CZ294350B6 - Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence - Google Patents
Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294350B6 CZ294350B6 CZ19973393A CZ339397A CZ294350B6 CZ 294350 B6 CZ294350 B6 CZ 294350B6 CZ 19973393 A CZ19973393 A CZ 19973393A CZ 339397 A CZ339397 A CZ 339397A CZ 294350 B6 CZ294350 B6 CZ 294350B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phentolamine
- medicament
- knows
- methanesulfonate
- tablet
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence, přičemž toto léčivo obsahuje případně farmaceuticky přijatelný nosič, má dobu rozpadu kratší než 20 minut a je orálně aplikovatelné.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií tak, aby se modulovala v případě potřeby lidská sexuální odpověď. Dále se týká použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro léčení impotence.
Dosavadní stav techniky
Lidská sexuální odpověď jak mužů, tak žen, plyne z komplexní souhry psychologických, hormonálních a dalších fyziologických vlivů. Jedna důležitá stránka lidské sexuální odpovědi, která je společná mužům i ženám, je erektivní odpověď, která sama vyplývá ze souboru mezi autonomním nervovým systémem, endokrinním a oběhovým systémem.
Selhání erektilní odpovědi je nejběžnější u mužů a řadí se k impotenci. Impotence je neschopnost samce dosáhnout nebo udržet erekci penisu dostatečnou pro vaginální penetraci a pohlavní styk. Při pokusech léčit impotenci byly vyzkoušeny početné přístupy. Tyto přístupy zahrnují použití externě nebo interně implantované protézy penisu. (Viz např. US patent 5 065 744, Zamunowsky). Při pokusech léčit impotenci byla také použita celá řada léků a způsobů podávání léčiv. Například US patent 3 943 246, Sturmer, zakládá léčbu impotence u mužů na bukálním a perorálním podávání oxytocinu v denní dávce 300 až 1500 mezinárodních jednotek (I.U.) nebo desamino-oxytocinu v denní rozdělené dávce 150 až 250 I.U. Patent uvádí, že bukální podávání 100 I.U. třikrát denně po dobu 4 dnů mělo za následek zlepšení impotentia erectionis u 12 ze 16 léčených pacientů.
US patent 4 530 920, Nestor et al., navrhuje možnost, že podávání nonapeptidových a dekapeptidových analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon může být použitelné při indukci nebo zvýšení sexuálního chování nebo léčbu impotence nebo frigidity. Nešpor et al. navrhují četné cesty podání analogů včetně bukální, sublingvální, perorální, parenterální, (včetně subkutánního, intramuskulámího a intravenózního podávání), rektální, vaginální a další.
US patent 4 139 617, Grunwell et al., navrhuje bukální a další cesty podávání 19-oxo-androst5-enů pro endokrinně zprostředkované zvýšení libida u lidí.
US patent 4 863 911, Anderson et al., uvádí způsoby léčení sexuální dysfunkce u savců za použití biologicky oxidovatelného estrogenového derivátu pronikajícího hematoencefalickou bariérou. Jeden z údajných cílů vynálezu Andersona et al. je léčení „psychologické impotence“ u samců. Výsledky testů ukazovaly, že léky použité v této studii stimulovaly chování vedoucí k páření, zavedení penisu do vagíny, a latenci při páření u kastrovaných krys.
Několik publikací navrhovalo pro léčení impotence u mužů použití různých vazodilatátorů. Pokusy využít vazodilatátory pro léčbu impotence byly inspirovány faktem, že u významného procenta případů impotence byl pozorován vaskulogenní původ, tj. impotence vyplývala z vaskulámí insuficience.
Voss et al., US patent 4 801 587, podaný 31. ledna, 1989, uvádí použití masti obsahující vazodilatátor a nosič pro lokální aplikaci na penis impotentních mužů. Patent Vosse et al. také popisuje aplikaci takové masti do uretry penisu za použití katétru, a také vícekrokový režim pro aplikování vazodilatátorů na kůže penisu. Navíc voss et al. navrhuje chirurgické odstranění části fibrózního obalu obklopujícího corpora cavernosum, a tím usnadnění penetrace masti obsahující vazodilatátor do corpora cavernosum. Vazodilatátory navrhované pro použití Vossem et al. zahrnují papaverin, hydralazin, nitroprusid sodný, fenoxybenzamin a fentolamin. Patent Vosse
- 1 CZ 294350 B6 etal. avšak neuvádí žádnou informaci týkající se aktuální účinnosti navrhovaných léčení nebo povahu odpovědi na taková léčení.
US patent 4 127 118, Latorre, popisuje léčení mužské impotence přímou injekcí vazodilatačních léků do corpus cavemosum a corpus spongiosum penisu za použití injekční stříkačky a jedné nebo více subkutánních jehel. Konkrétněji patent Latorra navrhuje intrakavemózní a intraspongiózní injekci sympatomimetických aminů jako je nylidrin hydrochlorid, adrenergní blokující přípravky jako je tolazolin hydrochlorid a přímo působící vazodilatátory jako je isoxsuprin hydrochlorid a nikotinyl alkohol.
Brindley, G.S. (Br. J. Pharmax. 87:495-500, 1986), ukázal, že při přímé injekci do corpus cavemosum za použití subkutánní jehly, způsobily určité léky povolující hladké svalstvo včetně fenoxybenzaminu, fentolaminu, thymoxaminu, imipraminu, varapamilu, papaverinu a naftidrofurylu erekci. V této studii bylo pozorováno, že injekce „příslušné dávky fenoxybenzaminu nebo papaverinu je následována neochabující erekcí trvající hodiny“. Injekce dalších studovaných léků navodily erekci trvající od 11 minut do 6,5 hodiny.
Zorgniotti et al., J. Urol. 133: 39—41 (1985) dokázali, že intrakavemózní injekce kombinace papaverinu a fentolaminu může mít za následek erekci u jinak impotentního muže. Podobně Althof et al. J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) publikovali, že intrakavemózní injekce papaverin hydrochloridu a fentolamin methansulfonátu měla za následek zlepšenou erektivní schopnost u 84 % injikovaných pacientů. Avšak v této studii bylo 57 % odpadlíků, u 26 % pacientů se vyvinuly fibrotické uzlíky, u 30 % pacientů se objevily abnormální hodnoty jatemích funkcí au 19 % pacientů podlitiny.
Další studie popisují intrakavemózní injekce léků za použití subkutánních jehel pro léčbu impotence zahrnují: Brindley, J. Physiol. 342: 24P (1983), Brindley, Br. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983), Virag, Lancet ii: 978 (1982) a Virag, et. al., Angiology 35: 79-87 (1984).
Zatímco intrakavemózní injekce může být užitečná pro navození erekce u impotentního muže, technika má četné nedostatky. Zjevné nedostatky zahrnují bolest, riziko infekce, nepohodlí a interferenci se spontaneitou sexuálního aktu. Při použití injekčních metod se také projevuje jako potenciální problém priapismus (prodloužená a jinak bolestivá erekce). Viz např. Brindley (1986). Další problém vznikají v některých případech intrakavemózní injekce zahrnuje tvoření fíbrotických lézí v penisu. Viz např. Corriere et al., J. Urol. 140: 615-617 (1988) a Larsen et al., J. Urol. 137: 292-293 (1987).
Fentolamin, u kterého byl prokázán potenciál navodit erekci při intrakavemózní injekci byl také podáván perorálně, aby se testovaly jeho účinky u mužů, že kteří mají nespecifickou erektivní insuficienci (Gwinup, Ann. Int. Med. 15. července 1988, 162-163). V této studii 16 pacientů užívalo buď placebo nebo perorálně podávanou dávku 50 mg fentolaminu. Jedenáct ze 16 pacientů (včetně tří pacientů léčených placebem) pozorovalo lehké zduření, lépe odpovídalo na sexuální stimulaci, a tito pacienti byli schopni dosáhnou erekce dostatečné pro vaginální penetraci při pokusu o pohlavní styk po 1,5 hodině čekání.
Sonda et al., J. Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 publikovali, že užívání yohimbinu mělo za následek subjektivní zlepšení erektilní schopnosti u 38 % léčených impotentních mužů, ale pouze 5 % léčených pacientů bylo úplně spokojeno.
Zorgniotti et al., ve WO 95/05172 popisuje pro modulaci lidské sexuální odpovědi podávání různých druhů vazodilatátorů včetně fentolamin methansulfonátu sliznicí.
Pro pozadí vynálezu je zajímavý popisu US patentu 4 885 173, Stanley et al., který uvádí způsoby podávání léků majících kardiovaskulární nebo renálně vaskulární aktivitu při použití tvrdých bonbonů usnadňujících absorbci léků sliznicí úst, hltanu a jícnu. Patentu Stanleyho et al.,
-2CZ 294350 B6 zahrnuje, že velký počet léků podávaných formou tvrdých bonbonů může zlepšit kardiovaskulární funkci, včetně léků projevujících přímé vazodilatační účinky, včetně blokátorů kalciového kanálu, β-adrenergních blokátorů, blokátorů serotoninového receptorů, blokátorů angíny, dalších antihypertenziv, kardiotonik a přípravků, které zlepšují renálně vaskulámí funkci.
US patent 5 059 603, Rubin, popisuje lokální podávání isoxsuprinu a kafeinu na penis a nitroglycerinu a kafeinu spolu s vhodným nosičem pro léčbu impotence.
