RO116866B1 - Compozitie pentru modularea raspunsului sexual - Google Patents
Compozitie pentru modularea raspunsului sexual Download PDFInfo
- Publication number
- RO116866B1 RO116866B1 RO97-01998A RO9701998A RO116866B1 RO 116866 B1 RO116866 B1 RO 116866B1 RO 9701998 A RO9701998 A RO 9701998A RO 116866 B1 RO116866 B1 RO 116866B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- yeah
- composition
- mesylate
- sexual response
- modulating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Inventia se refera la compozitie pentru modularea raspunsului sexual, imbunatatita, pentru administrarea de agenti vasodilatatori in circulatia sanguina a omului. Compozitia conform inventiei contine20...60 parti agent vasodilatator, 16 parti dezintegrant, precum si excipienti acceptabili farmaceutic pana la 400 parti, partile fiind exprimate in greutate, conditionata sub forma de tablete, cu untimp de dizolvare in intervalul de la 1 la 10 min.
Description
Cererea de brevet de invenție se referă la compoziție pentru modularea răspunsului sexual care este o compoziție îmbunătățită pentru administrarea de substanțe vasodilatatoare în circulația sanguină a omului.
Răspunsul sexual uman, atât la femei cât și la bărbați rezultă dintr-o interdependență complexă de factori psihologici, hormonali și alte influențe fiziologice. Un aspect important al răspunsului sexual uman este, atât la bărbați, cât și la femei, răspunsul erectil care rezultă, el însuși, dintr-o interacțiune între sistemul nervos autonom, sistemul endocrin și sistemul circulator.
Insuficiența răspunsului erectil este mai comună la bărbați și este cunoscută sub numele de impotență. Impotența reprezintă incapacitatea bărbatului de a obține sau păstra o erecție a penisului suficientă pentru penetrare vaginală și raport sexual. S-au făcut numeroase demersuri în încercarea de a trata impotența. Acestea includ utilizarea de proteze peniene implantate extern sau intern (vezi, de exemplu, US 5065744, Zumanowsky). S-au folosit, de asemenea, o varietate de medicamente și de metode de administrare a medicamentelor, în încercarea de a trata impotența. De exemplu, US 3943246, Sturmer, are ca obiect tratamentul impotenței la bărbați, prin administrarea bucală și perorală de doze zilnice de 300 -1500 de unități internaționale (U.l.) de oxitocină, sau de doze zilnice divizate de 150 - 250 U.l. de dezamino-oxitocină. Brevetul declară că administrarea bucală a 100 de U.I., de trei ori pe zi, timp de 14 zile, determină ameliorarea în impotentia erectionism 12 din 16 cazuri tratate.
US 4530920, Nestor și colaboratorii sugerează posibilitatea ca administrarea de analogi nonapeptidici și decapeptidici ai agoniștilor hormonului eliberator de LH (hormon luteinizant) să fie folositori în inducerea sau îmbunătățirea comportamentului sexual sau a terapiei impotenței sau frigidității. Nestor și colaboratorii, sugerează numeroase căi de administrare a analogilor, incluzând căile: bucală, sublinguală, orală, parenterală (administrare subcutană, intramusculară și intravenoasă, inclusiv), intrarectală, intravaginală și altele.
US 4139617, Grunwell și colaboratorii are ca obiect administrarea bucală și pe alte căi, a androst-5-enelor 19 oxigenate pentru creșterea mediată endocrin a libidoului la om.
US 4863911, Anderson și colaboratorii se referă la metode pentru tratarea disfuncțiilor sexuale la mamifere, folosind un derivat estrogenic, biooxidabil, care penetrează bariera hematoencefalică. Unul dintre obiectele susținute de invenția lui Anderson și colaboratorii este tratamentul “impotenței fiziologice” la bărbați. Rezultatele testelor au arătat că medicamentele folosite în studiu au stimulat comportamentul de montă, intromisiunea, și potențialul de montă la șobolani castrați.
Un număr de publicații au propus utilizarea unor diverși vasodilatatori pentru tratamentul impotenței la bărbați. Tentativele de utilizare a vasodilatatorilor în tratamentul impotenței au fost sugerate de faptul că un procent semnificativ de cazuri de impotență au fost desemnate ca fiind de cauză vasculară, adică datorate insuficienței vasculare.
Voss și colaboratorii în US 4801587, publicat în 31 ianuarie 1989, prezintă utilizarea unui unguent ce conține un agent vasodilatator și un material de suport, pentru aplicație locală, la nivelul penisului unui pacient de sex masculin cu impotență. Brevetul lui Voss și colaboratorii descrie, de asemenea, aplicarea unui astfel de
RO 116866 Bl unguent în uretra peniană, folosind un cateter, precum și un regim treptat de aplicare a unui vasodilatator pe pielea penisului. în plus, Voss și colaboratorii, propune îndepărtarea chirurgicală a unei porțiuni din teaca fibroasă ce înconjoară corpul cavernos, facilitând astfel penetrarea unguentului ce conține vasodilatator în corpul cavernos. 50 Vasodilatatori ce pot fi utilizați în acest scop, sugerați de Voss și colaboratorii includ: papaverină, hidralazină, nitroprusiat de sodiu, fenoxibenzamină, și fentolamină. Totuși, brevetul lui Voss și colaboratorii nu furnizează nici o informație privind eficacitatea reală a tratamentelor propuse sau natura răspunsului la astfel de tratamente.
US 4127118, Latorre, descrie tratarea impotenței la bărbați prin injectare 55 directă de medicamente vasodilatatoare în corpul cavernos și în corpul spongios al penisului, folosind o seringă și unul sau mai multe ace hipodermice. Mai precis, brevetul lui Latorre propune injectarea intracavernoasă și intraspongioasă de amine simpatomimetice cum este clorhidratul de nilidrin, de blocanți adrenergici cum este clorhidratul de tolazolină și de vasodilatatori cu acțiune directă cum sunt clorhidratul 6o de izoxsuprină și alcoolul nicotinilic.
Brindely, G.S. (Br.J.Pharmac.87; 495-500, 1986) a arătat că, atunci când se injectează direct în corpul cavernos, cu ajutorul unui ac hipodermic, anumite medicamente cu acțiune relaxantă pe mușchiul neted, și anume fenoxibenzamină, fentolamină, timoxamină, imipramină, verapamil, papaverină sau naftidrofuril, se 65 obține erecția. Acest studiu a consemnat faptul că injectarea unei doze adecvate de fenoxibenzamină sau papaverină este urmată de o erecție severă cu durată de ordinul orelor” Injectarea unor alte medicamente, aflate în studiu, a indus erecții cu durată de la 11 min, la aproape 6,5 h.
Zorgniotti și colaboratorii J.Urol. 133;39-41 (1985) au demonstrat că injec- 70 tarea intracavernoasă a unei combinații de papaverină și fentolamină ar putea determina erecție la un bărbat cu impotență. în mod similar, Althof și colaboratorii J.Sex.Marital Ther. 17(2):101-112(1991) au raportat că injectarea intracavernoasă de clorhidrat de papaverină și mesilat de fentolamină a determinat o îmbunătățire a capacității de erecție la aproape 84% din pacienții injectați. Totuși, în cadrul acestui 75 studiu, rata abandonării tratamentului a fost de 57% la 26% din cazuri s-au dezvoltat noduli fibroși, la 30% din cazuri s-au înregistrat valori anormale ale funcției hepatice, iar la 19% din cazuri au apărut echimoze.
Alte studii care descriu injectarea intracavernoasă de substanțe medicamentoase, folosind ace hipodermice, pentru tratamentul impotenței, includ: Brindley, so J.Physiol. 342:24P (1983); Brindley, Br.J.Psychiatr. (43:312-337(1983); Virag, Lancer il: 978(1982); și Virag și colaboratorii Angiology 35:79-87(1984).
Cu toate că injectarea intracavernoasă poate fi folositoare pentru inducerea erecției la bărbatul impotent, tehnica are numeroase neajunsuri. Dezavantaje evidente includ: durerea, riscul de infecție, inconveniența și interferența cu spontaneitatea 85 actului sexual. De asemenea, priapismul (erecție prelungită și dureroasă) apare ca o problemă posibilă în condițiile utilizării metodelor prin injectare (Vezi, de exemplu, Brindley (1986)). O altă problemă care apare în unele cazuri de injectare intracavernoasă constă în formarea de leziuni fibroase la nivelul penisului. (Vezi, de exemplu, Corriere, și colaboratorii J.Urol. 140:615-617(1988) și Larsen, și cola- 90 boratorii J.Urol. 137:292-293(1987)).
RO 116866 Bl
Fentolamină, pentru care s-a arătat că are capacitatea de a induce erecție atunci când este injectată intracavernos, a fost, de asemenea, obiectul administrării orale pentru a testa efectele ei la bărbați având insuficiență erectilă nespecifică. [Gwinup, Ann.Int.Med. 15 iulie 1988, pp. 162-163). în acest studiu, 16 pacienți au ingerat, fie un placebo, fie o doză de 50 mg administrată oral de fentolamină. Unsprezece din cei 16 pacienți [inclusiv trei pacienți care au fost tratați cu placebo) au devenit turgescenți, au devenit mai receptivi la stimularea sexuală, și au fost capabili să obțină o erecție suficientă pentru penetrare vaginală, așteptând 1,5 h, pentru a încerca raportul sexual.
