HU222044B1 - Eljárás és készítmény emberi szexuális reakció modulálására - Google Patents

Eljárás és készítmény emberi szexuális reakció modulálására Download PDF

Info

Publication number
HU222044B1
HU222044B1 HU9802825A HUP9802825A HU222044B1 HU 222044 B1 HU222044 B1 HU 222044B1 HU 9802825 A HU9802825 A HU 9802825A HU P9802825 A HUP9802825 A HU P9802825A HU 222044 B1 HU222044 B1 HU 222044B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phentolamine
tablet
hour
phentolamine mesylate
composition
Prior art date
Application number
HU9802825A
Other languages
English (en)
Inventor
Fred Lowrey
Original Assignee
Zonagen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zonagen, Inc. filed Critical Zonagen, Inc.
Publication of HUP9802825A2 publication Critical patent/HUP9802825A2/hu
Publication of HUP9802825A3 publication Critical patent/HUP9802825A3/hu
Publication of HU222044B1 publication Critical patent/HU222044B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

A találmány tárgya fentolamint tartalmazó tablettából álló készítmény,ahol a tabletta szétesési ideje kevesebb mint kb. 20 perc, humánszexuális reakcióképesség javításánál történő alkalmazásra, akészítmény orális adagolásával. A találmány a fentolamin alkalmazásátis magában foglalja humán szexuális reakcióképesség javításáraszolgáló gyógyszer előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás és készítmény emberi szexuális reakció modulálására. A találmány javított készítményekre vonatkozik, amelyekkel értágító szereket lehet adagolni emberek vérkeringésébe, abból a célból, hogy az emberi szexuális reakciókat kívánság szerint lehessen modulálni.
Mind a férfiak, mind a nők szexuális reakciója különféle pszichológiai, hormonális és egyéb fiziológiai hatások bonyolult kölcsönhatásának eredménye. A humán szexuális reakció egyik fontos jellemzője, amely közös férfiak és nők esetében, a merevedési reakció, amely maga az autonóm idegrendszer, az endokrin rendszer és a keringési rendszer közötti kölcsönhatás eredménye.
A merevedési reakció hiánya igen gyakori férfiaknál, ezt impotenciának nevezik. Az impotencia a férfiak képtelensége a hímvessző olyan mértékű merevedésének elérésére vagy fenntartására, amely elegendő a hüvelyi behatoláshoz és nemi érintkezéshez. Az impotencia kezelésére számos próbálkozás történt. Ezek közé tartoznak a külső vagy belsőleg beépített hímvesszőprotézisek (lásd például az 5,065,744 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az impotencia kezelésére különféle gyógyszerhatóanyagokat és gyógyszerhatóanyag-adagolási eljárásokat is javasoltak. Például a 3,943,246 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint úgy kezelik férfiak impotenciáját, hogy szájon át orálisan naponta 300-1500 nemzetközi egység (IU) oxitocint vagy naponta többször 150-250 IU dezamino-oxitocint adagoltak. A szabadalmi leírás szerint 14 napon keresztül, naponta háromszor 100 IU szájon át történő adagolása a kezelt 16 betegből 12-nél az impotentia erectionis javulását eredményezte.
A 4,530,920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás felvázolja annak lehetőségét, hogy hormonagonistákat felszabadító sárgatesthormon nonapeptid- és dekapeptidanalógok adagolása hatékony lehet a szexuális viselkedés kiváltására vagy fokozására, vagy impotencia vagy frigiditás gyógyítására. Az idézett szabadalmi leírásban számos adagolási módot említenek a származékok számára, többek között bukális, szublingvális, orális, parenterális (így szubkután, intramuszkuláris és intravénás) adagolást, valamint rektális, vaginális és egyéb módokat.
A 4,139,617 számú szabadalmi leírásban 19-helyzetben oxigéntartalmú androszt-5-ének adagolását javasolják bukálisan és egyéb módon a humán libidó belső elválasztó mirigyekkel közvetített fokozására.
A 4,863,911 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint emlősök szexuális működési zavarai kezelésére javasolnak eljárást biooxidálható, a vérrel az agyba hatoló ösztrogénszármazék alkalmazásával. Az említett találmány egyik célja a hímek „pszichológiai impotenciájának” kezelése. A vizsgálati eredmények szerint a kísérletben felhasznált hatóanyagok stimulálták kasztrált patkányoknál a mászási viselkedést, behatolást és a mászási látenciát.
Számos közleményben javasolták különböző értágítók alkalmazását hímek impotenciájának kezelésére.
Az értágítók alkalmazását impotencia kezelésére az a tény is ösztönözte, hogy az impotenciaesetek jelentős százalékát vaszkulogénnek, vagyis keringési elégtelenségből származónak tartják.