V oboru trvá potřeba účinného prostředku pro modulaci lidské sexuální odpovědi a zejména pro zvýšení erektilní schopnosti u mužů trpících impotencí. Ideálně by takový prostředek měl být jednoduchý a pohodlný pro použití, nevyžadoval by trvalé dávkování nebo dokonce mnohanásobné dávky k tomu, aby se dosáhly žádoucí výsledky, byl by neinvazivní a umožnil by předpovědět rychlý začátek erekce v případě potřeby a jako odpověď na normální sexuální stimulaci.
Všechny odkazy uvedené v této specifikaci jsou zahrnuty do odkazů jako celek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence, přičemž toto léčivo obsahuje případně farmaceuticky přijatelný nosič, má dobu rozpadu kratší než 20 minut a je orálně aplikovatelné.
Předkládaný vynález poskytuje dále použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro léčení impotence, přičemž toto léčivo obsahuje případně farmaceuticky přijatelný nosič, má dobu rozpadu kratší než 20 minut a je orálně aplikovatelné.
Předkládaný vynález poskytuje zlepšené prostředky pro modulaci mužské a ženské lidské sexuální odpovědi v případě potřeby podáváním účinného vazodilatačního množství činidla v perorálním léčivu. Vazodilatační přípravky použitelné v předkládaném vynálezu zahrnují, ale neomezují se na, skupinu skládající se zfentolamin methansulfonátu, fentolamin hydrochloridu, fenoxybenzaminu, yohimbinu, organických nitrátů (např. nitroglycerin), thymoxaminu, imipraminu, verapamilu, isoxsuprinu, naftidrofurylu, tolazolinu a papaverinu. Nyní preferovaný vazodilatační přípravek je fentolamin methansulfonát. Preferovaný perorální prostředek v současnosti obsahuje kombinaci vazodilatačního přípravku v rychle se rozpouštějící tabletě. Preferované rychle se rozpouštějí tablety mají dobu rozpadu od 1 minuty do 10 minut. Nejvíce se preferují rychle se rozpouštějící tablety, které mají dobu rozpadu kratší nezjedná minuta. Preferované perorální dávky fentolamin methansulfonátu v prostředcích předkládaného vynálezu jsou od 5 do 80 mg.
Předkládaný vynález je zaměřen na použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence, přičemž toto léčivo obsahuje kombinaci fentolaminu a žvýkatelné tablety.
Předkládaný vynález je také zaměřen na použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro léčbu mužské impotence, přičemž množství vazodilatačního přípravku je množství účinné ke zvýšení krevního přítoku do penisu v případě potřeby.
Předkládaný vynález je také zaměřen na použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro léčbu mužské impotence, přičemž množství vazodilatačního přípravku v léčivu použitém v praxi vynálezu je účinné ke zlepšení erektivní schopnosti výhodně po dobu od 1 do 60 minut po podání léčiva.
Vynález je také specificky zaměřen na použití fenolaminu pro výrobu léčiva pro modulaci excitační fáze a fáze plateau ženské sexuální odpovědi v případě potřeby pro perorální podání účinného množství vazodilatačního přípravku.
Vynález se také týká použití fentolaminu pro výrobu léčiva použitelného pro přípravu sexuálního styku na základě schopnosti modulovat sexuální odpověď u samců i samic.
Předkládaný vynález je také zaměřen na použití fentolaminu pro výrobu léčiva, které má vazodilatační aktivitu, pro perorální podávání, aby se v případě potřeby modulovala sexuální odpověď u člověka a konkrétně se zlepšila erektilní schopnosti jako odpověď na sexuální stimulaci. Vazodilatační léky použitelné pro výrobu léčiva zahrnují, ale neomezují se na, fentolamin methansulfonát, fentolamin hydrochlorid, fenoxybenzamin, yohimbin, organické nitráty, thymoxyamin, imipramin, verapamil, isoxsuprin, naftidofuryl, tolazolin a papaverin.
Četné další výhody předkládaného vynálezu budou zjevné z následujícího detailního popisu vynálezu včetně doprovodných příkladů a připojených patentových nároků.
Lidská sexuální odpověď u mužů i žen znamená komplexní souhru mezi endokrinními, neurologickými a psychologickými složkami, které mají za následek určité fyziologické a anatomické odpovědi u mužů i žen.
Ačkoliv jsou zjevné rozdíly v sexuální odpovědi mezi muži a ženami, společnou stránkou sexuální odpovědi je erektilní odpověď. Erektivní odpověď u obou, mužů i žen, je výsledkem překrvení erektivních tkání genitálií krví jako odpověď na sexuální stimulaci (fyzickou, psychologickou nebo obě).
Cévní zásobení erektilní tkáně u mužů i žen je podobné. Konkrétně, u mužů i žen, arteriální oběh erektilních tkání genitálií pochází z arteria iliaca communis, která se větví z aorta abdominalis. Arteria iliaca communis se rozdvojuje na arteria iliaca interna a externa. Arteria pudenda interna pochází zmenší ze dvou konečných větší truncus anteriour, zarteria iliaca interna. U žen se z arteria pudenda interna odvětvuje arteria perinealis superficialis, která zásobuje labia pudenda. Arteria pudenda interna se také větší na arteria bulbi, která zásobuje bulbi vestibuli a rektivní tkáň veginy. Areria corpus cavemosum, další větev arteria pudenda interna, zásobuje corpus cavemosum clitoridis. Ještě další větev arteria pudenda interna je arteria dorsalit clitoridis, která zásobuje dorsum clitoridis, a končí v glans clitoridis a membranózních záhybech obklopujících poštěváček, které odpovídají předkožce u muže.
U muže se arteria pudenda interna větší na arteria dorsalis penis (která se sama větví na levou a pravou větev) a arteria corpus cavemosum, všechny zásobují krví corpus cavemosum. Arteria dorsalis penis je analogní arteria dorsalis clitoridis u žen, zatímco arteria corpus cavemosum u muže je analogní arterií téhož jména u žen.
Mužská erektivní odpověď je regulována autonomním nervovým systémem, který řídí přítok krve do penisu interakcí periferních nervů spojených s arteriemi v corupus cavemosum a kolem něho. V nevzrušeném stavu či v stavu bez erekce jsou arterie zásobující corpus cavemosum udržovány v relativně zúženém stavu, a tím limitují krevní přítok do corupus cavemosum. Avšak ve stavu vzrušení a hladké svaly spojené s arteriemi uvolňují vlivem katecholaminů a krevní přítok do corpus cavemosum se vysoce zvyšuje, čímž způsobí zvětšení a tuhost penisu. Brindley, výše (1986) uvádí hypotézu, že kontrakce hladkých svalů otevírá chlopně, kterými může krev proudit z corpus cavemosum do extrakavemózních žil. Podle Brindleyho (1986), když se náležité hladké svaly uvolní, chlopně se uzavřou, a tím se zmenší venózní odtok z corpus cavemosum. Je-li toto doprovázeno zvýšeným arteriálním přítokem krve do corpus cavemosum, je následkem překrvení corpus cavemosum a erekce.
Preorgastická sexuální odpověď u žen může být rozložena na dvě zřetelné fáze. Obě fáze, excitační a plateau, zahrnují vazodilataci a překrvení (vazokongesci) genitálií arteriální krví způsobem analogním s mužskou erektivní odpovědí.
-4CZ 294350 B6
Excitační fáze ženské sexuální odpovědi je charakterizována vazokongescí ve stěnách vaginy, která vede ktransudaci vaginálních tekutin a vaginální lubrikaci. Dále se zvětší vnitřní třetina vaginy a cervix a tělo uteru se nadzvednou. To je doprovázeno oploštěním a zvednutím labia majora a zvětšením velikosti poštěváčku. (Kolodny et atl., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)).
Po excitační fázi následuje v ženské sexuální odpovědi fáze plateau a je charakterizována nápadnou vazokongescí vnější třetiny vaginy, což způsobí narovnání vaginálního otvoru a retrakci těla a žaludu poštěváčku proti symphysis pubis. Tyto odpovědi jsou také doprovázeny výraznou vazokongescí labii. (Kolodny, výše (1979)).
Vazokongestivní stránky ženské sexuální odpovědi nejsou omezeny pouze na genitálie, nastává také areolámí překrvení, někdy do takové míry, že maskuje předchozí erekci bradavek, která obvykle doprovází excitační fázi.
Selhání erektilní odpovědi u mužů do takové míry, že nemůže být dosaženo vaginální penetrace a sexuálního styku, se nazývá impotence. Impotence má četné možné příčiny, které mohou být rozděleny do několika povšechných skupin. Endokrinně podmíněná impotence může vyplývat z primární gonadální poruchy, pokročilého diabetů mellitu, hypotyreózy, a jako jeden se sekundárních následků adenomu hypofýzy, idiopatického nebo získaného hypogonadismu, hyperprolaktinémie a dalších endokrinních abnormalit.