Sonda și colaboratorii J.Sex & Marital Ther. 16(1): 15-21 (an) au raportat că ingestia de iohimbină a determinat o îmbunătățire subiectivă a capacității de erecție la 38% din bărbații impotenți tratați, dar numai 5% din pacienții tratați s-au declarat pe deplin satisfăcuți.
Zorgniotti și colaboratorii PCT/US 94/09048, descrie administrarea transmucoasă a unei varietăți de vasodilatatori, incluzând mesilat de fentolamină, pentru modularea răspunsului sexual uman.
De interes pentru fondul invenției este brevetul US 4885173 lui Stanley și colaboratorii, care are ca obiect metode de administrare a medicamentelor cu activitate cardiovasculară și renovasculară prin intermediul utilizării unor bomboane care ușurează mult absorbția medicamentului prin țesuturile mucoase de la nivelul cavității bucale, faringelui și esofagului. Brevetul lui Stanley și colaboratorii, arată că un număr mare de medicamente administrate sub formă de bomboane pot îmbunătăți funcția cardiovasculară, incluzând medicamente ce prezintă efecte vasodilatatoare directe, inclusiv blocanți ai canalelor de calciu, agenți blocanți /Aadrenergici, agenți blocanți ai receptorilor pentru serotonină, agenți antianginoși alți agenți antihipertensivi, agenți de stimulare cardiacă și agenți care îmbunătățesc funcția renovasculară.
US 5050603, Rubin, descrie administrarea locală la nivelul penisului, de isoxsuprină și cofeină, și administrarea de nitroglicerină și cafeină împreună cu compuși de suport adecvați, pentru tratamentul impotenței.
Continuă să existe în acest domeniu, necesitatea de mijloace eficace pentru a modula răspunsul sexual uman, și,în special, pentru sporirea capacității de erecție la bărbații care suferă de impotență. în mod ideal, astfel de mijloace ar trebui să fie comode și ușor de utilizat, să nu necesite un regim constant de dozare sau doze multiple pentru obținerea rezultatelor dorite, să fie noninvaziv și să permită o capacitate rapidă și previzibilță de a iniția funcția erectilă la cerere și ca răspuns la stimularea sexuală normală.
Compoziția pentru modularea răspunsului sexual, conform invenției, conține
20.. .60 părți agent vasodilatator, 16 părți dezintegrant, precum, și excipiente acceptabile farmaceutic până la 400 părți, părțile fiind exprimate în greutate, condiționată sub formă de tablete, cu un timp de dizolvare în intervalul,de la 1 la 10 min. Compoziția poate conține ca agent vasodilatator 20...60 părți fentolamină, de la
5.. .80 mg fentolamină, sau 80 mg fentolamină, sau 40 mg fentolamină, 20...60 părți mesilat de fentolamină, de la 5...80 mg mesilat de fentolamină, 80 mg mesilat de fentolamină, sau 40 mg mesilat de fentolamină, 20...60 părți clorhidrat de mesilat de fentolamină, de la 5 mg până la 80 mg clorhidrat de fentolamină, 80 mg clorhidrat de mesilat de fentolamină, sau 40 mg clorhidrat de mesilat de fentolamină.
RO 116866 Bl
Avantajul invenției este acela de a produce o compoziție care îmbunătățește capacitatea erectilă, excluzând necesitatea unei terapii continue.
Compoziția este îmbunătățită prin administrarea unui agent vasodilatator în no circulație, pentru modularea răspunsului sexual uman, într-o cantitate eficace pentru creșterea debitului sanguin în zona genitală. Conform invenției, modularea răspunsului sexual uman la bărbat și la femeie este asigurată la cerere, prin administrarea unei cantități eficace de vasodilatator din agentul respectiv, într-o formulare orală. Agenții vasodilatatori utili în prezenta invenție includ, dar nu numai, grupul format din mesilat 145 de fentolamină, clorhidrat de fentolamină, fenoxibenzamină, iohimbină, nitrați organici (de exemplu, nitroglicerină), timoxamină, imipramină, verapamil, izoxsuprină, naftidrofuril, tolazolină și papaverină. Agentul vasodilatator imediat preferat este mesilatul de fentolamină. Formularea orală imediat preferată cuprinde în combinație, un agent vasodilatator într-o tabletă rapid dizolvabilă. Tablete rapid dizolvabile preferate 150 au un timp de dezintegrare, de la aproape un minut, la aproape 10 min. Cele mai preferate sunt tabletele rapid dizolvabile, având timpi de dezintegrare de mai puțin de un minut. Doze orale preferate de mesilat de fentolamină în formulările prezentei invenții sunt, de la aproape 5, la aproape 80 mg.
Prezenta invenție se referă în mod specific, la îmbunătățirea tratamentului a 155 impotenței masculine, prin administrarea unui agent vasodilatator într-o cantitate capabilă să crească fluxul sanguin la nivelul penisului, fiind posibilă capacitatea de erecție la cerere prin administrarea orală a vasodilatatorului.
în mod preferabil, cantitatea de agent vasodilatator folosit în aplicarea invenției pentru tratamentul impotenței masculine devine eficace pentru îmbunătățirea capa- îeo cității de erecție, într-o perioadă, de la aproape un minut până, la aproape 60 min, după administrarea agentului.
Invenția se referă, de asemenea, în mod specific pentru modularea fazelor de excitație și de platou ale răspunsului sexual feminin, la cerere, prin administrare orală a unei cantități eficace de agent vasodilatator. ies
Compoziția, conform invenției, este utilă în pregătirea pentru raportul sexual, în virtutea capacității de a modula răspunsul sexual, atât la bărbați, cât și la femei.
Prezenta invenție descrie utilizarea într-o compoziție, a unei substanțe având activitate vasodilatatoare pentru fabricarea unui medicament pentru administrare orală care să modifice, la cerere, răspunsul sexual la om și mai precis, să îmbunătă- no țească capacitatea erectilă ca răspuns la stimularea sexuală. Substanțe vasodilatatoare utile pentru fabricarea medicamentului includ, dar nu numai, mesilat de fentolamină, clorhidrat de fentolamină, fenoxibenzamină, iohimbină, nitrați organici, timoxamină, imipramină, verapamil, izoxsuprină, naftidrofuril, tolazolină și papaverină.
Răspunsul sexual uman, atât la bărbat, cât și la femeie implică o interdepen- 175 dență complexă între factori endocrini, neurologici și fiziologici, care determină anumite răspunsuri fiziologice și anatomice, atât la bărbați, cât și la femei.
Deși sunt diferențe evidente de răspuns sexual între bărbați și femei, răspunsul erectil este un aspect comun. Răspunsul erectil, atât la bărbați, cât și la femei este rezultatul îmbibării cu sânge a țesuturilor erectile ale aparatului genital, ca răspuns ιθο la stimularea sexuală (fizică, fiziologică sau ambele).
Vascularizația care deservește țesutul erectil, atât la bărbați, cât și la femei este similară. Mai precis, atât la bărbați, cât și la femei, circulația arterială a țesuturilor erectile ale aparatului genital derivă din artera iliacă comună, care se ramifică
RO 116866 Bl din aorta abdominală. Artera iliacă comună se bifurcă în arterele iliace externă și internă. Artera rușinoasă internă derivă din cea mai mică dintre cele două ramuri terminale ale trunchiului anterior al arterei iliace interne. La femeie, artera rușinoasă internă se ramifică, dând artera perineală superficială care vascularizează labiile. O altă ramură a arterei rușinoase interne este artera bulbară care vascularizează bulbii vestibulari și țesutul erectil al vaginului. Artera corpului cavernosm o altă ramură din artera rușinoasă internă, vascularizează corpul cavernos al clitorisului. încă o altă ramură a arterei rușinoase interne este artera dorsală a clitorisului care vascularizează zona dorsală a clitorisului și se termină în gland și în pliurile membranoase care încojoară clitorisul și care corespund prepuțului de la bărbat.
La bărbat, artera rușinoasă internă se ramifică în artera dorsală a penisului (care și ea se ramifică într-o ramură stângă și una dreaptă), și artera corpului cavernos, toate alimentând cu sânge corpul cavernos. Artera dorsală a penisului este analoagă arterei dorsale clitoridiene de la femeie, în timp ce artera corpului cavernos de la bărbat este analoagă arterei cu același nume de la femeie.
Răspunsul erectil la bărbat este reglat de sistemul nervos autonom care controlează fluxul sanguin în penis prin interacția nervilor periferici asociați vaselor arteriale din interiorul și din jurul corpului cavernos. în stare neirigată sau de repaus, arterele ce deservesc corpul cavernos sunt menținute într-o stare de constricție relativă, limitând prin aceasta fluxul de sânge în corpul cavernos. Totuși, în stare irigată, mușchii netezi ai arterelor se relaxează sub influența catecolaminelor și fluxul sanguin în corpul cavernos crește mult, determinând expansiunea și rigidizarea penisului. Brindley, supra (1986) lansează ipoteza că prin contracția mușchilor netezi se deschid valvule prin care sângele poate curge de la corpul cavernos în venele extracavernoase. în conformitate cu afirmațiile lui Brindely (1986), când mușchii netezi respectivi se relaxează, valvulele se închid, diminuând scurgerea venoasă a sângelui din corpul cavernos, aceasta determinând îmbibarea cu sânge a corpului cavernos și erecție.
Răspunsul sexual preorgasmic la femei poate fi divizat în două etape distincte. Atât, faza de excitație, cât și faza de platou implică vasodilatație și îmbibare cu sânge arterial (congestie vasculară) a aparatului genital, într-un mod similar cu răspunsul erectil de la bărbat.