A 4,801,587 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás értágítót és topikális alkalmazásra való hordozót tartalmazó kenőcs alkalmazását úja le impotens férfiak hímvesszőjére. Az idézett dokumentumban leírják az ilyen kenőcsöknek a húgycsőbe történő alkalmazását is katéter segítségével, továbbá egy több lépésből álló kezelést ismertetnek értágító alkalmazására a hímvessző bőrére. Ezenkívül az idézett dokumentumjavasolja a corpora cavemosumot körülvevő rostos burok egy részének sebészeti eltávolítását is, ily módon megkönnyítve az értágító tartalmú kenőcsnek a corpora cavemosumba történő bejutását. Az ezen szabadalmi leírásban javasolt értágítók közé tartozik a papaverin, hidralazin, nátrium-nitro-prusszid, fenoxi-benzamin és a fentolamin. Ebben a szabadalmi leírásban azonban nem található arra vonatkozó információ, hogy ténylegesen milyen hatékony a javasolt kezelés, vagy hogy mi a kezelés által kiváltott reakció.
A 4,127,118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hímek impotenciájának kezelését ismertetik oly módon, hogy az értágító hatóanyagot közvetlenül injektálják a hímvessző corpus cavernosum és corpus spongiosumba, fecskendő és egy vagy több injekciós tű felhasználásával. Közelebbről az idézett szabadalmi leírásban a szimpatikus működést fokozó aminok, például nilidrin-hidroklorid, adrenerg blokkolószerek, például tolazolin-hidroklorid, és közvetlenül ható értágítók, például izoxszuprin-hidroklorid vagy nikotinil-alkohol cavemosumba és spongiosumba történő injektálását javasolja.
Brindley G. S. (lásd Br. J. Pharmac. 87:495 -500, 1986) kimutatta, hogy amikor injekciós tű alkalmazásával közvetlenül a corpus cavemosumba injektálják a hatóanyagokat, akkor bizonyos simaizom-relaxáló hatóanyagok, többek között a fenoxi-benzamin, a fentolamin, a timoxamin, az imipramin, a verapamil, a papaverin és a naftidrofúril erekciót váltanak ki. A kísérlet alapján megállapítják, hogy „megfelelő dózisú fenoxi-benzamin vagy papaverin után órákig tartó, nem szűnő erekció következik”. Az egyéb vizsgált hatóanyagok kb. 11 perc és kb. 6,5 óra között tartó erekciót váltottak ki.
A Zorgniotti és munkatársai, J. Urol. 133:39-41 (1985) irodalmi helyről ismert, hogy papaverin és fentolamin kombinációjának intrakavemozális injekciója az egyébként impotens férfiaknál erekciót eredményezhet. Hasonlóképpen az Althof és munkatársai, J. Sex Marital Ther. 17(2): 101-112 (1991) irodalmi hely leírták, hogy papaverin-hidroklorid és fentolaminmezilát cavemosumba történő injektálása javított merevedési képességet eredményez a vizsgált betegek kb. 84%-ánál. Ebben a vizsgálatban azonban a lemorzsolódási arány 57% volt, a betegek 26%-ánál fibrotikus csomó képződött, a betegek 30%-ánál abnormális májfúnkcióértékek alakultak ki, és a betegek 19%-ánál megmaradt a kezelés nyoma.
HU 222 044 Β1
Egyéb vizsgálatok is ismertek, amelyek különböző hatóanyagok intrakavemozális injektálását ismertetik injekciós tűvel impotencia kezelésének céljából, ilyenek például a következők: Brindley, J. Physiol. 342:24P (1983); Brindley, Br. J. Psychiatr. 143:312-337 (1983); Virág, Láncét ii: 978 (1982); és Virág és munkatársai, Angiology 35:79-87 (1984).
Bár az intrakavemozális injekció hatásos lehet impotens férfiaknál merevedés kiváltására, az eljárás számos hátránnyal rendelkezik. Nyilvánvaló hátránya a fájdalom, a fertőzésveszély, és az, hogy nem összeegyeztethető a szexuális aktus spontaneitásával. Az injekciós eljárások alkalmazásánál lehetséges problémának látszik a priapizmus (elnyújtott és más fájdalmas erekció) is, lásd például Brindley, 1986. A cavemosumba történő injektálásnál bizonyos esetekben fellépő másik probléma a hímvesszőben képződő fibrózisos sérülések, lásd például Corriere és munkatársai, J. Urol. 140:615-617 (1988), és Larsen és munkatársai, J. Urol. 137:292-293 (1987).