Chronické systémové nemoci jako je cirhóza, chronické renální selhání, malignity a další systémové nemoci mohou také způsobit impotenci. Neurogenní impotence vznikající v centrálním nervovém systému může být způsobena poruchami temporálního laloku způsobenými traumatem, epilepsií, novotvary a mrtvicí, intramedulámími lézemi, paraplégií a demyelinizačními poruchami. Neurogenní příčiny impotence vznikají v periferním nervovém systému zahrnují somatické nebo autonomní neuropatie, pánevní novotvary, granulomy, traumata a další. Urologické příčiny impotence zahrnují kompletní prostatektomii, místní trauma, novotvary, nemoc Peyronieho, a další. Navíc, je diskutováno výše, významné procento případů impotence je vaskulogenní povahy.
Až polovina případů mužské impotence může být psychogenní, protože zde není žádná snadno zjistitelná organická příčina poruchy. Dokonce, i kdy je podkladem impotence organická příčina, mohou v poruše hrát roli psychologické faktory.
Předkládaný vynález navrhuje modifikovat cirkulační stránky erektilní na odpovědi v případě potřeby použitím vazoaktivních příkladů podávaných do oběhu za použití rychle se rozpouštějícího perorálně podávaného prostředku.
V praxi předkládaného vynálezu může být použita řada vazoaktivních přípravků, u kterých bylo prokázáno, že jsou systémově účinné jako vazodilatátory. Použitelné vazodilatační léky zahrnují ty, které jsou obecně klasifikovány jako α-adrenergní antagonisté, sympatomimecké aminy a ty přípravky, které projevují přímou relaxaci hladkého svalstva cév. Příklady a-adrenergních antagonistů zahrnují fentolamin hydrochlorid, fentolamin methansulfonát, fenoxybenzamin, tolazolin, dibenamin, yohimbin, a další. Fentolamin methansulfonát je preferovaný a-adrenergní vazodilatační přípravek pro použití v praxi předkládaného vynálezu. Příklad sympatomimetického aminu předkládaného pro použití ve způsobu předkládaného vynálezu je nylidrin a je zamýšleno použití také dalších sympatomimeckých aminů majících vazodilatační aktivitu.
Kyselina nikotinová (nebo nikotinyl alkohol) má přímou vazodilatační aktivitu použitelnou v praxi předkládaného vynálezu. Předpokládá se také použití papaverinu, nespecifického relaxancia hladkých svaků, který má vazodilatační aktivitu a který byl použit k léčbě mužské impotence přímou injekcí do corpur cavernosum buď samotný nebo v kombinaci s dalšími léky jako je fentolamin. Organické nitráty, jako je nitroglycerin a amylnitrit, mají výraznou vazodilatační
-5 CZ 294350 Β6 aktivitu na základě své schopnosti relaxovat hladké svalstvo cév a počítá se s jejich použitím podle vynálezu. Další vazoaktivní léky použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují, bez omezení, thymoxamin, imipramin, verapamil, naftidrofuryl a isoxsuprin.
Prostředky také odstraňují potřebu trvalé léčby tím, že poskytují jednu léčebnou dávku pro rychlé zlepšení erektilní schopnosti v případě potřeby.
Podle předkládaného vynálezu je vazodilatační přípravek podáván perorálně ve formě rychle se rozpouštějícího tabletového prostředku, rychle se rozpouštějícího žvýkatelného tabletového prostředku, roztoků, šumivých prostředků, a dalších perorálně podávaných prostředků, které připouštějí rychlé zavedení vazodilatační látky do oběhu tak, aby se zlepšila erektivní schopnost během krátké doby (v případě potřeby) po podání jedné dávky přípravku.
Léčiva předkládaného vynálezu jsou tak příhodnější a pomáhají minimalizovat jakékoliv vedlejší účinky, které mohou nastat jako následek trvalého nebo denního podávání léků. Navíc umožňují více spontaneity v sexuální aktivitě, než dovolují jiné způsoby podání, jako je intrakavemózní vazodilatátoru.
Příklady uvedené níže jsou zamýšleny pro ilustraci předkládaného vynálezu a nejsou zamýšleny limitovat oblast vynálezu, jak je uvedena v připojených patentových nárocích.
Příklad 1 popisuje rychle se rozpouštějící prostředky pro perorální podávání vazodilatačních přípravků. Příklad 2 popisuje biologickou dostupnost fentolamin methansulfonátu, když je podáván za použití rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku. Příklad 3 popisuje účinek podávání rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku fentolamin methansulfonátu na mužskou efektivní schopnost. Příklad 4 popisují další vazoaktivní přípravky použitelné v modulaci lidské sexuální odpovědi. Příklad 5 se týká praxe předkládaného vynálezu v modulaci erektilní odpovědi u žen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rychle se rozpouštějící prostředky pro perorální podávání vazodilatačních přípravků
Předkládaný vynález je zaměřen na rychle se rozpouštějící perorálně podávané prostředky pro rychlé dodávání vazodilatačních přípravků do systémového oběhu, a tím umožňují rychlý (v případě potřeby) začátek zlepšené erektilní schopnosti jako odpověď na sexuální stimulaci. Vynález je také zaměřen na další perorální podávané prostředky pro zlepšení erektilní schopnosti „v případě potřeby“ jako odpověď na sexuální stimulaci včetně žvýkatelných tablet, šumivých prostředků, roztoků, pastilek, pilulek, prášků, roztoků, suspenzí, emulzí nebo opouzdřených prášků, které mohou být želatinového typu nebo jiného typu.
Příklad prostředku rychle se rozpouštějící tablety, která obsahuje fentolamin methansulfonát je uveden v tabulce 1.
Tabulka 1 mg/tableta fentolamin methansulfonát, USP40 kysličník křemičitý, NF8 kyselina stearová, NF4
-6CZ 294350 B6 laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF kroskarmelóza sodná, NF celková hmotnost tablety
212
120 _L6
400
Ingrediencie uvedené v tabulce 1 (a použití tabletové prostředky uvedené níže) byly jemně rozdrceny a důkladně promíseny před tím, než byly kompresí formovány do tablet majících celkovou hmotnost 400 mg. Další způsoby míšení a tvoření tablet jsou odborníkům známé. Fyzikální vlastnosti tablety připravené tímto způsobem zahrnují průměrnou tvrdost 104.9 N (10,7 kp), průměrnou tloušťku 0,508 cm (0,2 palce) a průměrnou dobu rozpadu 0,71 minuty.
Jak ukázáno v tabulce 1, dezintegrant, kroskarmelóza sodná NF, (dostupná jako Ac-Di-SolR, od FMC Corporation) byl použit pro zrychlené rozpuštění tablety, ačkoliv pro dosažení stejného účinku mohou být použity další dezintegranty, jako jsou ty popsané níže.
Tablety použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují další farmaceutické excipienty, farmaceuticky přijatelné soli, nosiče a další látky v oboru dobře známé. Pufrovací činidla, příchutě a inertní plnidla jako je laktóza, sacharóza, kukuřičný škrob, pojivá jako je arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina. Dezintegranty jako je bramborový škrob a analgetická kyselina, a také další komerčně dostupné dezintegranty včetně škrobového glykolátu sodného ExplotabR, krospovidonu NF Polyplasdone XLR, gelovitého škrobu NF Starch 1500R. Práce Gissinger et al., „A Comparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants“, Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 511-536 (1980) také popisuje další dezintegranty a způsoby měření doby rozpadu tablet a je zahrnut zde v odkazech. Způsob měření doby rozpadu tablet je také uvedeno v European Pharmacopeia 1980, což je také zahrnuto v odkazech. Preferované doby rozpadu pro praxi předkládaného vynálezu jsou kratší než 20 minut. Preferovanější je doba rozpouštění kratší než jedna minuta. Preferované doby rozpouštění se mohou měnit v závislosti na farmakokinetických vlastnostech vazodilatačního přípravku samotného.
Prostředky použitelné v praxi předkládaného vynálezu se mohou obměňovat tak dlouho, dokud si prostředek udrží vlastnosti rychlého rozpouštění a zlepšené biologické dostupnosti aktivní složky nebo aktivních složek.
Další příklad rychle se rozpadajícího tabletovacího prostředku je popsána v US patentu 5 298 261, Pebley et al., (patent '261), který je zahrnut v odkazech. Patent '261 popisuje rychle se rozpouštějící tabletu obsahující lék a zesítěnou základní hmotu, která byla vakuově usušena pod rovnovážným bodem mrazu základní hmoty, ale nad její teplotu zborcení.Zesítěná základní hmota uvedená v patentu '261 výhodně obsahuje gumu, sacharid a vlastní lék. Preferované gumy zahrnují arabskou gumu, guar, xanthin, karagenan nebo tragant. Preferované sacharidy popsané v patentu '261 zahrnují mannit, dextrózu, sacharózu, laktózu, maltózu, maltodextrin nebo tuhý kukuřičný sirup.
Další rychle se rozpouštějící prostředek je popsán v US patentu 5 079 018, Exanow (patent '018), který je zahrnut v odkazech. Patent '018 popisuje snadno rozpustní nosič, který obsahuje lék a dočasný skelet ve vodě rozpustného hydratovatelného gelu nebo látky tvořící pěnu, výhodně látky proteinové povahy.
Výše uvedené prostředky jsou dány jako příklad a odborníkům jsou jasné další rychle se rozpouštějící prostředky.
