로 생성한 배치]: 191.17℃ (TA 기기 모델 Q1000 DSC; 팬 - 뚜껑을 덮은 알루미늄; 퍼징(purging) 기체 - N₂, 50 mL/분; 온도 범위 - 30℃ 내지 300℃, 15℃/분).

표제 화합물 E33의 형태 1 [방법 c)로 생성한 배치]의 DSC 열분석도를 도 6에 나타내었다.

표제 화합물 E33의 형태 1에 대한 용융 후에 분해가 일어나서, 상이한 샘플들에 대한 피크의 통합이 약간 상이한 개시점, 최고 피크 및 엔탈피 값을 제공할 수 있다.

실시예 34 및 35: (2R,3R)-2,3-비스[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 부탄디오산 -(1S,6R)-6-(3,4-디 클로로 페닐)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E34 ) 및 (2S,3S)-2,3-비스[( 페닐카르보닐 ) 옥시 ] 부탄디오산 -(1R,6S)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[(메 틸 옥시) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 ( E35 )

단계 a)

아세톤 (300 mL) 중 (1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E32, 61.5 g, 215 mmol)의 용액에 아세톤 (622 mL) 중에 용해한 디벤조일-1-타르타르산 (115 g, 322 mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 고체가 침전되었고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 E34 (35.8 g)를 수득하였다.

모액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (700 mL) 중에 현탁시켰다. 이것을 수성 포화 탄산칼륨/물 1:1 (700 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2×500 mL)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜서 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (45 g)을 수득하였다.

단계 b)

아세톤 (220 mL) 중에 용해한 단계 a)의 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (45 g, 157 mmol)에 아세톤 (450 mL) 중에 용해한 디벤조일-D-타르타르산 (85 g, 236 mmol)을 45분 동안 적가하였다. 고체가 침전되었고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 E35 (43.8 g)를 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 7.5/90.9 면적％

모액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (700 mL) 중에 현탁하였다.

이것을 수성 포화 탄산칼륨/물 1:1 (700 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2×500 mL)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜서 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (25.6 g)을 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 54/35 면적％

단계 c)

아세톤 (125 mL) 중에 용해한 단계 b)의 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (25.6 g, 89 mmol)에 아세톤 (250 mL) 중에 용해한 디벤조일-1-타르타르산 (48.1 g, 134 mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 고체가 침전되었고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 E34 (15 g)를 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 92.5/5.5 면적％

모액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (350 mL) 중에 현탁하였다. 이것을 수성 포화 탄산칼륨/물 1:1 (350 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2×300 mL)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜서 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (18 g)을 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 37.7/49.7 면적％

단계 d)

아세톤 (90 mL) 중에 용해한 단계 c)의 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (18 g, 62.89 mmol)에 아세톤 (180 mL) 중에 용해한 디벤조일-D-타르타르산 (33.8 g, 94.33 mmol)을 45분 동안 적가하였다. 고체가 침전되었고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 아세톤 (2×80 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 E35 (11 g)를 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 14.5/84.5 면적％

모액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (500 mL) 중에 현탁하였다. 이것을 수성 포화 탄산칼륨/물 1:1 (500 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2×300 mL)으로 역추출하였다. 수집한 유기 상들을 건조 (Na₂SO₄)시키고 증발시켜서 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (12.6 g)을 수득하였다.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 49.2/31.2 면적％

단계 e)

아세톤 (65 mL) 중에 용해한 단계 d)의 잔류 6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (12.6 g, 44 mmol)에 아세톤 (125 mL) 중에 용해한 디벤조일-1-타르타르산 (23.66 g, 66 mmol)을 1시간 동안 적가하였다. 고체가 침전되었고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 화합물 E34 (3.1 g)를 수득하였다. 10.57％ 수율.