A fentolaminnal, amelyről kimutatták, hogy intrakavemozális injektálás esetén képes erekció kiváltására, orális adagolással is végeztek kísérleteket. Megvizsgálták hatását olyan férfiaknál, akik nem specifikus merevedési elégtelenségben szenvedtek (Gwinup, Ann. Int. Med. 1988. július 15,162-163). Ebben a vizsgálatban 16 beteget vizsgáltak, akik vagy placebót, vagy 50 mg orálisan adagolt fentolamint kaptak. A 16 betegből 11 (köztük 3 placebóval kezelt beteg) duzzadóvá vált, jobban tudott reagálni szexuális stimulálásra, és képes volt arra, hogy a hüvelybe történő behatoláshoz megfelelő merevedést éljen el a nemi érintkezésre történő másfél órás várakozás után.
A Sonda és munkatársai, J. Sex and Marital Ther. 16(1): 15-21 (év) irodalmi helyen arról számoltak be, hogy johimbinbevétel után az erekciós képesség a kezelt impotens férfiak 38%-ánál szubjektív javulást eredményezett, azonban a kezelt betegek mindössze 5%-a volt teljesen elégedett.
Az US 94/09048 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés különböző értágítók, többek között fentolaminmezilát nyálkahártyán át történő adagolását ismerteti a humán szexuális reakció modulálása céljából.
A találmány előzményei szempontjából feltétlenül megemlítendő a 4,885,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely különböző eljárásokat ismertet szív-ér rendszerre vagy veseérrendszerre ható gyógyszerek adagolására nyalóka felhasználásával, amelyről megállapítják, hogy az elősegíti a hatóanyag felszívódását a nyálkahártyaszöveteken keresztül, a szájban, garatban és nyelőcsőben. Az említett szabadalmi leírás szerint számos nyalókával adagolt hatóanyag képes a szív-ér rendszeri működés javítására, ezek közé tartoznak a direkt értágító hatású hatóanyagok, a kalciumcsatoma-blokkolók, a β-adrenerg-blokkoló szerek, a szerotoninreceptor-blokkoló szerek, az anginablokkoló szerek, egyéb vérnyomáscsökkentő szerek, szívstimuláló szerek és az olyan szerek, amelyek a vese érműködését javítják.
Az 5,059,603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban izoxszuprin és koffein, és nitroglicerin és koffein hímvesszőre történő helyi adagolását ismerteti megfelelő vivőanyagokkal együtt impotencia kezelése céljából.
Továbbra is fennáll az igény hatékony eszközök iránt a humán szexuális reakció modulálására, és különösen az impotenciában szenvedő férfiak merevedési képességének javítására. Ideális esetben az ilyen eszközöket kényelmesen és egyszerűen lehet használni, nincs szükség egy állandó adagolással járó kezelésre vagy több dózisra a kívánt eredmény eléréséhez, továbbá nem invazív és gyors, és előre meghatározott kapacitással rendelkezik a merevedés kiváltására kívánság szerint és normál szexuális stimulációra adott reakcióként.
A találmány tárgya tehát javított készítmény humán szexuális reakció modulálására embernél, amely abból áll, hogy a vérkeringésbe fentolamint adagolunk olyan mennyiségben, amely hatékonyan megnöveli a vér áramlását a nemi szervek irányába. A találmány szerint férfiak és nők szexuális reakcióját moduláljuk kívánságra, oly módon, hogy értágításhoz hatékony mennyiségű szert adagolunk orális készítményben. A találmány szerint használható fentolamin lehet például fentolaminmezilát vagy fentolamin-hidroklorid. A találmány szerint előnyös értágító szer a fentolamin-mezilát. A találmány szerinti orálisan adagolható készítmény az értágító szert olyan tablettában tartalmazza, amelynek szétesési ideje kevesebb, mint kb. 20 perc. Az előnyös gyorsan oldódó tabletták szétesést ideje kb. 1 perc és kb. 10 perc közötti. Különösen előnyösek az olyan gyorsan oldódó tabletták, amelyek szétesést ideje kevesebb mint 1 perc. A találmány szerinti készítményben a fentolamin-mezilát előnyös orális dózisa kb. 5 mg és kb. 80 mg közötti.
A találmány tárgya továbbá fentolamin alkalmazása orális adagolásra alkalmas gyógyszer előállítására, amely kívánságra módosítja az emberi szexuális reakciót, és közelebbről javítja a szexuális stimulálásra kiváltott merevedési képességet, és amely tartalmaz egy tablettát, amelynek szétesési ideje kevesebb mint kb. 20 perc. A gyógyszer előállítására használható a fentolamin, amely lehet fentolamin-mezilát vagy fentolaminhidroklorid formában.
A találmány és előnyei részletesebben a következő leírásból, példákból és igénypontokból érthető meg.
Mind férfiaknál, mind nőknél a humán szexuális reakció bonyolult kölcsönhatás eredménye az endokrin, neurológiai és pszichológiai komponensek között, amely mind a férfiaknál, mind nőknél bizonyos fiziológiai és anatómiai reakciókat eredményez.