-7CZ 294350 B6
Příklad 2
Biologická dostupnost fentolamin methansulfonátu jako rychle se rozpouštějícího perorálně podávaného prostředku
Byly provedeny předběžné studie, aby se srovnala biologická dostupnost jedné dávky 40 mg fentolamin methansulfonátu při podávání ve formě perorálně podávané rychle se rozpouštějící tablety, s biologickou dostupností fentolamin methansulfonátu při perorálním podávání ve formě tvrdé tablety se standardním uvolňováním.
Rychle se rozpouštějící tablety obsahující 40 mg fentolamin methansulfonátu byly připraveny jak popsáno v tabulce 1. Tvrdé tablety se standardním uvolňováním obsahující 40 mg fentolamin methansulfonátu byly připraveny jak následuje:
Tabulka 2 mg/tableta fentolamin methansulfonát, USP40 kysličník křemičitý, NF8 kyselina stearová, NF4 dihydrogenfosforečnan vápenatý228 mikrokrystalická celulóza, NF120 celková hmotnost tablety400
Tablety byly tvořeny přímou kompresí. Fyzikální vlastnosti tablet připravených podle tabulky 2 zahrnují tvrdost 112,8N (11,5 kp), průměrnou tloušťku tablety 0,406 cm (0,16 palce) a průměrnou dobu rozpadu 26,33 minuty.
V předběžných studiích byla skupině dobrovolníků podávána jedna dávka 40 mg fentolaminu buď v rychle se rozpouštějícím tabletovém prostředku nebo v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním.
Každému jedinci byl odebrán vzorek pěti (5) ml krve před dávkou a v 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 a 2,0 hodiny po podání prostředku a byla stanovena plazmatická hladina fentolaminu za použití plynové chromatografie s detekcí záchytu elektronů, jak následuje.
Fentolamin (CIGA GEIGY AG) a vnitřní standard BA11038 (CIGA GEIGY AG) byly extrahovány z alkalizované lidské heparinizované plazmy pomocí 5% isopropylalkoholu v toluenu. Sledované sloučeniny byly zpětně extrahovány z organické vrstvy pomocí kyselého roztoku (např. 0,05 M kyselina sulfonová), opět alkalizovány a extrahovány 5% isopropylalkoholem v toluenu. Organické rozpouštědlo bylo poté odpařeno a usušené extrakty byly rekonstituovány hexanem a derivovány heptafluorobutyrylimidazolem. Extrakty byly poté promyty a rekonstituovány hexanem. Poté se extrakty analyzovaly injekcí do plynného chromatografu vybaveného kapilární kolonu se širokým vnitřním průměrem DB-5 a detektorem záchytu elektronů. Koncentrace fentolaminu stanovená touto metodou byla lineární v rozmezí 5 až 400 ng/ml a sodní limit přesné kvantifikace byl 5 ng/ml. Hladiny fentolaminu byly určovány srovnáním se standardní křivkou vytvořenou za použití známých koncentrací fentolaminu v roztoku připraveném použitím postupu popsaného výše.
Tabulka 3 udává plazmatickou koncentraci fentolaminu u dobrovolníků dostávajících dávku 40 mg fentolamin methansulfonátu v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním, prostředku ukázaném v tabulce 2 v různých časech po podání.
-8CZ 294350 B6
Tabulka 3
Jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolaminu (ng/ml) po podání 40 mg fentolamin methansulfonátu v tvrdé tabletě se standardním uvolňováním.
Dobr. | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1,00 | 1,50 | 2,00 |
hr | hr | hr | hr | hr | hr | |
1 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 |
2 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | 8,3 |
3 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 |
MEAN | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,8 |
STD.DEV. | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 4,8 |
C.V. (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 171 |
S.E.M. | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 2,8 |
N | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
MIN | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 |
MAX | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | <5,0 | 8,3 |
Jak může být vidět v tabulce 3, měřitelné hladiny fentolaminu byly detekovány u pouze jednoho ze tří testovaných dobrovolníků a byla detekována pouze 2 hodiny o podání tablety.
Avšak, jak může být viděno v tabulce 4 níže, je-li týmž dobrovolníkům podána dávka 40 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím tabletovém prostředku ukázaném v tabulce 1, měřitelné hladiny fentolaminu byly detekovány v plazmě již 0,25 hodiny po podání s vrcholem v plazmatické hladině nastávajícím mezi 0,5 a 0,75 hodiny po podání, zatímco se snížily pod měřitelnou hladinu mezi 1,5 a 2,0 hodiny po podání.
Tabulka 4
Jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolaminu (ng/ml) po podání 40 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějící tabletě
Dobr. | 0,25 | 0,50 | 0,75 | 1,00 | 1,50 | 2,00 |
hr | hr | hr | hr | hr | hr | |
1 | 14,0 | 22,6 | 17,9 | 13,7 | 6,2 | <5,0 |
2 | 11,2 | 15,9 | 14,7 | 12,6 | 6,6 | <5,0 |
3 | 13,7 | 13,2 | 10,3 | 9,9 | 7,2 | <5,0 |
MEAN | 13,0 | 17,2 | 14,3 | 12,1 | 6,7 | 0,0 |
STD.DEV. | 1,5 | 4,8 | 3,8 | 2,0 | 0,5 | 0,0 |
C.V. (%) | 11,5 | 27,9 | 26,6 | 16,5 | 7,5 | 0 |
S.E.M. | 0,9 | 2,8 | 2,2 | 1,2 | 0,3 | 0,0 |
N | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
MIN | 11,2 | 13,2 | 10,3 | 9,9 | 6,2 | <5,0 |
MAX | 14,0 | 22,6 | 17,9 | 13,7 | 7,2 | <5,0 |
Ve světle dat ukázaných výše, která dokazují, že rychle se rozpouštějící perorální prostředek fentolamin methansulfonátu umožňuje rychlejší absorpci fentolamin methansulfonátu do krevního řečiště než perorální prostředky se standardním uvolňováním, byla provedena rozsáhlejší studie biologické dostupnosti různých dávek fentolamin methansulfonátu podávaných v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku popsaném výše (40 mg fentolamin methansulfonátu). Prostředky byly připraveny, jak následuje:
-9CZ 294350 B6
Tabulka 5
fentomalin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NF laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF kroskarmelóza sodná, NF celková hmotnost tablety | mg/tableta 20 8 4 232 120 16 400 |
Tabulka 6 | mg/tableta |
fentomalin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NF laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF kroskarmelóza sodná, NF celková hmotnost tablety | 60 8 4 192 120 16 400 |
Po smísení ingrediencí byly tablety připraveny přímou kompresí. Fyzikální vlastnosti tablet připravených podle tabulek 5 a 6 byly velmi podobné vlastnostem popsaným u tablet připravených podle tabulky 1.
Pro tuto studii bylo vybráno sedm mužských subjektů na základě lékařské anamnézy a fyzikálního vyšetření. Všichni pacienti měli impotenci organické etiologie s trváním méně než 3 až 4 roky.
V této studii byl mužům podán jeden zvýše uvedených prostředků fentolamin methansulfonátu v uvedených dávkách. Každému pacientovi bylo odebíráno pět mililitrů krve před dávkou a 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 a 8,0 hodin po podání dávky a měřila se plazmatická hladina fentolaminu, jak popsáno výše.
Tabulka 7, 8 a 9 ukazují výsledky těchto studií.
Tabulka 7 ukazuje plazmatickou hladinu fentolamin methansulfonátu po podání dávky 20 mg léku v rychle se rozpouštějícím perorálním tabletovém prostředku, jak je ukázán v tabulce 5.