Faza de excitație a răspunsului sexual la femeie este caracterizată prin congestie vasculară în pereții vaginului, care determină transudația secrețiilor vaginale și lubrifierea vaginului. în plus, treimea internă a vaginului se dilată, iar colul și corpul uterului vor fi ascensionate. Aceasta se asociază cu aplatizarea și ascensiunea labiilor mari și cu o creștere a dimensiunii clitorisului. [Kolodny și colaboratorii, Textbook of Sexual Medicine, Little și Brown, Boston, MA (1979)].
Faza de platou urmează după faza de excitație, în cadrul răspunsului sexual la femeie, și este caracterizată printr-o congestie vasculară pronunțată la nivelul treimii externe a vaginului, determinând o îngustare a orificiului vaginal și o retracție a frâului și glandului clitoridian pe simfiza pubiană. Aceste răspunsuri se însoțesc și de congestie vasculară marcată a labiilor [Kolodny, supra (1979)].
Aspectele vasculocongestive ale răspunsului sexual feminin nu sunt limitate doar la aparatul genital și anume, apare și congestia areolară, astfel, încât maschează câteodată, întărirea sfârcurilor care apare anterior, însoțind de obicei faza de excitație.
RO 116866 Bl
235
Insuficiența răspunsului erectil la bărbat care nu permite realizarea penetrării vaginale și raportul sexual, este numită impotență. Impotența are numeroase cauze posibile care se pot împărți în câteva clasificări generale. Impotența de cauză endocrină, poate rezulta din insuficiență gonadală primară, diabet zaharat avansat, hipotiroidism, și ca una dintre sechelele secundare adenomului hipofizar, hipogonadism idiopatic sau dobândit, hiperprolactinemie și alte disfuncții endocrine.
Bolile sistemice cronice precum ciroza, insuficiența renală cronică, neoplazii și alte boli sistemice pot.de asemenea, să determine impotență. Impotența neurogenă care are origine în sistemul nervos central poate fi determinată de dereglări ale lobului temporal cauzate de traumatisme, epilepsie, neoplasme și lovituri, leziuni intramedulare ale măduvei spinale, paraplegie, și boli demielinizante. Cauzele neurogene de impotență care au originea în sistemul nervos periferic includ neuropatii somatice sau autonome, neoplasme pelvine, granuloame, traumatisme și altele. Cauze urologice de impotență includ prostatectomia completă, traumatisme locale, neoplasme, boala lui Peyronie și altele. în plus, așa cum s-a discutat mai sus, un procent semnificativ de cazuri de impotență sunt de natură vasculară.
Aproape jumătate din cazurile de impotență masculină pot fi psihogene, deoarece nu se decelează nici o cauză organică imediată. Chiar și când se pare că există o cauză organică la baza impotenței, și factorii psihologici pot juca un rol semnificativ în sensul acesta.
Prezenta invenție este concepută pentru a modifica aspectele circulatorii ale răspunsului erectil, la cerere, utilizând agenți vasoactivi administrați în circulație, folosind compoziții rapid dizolvabile administrate oral.
Se pot folosi în aplicarea acestei invenții un număr de agenți vasoactivi, pe baza demonstrării eficacității lor sistemice ca vasodilatatori. Substanțe vasodilatatoare utile le includ pe acelea clasificate, în mod general, ca antagoniști α-adrenergici, amine simpatomimetice și pe acei agenți care prezintă activitate directă de relaxare a mușchilor netezi vasculari. Antagoniști oadrenergici tipici includ clorhidrat de fentolamină, mesilat de fentolamină, fenoxibenzamină, tolazolină, dibenamină, iohimbină și alții. Mesilatul de fentolamină este un agent vasodilatator σ-adrenergic preferat pentru utilizare în aplicarea prezentei invenții. O amină simpatomimetică tipică, studiată pentru utilizarea în metoda prezentei invenții este nilidrina și, de asemenea, este studiată și utilizarea altor amine simpatomimetice având activitate vasodilatatoare.
Acidul nicotinic (sau alcoolul nicotinilic) are activitate vasodilatatoare directă utilă în aplicarea prezentei invenții. Este, de asemenea, studiată utilizarea papaverinei, un relaxant nespecific al mușchiului neted, care posedă activitate vasodilatatoare și care a fost utilizat pentru tratarea impotenței masculine prin injectare directă în corpul cavernos, fie singur, fie în combinație cu alte substanțe, cum ar fi fentolamină. Nitrații organici precum nitroglicerina și nitratul de amil au activitate vasodilatatoare pronunțată, în virtutea capacității lor de a relaxa mușchii netezi vasculari și sunt astfel studiați în scopul utilizării, conform invenției. Alte substanțe vasoactive utile în aplicarea prezentei ivenții includ, fără limitare, timoxamină, imipramină, verapamil, naftidrofuril și izoxsuprină.
Compoziția exclude necesitatea unei terapii continue, prin furnizarea unei singure doze pentru obținerea unei capacități de erecție rapid ameliorabilă, la cerere.
240
245
250
255
260
65
270
275
RO 116866 Bl
Conform prezentei invenții, agentul vasodilatator este administrat oral sub forma unei tablete rapid dizolvabile, a unei tablete rapid dizolvabile care se mestecă, sub formă de soluții, formulări efervescente și alte formulări administrate oral care permit introducerea rapidă a substanței vasodilatatoare în circulație, astfel,încât să amelioreze capacitatea de erecție într-o perioadă scurta de timp (la cerere], după administrarea unei doze unice de agent.
Compoziția, prezentei invenții, este astfel mult mai convenabile și ajută la diminuarea oricăror efecte secundare care ar putea apare ca rezultat al unei administrări continue sau zilnice de medicamente. în plus, permit mai multă spontaneitate în activitatea sexuală decât alte metode precum injectarea de vasodilatatori intracavernos.
Seria de exemple care urmează, intenționează a fi ilustrative pentru prezenta invenție și nu limitează domeniul invenției, care este stabilit în revendicările anexate.
Se dau mai jos, mai multe exemplele de realizare ale invenției:
Exemplul 1 descrie compoziții, rapid dizolvabile pentru administrarea orală a agenților vasodilatatori. Exemplul 2 descrie biodisponibilitatea mesilatului de fenolamină atunci când se administrează, utilizând o formulare orală rapid dizolvabilă. Exemplul 3 descrie efectul administrării unei formulări orale rapid dizolvabile de mesilat de fentolamină asupra capacității erectile masculine. Exemplul 4 descrie alți agenți vasoactivi utili în modularea răspunsului sexual uman. Exemplul 5 se adresează aplicării prezentei invenții în modularea răspunsului erectil la femei.
Exemplul 1. Formulări rapid dizolvabile pentru administrarea orală de agenți vasodilatatori
Prezenta invenție se referă la compoziții rapid dizolvabile administrate oral pentru eliberarea rapidă a agenților vasodilatatori în circulația sistemică, permițând prin aceasta o declanșare rapidă (la cerere], a unei capacități ameliorate de erecție ca răspuns la stimularea sexuală. Invenția se referă, de asemenea, și la alte compoziții administrate oral pentru ameliorarea “la cerere” a capacității erectile ca răspuns la stimularea sexuală, incluzând tablete de mestecat, formulări efervescente, soluții, pastile, comprimate, pulberi, soluții, suspensii, emulsii, sau pulberi încapsulate cu capsule de gelatină sau de alt tip.
O compoziție tipică de tabletă rapid dizolvabilă care include mesilat de fentolamină este expusă în tabelul 1:
Tabelul 1
mg/tabletă | |
Mesilat de fentolamină, USP | 40 |
Dioxid de siliciu, NF | 8 |
Acid stearic, NF | 4 |
Lactoză NF | 212 |
Celuloză microcristalină, NF | 120 |
Croscarmeloză sodică NF | 16 |
Greutate totală tabletă | 400 |
RO 116866 Bl
Ingredientele stabilite în tabelul 1 (și acele formulări de tablete utilizate, stabilite 320 mai jos) au fost divizate fin și amestecate complet, înainte de a fi formate prin compresie în tablete având greutate totală de 400 mg. Alte metode de amestecare și formare de tablete vor fi ușor de imaginat pentru cei specializați în domeniu. Caracteristici fizice ale tabletei preparate prin această metodă includ o duritate medie de 10,7 kp, o grosime medie de aproape 0,20 inch și un timp de dezintegrare mediu de 325 aproape 0,71 min.
Așa cum se arată în tabelul 1, dezintegrantul, croscarmeloză sodiu, NF (disponibil ca Ac-Di-SollR), de la FMC Corporation) a fost folosit pentru a accelera dizolvarea tabletei, deși și alți dezintegranți, precum aceia descriși mai jos pot fi utilizați pentru a obține același efect. 330
Tabletele utile, în aplicarea prezentei invenții, pot include și alte excipiente farmaceutice, săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, materiale de suport, și alte substanțe bine cunoscute în domeniu. Agenți tampon; agenți aromatizanți; umpluturi inerte precum lactoză, sucroză, amidon de porumb; agenți de legare precum gumă arabică, amidon de porumb, sau gelatină. Dezintegranți, precum 335 amidon din cartof și acid analgezic, precum și alți dezintegranți disponibili din punct de vedere comercial, incluzând Explotab(R1 glicolat amidon de sodiu, Polyplasdone XLlFn crospovidonă NF, Amidon 1500lR1 amidon pregelatinizat NF. Gissinger et al, în “O evaluare comparativă a proprietăților câtorva dezintegranți de tablete”, Drug Development arid Industrial Pharmacy 6(5):511-536(1980) descrie, de asemenea, 340 alți dezintegranți și metode de măsurare a timpului de dezintegrare al tabletelor și este conținut în prezenta prin referință. O metodă pentru măsurarea timpilor de dezintegrare a tabletelor este, de asemenea, precizată în European Pharmacopeia 1980 și care este, de asemenea, conținută în prezenta prin referință. Timpii de dezintegrare preferați, pentru aplicarea prezentei invenții, sunt sub 20 min. Mai 345 preferați sunt timpii de dezintegrare de 2 min sau mai puțin. Cel mai preferat este un timp de dizolvare de mai puțin de un minut. Timpii de dizolvare preferați pot varia în funcție de proprietățile farmacocinetice ale agentului vasodilatator.