Bár nyilvánvaló, hogy a férfiak és nők szexuális reakciói között különbségek vannak, a szexuális reakciók egy közös aspektusa a merevedési reakció. Mind férfiaknál, mind nőknél a merevedési reakció abból adódik, hogy a szexuális stimulálásra (fizikai, pszichológiai vagy mindkettő) a nemi szervek merevedésre hajlamos szöveteiben vérbőség keletkezik.
A merevedő szöveteket ellátó érrendszer hasonló férfiaknál és nőknél. Közelebbről mind a férfiaknál, mind a nőknél a nemi szervek merevedésre hajlamos szöveteihez történő artériás vérkeringés a közös csípőartériából
HU 222 044 Β1 származik, amely a hasi aortából ágazik le. A közös csípőartéria kettéágazik, a belső és a külső csípőartériákká. A belső szeméremtesti artéria a belső csípőartéria elülső törzsének két terminális ágából a kisebbikből származik. Nőknél a belső szeméremtesti artéria elágazik a felületi gátartériába, amely ellátja a szeméremajkakat. A belső szeméremtesti artéria ugyancsak elágazik a bulbus artériájába, amely ellátja a bulbi vestibulit, és a hüvely merevedésre képes szövetét. A corpus cavemosum artériája, amely a belső szeméremtesti artéria egy másik ága, látja el a klitorisz barlangos testét. A belső szeméremtesti artéria egy további ága az artéria dorsalis clitoridis, amely ellátja a klitorisz dorsumát, és a csiklófejben és a klitoriszt körülvevő membrános redőkben végződik, amely utóbbi megfelelő a férfiak fitymájának.
Férfiaknál a belső szeméremtesti artéria leágazik a hímvessző dorzális artériájába (amely maga is egy bal és egy jobb ággá válik szét), és a corpus cavemosum artériájába, valamennyi említett ér vért szállít a corpus cavemosumba. A hímvessző dorzális artériája analóg a nőknél lévő dorzális clitoritis artériával, míg a férfiaknál a corpus cavemosum artériája analóg az ugyanilyen nevű artériával nőknél.
A férfiak merevedési reakcióját az autonóm idegrendszer szabályozza, amely szabályozza a vér áramlását a hímvesszőbe, a perifériás idegek és az artériás véredények kölcsönhatása révén a corpus cavemosumon belül és akörül. A nem izgalmi vagy nem merev állapotban a corpus cavemosumot kiszolgáló artériák viszonylag összehúzódott állapotban találhatók, ezáltal korlátozzák a vér áramlását a corpus cavemosumban. Az izgalmi állapotban azonban az artériákkal kapcsolatban lévő sima izmok a katekolaminok hatására elemyednek, és a corpus cavemosumba történő véráramlás nagymértékben megnövekszik, így a hímvessző megnövekedését és merevedését okozza. Brindley a fent már idézett irodalmi helyen (1986) feltételezi, hogy a simaizom-összehúzódás szelepeket nyit meg, amelyeken keresztül a vér a corpus cavemosumból az extrakavemozális vénákba tud áramolni. Feltételezése szerint amikor a kérdéses sima izom elemyed, a szelepek bezárulnak, és ezáltal csökkentik a vénás kiáramlást a corpus cavemosumból. Ha ez együtt jár azzal, hogy az artériás véráram erősebb a corpus cavemosumba, akkor ez a corpus cavemosumban vérbőséget és erekciót vált ki.
Nők esetében az orgazmus előtti szexuális reakció egymástól jól megkülönböztethető fázisokra osztható. Mind az izgalmi fázis, mind a platofázis értágulással és a nemi szervekben artériás vérbőséggel (vértolulással) jár, analóg módon a férfiak erekciós reakciójával.
A női szexuális reakció izgalmi fázisára jellemző a vagina falában a vértolulás, ami a hüvelynedvek képződéséhez és hüvely nedvesedéséhez vezet. Ezenkívül a hüvelyi üreg belső egyharmada kitágul, és a méhnyak és -test felemelkedik. Ezzel együtt a labia majora felemelkedik és lelapul, és a klitorisz mérete megnövekszik [lásd Kolodny és munkatársai, Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)].
A női szexuális reakciónál az izgalmi fázist a platofázis követi, erre az jellemző, hogy a vagina külső egyharmadában jellemző vértolulás keletkezik, és ez a hüvely nyílását szűkíti és a klitorisznyél és behúzódását okozza a symphysis pubis mentén. Ezeket a reakciókat ugyancsak kifejezett vértolulás kíséri a szeméremajkakban (lásd Kolodny fent, 1979).