- 10CZ 294350 B6
Ο L. Ο j; | Ο *Χ | Ο kX | ρ kX | ρ νί | ρ νί | ο νί | 5.0 | Ο | ρ | ο | ρ | Γ** | ρ V» | ρ νί |
00 | V | V | V | V | V | V | V | ό | ό | 6 | V | V |
X© | U* Λ | Ο νί V | Ο νί V | ο νί V | ρ νί V | Ο νί V | ρ νί V | ρ νί V | 0.0 | Ο ό | ο | ο 6 | r- | p VX V | p ví v | ||
2 | C | ||||||||||||||||
C | rH | © | ρ | Ο | ρ | ρ | ρ | ρ | ρ | p | p | ||||||
•R* | ε | g | j~ | νί | νί | νί | νί | νί | νί | νί | ρ | ρ | ο | ο | r* | ví | ví |
£ (ΰ | % | V | V | V | V | V | V | V | ο | ο | ό | V | V | ||||
r-l | G | ||||||||||||||||
0 | 4-> | ||||||||||||||||
4-’ | 1— | Q | ρ | ρ | ρ | Ο | ρ | ρ | p | ||||||||
S | 5 | g | W | Γ4 | kX | kX | νί | νί | νί | νί | ρ | <*χ | X© VX | Ok | c*» | ví | p |
0 | +η | c4 | Λ | χ© | V | V | V | V | V | V | Ο | <4 | η | ό | V | XO | |
Ή | c·. | ||||||||||||||||
ε | |||||||||||||||||
0) | 8 VX | ρ | ρ | ρ | p | ||||||||||||
□ | ο | _Η | οο | ρ | νχ | p | νί | νί | p | 0Η | νί οχ | <Λ | r* | ví | PO | ||
JC | Ν | «ο· | γ* | νχ | V | γ*· | V | Γ** | V | *0 | rí | V | |||||
Η | |||||||||||||||||
*u | |||||||||||||||||
C | 4-' | ||||||||||||||||
0) υ | α* | | | ha | ρ | ρ νί | - | ρ χΧ | ρ νχ | ο νί | 04 | Ρ | ρ | οο ΓΜ | ρ | r* | ρ ví | p |
Γ* | Λ | — | V | Οχ | V | V | V | Γ*· | »χ | V | — | ||||||
η | <3 | ||||||||||||||||
£ | ψ> | ||||||||||||||||
V. £ η | *— | Ο νχ r- ο | U Λ | >ΰ οχ | © «ο | ρ cr | ο WX V | ρ kX V | ρ νί V | 601 | νί | ρ νί | ρ οό Ok | p | r- | o ví V | p ó |
•Η | η | ||||||||||||||||
>(D | |||||||||||||||||
4^ | 8 | ||||||||||||||||
ε | >w | U* | Γ-; 0 | ,π | ρ | ο | 0 | ρ | γ- | ρ | rx | η | p | r* | |||
Ν X | ÍJ Γ1 | VX Ο | J2 | 00 | k/x V | ΙΖΧ V | SĎ | νχ V | © | νί | *© | - | <Μ | r* | v> v | X© | |
ι^Η | δ. | ||||||||||||||||
Ν | |||||||||||||||||
0 | Ο | Ο | ρ | Ο | ρ | Ο | p | ||||||||||
'•X rj | (-1 | VX C4 | ί. Λ | νχ | νχ | νί | VX | ΓΜ | νί | ο | ρ | ρ | £ | p | r*· | ví | Q |
1) | Ο | V | V | V | V | 00 | V | CM | Μ | — | V | ||||||
Í4 | V) | ||||||||||||||||
>0 | |||||||||||||||||
€ | X | r- | Ο | ρ | ο | ρ | ρ | ρ | ρ | p | p | ||||||
ο r, | x© | U | kX | νί | νί | νχ | νχ | νί | χΧ | Ο | Ο | ο | ρ | r- | ví | ví | |
rl Ω. | Έ 5 | ό | V | V | V | V | V | V | V | ό | ό | ό | V | V |
+’ •τ μ ’ίϋ r—
s | '1' > | f—· »-« 0 0 14 44 Ď. —< 3 | V» <N Ó | u J= | p vx V | o v> V | O vx V | o vx V | o v> V | p vx V | o Vi V | o ó | o o | o | o o | r- | o wi V | O vx V |
c£ | —< | rs <Λ | ||||||||||||||||
4-! | i—i 3 | r*f | p ví V | p | p | P | p | P | <5.0 | O | o | |||||||
3 | C C | \ r | 00 O Φ | Λ | νί V | vx V | vx V | ví V | ví v | p ó | o o | o | o o | r- | <zš V | vx V | ||
CQ | -c | tn *j | ||||||||||||||||
rt | X | c 0 | ||||||||||||||||
H | o | p | o | O | o | o | O | O | o | |||||||||
g | b· £ | ví | •X | vx | Vk | vx | νχ | vx | P | ρ | o | p | r- | v> | kX | |||
ó | V | V | V | V | V | V | V | o | ó | ó | V | V | ||||||
>□ | ||||||||||||||||||
> | ||||||||||||||||||
Ή | w | £ | ||||||||||||||||
e | <N | r*. | vx | x© | r* | 5 | o | s | ||||||||||
— | w | d | > | A M | 2 | |||||||||||||
s | H co | u | «0 | Z | S | s |
Ο
Í4 ~ι
Ο Q
Jak je vidět v tabulce 7, průměrné plazmatické hladiny fentolaminu mají vrchol 5,4 ng/ml, tento vrchol nastává mezi 0,25 a 0,50 hodinou s následným poklesem hladiny fentolaminu počínajícím mezi 0,50 a 0,75 hodinou.
Tabulka 8 ukazuje průměrné plazmatické hladiny fentolaminu po podání dávky 40 mg v rychle se rozpouštějícím perorálním tabletovém prostředku ukázaném v tabulce 1.
- 12CZ 294350 B6
1u | q ví | q ví | q ví | q ví | q ví | q ví | q V) |
©0 | V | V | V | V | V | V | V |
q | q | O | O | 0 | 0 | 0 |
ví | ví | ví | ví | ví | ví | ví |
V | V | V | V | V | V | V |
CO
Φ c íC
4J
Γ
Φ r* i
L. 0
X *2 q q r-> O roí q ne rí -Φ
xGž 2^ r ·, •r4 4-’ | Ή u M | 0 v> r* O | K- X3 | q ví fM | V% m | q v> | q Ρ | q ví V | q | €0 Z | |
•V e N | yji g | 8 Ví | U X | CM CO | e> | Ό ó | eo | 0 ví | q v> | CM >£> | |
Q w—t | X | 6 | ΓΊ | ΓΜ | ΓΜ | V | V | n | |||
a | N | ||||||||||
r· | |||||||||||
F-* | 0 | 0 | q | ||||||||
'ΰ | Φ | V> r4 ó | u. | CM ©o | rí | 0 OO | CM OO | V, V | ví V | 00 *0 | |
ř-i | |||||||||||
>1! | |||||||||||
1 | |||||||||||
»3 | —· | r* | q | q | q | q | q | ||||
Γ* | ό | ví | · | ví | ’ν | ví | ví | ví | |||
r | Tj | 0 | A* | V | V | v> | V | V | V | ||
X | -P | ||||||||||
U | '<Ú | ||||||||||
c | |||||||||||
n | r, | V) | q | q | 0 | q | O | q | |||
'1 | £ | M-i | <N | u. ť | ví | ví | V» | Ό | V“i | ví | v> |
> | u< | fM | ó | V | V | V | VI | V | V | V | |
—· | Tj | ||||||||||
— | r\ | w | |||||||||
P | F»< | l-F | |||||||||
r | E | c | m | q | 0 | c | q | q | q | o | |
Č | X | Λ | co q | u X | ví | v. | ν', | vr. | ν'. | v> | ví |
T | q | -P | © | V | V | V | V | V | V | V | |
Φ | řj | ϋ | |||||||||
n | E | q | q | O | O | q | q | ||||
§ | Le | ví | VI | v\ | ví | ví | ví | ví | |||
ó | V | V | V | V | V | V | V |
> tu | ||||
z | O | v | s w | |
< ω | Q | > | 2 3 | |
S | H <0 | u | vi | z Σ 2 |
- 13 CZ 294350 B6
Tato data ukazují, že průměrné plazmatické hladiny fentolaminu mají vrchol 16,7 ng/ml s vrcholem objevujícím se 0,5 hodiny po podání, zatímco měřitelné hladiny léku byly udržovány ještě 2 hodiny po podání a u dvou pacientů se prokázaly měřitelné hladiny ještě 4 hodiny po podání.
Tabulka 9 ukazuje jednotlivé a průměrné plazmatické koncentrace fentolaminu v plazmě po podání dávky 60 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku ukázaném v tabulce 6.
- 14CZ 294350 B6
Cl·
J5 | o «Λ | O l/ň | p ví | o <X | o w> | O <Λ | o «Λ |
CO | V | V | V | V | V | V | V |
cn
o v-i | vx | p | CN | r- | CN | ||
r- | jz | ví | oo | <n | oo | «·· | |
o | *“· | m | **· | ·—* | CN |
OĎ
O O ví ví V V
m | o |
oo u | |
© j= | VX |
d | V |
O O p
V» vi v»
V V V
o | p | |||||
p | o | o | p | r- | ví | ví |
d | o | d | V | V |
oo | o | O VX | 00 | o ví | Cn | |
ó | CN | ri | o | V | ví |
o o oo vj v v>vx
V V VV
P p ví ví
V V
CO v-»w vv r* cn ví ví o o ví v> V V
O p v» v» V V
O
V.
v p
Vt v
© V»
V o po v> v.ví
V VV cn cn p o in vx V V v> xo Γ*
r- | o | Ν’ | ||||
r·’ | ΓΊ | CN IA | r* | Ví V | CN | |
cn | OO | p | r* | *© | ||
cn | d (N | r* | d | CO | ||
00 | cn | cn | n- | cn | r- | |
s | d | d cn | CN | r- | d | d CN |
p | cn | cn | x© | CN | OD | |
d | CN | d | r- | CN | rí | |
CN | ’φ | v | ||||
Ρ'ζ | vx | Γ-ζ | Γ·ζ | . | ||
d CN | cn | οό | ví | r* | f*í | $ |
σ> | cn | VJ | O | |||
8 | r*‘ | ví r* | d | r- | ví v | d n* |
xř | t— | X© | o | p | ||
r* | ví | |||||
d | d | rx | v | CN | ||
p | ||||||
p | r* | ox X© | p | r* | ví | r- |
CN | V | ví | ||||
o | p | |||||
O | O | o | O | r* | ví | ví |
ó | ó | O | V | V | ||
o | p | |||||
e | o | © | O | r- | ví | ví |
d | d | d | V | V | ||
o | p | |||||
o | p | © | p | r- | ví | ví |
d | d | © | V | V | ||
> | ||||||
W | * | |||||
5 | a | S | ||||
í | Q | > | ai | 2 | 2 | |
s | H ω | U | cd | Z | Σ | S |
15CZ 294350 B6
Výsledky v tabulce 9 ukazují, že plazmatické hladiny u pacientů dostávajících 60 mg fentolaminu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku vrcholily 2,27 ng/ml 2s vrcholem nastávajícím v 0,75 hodiny po podání, zatímco měřitelné hladiny léku zůstaly v plazmě po dobu alespoň 4 hodiny po podání.