키랄 HPLC : 거울상이성질체 1/거울상이성질체 2 = 94.1/5.0 면적％

단계 f)

단계 a) (35.8 g, 55.54 mmol), 단계 c) (15 g, 23.27 mmol), 단계 e) (3.1 g, 4.8 mmol)의 (2R,3R)-2,3-비스[(페닐카르보닐)옥시]부탄디오산-(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E34) 및 동일한 추가 배치의 물질 (3.1 g, 4.8 mmol)을 아세톤 (570 mL) 중에 현탁하고, 30분 동안 부드럽게 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 백색 고체 47.25 g을 수득하였다. 상기 고체를 아세톤 (470 mL) 중에 현탁하여 30분 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 백색 고체 41.80 g을 수득하였다. 상기 고체를 아세톤 (420 mL) 중에 현탁하고, 30분 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 순수한 화합물 E34 (38 g)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 36: (1S,6R)-6-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[( 메틸옥시 ) 메틸 ]-3- 아자바이시클로[4.1.0]헵탄 부탄디오에이트 (모노- 숙시네이트 염) ( E36 )

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a) 300.7 mg 및 숙신산 123.4 mg에 이소프로필 알콜 (IPA) 0.5 mL를 첨가하며 교반하였다. 추가로 0.5 mL 더 첨가하고, 공기 건으로 열을 가하여 용해되도록 도왔다. 2×0.5 mL, 1 mL, 0.5 mL 및 1 mL의 추가 용매 첨가로 이동성 슬러리가 수득되었다 (첨가한 IPA의 전체 용매 부피는 4.5 mL임). 생성된 슬러리에 0℃와 40℃ 사이에서 순환하는 온도를 3일 동안 적용하였다. 이어서, 샘플을 여과하고, 수득된 고체 표제 화합물을 진공하에 70℃에서 24시간 동안 건조시켰다.

실시예 37: (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로 [4.1.0]헵탄 포스페이트 ( 모노포스페이트 염 ) ( E37 )

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 (E2a, 오일) 301.5 mg 및 5％ 수성 이소프로필 알콜 w/w 물 (수성 IPA) 0.2 mL로 용액을 제조하였다. 상기 용액에 인산 (물 중 5 M) 209.6 ㎕를 첨가하며 교반하였다. 용매를 0.1 mL 더 첨가하면서 교반하여 슬러리가 수득되었다. 용매를 0.3 mL 및 이후에는 0.1 mL 첨가하여 이동성 슬러리가 수득되었다 (첨가한 전체 수성 IPA는 0.7 mL임). 생성된 슬러리에 0℃와 40℃ 사이에서 순환하는 온도를 24시간 동안 적용하였다. 이어서, 샘플을 여과하고, 수득된 고체 표제 화합물을 진공하에 70℃에서 24시간 동안 건조시켰다.

E37에 대하여 하기 보고한 분석 데이타는 상기 화합물의 별법의 배치를 사용하여 생성하였다.

표제 화합물 E37의 형태 1의 회절도를 도 7에 나타내었다.

실시예 37의 표제 화합물의 형태 1의 XRPD 피크^* (5％ 이상의 상대 강도를 갖는 것)를 하기 표 6에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

[X선 분말 회절 분석은 엑스'셀러레이터 검출기를 사용하여 PANalytical 엑스'퍼트-프로 분말 회절분석기, 모델 PW3040/60, 시리얼 번호 DY2599에서 수행하였음. 획득 조건 - 방사선: Cu K_α, 생성기 전압: 40 kV, 생성기 전류: 40 mA, 출발각: 2.0°2θ, 종료각: 45.0°2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 단계 당 시간: 32.3024초. 샘플은 제로 백그라운드 (프론트 필) 기술로 제조함]

표제 화합물 E37의 형태 1의 DSC 열분석도를 도 8에 나타내었다.

용융의 개시 (E37, 형태 1): 199℃ (TA 기기 Q1000 시리얼 번호 Q1000-0577. 샘플은 작은 구멍이 뚫린 뚜껑을 가진 주름진 알루미늄 팬에서 10℃/분으로 가열함).

표제 화합물 E37의 형태 1에 대한 용융 후에 분해가 일어나서, 상이한 샘플들에 대한 피크의 통합이 약간 상이한 개시점, 최고 피크 및 엔탈피 값을 제공할 수 있다.