A női szexuális reakcióban a vértolulás nem korlátozódik a nemi szervekre, amennyiben a bimbóudvarban is vérbőség keletkezik, néha olyan mértékben, hogy elfedi a megelőző mellbimbó-merevedést, amely általában együtt jár az izgalmi fázissal.
A férfiaknál a merevedési reakció olyan mértékű hiánya, amely lehetetlenné teszi a hüvelyi behatolást és a nemi érintkezést, az impotencia. Az impotenciának számos lehetséges oka van, ezeket néhány általános csoportba lehet osztani. A belső elválasztású mirigyekkel kapcsolatos impotencia adódhat primer ivarmirigyelégtelenségből, előrehaladott diabetes mellitusból, csökkent pajzsmirigyműködésből, a hipofízisadenoma egy másodlagos következményeként, idiopátiás vagy szerzett csökkent ivarmirigy-működésből, hiperprolaktinémiából és egyéb endokrin zavarokból.
A krónikus szisztemikus betegségek, például cirrhosis, krónikus veseelégtelenség, rosszindulatú betegségek vagy egyéb szisztemikus betegségek szintén okozhatnak impotenciát. A központi idegrendszerben eredő neurogén impotenciát okozhatják átmeneti lebeny-rendellenességek, amelyeket trauma, epilepszia, neoplazmák és agyvérzés, intrameduláris gerincsérülések, paraplegia és csontvelőcsökkentő rendellenességek. A perifériás idegrendszerben eredő neurogén impotenciaokok közül megemlítjük a szomatikus vagy autonóm neuropátiákat, a medencedaganatokat, granulomákat, traumát és egyebeket. Az impotencia urológiai okai közé tartozik a teljes prosztatakimetszés, lokális trauma, daganatok, Peyronie-betegség és egyebek. Ezenkívül, amint fentebb kifejtettük, az impotenciaesetek jelentős százaléka érrendszeri eredetű.
A férfiimpotencia-esetek legalább fele pszichogén eredetű, mivel a rendellenesség nem magyarázható könnyen megállapítható szervi okokkal. Még azon esetekben is, amikor az impotenciának valószínű szerves eredete van, a rendellenességben a pszichológiai tényezők jelentős szerepet játszhatnak.
A találmány célja a merevedési reakció keringési jellemzőinek kívánság szerinti módosítása érrendszerre ható szerekkel, amelyeket a vérrendszerbe adagolunk, gyorsan oldódó, orálisan adagolt készítmény felhasználásával.
A készítményekkel szükségtelenné válik a folyamatos terápia, egyetlen dózist adagolunk a merevedési képesség kívánságra történő gyors javítása céljából.
A találmány szerint az értágító szert orálisan adagoljuk tablettakészítmény formájában, amely lehetővé teszi, hogy az értágító anyag gyorsan a vérkeringésbe jusson, és ezáltal kívánság szerint meghatározható rövid időn belül a szer egyetlen dózisának adagolása után javítsa a merevedési képességet.
A találmány szerinti készítményekkel és eljárásokkal tehát előnyösen lehet csökkenteni és minimálisra szorítani az olyan mellékhatásokat, amelyek a hatóanya4
HU 222 044 Β1 gok folyamatos vagy naponta történő adagolásából származhatnak. Ezenkívül a találmány szerinti eljárások több spontaneitást tesznek lehetővé a szexuális aktivitásban, mint az egyéb eljárások, például az értágítók intrakavemozális injektálása.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk, ezek azonban nem szolgálhatnak a találmány igénypontokban megfogalmazott oltalmi körének korlátozására.
Az 1. példában értágító szerek orális adagolására szolgáló, gyorsan oldódó készítményeket mutatunk be. A 2. példában a fentolamin-mezilát biohasznosulását ismertetjük gyorsan oldódó, orális készítményben történő adagolás esetén. A 3. példa bemutatja fentolaminmezilát gyorsan oldódó orális készítményben történő adagolásának hatását férfi merevedési képességére. A 4. példa a találmány szerinti eljárást ismerteti női merevedési reakció modulálására.
1. példa
Orálisan adagolható, értágító szereket tartalmazó gyorsan oldódó készítmények
A találmány gyorsan oldódó, orálisan adagolható készítményekre vonatkozik, amelyekkel értágító szereket gyorsan el lehet juttatni a szisztemikus keringésbe, és ezáltal elérhető, hogy gyors (kívánság szerinti) javított merevedési képesség mutatkozik szexuális stimulálás hatására.
Fentolamin-mezilátot tartalmazó, gyorsan oldódó tablettát készíthetünk az 1. táblázatban megadott összetétellel.