Zatímco studie popsané výše byly provedeny za použití rychle se rozpouštějícího prostředku, v oblasti předkládaného vynálezu jsou další prostředky, které umožňují rychlou absorpci aktivního vazodilatačního přípravku s odpovídajícím zlepšením erektilní schopnosti. Například předkládaný vynález také zahrnuje žvýkatelný tabletový prostředek ukázaný vtabulce 10.
Tabulka 10 fentolamin methansulfonát, USP kysličník křemičitý, NF kyselina stearová, NF laktóza, NF
Sweetrex aspartam
ProSweet mátová příchuť č. 860-172 celková hmotnost tablety mg/tableta
100
348
600
Příklad 3
Účinek podávání rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku fentolamin methansulfonátu na mužskou erektilní schopnost
Aby se otestovala způsobilost rychle se rozpouštějícího perorálního prostředku fentolamin methansulfonátu na erektilní schopnost, byl proveden jednoduchý slepý pokus.
Všichni pacienti měli impotenci organické etiologie. Pacienti byli vybráni do pokusu na základě lékařské anamnézy a fyzikálního vyšetření, impotence trvala méně než 3 až 4 roky. Každému pacientovi byly dány dvě tablety: rychle se rozpouštějící tableta obsahující 40 mg fentolamin methansulfonátu (viz tabulka 1) a tableta s placebem bez fentolamin methansulfonátu.
Pacienti byli požádáni, aby si vzali jednu tabletu 20 až 30 minut před tím, než se pokusí o koitus. Jeden nebo více dní po použití první tablety pacienti opakovali postup s druhou tabletou.
Pacientům byla dána rada nepoužívat alkohol před použitím tablet a bylo jim řečeno, aby neočekávali erekci bez sexuální stimulace. Pacientům bylo řečeno, že každá tableta se může prokázat jako prospěšná, a byli poučeni hlásit výsledky v termínech erekce a vaginální penetrace nebo selhání dosáhnout erekci dostatečnou pro vaginální penetraci. Pacienti byli také požádáni, aby nahlásili vedlejší účinky. Výsledky této studie jsou ukázány v tabulce 11.
Tabulka 11
Skupina | Tabulka A (lék) | Tabulka B (placebo) | ||
D | N | D | N | |
A | 2 | 2 | 0 | 4 |
B | 1 | 3 | 0 | 4 |
Celkem | 3 | 5 | 0 | 8 |
-16CZ 294350 B6
D = erekce dostatečná pro vaginální penetraci
N = erekce nedostatečná pro vaginální penetraci
Jak je možné vidět v tabulce 11, 50 % pacientů ve skupině A, kteří vzali rychle se rozpouštějící perorální prostředek, bylo schopno dosáhnout erekce dostatečně pro vaginální penetraci během 30 minut po podání léku, zatímco ve skupině B mělo úspěch 33% pacientů. Také, jak ukázáno v tabulce 10, žádný pacient nereagovat na placebo.
Ačkoliv bylo dosaženo významného úspěchu při použití dávky 40 mg fentolamin methansulfonátu, očekává se, že v praxi předkládaného vynálezu budou použitelné dávky v rozmezí od 5 do 100 mg fentolaminu.
Příklad 4
Vazoaktivní přípravky použitelné v modulaci lidské sexuální odpovědi
V praxi předkládaného vynálezu může být použito několik dalších vazoaktivních přípravků na základě jejich prokázané účinnosti jako vazodilatátory. Použitelné vazodilatační léky zahrnují ty, které jsou všeobecně klasifikovány jako α-adrenergní antagonisté, sympatomimetické aminy a ty přípravky, které projevují přímou relaxaci hladkého svalstva cév.
Příklady a-adrenergních antagonistů zahrnují fentolamin hydrochlorid, fentolamin methansulfonát, fenoxybenzamin, tolazolin, dibenamin, yohimbin a další. Fentolamin methansulfonát je preferovaný v praxi předkládaného vynálezu. Příklad sympatomimetického aminu předkládaného pro použití ve způsobu předkládaného vynálezu je nylidrin, ačkoliv další sympatomimetické aminy mající vazodilatační aktivitu jsou vynálezem také zahrnuty.
Kyselina nikotinová (nebo nikotinyl alkohol) má přímou vazodilatační aktivitu, která je použitelná v praxi předkládaného vynálezu. Papaverin je také nespecifické relaxans hladkých svalů, které má vazodilatační aktivitu, a byl použit k léčbě mužské impotence přímou injekcí do corpus cavernosum buď samotný nebo v kombinaci s dalšími léky, jako je fentolamin.
Organické nitráty, jako je nitroglycerin a amylnitrit, mají také výraznou vazodilatační aktivitu na základě své schopnosti relaxovat hladké svalstvo cév. Další vazoaktivní léky použitelné v praxi předkládaného vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na, thymoxamin, imipramin, varapamil, naftidrofuryl, isoxsuprin a další.
V praxi předkládaného vynálezu jsou tyto vazoaktivní přípravky podávány v rychle se rozpouštějících perorálně podávaných prostředcích nebo dalších prostředcích, jako jsou pilulky, pastilky, žvýkatelné tablety, šumivé prostředky, prášky, roztoky a další prostředky, které zajišťují rychlé dování vazodilatačního přípravku do systémového oběhu a které zajišťují na přání výhody předkládaného vynálezu.
Příslušné dávky každého vazoaktivního přípravku pro každou cestu podání jsou odborníkem snadno určeny. Pro ilustraci, za účelem stanovit příslušnou dávku každého vazodilatačního přípravku předkládaného vynálezu může odborník použít jako východisko obvyklou publikovanou dávku vazodilatátoru. Obvyklé perorální dávky pro komerčně dostupné vazodilatátory mohou být nalezeny v Physician's Desk Reference publikované každoročně Medicine Economic Data, Montvale New Jersey, a v dostupné lékařské literatuře.
Jako příklad, PavabidR, perorální papeverin hydrochlorid, je dostupný od Marion Merrell Dow a pro dosažení vazodilatačních účinků je normálně podáván v dávce 150 mg každých 12 hodin.
- 17CZ 294350 B6
Perorální dávka CalonR (verapamil hydrochlorid) dostupného od Searle, se určí individuální titrací dávky pacientovi od 120 mg do 240 mg léku každých 12 hodin, specifická dávka závisí na individuální odpovědi pacienta na lék.
Yohimbin hydrochlorid dostupný jako DaytohimbinR (Dayton Pharmaceuticals), YoconR (Palisades Pharmaceuticals) a YohimexR (Kramer) jsou všechny podávány perorálně v dávce 5,4 mg třikrát denně.
Imipramin hydrochlorid je dostupný jako TofranilR od Geidy a je podáván perorálně 4 krát denně do celkové dávky pohybující se v rozmezí od 50 mg do 150 mg.
Imipramin pamoát, také dostupný od Geigy, je podáván v perorálních udržovacích dávkách 150 mg/den.
Za použití zjištěných perorálních dávek jako východiska může být optimální dávkování pro specifickou cestu podávání určeno měřením základního toku krve v arteriích v genitální cirkulaci pacienta před podáním léku za použití dopplerovského ultrazvukového rychloměru, jak popsáno Zorgniottim et al., ve WO 95/05172. Pro stanovení krevního toku v genitáliích mohou být také použity další metody jako je termografie, pletysmografie, radiometrické nebo scintigrafické metody a další metody v oboru dobře známé. Jakmile je stanoven základní průtok krve, mohou být podávány různé dávky příslušných vazodilatátorů za použití prostředků obsažených předkládaným vynálezem a může být měřen jejich účinek na krevní průtok. Velikost zvýšení krevního průtoku nezbytná pro modulaci nebo zesílení sexuální odpovědi u člověka se může lišit od jednotlivce k jednotlivci, ale lze ji snadno stanovit, jak popsáno Zorgniottim et al., ve WO 95/05172. Kromě toho mohou být u jednotlivých pacientů titrovány různé dávky příslušných vazodilatátorů, dokud se neurčí optimální dávka.
Studie vaskulámího průtoku mohou být také spojeny se stanovením sexuální citlivosti, jak se dokáže zlepšením erektivní schopnosti v odpověď na sexuální stimulaci.
Příklad 5
Modulace ženské sexuální odpovědi
Jak je diskutováno výše, je mezi vaskulámí anatomií mužských a ženských genitálií a verektivní odpovědi usnadňované tímto cévním zásobením nápadná podobnost. U obou, mužů i žen, nastává erektivní odpověď při fyzikální nebo psychologické stimulaci, krevní přítok do genitálií se zvyšuje na základě relaxace hladkého svalstva v arteriích zásobujících genitálie.
Způsoby a prostředky předkládaného vynálezu mohou být použity ke zlepšení nebo zvýšení erektivní odpovědi u žen, jejichž sexuální odpověď je zhoršena, jak dokládá snížená schopnost vytvořit dostatečnou vaginální lubrikaci pro usnadnění pohodlné penetrace penisu, a další příznaky zhoršené sexuální citlivosti, které mohou být ve vzájemném vztahu s erektilní odpovědí.