실시예 38: (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄 트리플루오로아세테이트 (이온:반대이온의 비율은 결정하지 않음) ( E38 )

단계 A:

1,1-디메틸에틸 (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-4-엔-3-카르복실레이트 (P60, 11 g)를 톨루엔 (110 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 트리에틸실란 (5.46 mL, 34.17 mmol)으로 처리한 후에 트리플루오로아세트산 (14.81 mL, 199.3 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 수산화나트륨으로 켄칭시켜 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물의 pH는 대략 13이었다. 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 진공에서 농축시켜 생성물 중간체를 오일로서 수득하였고, 이것을 3회의 공비증류 수행으로 추가로 건조시켰다.

단계 B, 방법 A:

단계 A에서 생성된 물질 3 g을 에틸 아세테이트 중에 용해하고, 상기 용액이 혼탁해질 때까지 헵탄을 첨가하였다. 상기 용액을 용해시까지 가열한 후에 냉각되도록 하였다. 결정 형성이 관찰되었다. 이어서, 상기 고체를 여과하고, 표제 화합물 1 g을 회수하였다.

단계 B, 방법 B:

단계 A에서 생성된 물질 6 g을 에틸 아세테이트 12 mL 중에 용해하였다. 상기 용액에 헵탄 (60 mL)을 첨가한 후에 상기 2상 혼합물을 약 70℃로 가열하여 단일 상 용액을 수득하였다. 상기 용액에 또다른 분량의 헵탄 (60 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 환류 가열 (90℃)하였다. 이어서, 상기 용액이 67℃로 냉각되도록 하면서 교반하고, 이 온도에서 단계 B의 방법 A에 기재한 바와 같이 하여 미리 수득해 둔 표제 화합물의 결정을 시딩(seeding)하였다. 이어서, 상기 용액이 실온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 이어서, 생성된 침전물을 진공 여과로 여과하고, 헵탄 (5 mL)으로 세척하였다. 표제 화합물 (1.5 g)을 결정질 고체 (25％ 회수율)로서 수득하였다.

표제 화합물 E38의 형태 1의 회절도를 도 1에 나타내었다.

실시예 38의 표제 화합물의 형태 1의 피크^*를 하기 표 1에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

[X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 엑스'셀러레이터 검출기를 사용하여 요한슨 Ka1 단색화 장치가 장착된 PANalytical 엑스'퍼트-프로 MPD에서 수행하였음. 획득 조건: 방사선 - Cu (Ka1), 1.540598 Å (단색광), 검출기 - 엑스'셀러레이터, 전압 - 45 kV, 전류 - 40 mA, 출발각 - 2.0° 2q, 종료각 - 50.0° 2q, 단계 크기 - 0.02°, 시간/단계 - 40.0초, 스캐닝 속도 - 0.05℃/초, 입사 빔 - 2°의 고정된 산란 방지 슬릿 및 프로그래밍가능한 발산 슬릿, 회절된 빔: 0.02 rad의 솔러 슬릿 및 프로그래밍가능한 산란 방지 슬릿. 샘플은 규소 제로 백그라운드 샘플 홀더에 넣었음)].

한 실시양태에서, 실시예 38의 표제 화합물의 형태 1의 독특하고 식별되는 피크^*를 확인하였고, 이것을 하기 표 2에 예시하였다 (XRPD 각 및 d-간격을 보고함):

용융의 개시 (E38, 형태 1): 123.91℃ (TA 기기 모델 Q1000 DSC; 팬 - 뚜껑을 덮은 알루미늄; 퍼징 기체 - N₂, 40 mL/분; 온도 범위 - 30℃ 내지 300℃, 15℃/분).

실시예 38의 표제 화합물의 형태 1의 DSC 열분석도를 도 2에 나타내었다.

본 발명은 본원에서 상기한 특정 군들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 특허청구범위는 임의의 후속 출원에 대하여 우선권에 대한 기초로 이용될 수 있는 일부를 구성한다. 이러한 후속 출원의 특허청구범위는 본원에 기재한 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이것들은 물질, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태일 수 있고, 예를 들어 하기하는 청구범위를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

Claims

하기 화학식 A'의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물:

<화학식 A'>

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A, K 또는 W의 기이며,

여기서,

A는
이고,

K는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R₁₈기로 임의로 치환된 α 또는 β 나프틸기이고,