1. táblázat
mg/tabletta
Fentolamin-mezilát, USP 40
Szilícium-dioxid, NF 8
Sztearínsav, NF 4
Laktóz 212
Mikrokristályos cellulóz 120
Kroszkarmellóz-nátrium, NF 16
Tabletta összes tömege 400
Az 1. táblázatban feltüntetett komponenseket (és azokat, amelyeket a későbbi készítményekben használunk) finomra aprítjuk és alaposan összekeverjük, majd tablettává préseljük. A tabletták összesen kb. 400 mgosak. A keverés és tablettakialakítás egyéb módszerei szakember számára jól ismertek. Az ilyen eljárással előállított tabletta fizikai jellemzői közül megemlítjük, hogy átlagos keménysége 10,7 kp, átlagos vastagsága kb. 0,20 inch (5,08 mm), és átlagos szétesési ideje kb. 0,71 perc.
Az 1. táblázatból látható, hogy a tabletta oldódásának gyorsítására szétesést elősegítő szerként kroszkarmellóz-nátrium NF-t használunk (amely Ac-Di-Sol® néven az FMC Corporationtól szerezhető be), bár ugyanilyen hatás elérésére egyéb, a későbbiekben felsorolt szétesést elősegítő szerek is használhatók.
A találmány szerinti gyakorlatban felhasználható tabletták tartalmazhatnak egyéb gyógyszerészeti vivőanyagokat, gyógyszerészetileg alkalmazható sókat, hordozókat és egyéb, az irodalomból jól ismert anyagokat, így puffereket, illatosítószereket, inért töltőanyagokat, például laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt, kötőanyagokat, például gumiarábikumot, kukoricakeményítőt vagy zselatint. A szétesést elősegítő szerek közül megemlítjük a burgonyakeményítőt és az analgetikus savakat és egyéb kereskedelmi forgalomban kapható szétesést elősegítő szert, így az Explotab® nátriumkeményítő-glikolátot, Polypladson XL® kroszpovidon NF, keményítő 1500®, előzselatinizált keményítő NF. A Gissinger és munkatársai, „A Comparative Evaluation of the Properties of Somé Tablet Disintagrants”, Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5): 511-536 (1980) irodalmi helyen egyéb szétesést elősegítő szerek, és tabletták szétesési idejének mérésére vonatkozó eljárások is megtalálhatók. A tabletták szétesési idejének mérésére szolgáló eljárás az Európai Gyógyszerkönyvben (European Pharmacopeia 1980) is megtalálható. A találmány szerint az előnyös szétesési idő kevesebb mint kb. 20 perc. Különösen előnyösen a szétesési idő 2 perc vagy ennél is kevesebb. A legelőnyösebb oldódási idő kevesebb mint 1 perc. Az előnyös oldódási idő változhat magának az értágítónak a farmakokinetikai tulajdonságai függvényében.
A találmány szerinti készítmények különbözőek lehetnek, a fontos, hogy a készítmény gyorsan oldódó legyen és javított hatóanyag-biohasznosulással rendelkezzen.
Egy másik gyorsan széteső tablettakészítményt ismertetnek az 5,298,261 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet a továbbiakban ’261 szabadalomnak nevezünk. A ’261 szabadalom gyorsan oldódó tablettát ismertet, amely egy hatóanyagot és egy mátrixhálózatot tartalmaz, amelyet a mátrix egyensúlyi fagyáspontja alatti hőmérsékleten, de az omlasztási hőmérséklete fölötti hőmérsékleten vákuumban szárítják. A ’261 szabadalomban leírt mátrixhálózat előnyösen egy gumit, egy szénhidrátot és a hatóanyagot tartalmazza. A gumik közül előnyös a gumiarábikum, guargumi, xantingumi, karragenángumi vagy tragantmézga. A szénhidrátok közül a ’261 szabadalomban előnyösek a következők: mannit, dextróz, szacharóz, laktóz, maltóz, maltodextrin vagy a szilárdított kukoricaszirup.
Egy másik gyorsan oldódó készítményt ismertetnek az 5,079,018. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet a továbbiakban Ό18 szabadalomnak nevezünk. A Ό18 szabadalom olyan, gyorsan oldódó vivőanyagot ismertet, amely egy hatóanyagból, egy vízoldható, hidratálható gélt vagy habot képző anyagból, előnyösen fehérjetartalmú anyagból álló vázszerkezetből áll.
A fenti készítményeket példaként említettük, egyéb gyorsan oldódó készítmények is ismertek a szakirodalomból.