Compoziția utilă în aplicarea prezentei invenții poate varia, atât cât compoziția își menține proprietățile de dizolvare rapidă și biodisponibilitate îmbunătățită a ingre- 350 dientelor sau ingredientului activ.
Alt exemplu de formulare pentru o tabletă rapid dezintegrabilă este descris în US 5298261, Pebley și colaboratorii (brevetul 261), care este conținut în prezenta prin referință. Acest brevet descrie o tabletă rapid dizolvabilă, conținând o substanță medicamentoasă și o rețea matrice care a fost uscată în vid, sub punctul de echilibru 355 de înghețare a matricei, dar deasupra temperaturii ei de prăbușire. Rețeaua matrice precizată în brevetul menționat conține, de preferat o gumă, un hidrocarbonat, și Substanța medicamentoasă. Gume preferate includ guma arabică, guar, xantina, carrageenan sau gumă tragacantă. Hidrocarbonați preferați descriși în brevetul menționat includ manitol, dextroză, suncroză, lactoză, maltoză, maltodextrina sau 360 solide din sirop de porumb.
O altă formulare rapid dizolvabilă este descrisă în brevetul US 5079018, Ecanow care este conținută în prezenta prin referință. Brevetul menționat descrie un material de suport rapid dizolvabil care conține un medicament, o structură - schelet provizorie dintr-un material spumant sau gel hidratabil, de preferat un material 365 proteinaceu.
RO 116866 Bl
Compozițiile de mai sus sunt date cu scop de exemplu, putând fi imaginate și alte formulări rapid dizolvabile de către cei specializați în domeniu.
Exemplul 2. Biodisponibilitatea mesilatului de fentolamină sub formă de formulare rapid dizolvabilă administrată oral
Studii preliminare au fost îndreptate în sensul comparării biodisponibilității unei doze unice de 40 mg de mesilat de fentolamină, când se administrează sub formă de tabletă rapid dizolvabilă administrată oral cu biodisponibilitatea mesilatului de fentolamină, când se administrează într-o tabletă compactă cu eliberare standard.
Tabletele rapid dizolvabile conținând 40 mg de mesilat de fentolamină au fost preparate așa cum este descris în tabelul 1. Tabletele compacte cu eliberare standard conținând 40 mg de mesilat de fentolamină au fost preparate după cum urmează:
Tabelul 2
Tabletă compactă cu eliberare standard
mg/tabletă | |
Mesilat de fentolamină, USP | 40 |
Dioxid de siliciu, NF | 8 |
Acid stearic, NF | 4 |
Fosfat dicalcic, dibazic, USP | 228 |
Celuloză microcristalină, NF | 128 |
Greutate totală a tabletei | 400 |
Tabletele au fost formate prin comprimare directă. Caracteristici fizice ale tabletelor preparate conform tabelului 2 includ o duritate de 11,5 Kp, o grosime medie a tabletei de 0,16 inch și un timp mediu de dezintegrare de aproape 26,33 min.
în cursul studiilor preliminare, s-a administrat unui grup de voluntari, o doză unică de 40 mg de fentolamină, fie într-o compoziție de tabletă rapid dizolvabilă, fie într-o tabletă compactă cu eliberare standard.
S-au recoltat probe de sânge de 5 ml,de la fiecare individ, înainte de administrarea dozei, la 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,5 și 2 h, după administrarea formulării și s-a determinat nivelul plasmatic de fentolamină, utilizând cromatografia în gaz cu detectarea captării de electroni după cum urmează.
S-au extras fentolamină (CIBA GEIGY AG] și BA 11038 standard intern (CIBA GEIGY AG] din plasmă umană alcalinizată și heparinizată cu alcool izoipropilic 5% în toluen. Compușii de interes au fost extrași din nou din stratul organic cu o soluție acidă (de exemplu, 0,05 M acid sulfonic) se alcalinizează din nou și se extrag cu alcool izopropilic 5% în toluen. Solventul organic a fost apoi evaporat și extractele uscate au fost reconstituite cu hexani derivatizate cu heptafluorbutirilimidazol. Extractele au fost apoi spălate și reconstituite cu hexan. Apoi, au fost analizate prin injectare într-un cromatograf cu gaz echipat cu o coloană capilară cu calibru mare DB-5 și cu un detector al capturii de electroni. Domeniul liniar al concentrației de fentolamină prin această metodă a fost de 5-400 ng/ml și limita cea mai joasă de cuantificare precisă
RO 116866 Bl a fost de 5 ng/ml. Nivelele de fentolamină au fost determinate prin comparație cu o curbă standard generală, folosind concentrații cunoscute de fentolamină în soluție prelucrată, utilizând procedeul descris mai sus.
Tabelul 3 precizează concentrația plasmatică de fentolamină la voluntari ce primesc o doză de 40 mg de mesilat de fentolamină într-o formulare de tabletă compactă cu eliberare standard arătată în tabelul 2, la diverse intervale de timp de la administrare.
Tabelul 3
410
415
420
Concentrații plasmatice de fentolamină individuale și medii (ng/ml) după administrarea a 40 mg de mesilat de fentolamină Într-o tabletă compactă cu eliberare standard
VOLN | 0,25 h | 0,50 h | 0,75 h | 1,00 h | 1,50 h | 2,00 h |
1 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 |
2 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | 8,3 |
3 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 |
MEDIE | 0,0 | 0,0 | 0.0 | 0.0 | 0,0 | 2,8 |
STD.DEV | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 4,8 |
C.V.(%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 171 |
SEM | 0.0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0.0 | 2,8 |
N | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
MIN | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 |
MAX | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | 8,3 |
425
430
După cum se poate vedea în tabelul 3, nivele cuantificabile de fentolamină au fost detectate doar la unul din cei trei voluntari testați și au fost detectate, doar la 2 h, după administrarea tabletei. 435
Totuși, după cum se vede în tabelul 4 de mai jos, când acelorași voluntari li s-a administrat o doză, de 40 mg de mesilat de fentolamină într-o formulare de tabletă rapid dizolvabilă arătată în tabelul 1, s-au detectat în plasmă nivele cuantificabile de fentolamină chiar, la 0,25 h după administrare, cu un nivel plasmatic de vârf, care apare în intervalul, dintre 0,5 și 0,75 h de la administrare, scăzând sub valori 440 cuantificabile în intervalul, dintre 1,5 și 2 h, după administrare.
Tabelul 4
Concentrații plasmatice de fentolamină (ng/ml) individuale și medii după administrarea a 40 mg de mesilat de fentolamină într-o tabletă rapid dizolvabilă
Voluntar | 0,25 h | 0,50 h | 0,75 h | 1,00 h | 1,50 h | 2,00 h |
1 | 14,0 | 22,6 | 17,9 | 13,7 | 6,2 | < 5,0 |
2 | 11,2 | 15,9 | 14,7 | 12,6 | 6,6 | < 5,0 |
3 | 13,7 | 13,2 | 10,3 | 9.9 | 7,2 | < 5,0 |
MEDIE | 13,0 | 17,2 | 14,3 | 12,1 | 6,7 | 0,0 |
450
RO 116866 Bl
Tabelul 4 [continuare]
Voluntar | 0,25 h | 0,50 h | 0,75 h | 1,00 h | 1,50 h | 2,00 h |
STD.DEV | 1,5 | 4,8 | 3,8 | 2,0 | 0,5 | 0,0 |
C.V.(%) | 11,5 | 27,9 | 26,6 | 16,5 | 7,5 | 0 |
S.E.M. | 0,9 | 2,8 | 2,2 | 1.2 | 0,3 | 0,0 |
N | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
MIN | 11,2 | 13,2 | 10,3 | 9,9 | 6,2 | < 5,0 |
MAX | 14,0 | 22,6 | 17,9 | 13,7 | 7,2 | < 5,0 |
Având în vedere că datele arătate deasupra demonstrează că formularea orală rapid dizolvabilă de mesilat de fentolamină permite o absorbție mai rapidă a mesilatului de fentolamină în fluxul sanguin, decât în cazul formulărilor orale cu eliberare standard, s-a întreprins un studiu mai extins asupra biodiponibilității câtorva nivele de dozaj de mesilat de fentolamină administrat în formulare orală rapid dizolvabilă descrisă mai sus (40 mg de mesilat de fentolamină). Compozițiile au fost preparate după cum urmează:
Tabelul 5
mg/tabletă | |
Mesilat de fentolamină, USP | 20 |
Dioxid de siliciu, NF | 8 |
Acid stearic, NF | 4 |
Lactoză, NF | 232 |
Celuloză microcristalină, NF | 120 |
Croscarmeloză sodică, NF | 16 |
Greutate totală a tabletei | 400 |
Tabelul B
mg/tabletă | |
Mesilat de fentolamină, USP | 60 |
Dioxid de siliciu, NF | 8 |
Acid stearic, NF | 4 |
Lactoză, NF | 192 |
Celuloză microcristalină, NF | 120 |
Croscarmeloză sodică, NF | 16 |
Greutate totală a tabletei | 400 |
RO 116866 Bl
După amestecarea ingredientelor, tabletele au fost preparate prin comprimare directă. Caracteristicile fizice ale tabletelor, preparate conform tabelelor 5 și 6, sunt foarte asemănătoare cu acelea descrise pentru tabletele preparate conform tabelului 1.