W는
이며,

이때,

G는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 8원 내지 11원의 헤테로아릴 바이시클릭기로서, 상기 G는 동일하거나 상이할 수 있는 (R₁₅)_p로 치환될 수 있고,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₃은 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₄는 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X, X₁, X₂ 또는 X₃의 기이며,

여기서,

X는
이고,

X₁은
이고,

X₂는
이고,

X₃은
이며,

R₆은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X 또는 X₁의 기이고,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₀은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₈은 5원 또는 6원의 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 C₁ _- ₄알카노일로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,

R₁₁은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₂는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₃은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₄는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₅는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이고,

R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₈은 할로겐, 시아노 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고,

R₁₉는 할로C₁ _- ₂알킬이며,

n은 1 또는 2이다.
하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:

<화학식 I'>

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₂는 A, K 또는 W의 기이며,

여기서,

A는
이고,

K는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 R₁₈기로 임의로 치환된 α 또는 β 나프틸기이고,

W는
이며,

이때,

G는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴기, 또는 8원 내지 11원의 헤테로아릴 바이시클릭기로서, 상기 G는 동일하거나 상이할 수 있는 (R₁₅)_p로 치환될 수 있고,

p는 0 내지 5의 정수이며,

R₃은 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₄는 수소, 불소 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 X 또는 X₁의 기에 상응하고,

R₅는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X, X₁, X₂ 또는 X₃의 기이며,

여기서,

X는
이고,

X₁은
이고,

X₂는
이고,

X₃은
이며,

R₆은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이거나, 또는 X 또는 X₁의 기이고,

R₉는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₀은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₈은 5원 또는 6원의 헤테로사이클기이고, 이것은 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시 및 C₁ _- ₄알카노일로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고,

R₁₁은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₂는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₃은 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₄는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₅는 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응하고,

R₁₆은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 또는 C₃ _- ₆시클로알킬C₁ _- ₃알킬이고,

R₁₇은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고,

R₁₈은 할로겐, 시아노 및 C₁ _- ₄알킬로 구성된 군에서 선택되고,

R₁₉는 할로C₁ _- ₂알킬이며,

n은 1 또는 2이지만,

단,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁₂가 불소인 경우에는 R₁이 C₁ _- ₄알킬이며,

R₂가 A이고, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₁₀, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄가 수소이며, R₁이 메틸인 경우에는 R₁₂가 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일 및 SF₅로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R₈기에 상응한다.
제2항에 있어서, 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:

<화학식 IC>

상기 식에서,

R₁, R₂, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I'의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
제2항 또는 제3항에 있어서, 하기 화학식 ID의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:

<화학식 ID>

상기 식에서,

R₂, R₁₆ 및 n은 화학식 I'의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
제4항에 있어서, n이 1인 화학식 ID의 화합물.
제2항에 있어서, 하기 화학식 I"를 가지며 1 및 6으로 명명한 입체 중심에서 하나의 절대 배위를 갖는 입체화학적 이성질체인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:

<화학식 I">

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₁₇은 화학식 I'의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

[(1S,6R/1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메 탄올,

[(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

[(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵트-1-일]메탄올,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,4S,6S/1S,4R,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(4-클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S 또는 1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(에틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-6-[3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S 또는 1S,6R)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R 또는 1R,6S)-1-[(메틸옥시)메틸]-6-(2-나프탈레닐)-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R/1R,6S)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1R,6S/1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)옥시]메틸}-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄,

(1S,6R,7R/1R,6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄

으로 구성된 목록으로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (1S,6R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1-[(메틸옥시)메틸]-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄으로 구성된 목록으로부터 선택된 화학식 I'의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 치료할 상태가 우울증인 방법.
포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
제11항에 있어서, 치료할 상태가 우울증인 용도.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태의 치료가 필요한 포유동물 (예컨대 인간)에게 유효량의 제1항에 기재된 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는 방법.
제16항에 있어서, 치료할 상태가 우울증인 방법.
포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항에 기재된 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도.
제18항에 있어서, 상기 상태가 우울증인 용도.
포유동물에서 세로토닌 (5-HT), 도파민 (DA) 및 노르에피네프린 (NE)의 억제가 유익한 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 제1항에 기재된 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
우울증을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항에 기재된 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.