HU 222 044 Bl
2. példa
Fentolamin-mezilát biohasznosulása gyorsan oldódó, orálisan adagolt készítményként
Előzetes vizsgálatokat végeztünk, és összehasonlítottuk egy egyetlen 40 mg-os fentolamin-mezilát-dózis 5 biohasznosulását gyorsan oldódó, orálisan adagolt tabletta formájában adagolva a szokásos hatóanyagleadású kemény tabletta formájában, orálisan adagolt fentolamin-mezilát biohasznosulásával.
mg fentolamin-mezilátot tartalmazó gyorsan ol- 10 dódó tablettát állítunk elő az 1. táblázatban leírt módon.
mg fentolamin-mezilátot tartalmazó standard hatóanyag-leadású kemény tablettát állítunk elő a 2. táblázat szerint.
2. táblázat
Standard hatóanyag-leadású kemény tabletta
mg/tabletta
Fentolamin-mezilát, USP 40
Szilícium-dioxid, NF 8
Sztearinsav, NF 4
Dikalcium-foszfát dibázikus, USP 228
Mikrokristályos cellulóz, NF 120
Összes tablettatömeg 400
A tablettákat direkt préseléssel állítjuk elő. A 2. táblázat szerint előállított tabletták fizikai jellemzői: keménység 11,5 Kp, átlagos tablettavastagság: 0,16 inch 30 (4,06 mm), és átlagos szétesési idő: kb. 26,33 perc.
Az előzetes vizsgálat során egy csoport önkéntesnek egyetlen dózisban 40 mg fentolamint adagolunk, egyrészt gyorsan oldódó tablettakészítmény formájában, másrészt a standard hatóanyag-leadású kemény tabletta formájában.
ml vérmintát veszünk minden személytől az adagolás előtt, valamint az adagolás után 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,5 és 2 órával, elektronbefogásos detektálással, gázkromatográfiás eljárással meghatározzuk a plazma fentolamin-koncentrációját. A meghatározást a következőképpen végezzük:
Lúgosított humán heparinizált plazmából 5 térfogat% izopropil-alkoholt tartalmazó toluollal fentolamint (CIBA-GEIGY AG) és egy belső standardét BA11038 (CIBA-GEIGY AG) extrahálunk. A vizsgált vegyületeket a szerves fázisból savas oldattal, például 0,05 mólos szulfonsawal kivonjuk, majd ismét lúgosítjuk, és 5 térfogat% izopropil-alkoholt tartalmazó toluollal extraháljuk. A szerves oldószert ezután ledesztilláljuk, Az extraktumot megszárítjuk, majd hexánnal újra feloldjuk és heptafluor-butiril-imidazollal származékot képzünk belőle. Az extraktumot ezután mossuk és hexánban újra oldatba visszük. Az extraktumot ezután gázkromatográfba injektáljuk, amely DB-5 széles bór kapilláriskolonnát és elektronbefogó detektort tartalmaz. Ilyen módszerrel a fentolamin-koncentráció lineáris tartománya 5 és 400 ng/ml, a pontos mennyiségi kimutatás alsó határa 5 ng/ml. A fentolamin-koncentrációt úgy határozzuk meg, hogy standard görbéhez hasonlítjuk, amelyet ismert koncentrációjú fentolaminoldatokkal veszünk fel, a fentebb ismertetett eljárás szerint.
A 3. táblázatban megadjuk a 2. táblázat szerinti standard hatóanyag-leadású kemény tablettakészítmény formájában 40 mg dózis fentolamin-mezilátot kapott önkéntesekben a plazma-fentolaminkoncentrációt az adagolás utáni különböző idők elteltével.
3. táblázat mg fentolamin-mezilát standard hatóanyag-leadású kemény tablettában történő adagolása után mért egyedi és átlagos plazma-fentolaminkoncentrációk (ng/ml-ben)
Önkéntes 0,25 óra 0,50 óra 0,75 óra 1,00 óra 1,50 óra 2,00 óra
1. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
2. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3
3. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
Átlag 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8
Standard deviáció 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 4,8
C. V.(%) 0 0 0 0 0 171
S. E. M. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,8
N 3 3 3 3 3 3
Min. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
Max. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,3
Amint az a 3. táblázatból látható, kimutatható fentolamin-koncentrációt a három vizsgált önkéntes közül csak az egyiknél mértünk, ezt is csak a tabletta adagolása után 2 órával.
Amint azonban a 4. táblázatból látható, amikor ugyanezeknek az önkénteseknek a 40 mg-os fentolamin-mezilát-dózist az 1. táblázatban bemutatott gyor60 san oldódó tablettakészítmény formájában adagoljuk,
HU 222 044 Bl akkor kimutatható fentolamin-koncentrációt detektálunk a plazmában, már az adagolás után 0,25 órával, úgy, hogy a plazmában a maximális koncentrációt az adagolás után 0,5 óra és 0,75 óra közötti időtartamban találjuk, míg a kimutathatóság alá esik a koncentráció az adagolás után 1,5 óra és 2,0 óra közötti időben.