în acest studiu șapte subiecți de sex masculin au fost selectați pe baza istoricului medical și al examenului fizic. Toți pacienții aveau impotență de cauză organică cu o durată de mai puțin de 3 - 4 ani.
în acest studiu, subiecții de sex masculin au primit una din compozițiile indicate mai sus de mesilat de fentolamină în dozele indicate. S-au recoltat 5 ml de sânge de la fiecare pacient înainte și la 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 și 8 h, după administrarea dozei și s-a măsurat nivelul plasmatic de fentolamină, așa cum s-a descris mai sus.
Tabelele 7, 8 și 9 arată rezultatele acestor studii.
Tabelul 7 ilustrează nivelul plasmatic de mesilat de fentolamină după administrarea a 20 mg doză de medicament într-o formulare de tabletă orală rapid dizolvabilă.așa cum este arătată în tabelul 5.
Așa cum se observă în tabelul 7, nivelele plasmatice medii de fentolamină ating un vârf de aproape 5,4 ng/ml în intervalul de timp, dintre 0,25 și 0,50 h, cu o scădere ulterioară a nivelului de fentolamină începând în intervalul, dintre 0,50 și 0,75 h.
Tabelul 8 ilustrează nivelele plasmatice medii de fentolamină după administrare de 40 mg doză în formulare orală rapid dizolvabilă arătata în tabelul 1.
Aceste date arată că nivele plasmatice medii de fentolamină ating un vârf de aproape 16,7 ng/ml la aproape 0,5 h, după administrare, în timp ce nivele cuantificabile de medicament au fost păstrate, timp de 2 h după administrare, iar doi pacienți au prezentat nive cuantificabile, chiar și la 4 h după administrare.
Tabelul 9 ilustrează concentrații plasmatice individuale și medii de fentolamină după administrarea unei doze, de 60 mg de mesilat de fentolamină într-o formulare orală, rapid dizolvabilă, arătată în tabelul 6.
490
495
500
505
510
515 rx cu
o ti
8,000 h | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | □ ui V | O o' | 0'0 | O | 0,0 | IX | o V | < 5,0 |
M 000'9 | O ui V | < 5,0 | O ui V | < 5,0 | O ui V | O ui V | O ui V | o o | O O | O | o o | IX | o ui V | O ui V |
4,000 h | O in V | < 5,0 | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O o | o o | O | □ o | IX | O ui V | O ui V |
2,000 h | cu co | < 5,0 | O ui V | O ui V | □ ui V | O ui V | O ui V | CD O | co cu | CD in cu | CJ) O | fx | O ui V | cu cd |
1,500 h | co r< | CD ui | O ui V | IX tx‘ | O ui V | i< | □ ui V | sf | CD co' | ui CD | ΙΩ | O ui V | co ix | |
st V r-· | < 5,0 | cri | O ui V | O ui V | o ui V | cu |x’ | O 'Cj | in | 00 cu | CD | IX | o ui V | st r- | |
0,750 h | CD cri | O ui | O cri | O ui V | O ui V | O ui V | CD o | ui | □ ui | O 00 CD | CD V | |X | o ui V | CD O |
□ s χ □ | IX CD | V 00 | O ui V | □ ui V | CD CD | □ ui V | rx CD | ui | r- CD | CO t— | C0 cu | [X | O ui V | IX CD T- |
0,250 h | O ui V | o iii V | O ui V | O ui V | cu ai | O ui V | co o Γ— | CD cu | CD sf | fx IX | ΓΧ | IX | O ui V | CO O |
0,167 h | < 5,0 | O ui V | < 5,0 | O ui V | < 5,0 | O ui V | □ ui V | O o | O O | o | o o | fx | O ui V | O ui V |
0,125 h | < 5,0 | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | □ ui V | O ui V | o o | O O | □ | o o | IX | O ui V | O ui V |
0,083 h | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | o o | O O | O | o o | IX | O ui V | O ui V |
§ O | <5,0 | O iii V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | O ui V | o o | O O | O | o o | rx | O ui V | O ui V |
ΝΊ0Λ | cu | co | in | CD | IX | MEDIE | STD. DEV | CT δ | S.B.M. | z | Z | X < |
LD <N LO
O eo iG lT) co lG o OJ iD
RO 116866 Bl
Tabelul 8
Concentrații plasmatice individulae și medii de fentolamină 54o
LO xgi ΙΌ
O Lf) ιΌ iD iD lO
8,000 h | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | o in V | < 5,0 | O lf) V | < 5,0 | 0'0 | O □ | O | O O | (X | ! < 5,0 | <5,0 |
8 co | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | O ID V | O LO V | < 5,0 | O O | 0,0 | O | O o | IX | < 5,0 | o in V |
4,000 h | < 6,3 | < 5,0 | < 5,0 | co ID | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | Γν V | co cu | 165 | - | |X | o in' V | co CD* |
2,000 h | IX CD | |X rx‘ | CD CD | CU oî | co CD | 10,8 | ID CD* | cu | 12,6 | ID □ | IX | IX r< | 11,4 | |
1,500 h | CD | □ o | 13,7 | 10,6 | IX cd' | 17,0 | 14,4 | 12,4 | IX cu | 21,8 | O | IX | IX cd' | 17,0 |
□ 8- | 16,3 | 10,5 | 14,3 | 15,3 | < 5,0 | 15,1 | O O cu | co' | cd' | 48,9 | Ti cu | [X | < 5,0 | o O cu |
0,750 h | 25,9 | 13,5 | CD ID | 17,9 | < 5,0 | 11,0 | CD z | 14,0 | CD oo' | 61,4 | LD co' | CD | O ID V | 25,9 |
0,500 h | 38,2 | 20,1 | 20,6 | 11,8 | < 5,0 | O ID V | 26,2 | 16,7 | 13,9 | 83,2 | CO in' | |X | < 5,0 | 38,2 |
0,250 h | CU co | 13,0 | O 00 | cu 00 | < 5,0 | O in' V | 00 cd | co cd' | IX | 74,6 | 00 | |X | < 5,0 | 13,0 |
IX O | < 5,0 | CD | < 5,0 | ’tf ID | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | (D | 00 cu' | 175 | - | ΓΧ | < 5,0 | cd' |
in ™ -c □ | o in V | o LO V | < 5,6 | CD ID | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | OD O | cu | 263 | 00 □ | |X | O id' V | CD in |
0,083 h | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | O in V | O 1Ό V | < 5,0 | < 5,0 | O O | o o | O | o o | ΓΧ | < 5,0 | O in V |
0,000 h | < 5,0 | O in V | < 5,0 | □ in V | < 5,0 | O LD V | O ID V | o o | o o | □ | o o | |X | < 5,0 | < 5,0 |
z _l O > | cu | co | in | CD | IX | MEDIE | STD. DEV | CV(%) | S.B.M. | z | ΝΙΙΛΙ | MAX |
Ο)
<υ -Q
00 | <5,0 | O in V | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | 0,0 | O □ | O | 0,0 | rx | o in V | < 5,0 |
6,000 h | ω LO | < 5,0 | < 5,0 | □ ui V | < 5,0 | □ ui V | < 5,0 | 0,6 | 2,0 | O in cu | 0,8 | rx | < 5,0 | 5,3 |
4,000 h | <r cu | co' | rx’ | 8,0 | O ui V | 5,8 | 8,3 | ιχ' | 3,7 | 52,1 | IX | < 5,0 | 12,4 I__________________________________________________________________________________________________ | |
Ο 8- CU | 18,6 | 13,7 | 16,3 | 14,6 | 6,7 | 13,5 | 16,7 | 14,3 | 3,8 | CD cd’ CU | IX | 6,7 | 18,6 | |
ο g- | co cd | 17,2 | 27,7 | 23,5 | 10,3 | 25,2 | 25,3 | 20,8 | 6,3 | 30,3 | cu | IX | 10,3 | IX rx’ cu |
ο 8- Τ“ | 13,4 | 25,1 | 43,8 | 32,1 | 12,2 | 17,4 | 37,7 | 26,0 | 12,3 | 47,3 | CD, | IX | 12,2 | 43,8 |
0,750 h | 15,5 | □ | 38,2 | 13,7 | 11,4 | 21,2 | cd' | rx, rx cu | 13,5 | 48,7 | in | fx | 13,7 | 46,1 |
0,500 h | 20,1 | 42,2 | < 15,4 | O ui V | 20,1 | 12,8 | 49,7 | 22,9 | 17,3 | 75,5 | 6,5 | IX | < 5,0 | 49,7 |
0,250 h | τ- ΟΟ | < 5,0 | O in V | < 5,0 | < 5,0 | 11,8 | 24,6 | 6,4 | DÎ | 147 | 3,6 | rx | < 5,0 | 24,6 I |
0,167 h | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | 5,7 | 5,3 | CD | 2,7 | 169 | O | IX | < 5,0 | 5,7 1 |
ΙΌ O | O iii V | < 5,0 | < 5,0 | O ΙΌ V | O ui V | O ui V | < 5,0 | 0'0 | 0,0 | O | 0,0 | rx | < 5,0 | < 5,0 t.....- ....... |
0,083 h | O in V | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | o O | O O | O | O O | rx | O ui V | o ui V |
O 8- O | < 5,0 | O ui V | O ΙΌ V | < 5,0 | < 5,0 | < 5,0 | O ui V | O o | 0,0 | O | O O | rx | O iii V | < 5,0 |
ΝΊ0Λ | cu | co | ΙΌ | CD | rx | MEDIE | STD. DEV | (%)A0 | S.B.M. | z | ΝΙΙΛΙ | MAX |
ΙΌ
Li)
Ο rLQ ι_ο Γ m ο ιΓ)
RO 116866 Bl
Rezultatele din tabelul 9 arată că nivelele plasmatice la pacienți primind 60 mg de 58o fentolamină într-o formulare orală rapid dizolvabilă au atins un vârf de aproape 2,27 ng/ml, după aproape 0,75 h de la administrare, în timp ce nivele cuantificabile de medicament au rămas în plasmă pentru cel puțin 4 h de la administrare.