Jako v případě mužské sexuální odpovědi, při nepřítomnosti jakékoliv klinicky diagnostikované dysfunkce ženské erektivní odpovědi, mohou být použity pro zvýšení normální ženské sexuální odpovědi způsoby předkládaného vynálezu. Aspekt „na přání“ předkládaného vynálezu umožní na základě zvýšeného krevního přítoku do tkání rychlejší odpověď na sexuální stimulaci spolu s intenzivnějším vzrušením, které je spojeno se stadií excitace a plateau ženské sexuální odpovědi.
V praxi je zvýšení ženské sexuální odpovědi za použití způsobů předkládaného vynálezu prováděno téměř stejně jako způsoby popsané pro muže uvedené výše.
-18CZ 294350 B6
Ženě je podána účinná vazodilatační dávka vazodilatačního přípravku v prostředku předkládaného vynálezu. Příslušné dávky konkrétního vazodilatačního přípravku jsou snadno stanoveny za použití metod popsaných v příkladu 4. Ženská odpověď může být měřena za použití metod popsaných v Masters, W.H. a Johnson, V.E., Human Sexual Response, Little, Brown and Co., Boston (1966), zahrnuto v odkazech. Mohou být použity metody pro měření krevního průtoku, včetně dopplerovského ultrazvukového měření rychlosti, termografie používající například izotermální převodník krevního toku, radioscintigrafické metody, fotopletysmografie, stejně jako další metody v oboru dobře známé. Mimoto může být provedeno měření kontrakce distální třetiny vaginy, která je charakteristická pro fázi plateau ženské sexuální odpovědi, za použití metod a vybavení známých v oboru, včetně, ale neomezeno na, extenzoměru nebo jiných zařízení pro měření svalové kontrakce nebo svalového napětí.
Kromě toho může být zvýšená sexuální odpověď měřena subjektivním způsobem tak, že se ženský subjekt jednoduše požádá o popis jakékoliv změny v pocitech vyvolané podáním vazodilatátoru podle způsobu předkládaného vynálezu. Pro ujištění, zda výsledek je či není přímo přisuzovatelný podávání vazodilatátoru, se mají provést také příslušné kontroly spodáváním placeba.
Výhodné provedení předkládaného vynálezu zahrnuje podávání od 5 do 80 mg fentolamin methansulfonátu v rychle se rozpouštějícím perorálním prostředku předkládaného vynálezu v době od 1 minuty do jedné hodiny před pohlavním stykem a při jeho přípravě. Může být použit jakýkoliv z vazodilatačních přípravků zahrnutých do oblasti předkládaného vynálezu.
Zatímco tento vynález byl popsán způsobem výhodným provedení, příklady zde uvedené nezamýšlejí omezovat oblast vynálezu, který počítá s použitím jakéhokoliv farmakologického vazodilatačního léku schopného vstřebávání do systémového oběhu po podání cestou perorálně podávaného prostředku schopného zlepšit erektivní schopnost na přání.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje prostředky pro modulaci lidské sexuální odpovědi podáváním vazodilatačního přípravku, který zvýší krevní přítok do genitálií. Vazodilatátor se podává perorálně ve formě rychle se rozpouštějící tablety, která má dobu rozpadu kratší než jednu minutu. Překládaný vynález je specificky směrován ke způsobům pro léčbu mužské impotence.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií, přičemž toto léčivo případně obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, má dobu rozpadu kratší než 20 minut a je orálně aplikovatelné.
- 2. Použití podle nároku 1, přičemž léčivo je ve formě vybrané ze skupiny sestávající z tablety, prášku, žvýkací tablety, šumivé tablety, šumivého prášku, zapouzdřeného prášku, pastilky, pilulky nebo suspenze.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž léčivo má dobu rozpadu jednu až deset minut.
- 4. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž léčivo má dobu rozpadu kratší než jednu minutu.-19CZ 294350 B6
- 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, přičemž fentolamin je ve formě methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu.
- 6. Použití podle nároku 5, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 5 až 80 mg.
- 7. Použití podle nároku 5, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 40 mg.
- 8. Použití podle nároku 5, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 80 mg.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, přičemž množství fentolaminu je účinné pro modulaci krevního průtoku do genitálií v případě potřeby.
- 10. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, přičemž léčivo je schopno dodávat do krevního oběhu množství fentolaminu, účinné pro umožnění zvýšeného průtoku krve do genitálií během 1 hodiny po podání.
- 11. Použití podle nároku 10, přičemž množství fentolaminu je účinné pro umožnění zvýšeného průtoku krve do genitálií během 10 minut až 1 hodiny po podání.
- 12. Použití fentolaminu pro výrobu léčiva pro léčení impotence, přičemž léčivo případně obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, má dobu rozpadu kratší než 20 minut a je orálně aplikovatelné.
- 13. Použití podle nároku 12, přičemž léčivo je ve formě vybrané ze skupiny sestávající z tablety, prášku žvýkací tablety, šumivé tablety, šumivého prášku, zapouzdřeného prášku, pastilky,pilulky nebo suspenze.
- 14. Použití podle nároku 12 nebo 13, přičemž léčivo má dobu rozpadu jednu až deset minut.
- 15. Použití podle nároku 12 nebo 13, přičemž léčivo má dobu rozpadu kratší nežjeďiu minutu.
- 16. Použití podle nároků 12 až 15, přičemž fentolamin je ve formě methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu.
- 17. Použití podle nároku 16, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 5 až 80 mg.
- 18. Použití podle nároku 16, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 40 mg.
- 19. Použití podle nároku 16, přičemž množství methansulfonátu fentolaminu nebo hydrochloridu fentolaminu v jednotkové dávce léčívaje 80 mg.
- 20. Použití podle nároků 12 až 16, přičemž množství fentolaminu je účinné pro modulaci krevního průtoku do genitálií v případě potřeby.-20CZ 294350 B6
- 21. Použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16, přičemž uvedené léčivo je schopno dodávat do krevního oběhu množství fentolaminu, účinné pro umožnění zvýšeného průtoku krve do genitálií během 1 hodiny po podání.
- 22. Použití podle nároku 21, přičemž množství fentolaminu je účinné pro umožnění zvýšeného průtoku krve do genitálií během 10 minut až 1 hodiny po podání.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/431,145 US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ339397A3 CZ339397A3 (cs) | 1998-03-18 |
CZ294350B6 true CZ294350B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=23710676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973393A CZ294350B6 (cs) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5731339A (cs) |
EP (2) | EP0767660B1 (cs) |
JP (2) | JP3469901B2 (cs) |
KR (1) | KR100363056B1 (cs) |
CN (1) | CN101816638A (cs) |
AR (1) | AR001739A1 (cs) |
AT (1) | ATE185695T1 (cs) |
AU (1) | AU710111B2 (cs) |
BG (1) | BG63071B1 (cs) |
BR (1) | BR9604983A (cs) |
CA (1) | CA2219502C (cs) |
CZ (1) | CZ294350B6 (cs) |
DE (1) | DE69604762T2 (cs) |
DK (1) | DK0767660T3 (cs) |
EE (1) | EE03472B1 (cs) |
ES (1) | ES2140847T3 (cs) |
GR (1) | GR3032182T3 (cs) |
HU (1) | HU222044B1 (cs) |
IL (1) | IL117871A (cs) |
IS (1) | IS4598A (cs) |
LT (1) | LT4404B (cs) |
LV (1) | LV12038B (cs) |
MD (1) | MD1663C2 (cs) |
NO (1) | NO314746B1 (cs) |
NZ (1) | NZ307020A (cs) |
PL (1) | PL185528B1 (cs) |
PT (1) | PT767660E (cs) |
RO (1) | RO116866B1 (cs) |
RU (2) | RU2177786C2 (cs) |
SI (1) | SI9620058A (cs) |
SK (1) | SK283847B6 (cs) |
TR (2) | TR199901973T2 (cs) |
UA (1) | UA70277C2 (cs) |
WO (1) | WO1996033705A1 (cs) |
ZA (1) | ZA963380B (cs) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
US6387407B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-05-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Topical drug preparations |
US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US5897880A (en) | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
US6258032B1 (en) * | 1997-01-29 | 2001-07-10 | William M. Hammesfahr | Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus |
US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
US6323211B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-27 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods for treating sexual dysfunctions |
US20020143007A1 (en) * | 1996-02-02 | 2002-10-03 | Garvey David S. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use |
US6294517B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-09-25 | Nitromed, Inc. | Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
USRE37234E1 (en) | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
US20030004170A1 (en) * | 1997-05-19 | 2003-01-02 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
EP0996447B1 (en) * | 1997-05-19 | 2006-07-19 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
DE69833254T2 (de) | 1997-06-23 | 2006-11-02 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane | Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren |
AU742787B2 (en) | 1997-07-09 | 2002-01-10 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
US5947901A (en) | 1997-09-09 | 1999-09-07 | Redano; Richard T. | Method for hemodynamic stimulation and monitoring |
US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
WO1999021562A1 (en) | 1997-10-28 | 1999-05-06 | Asivi, Llc | Treatment of female sexual dysfunction |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
CA2318081A1 (en) | 1998-01-13 | 1999-07-22 | Urometrics, Inc. | Devices and methods for monitoring female arousal |
FR2774593B1 (fr) * | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Philippe Gorny | Obtention d'un medicament destine a combattre les dysfonctions sexuelles feminines |
AU4068599A (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-06 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
US6011043A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-04 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and apomorphine for the treatment of human sexual function and dysfunction |
US6627663B2 (en) | 1998-08-03 | 2003-09-30 | W. Jerry Easterling | Noninvasive method for treating hemangiomas through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method |
US20040170675A1 (en) * | 1998-08-03 | 2004-09-02 | Easterling W. Jerry | Noninvasive method for treating cellulite through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method |
US6525100B1 (en) | 1998-08-03 | 2003-02-25 | W. Jerry Easterling | Composition and method for treating peyronie's disease and related fibrotic tissue disorders |
US6031005A (en) | 1998-08-03 | 2000-02-29 | Easterling; W. Jerry | Composition and method for treating Peyronie's disease and related connective tissue disorders |
GR1003199B (el) * | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