Deși, studiile descrise mai sus au fost realizate utilizând o formulare rapid dizolvabilă, și alte formulări care permit absorbția rapidă a unui agent vasodilatator activ 585 și ameliorarea corespunzătoare a capacității erectile sunt cuprinse în domeniul prezentei invenții. De exemplu, prezenta invenție include și o formulare pentru o tabletă de mestecat arătată în tabelul 10.
590
Tabelul 10
mg/tabletă | |
Mesilat de fentolamină, USP | 40 |
Dioxid de siliciu, NF | 12 |
Acid stearic, NF | 12 |
Lactoză, NF | 100 |
Sweetrex | 348 |
Aspartam | 40 |
ProSweet | 8 |
Aromă de mentă 860-172 | 40 |
Greutate totală tabletă | 600 |
600
Exemplul 3. Efectul administrării unei formulări orale rapid dizolvabile de mesilat de fentolamină asupra capacității erectile
Cu scopul de a testa efectul unei formulări orale rapid dizolvabile de mesilat de fentolamină, asupra capacității de erecție, s-a făcut o singură probă. 605
Toți pacienții aveau impotență de etiologie organică. Pacienții au fost selectați în vederea includerii în lotul de probă pe baza istoricului medical și a examenului fizic, având o durată a impotenței de mai puțin de 3 - 4 ani. Fiecare pacient a primit două tablete; o tabletă ce conține 40 mg de mesilat de fentolamină (vezi tabelul 1) și o tabletă placebo din care lipsește mesilatul de fentolamină. 6io
Pacienții au fost rugați să ia o tabletă, cu 20 - 30 min înainte de a încerca raportul sexual. După una sau mai multe zile de la utilizarea primei tablete, pacienții au repetat cu cea de-a doua tabletă.
Pacienții au fost sfătuiți să nu consume alcool înainte de utilizarea tabletelor, și li s-a spus să nu se aștepte la apariția erecției fără stimulare sexuală. Pacienților ei5 li s-a spus că fiecare tabletă se poate dovedi a fi benefică și li s-a cerut să raporteze rezultatele și anume apariția erecției, penetrarea vaginală sau insuficiența obținerii unei erecții necesare pentru penetrarea vaginală. Pacienții au fost, de asemenea, rugați să raporteze efectele secundare. Rezultatele acestui studiu sunt ilustrate în tabelul 11.
620
RO 116866 Bl
Tabelului 11
Grupa | Tableta A medicament | Tableta B (placebo) | ||
S | U | S | U | |
A | 2 | 2 | 0 | 4 |
B | 1 | 3 | 0 | 4 |
Total | 3 | 5 | 0 | 8 |
S = erecție suficientă pentru penetrare vaginală U = erecție insuficientă pentru penetrare vaginală.
După cum se poate vedea în tabelul 11,50% din pacienții din grupul A care au luat compoziția orală rapid dizolvabilă, au fost capabili să obțină erecție suficientă pentru penetrare vaginală într-un interval, de 30 min de la administrarea medicamentului, în timp ce numai 33% din pacienții din grupul B au avut succes. De asemenea, așa cum se arată în tabelul 11, nu au existat pacienți care să răspundă la preparatul placebo.
Deși s-a obținut un succes semnificativ folosind o doză de 40 de mg de mesilat de fentolamină, se așteaptă ca doze cuprinse, între aproape 5 mg și, aproape 1OO mg de fentolamină, să fie utile în aplicarea prezentei invenții.
Exemplul 4. Agenți vasoactivi utili În modularea răspunsului sexual uman
Un număr de alți agenți vasoactivi pot fi folosiți în aplicarea prezentei invenții pe baza eficacității lor demonstrate ca vasodilatatori. Medicamente vasodilatatoare utile le includ pe acelea clasificate ca antagoniști cr-adrenergici, amine simpatomimetice și acei agenți care prezintă acțiune directă relaxantă pe mușchiul neted vascular.
Antagoniști cradrenergici tipici includ clorhidrat de fentolamină, mesilat de fentolamină, fenoxibenzamină, tolazolină, dibenamină, iohimbină și alții. Mesilatul de fentolamină este preferat în aplicarea prezentei invenții. 0 amină simpatomimetică tipică studiată pentru prezenta invenție este nilidrina, deși și alte amine simpatomimetice având activitate vasodilatatoare sunt, de asemenea, cuprinse de invenție.
Acidul nicotinic (sau alcoolul nicotinilic) are o activitate vasodilatatoare directă care este utilă în aplicarea prezentei invenții. Papaverina este, de asemenea, un microrelaxant nespecific al mușchiului neted, care are activitate vasodilatatoare și care a fost folosit pentru tratarea impotenței masculine prin injectare directă în corpul cavernos, fie singură, fie în combinație cu alte medicamente, precum fentolamină.
Nitrații organici, precum nitroglicerina și nitratul de amil, au de asemenea, o activitate vasodilatatoare pronunțată, în virtutea capacității lor de a relaxa mușchiul neted vascular. Alte substanțe medicamentoase vasoactive ce se pot utiliza în practica prezentei invenții includ și, nu numai, timoxamina, imipramina, verapamil, nafidrofuril, izoxsuprina și altele.
în aplicarea prezentei invenții, acești agenți vasoactivi sunt administrați sub formă de preparat rapid dizolvabil pentru administrare orală, sau sub formă de alte preparate precum, comprimate, pastile, tablete de mestecat, formulări efervescente, pulberi, soluții și alte formulări care asigură o eliberare rapidă a agentului vasodilatator în circulația sistemică și care asigură la cerere avanajele prezentei invenții.
RO 116866 Bl
Doze adecvate pentru fiecare dintre agenții vasoactivi și pentru fiecare cale de administrare sunt rapid determinate de aceia, care sunt în mod obișnuit specializați 665 în domeniu. De exemplu, pentru a determina doza adecvată pentru fiecare dintre agenții vasodilatatori ai prezentei invenții, o persoană specializată în domeniu poate folosi ca punct de plecare, dozajul obișnuit publicat al vasodilatatorului. Dozele orale uzuale pentru vasodilatatori disponibili în comerț, pot fi găsite în Physician’s Desk Reference publicat anual de Medical Economic data, Montvale New Jersey, și în 67o literatura medicală disponibilă.
Ca exemplu, Pavabid(R1, clorhidrat de papaverină, orală, este disponibil de la Marion Merrell Dow și se administrează în mod normal către 150 mg, la 12 h pentru a obține efectele vasodilatatoare.
Doza orală de Calon(R) (clorhidrat de verapamil) disponibil de la Searle este 67 5 determinată prin dozare la pacientul respectiv cu, de la 120 la aproape 240 mg, de medicament la 12 h, doza specifică depinzând de răspunsul individual al pacientului la medicament.
Clorhidratul de iohimbină, disponibil ca DaytohimbinlR) (Dayzon Pharmaceuticals), YaconlR,(Palisades Pharmaceuticals), și Yohimex1^ (Kramer) este administrat oral, 5,4 68o mg de trei ori pe zi.
Clorhidratul de imipramină este disponibil de la Geigy sub denumirea de Tofranil și este administrat oral de 4 ori pe zi, într-o doză totală cuprinsă, între 50 și în jur de 150 mg pe zi.
Pamoatul de imipramină este, de asemenea, disponibil de la Geigy și se ess administrează în doze orale de întreținere, de 150 mg/zi.
Folosind dozajele orale stabilite, ca puncte de plecare, dozajul optim pentru calea specifică de administrare poate fi determinat prin măsurarea fluxului sanguin arterial bazai în circulația genitală a pacientului înainte de administrarea medicamentului, folosind un velocimetru ultrasonic Dopppler, așa cum s-a descris în PCT/US e?o 94/09048, Zorgniotti et al. Alte metode precum termografia, pletismografia, metode radiometrice sau scintigrafice, și alte metode bine cunoscute în domeniu, pot fi, de asemenea, utilizate pentru a evalua fluxul sanguin în zona genitală. Având stabilit fluxul sanguin liniar de bază, pot fi administrate diverse dozaje din vasodilatatorii respectivi, folosind formulările cuprinse de prezenta invenție și poate fi măsurat efectul lor asupra fluxului sanguin. Amplitudinea creșterii fluxului sanguin necesară pentru a modula sau a crește răspunsul sexual la om poate varia de la individ la individ, dar este rapid determinată așa cum este descris în PCT/US 94/09048, Zoroniotti și colaboratorii. în plus, la pacienți luați individual se poate determina dozajul optim prin titrare cu diverse doze din vasodilatatorii respectivi. ~oo
Studiile fluxului vascular pot fi, de asemenea, cuplate cu evaluările responsivității sexuale, fapt demonstrat prin ameliorarea capacității erectile ca răspuns la stimulare sexuală.
Exemplul 5. Modularea răspunsului sexual la femeie
Așa cum am discutat mai sus, există similitudini evidente între anatomia vascu- ?os Iară a aparatului genital masculin și feminin, precum și în ceea ce privește răspunsul erectil facilitat de această vascularizație. Atât la bărbați, cât și la femei, răspunsul erectil apare când, sub influența stimulării fiziologice și fizice, fluxul sanguin în zona genitală crește în virtutea relaxării mușchilor netezi în arterele ce vascularizează aparatul genital.
710
RO 116866 Bl
Metode și formulări ale prezentei invenții pot fi utilizate pentru a ameliora sau a spori răspunsul erectil la femeia al cărui răspuns sexual este alterat, fapt demonstrat prin capacitate diminuată de a produce lubrifiere vaginală suficientă pentru a facilita o penetrare confortabilă și prin alte simptome de responsivitate sexuală alterată, care ar putea fi corelate cu răspunsul erectil.
Ca și în cazul răspunsului sexual la bărbat, în absența oricărei disfuncții diagnosticate clinic a răspunsului erectil feminin, metodele prezentei invenții pot fi utilizate pentru sporirea răspunsului sexual normal al femeii. Aspectul “la cerere” al prezentei invenții va permite un răspuns mai rapid la stimulare sexuală împreună cu o senzație intensificată asociată cu fazele de excitație și de platou ale răspunsului sexual feminin, în virtutea fluxului sanguin crescut în țesuturi.
în practică, creșterea răspunsului sexual feminin folosind prezenta invenție se realizează aproape în același fel ca în cazul acelora descrise pentru bărbați, așa cum s-a descris mai sus.
O doză vasodilatatoare eficace de agent vasodilatator este administrată la o femeie sub forma preparatelor prezentei invenții. Dozele adecvate pentru agentul vasodilatator particular pot fi rapid determinate utilizând metodele descrise în exemplul
4. Răspunsul femeii poate fi măsurat utilizând metodele descrise în Masters, W.H. și Johnson, V.E, Human Sexual Response, Little Brown, și colaboratorii, Boston 81966) care este conținută în prezenta prin referință. Pot fi folosite metode pentru măsurarea fluxului sanguin, inclând velocimetria ultrasonică Doppler, termografia, utilizând de exemplu, un transductor de flux sanguin izotermic, metode radioscintigrafice, fotopletismografie, dar și alte metode bine cunoscute în domeniu. în plus se poate măsura contracția treimii distale a vaginului, deoarece este caracteristică fazei de platou a răspunsului sexual feminin, folosind metode și echipament bine cunoscute în domeniu, incluzând, dar nu numai calibre în tensiune sau alte dispozitive pentru măsurarea contracției musculare sau a tensiunii musculare.
în plus, răspunsul sexual crescut poate fi măsurat într-un mod mult mai subiectiv, pur și simplu cerând subiectului de sex feminin să descrie orice schimbare a senzației adusă de administrarea vasodilatatorului prin metodele prezentei invenții. Martori placebo adecvați ar trebui, de asemenea, utilizați pentru a se constata dacă efectul este sau nu atribut administrării de vasodilatator.
Concretizări preferate ale prezentei invenții implică administrarea de la aproape 5 la aproape 80 mg de mesilat de fentolamină într-o formulare orală rapid dizolvabilă a prezentei invenții cu aproape un minut până la aproape o oră înainte de, și în timpul pregătirii raportului sexual. Totuși, poate fi utilizat oricare dintre agenții vasodilatatori cuprinși în domeniul prezentei invenții.
Revendicări
Claims (13)
1. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, caracterizată prin aceea că, conține 20...60 părți agent vasodilatator, 16 părți dezintegrant, precum și excipiente acceptabile farmaceutic până la 400 părți, părțile fiind exprimate în greutate, condiționată sub formă de tablete, cu un timp de dizolvare în intervalul, de la 1 la 10 min.
RO 116866 Bl
760
2. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține ca agent vasodilatator 20...60 părți fentolamină, părțile fiind exprimate în greutate.
3. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, conține, de la 5...80 mg fentolamină.
4. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că, conține 80 mg fentolamină.
5. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că, conține 40 mg fentolamină.
6. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține ca agent vasodilatator 20...60 părți mesilat de fentolamină, părțile fiind exprimate în greutate.
7. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, conține, de la 5...80 mg mesilat de fentolamină.
8. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, conține 80 mg mesilat de fentolamină.
9. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, conține 40 mg mesilat de fentolamină.
10. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține ca agent vasodilatator 20...60 părți clorhidrat de mesilat de fentolamină, părțile fiind exprimate în greutate.
11. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că, conține ca agent vasodilatator 5...80 mg clorhidrat de fentolamină.
12. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că, conține 80 mg clorhidrat de mesilat de fentolamină.
13. Compoziție pentru modularea răspunsului sexual, conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că, conține 40 mg clorhidrat de mesilat de fentolamină.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/431,145 US5731339A (en) | 1995-04-28 | 1995-04-28 | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
PCT/US1996/005816 WO1996033705A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO116866B1 true RO116866B1 (ro) | 2001-07-30 |
Family
ID=23710676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO97-01998A RO116866B1 (ro) | 1995-04-28 | 1996-04-26 | Compozitie pentru modularea raspunsului sexual |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5731339A (ro) |
EP (2) | EP0767660B1 (ro) |
JP (2) | JP3469901B2 (ro) |
KR (1) | KR100363056B1 (ro) |
CN (1) | CN101816638A (ro) |
AR (1) | AR001739A1 (ro) |
AT (1) | ATE185695T1 (ro) |
AU (1) | AU710111B2 (ro) |
BG (1) | BG63071B1 (ro) |
BR (1) | BR9604983A (ro) |
CA (1) | CA2219502C (ro) |
CZ (1) | CZ294350B6 (ro) |
DE (1) | DE69604762T2 (ro) |
DK (1) | DK0767660T3 (ro) |
EE (1) | EE03472B1 (ro) |
ES (1) | ES2140847T3 (ro) |
GR (1) | GR3032182T3 (ro) |
HU (1) | HU222044B1 (ro) |
IL (1) | IL117871A (ro) |
IS (1) | IS4598A (ro) |
LT (1) | LT4404B (ro) |
LV (1) | LV12038B (ro) |
MD (1) | MD1663C2 (ro) |
NO (1) | NO314746B1 (ro) |
NZ (1) | NZ307020A (ro) |
PL (1) | PL185528B1 (ro) |
PT (1) | PT767660E (ro) |
RO (1) | RO116866B1 (ro) |
RU (2) | RU2177786C2 (ro) |
SI (1) | SI9620058A (ro) |
SK (1) | SK283847B6 (ro) |
TR (2) | TR199701260T1 (ro) |
UA (1) | UA70277C2 (ro) |
WO (1) | WO1996033705A1 (ro) |
ZA (1) | ZA963380B (ro) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
US6387407B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-05-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Topical drug preparations |
US5897880A (en) | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
US6251436B1 (en) | 1995-09-29 | 2001-06-26 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
US6258032B1 (en) * | 1997-01-29 | 2001-07-10 | William M. Hammesfahr | Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus |
US6323211B1 (en) * | 1996-02-02 | 2001-11-27 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods for treating sexual dysfunctions |
US20020143007A1 (en) * | 1996-02-02 | 2002-10-03 | Garvey David S. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use |
US6294517B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-09-25 | Nitromed, Inc. | Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use |
US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
US6469065B1 (en) | 1996-02-02 | 2002-10-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use |
US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
USRE37234E1 (en) | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
DE69835288T2 (de) * | 1997-05-19 | 2007-07-19 | Zonagen, Inc., The Woodlands | Kombinationstherapie zur modulation der humanen sexualreaktion |
US20030004170A1 (en) * | 1997-05-19 | 2003-01-02 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
JP2002505676A (ja) * | 1997-06-23 | 2002-02-19 | クイーンズ ユニバーシティー アット キングストン | 微量投与療法 |
JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ,インク. | 男性***機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
US5947901A (en) | 1997-09-09 | 1999-09-07 | Redano; Richard T. | Method for hemodynamic stimulation and monitoring |
US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
JP2001520999A (ja) | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ, エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
EP1054626A1 (en) | 1998-01-13 | 2000-11-29 | Urometrics, Inc. | Devices and methods for monitoring female arousal |
FR2774593B1 (fr) * | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Philippe Gorny | Obtention d'un medicament destine a combattre les dysfonctions sexuelles feminines |
WO1999059584A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
US6011043A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-04 | Schering Corporation | Combination of phentolamine and apomorphine for the treatment of human sexual function and dysfunction |
US6627663B2 (en) | 1998-08-03 | 2003-09-30 | W. Jerry Easterling | Noninvasive method for treating hemangiomas through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method |
US6525100B1 (en) | 1998-08-03 | 2003-02-25 | W. Jerry Easterling | Composition and method for treating peyronie's disease and related fibrotic tissue disorders |
US6031005A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-29 | Easterling; W. Jerry | Composition and method for treating Peyronie's disease and related connective tissue disorders |
US20040170675A1 (en) * | 1998-08-03 | 2004-09-02 | Easterling W. Jerry | Noninvasive method for treating cellulite through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method |
GR1003199B (el) * | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
CA2340206A1 (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Queen's University At Kingston | Use of anti-pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction |
US6482426B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-11-19 | Zonagen, Inc. | Compositions for the treatment of male erectile dysfunction |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
US6706682B2 (en) * | 1999-01-21 | 2004-03-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Uses of vascular endothelial growth factor in the treatment of erectile dysfunction |
CA2362918A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Elizabeth Stoner | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
MXPA01010021A (es) * | 1999-04-06 | 2002-07-30 | Zonagen Inc | Metodos para la modulacion de la respuesta sexual humana.. |
JP2002543128A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-17 | リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 雌性覚醒障害の処置 |