WO2000012110A2 (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Queen's University At Kingston | Use of anti(w)pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction |
US6482426B1 (en) | 1998-09-17 | 2002-11-19 | Zonagen, Inc. | Compositions for the treatment of male erectile dysfunction |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
US6706682B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-03-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Uses of vascular endothelial growth factor in the treatment of erectile dysfunction |
EP1161255A4 (en) * | 1999-03-08 | 2002-07-17 | Merck & Co Inc | METHOD AND MEANS FOR TREATING ERECTILE DYSFUNCTION |
MXPA01010021A (es) * | 1999-04-06 | 2002-07-30 | Zonagen Inc | Metodos para la modulacion de la respuesta sexual humana.. |
JP2002543128A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-17 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 雌性覚醒障害の処置 |
IT1312310B1 (it) | 1999-05-07 | 2002-04-15 | Recordati Ind Chimica E Farma | Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale |
US20010003120A1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-06-07 | M. D. Robert Hines | Method for treating erectile dysfunction |
US6916845B2 (en) * | 1999-06-17 | 2005-07-12 | Zhongcheng Xin | Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction |
US6730065B1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-04 | Ocularis Pharma, Inc. | Night vision composition |
US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
US6730691B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-04 | Miles A. Galin | Uses of alpha adrenergic blocking agents |
DK1280531T3 (da) * | 2000-05-12 | 2007-05-29 | Novalar Pharmaceuticals Inc | Formulering bestående af phentolaminmesylat og anvendelse heraf |
EP1328281B1 (en) * | 2000-06-27 | 2007-08-15 | Qualilife Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating females sexual response |
BRPI0003386B8 (pt) * | 2000-08-08 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
US20060211753A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-09-21 | Ocularis Pharma, Inc. | Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye |
US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
US6987129B2 (en) | 2001-03-06 | 2006-01-17 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders |
US20020172712A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
WO2003013515A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Molectular Design International Inc. | Novel alpha adrenergic agents |
JP4450365B2 (ja) * | 2001-08-28 | 2010-04-14 | シェーリング コーポレイション | 多環式グアニンホスホジエステラーゼv阻害剤 |
GB0130704D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | New use |
US8133903B2 (en) * | 2003-10-21 | 2012-03-13 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center | Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
WO2004037183A2 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie’s disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
CN100336506C (zh) * | 2004-04-23 | 2007-09-12 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法 |
MXPA06013133A (es) | 2004-05-11 | 2007-05-23 | Emotional Brain Bv | Formulaciones farmaceuticas y usos de las mismas en el tratamiento de la disfuncion sexual femenina. |
DE602005025755D1 (de) * | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
US20060052402A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Woodward John R | Method of female sexual enhancement |
US20060252734A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-11-09 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20080119445A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-05-22 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060276442A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-12-07 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060167022A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-07-27 | Woodward John R | Method of female sexual enhancement |
CN101043874A (zh) * | 2004-10-18 | 2007-09-26 | 波利门科学生物免疫研究有限公司 | 含有用于松弛平滑肌的活性成分的脂质体组合物、该组合物的制备方法及其治疗应用 |
EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
ZA200803087B (en) | 2005-10-12 | 2009-11-25 | Unimed Pharmaceuticals Llc | Improved testosterone gel and method of use |
EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
EP1925307A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
WO2008151204A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Sequent Medical Inc. | Methods and devices for treatment of vascular defects |
JP6567972B2 (ja) | 2012-12-05 | 2019-08-28 | ジーイー ニュートリエンツ インコーポレイテッド | 雌の性的欲望(リビドー)を強化するためのフェヌグリークエキスの使用 |
WO2014121028A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Ocularis Pharma, Llc | Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance |
PT2950648T (pt) | 2013-02-01 | 2020-01-06 | Ocuphire Pharma Inc | Soluções oftálmicas aquosas de fentolamina e usos médicos |
CN104013588A (zh) * | 2014-04-14 | 2014-09-03 | 杨荣辰 | 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法 |
CN107427538A (zh) * | 2015-04-17 | 2017-12-01 | 株式会社山田养蜂场本社 | 含有蜂子的滋养强壮剂 |
WO2017100324A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
KR20210096096A (ko) | 2018-10-26 | 2021-08-04 | 오큐파이어 파마, 인크. | 노안, 산동, 및 기타 안구 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2503059A (en) * | 1950-04-04 | Nxchj | ||
US3937834A (en) * | 1970-10-02 | 1976-02-10 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations |
US3943246A (en) * | 1972-07-10 | 1976-03-09 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
GB1500300A (en) * | 1975-01-06 | 1978-02-08 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders |
NZ179623A (en) * | 1975-01-06 | 1978-03-06 | Ciba Geigy | Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund |
US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
DE2965278D1 (en) * | 1978-07-21 | 1983-06-01 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical mixtures containing an amantadine compound |
US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
US4530920A (en) * | 1983-11-07 | 1985-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist |
EP0152379A3 (de) * | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
US4863911A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
SE463851B (sv) * | 1988-09-02 | 1991-02-04 | Amsu Ltd | Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra |
US5059603A (en) * | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
US5065744A (en) * | 1989-06-16 | 1991-11-19 | Zusmanovsky Zinovy A | Device for treatment of sexual impotence in human males |
FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5236904A (en) * | 1989-09-18 | 1993-08-17 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
US5399581A (en) * | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
-
1995
- 1995-04-28 US US08/431,145 patent/US5731339A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-11 IL IL11787196A patent/IL117871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 JP JP53273896A patent/JP3469901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 CA CA002219502A patent/CA2219502C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 AR AR33632696A patent/AR001739A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 TR TR1999/01973T patent/TR199901973T2/xx unknown
- 1996-04-26 EP EP96913174A patent/EP0767660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 BR BR9604983A patent/BR9604983A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 UA UA97105248A patent/UA70277C2/uk unknown
- 1996-04-26 RO RO97-01998A patent/RO116866B1/ro unknown
- 1996-04-26 AT AT96913174T patent/ATE185695T1/de active
- 1996-04-26 WO PCT/US1996/005816 patent/WO1996033705A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-26 RU RU97119646/14A patent/RU2177786C2/ru active
- 1996-04-26 KR KR1019970707656A patent/KR100363056B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 ES ES96913174T patent/ES2140847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 DK DK96913174T patent/DK0767660T3/da active
- 1996-04-26 PL PL96323087A patent/PL185528B1/pl unknown
- 1996-04-26 NZ NZ307020A patent/NZ307020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 CZ CZ19973393A patent/CZ294350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 AU AU55768/96A patent/AU710111B2/en not_active Expired
- 1996-04-26 PT PT96913174T patent/PT767660E/pt unknown
- 1996-04-26 RU RU2000100756/15A patent/RU2239424C2/ru active
- 1996-04-26 MD MD98-0007A patent/MD1663C2/ro unknown
- 1996-04-26 EE EE9700276A patent/EE03472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 TR TR97/01260T patent/TR199701260T1/xx unknown
- 1996-04-26 EP EP99114470A patent/EP0962225A3/en not_active Withdrawn
- 1996-04-26 HU HU9802825A patent/HU222044B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-26 CN CN200910151335A patent/CN101816638A/zh active Pending
- 1996-04-26 DE DE69604762T patent/DE69604762T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 SI SI9620058A patent/SI9620058A/sl unknown
- 1996-04-26 SK SK1458-97A patent/SK283847B6/sk unknown
- 1996-04-29 ZA ZA963380A patent/ZA963380B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-24 IS IS4598A patent/IS4598A/is unknown
- 1997-10-27 LV LVP-97-209A patent/LV12038B/en unknown
- 1997-10-27 NO NO19974965A patent/NO314746B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-28 LT LT97-168A patent/LT4404B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 US US08/959,672 patent/US5981563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-31 BG BG102010A patent/BG63071B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-10 US US09/037,898 patent/US6100286A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-28 US US09/362,518 patent/US6166061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/362,486 patent/US6124337A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/362,825 patent/US6051594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 GR GR990403268T patent/GR3032182T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-16 JP JP2001215110A patent/JP4531301B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0767660B1 (en) | Methods and formulations for modulating the human sexual response | |
EP0714300B1 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
EP0996447B1 (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response | |
US20100311785A1 (en) | Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response | |
JP2002541100A (ja) | ヒトの性的応答を調節するための方法 | |
MXPA99010400A (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response | |
AU9716898A (en) | Methods for modulating the human sexual response |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160426 |