IT1312310B1 (it) | 1999-05-07 | 2002-04-15 | Recordati Ind Chimica E Farma | Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale |
US20010003120A1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-06-07 | M. D. Robert Hines | Method for treating erectile dysfunction |
US6916845B2 (en) * | 1999-06-17 | 2005-07-12 | Zhongcheng Xin | Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction |
US6730065B1 (en) * | 2000-09-15 | 2004-05-04 | Ocularis Pharma, Inc. | Night vision composition |
US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
US6730691B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-05-04 | Miles A. Galin | Uses of alpha adrenergic blocking agents |
NZ522930A (en) * | 2000-05-12 | 2004-10-29 | Novalar Pharmaceuticals Inc | Local anesthetic methods and kits |
US6737084B2 (en) | 2000-06-27 | 2004-05-18 | Qualilife | Compositions and methods for enhancing or treating female sexual response |
BRPI0003386B8 (pt) * | 2000-08-08 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas |
US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
KR20020020536A (ko) * | 2000-09-09 | 2002-03-15 | 장우영 | 발기유발제 |
US6821978B2 (en) * | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
US20060211753A1 (en) * | 2000-11-03 | 2006-09-21 | Ocularis Pharma, Inc. | Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye |
US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
CA2440141A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders |
US20020172712A1 (en) * | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
US20030138494A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-07-24 | L.A.M. Pharmaceutical Corporation | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
JP2005501072A (ja) | 2001-08-10 | 2005-01-13 | モレキュラー・デザイン・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規なαアドレナリン作用薬 |
CN1315835C (zh) * | 2001-08-28 | 2007-05-16 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 |
GB0130704D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | New use |
US8133903B2 (en) * | 2003-10-21 | 2012-03-13 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center | Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
AU2003286555A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
CN100336506C (zh) * | 2004-04-23 | 2007-09-12 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法 |
RS52945B (en) | 2004-05-11 | 2014-02-28 | Emotional Brain B.V. | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND THEIR APPLICATION IN THE TREATMENT OF WOMEN SEXUAL DYSFUNCTION |
AU2005249794A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
US20060167022A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-07-27 | Woodward John R | Method of female sexual enhancement |
US20080119445A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-05-22 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060052402A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Woodward John R | Method of female sexual enhancement |
US20060276442A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-12-07 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060252734A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-11-09 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
DE502005008880D1 (de) * | 2004-10-18 | 2010-03-04 | Polymun Scient Immunbio Forsch | Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung |
EP1853272A1 (en) * | 2005-02-03 | 2007-11-14 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use |
US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
BRPI0617294B8 (pt) | 2005-10-12 | 2021-05-25 | Besins Healthcare Lu Sarl | composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona |
EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
WO2008151204A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Sequent Medical Inc. | Methods and devices for treatment of vascular defects |
NZ709664A (en) * | 2012-12-05 | 2018-11-30 | Ge Nutrients Inc | Use of fenugreek extract to enhance female libido |
DK2950800T3 (da) | 2013-02-01 | 2020-11-16 | Ocuphire Pharma Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til daglig ophthalmisk administration af phentolamin til forbedring af synsevnen |
AU2014212274A1 (en) | 2013-02-01 | 2015-08-13 | Ocularis Pharma, Llc | Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof |
CN104013588A (zh) * | 2014-04-14 | 2014-09-03 | 杨荣辰 | 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法 |
SG11201708300YA (en) * | 2015-04-17 | 2017-11-29 | Yamada Bee Co Inc | Nutrient tonic containing bee larvae |
WO2017100324A1 (en) * | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
CN113164452A (zh) | 2018-10-26 | 2021-07-23 | 奥库菲尔制药股份有限公司 | 治疗老花眼、散瞳和其他眼部疾病的方法和组合物 |
CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2503059A (en) * | 1950-04-04 | Nxchj | ||
US3937834A (en) * | 1970-10-02 | 1976-02-10 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical preparations |
US3943246A (en) * | 1972-07-10 | 1976-03-09 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
US4139617A (en) * | 1974-05-13 | 1979-02-13 | Richardson-Merrell Inc. | 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido |
NZ179623A (en) * | 1975-01-06 | 1978-03-06 | Ciba Geigy | Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund |
GB1500300A (en) * | 1975-01-06 | 1978-02-08 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders |
US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
EP0007572B1 (de) * | 1978-07-21 | 1983-04-27 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an einer Amantadin-Verbindung |
US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
US4530920A (en) * | 1983-11-07 | 1985-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist |
EP0152379A3 (de) * | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
US4885173A (en) * | 1985-05-01 | 1989-12-05 | University Of Utah | Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities |
US4863911A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-05 | University Of Florida | Method for treating male sexual dysfunction |
US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
SE463851B (sv) * | 1988-09-02 | 1991-02-04 | Amsu Ltd | Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra |
US5059603A (en) * | 1989-06-12 | 1991-10-22 | Centuries Laboratories, Inc. | Method and composition for treating impotence |
WO1990015583A1 (en) * | 1989-06-16 | 1990-12-27 | Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky I Ispytatelny Institut Meditsinskoi Tekhniki | Device for treating sexual weakness in men |
FR2649613B1 (fr) * | 1989-07-11 | 1991-09-27 | Virag Ronald | Medicament vaso-actif |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5236904A (en) * | 1989-09-18 | 1993-08-17 | Senetek, Plc | Erection-inducing methods and compositions |
US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
US5399581A (en) * | 1990-12-26 | 1995-03-21 | Laragh; John H. | Method and compositions for treatment of sexual impotence |
US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
US5731339A (en) * | 1995-04-28 | 1998-03-24 | Zonagen, Inc. | Methods and formulations for modulating the human sexual response |
-
1995
- 1995-04-28 US US08/431,145 patent/US5731339A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-11 IL IL11787196A patent/IL117871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 RU RU97119646/14A patent/RU2177786C2/ru active
- 1996-04-26 EE EE9700276A patent/EE03472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 UA UA97105248A patent/UA70277C2/uk unknown
- 1996-04-26 AT AT96913174T patent/ATE185695T1/de active
- 1996-04-26 EP EP96913174A patent/EP0767660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 HU HU9802825A patent/HU222044B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-26 AU AU55768/96A patent/AU710111B2/en not_active Expired
- 1996-04-26 NZ NZ307020A patent/NZ307020A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 RO RO97-01998A patent/RO116866B1/ro unknown
- 1996-04-26 AR AR33632696A patent/AR001739A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 PT PT96913174T patent/PT767660E/pt unknown
- 1996-04-26 CA CA002219502A patent/CA2219502C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 SI SI9620058A patent/SI9620058A/sl unknown
- 1996-04-26 TR TR97/01260T patent/TR199701260T1/xx unknown
- 1996-04-26 KR KR1019970707656A patent/KR100363056B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 DK DK96913174T patent/DK0767660T3/da active
- 1996-04-26 TR TR1999/01973T patent/TR199901973T2/xx unknown
- 1996-04-26 EP EP99114470A patent/EP0962225A3/en not_active Withdrawn
- 1996-04-26 CN CN200910151335A patent/CN101816638A/zh active Pending
- 1996-04-26 WO PCT/US1996/005816 patent/WO1996033705A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-26 RU RU2000100756/15A patent/RU2239424C2/ru active
- 1996-04-26 MD MD98-0007A patent/MD1663C2/ro unknown
- 1996-04-26 CZ CZ19973393A patent/CZ294350B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 PL PL96323087A patent/PL185528B1/pl unknown
- 1996-04-26 SK SK1458-97A patent/SK283847B6/sk unknown
- 1996-04-26 ES ES96913174T patent/ES2140847T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 JP JP53273896A patent/JP3469901B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 BR BR9604983A patent/BR9604983A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-26 DE DE69604762T patent/DE69604762T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 ZA ZA963380A patent/ZA963380B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-24 IS IS4598A patent/IS4598A/is unknown
- 1997-10-27 NO NO19974965A patent/NO314746B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 LV LVP-97-209A patent/LV12038B/en unknown
- 1997-10-28 LT LT97-168A patent/LT4404B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 US US08/959,672 patent/US5981563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-31 BG BG102010A patent/BG63071B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-10 US US09/037,898 patent/US6100286A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-28 US US09/362,825 patent/US6051594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/362,486 patent/US6124337A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-28 US US09/362,518 patent/US6166061A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-17 GR GR990403268T patent/GR3032182T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-16 JP JP2001215110A patent/JP4531301B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU710111B2 (en) | Methods and formulations for modulating the human sexual response | |
EP0714300B1 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
ES2270517T3 (es) | Terapia de combinacion para modular la respuesta sexual humana. | |
AU696815C (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
AU723242B2 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
WO2000059491A2 (en) | Methods for modulating the human sexual response | |
MXPA99010400A (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response |