4. táblázat
Átlagos és egyedi plazma-fentolaminkoncentráció ng/ml-ben 40 mg fentolamin-mezilát gyorsan oldódó tabletta formájában történő adagolása után
Önkéntes 0,25 óra 0,50 óra 0,75 óra 1,00 óra 1,50 óta 2,00 óra
1. 14,0 22,6 17,9 13,7 6,2 <5,0
2. 11,2 15,9 14,7 12,6 6,6 <5,0
3. 13,7 13,2 10,3 9,9 7,2 <5,0
Átlag 13,0 17,2 14,3 12,1 6,7 0,0
Standard deviáció 1,5 4,8 3,8 2,0 0,5 0,0
C. V.(%) 11,5 27,9 26,6 16,5 7,5 0
S. Ε. M. 0,9 2,8 2,2 1,2 0,3 0,0
N 3 3 3 3 3 3
Min. 11,2 13,2 10,3 9,9 6,2 <5,0
Max. 14,0 22,6 17,9 13,7 7,2 <5,0
A fenti adatok alapján, amelyekből látható, hogy a fentolamin-mezilát gyorsan oldódó orális készítmény 30 alakjában lehetővé teszi, hogy a fentolamin-mezilát gyorsabban szívódjon fel a véráramba, mint a standard hatóanyag-leadású orális készítmények esetén, kiterjedtebben megvizsgáltuk különböző dózisban gyorsan oldódó, orális készítmény formájában adagolt fentol- 35 amin-mezilát biohasznosulását. Á készítményeket a következő módon állítottuk elő:
5. táblázat
mg/tabletta
Fentolamin-meziláti USP 20
Szilícium-dioxid, NF 8
Sztearinsav, NF 4
Laktóz 232
Mikrokristályos cellulóz, NF 120
Kroszkarmellóz-nátrium, NF 16
Tabletta összes tömege 400
6. táblázat
-1 mg/tabletta
Fentolamin-mezilát, USP 60
Szilícium-dioxid, NF 8
mg/tabletta
Sztearinsav, NF 4
Laktóz 192
Mikrokristályos cellulóz, NF 120
Kroszkarmellóz-nátrium, NF 16
Tabletta összes tömege 400
A komponensek összekeverése után a tablettákat direkt préseléssel állítjuk elő. Az 5. és 6. táblázat szerint előállított tabletták fizikai jellemzői hasonlóak az 1. táblázat szerint előállított tablettákéhoz.
A vizsgálat során 7 hímnemű alanyt választunk az orvosi előélet és fizikai vizsgálat alapján. Valamennyi beteg szerves eredetű impotenciában szenved kevesebb mint 3-4 éve.
A vizsgálat során a hímnemű alanyoknak valamelyik fentebb jelzett fentolamin-mezilát-készítményt adagoltunk a megadott dózisban. A betegektől 5 ml vért veszünk le az adagolás előtt, majd 0,083, 0,125, 0,167, 0,250, 0,50, 0,750, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0 és 8 órával az adagolás után, és a fentiek szerint megmérjük a plazma-fentolaminkoncentrációt.
A 7., 8. és 9. táblázatban adjuk meg ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit.
A 7. táblázatban a 20 mg dózisú, gyorsan oldódó orális tablettakészítmény adagolása utáni (amelyet az 5. táblázat szerint állítunk elő) plazma-fentolaminkoncentrációkat adjuk meg.
HU 222 044 Bl
7. táblázat
Egyedi és átlagos plazma-fentolaminkoncentrációk (ng/ml) 20 mg fentolamin-mezilát gyorsan oldódó tablettában történt adagolása után
Önkéntes 0,000 óra 0,083 óra 0,125 óra 0,167 óra 0,250 óra 0,500 óra 0,750 óra 1,000 óra 1,500 óra 2,000 óra 4,000 óra 6,000 óra 8,000 óra
1. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 6,7 9,6 11,4 7,8 6,2 <5,0 <5,0 <5,0
2. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,1 6,0 <5,0 5,9 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
3. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 9,0 9,1 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
4. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 7,7 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
5. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,2 6,6 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
6. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 7,1 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
7. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 10,3 16,7 10,9 7,2 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
Átlag 0,0 0,0 0,0 0,0 2,6 5,4 5,1 4,0 4,1 0,9 0,0 0,0 0,0
Standard deviáció 0,0 0,0 0,0 0,0 4,6 6,1 5,0 5,1 3,9 2,3 0,0 0,0 0,0
C. V.(%) 0 0 0 0 177 113 98,0 128 95,1 256 0 0 0
S. Ε. M. 0,0 0,0 0,0 0,0 1,7 2,3 1,9 1,9 1,5 0,9 0,0 0,0 0,0
N 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
Min. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0
Max. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 10,3 16,7 10,9 11,4 7,8 6,2 <5,0 <5,0 <5,0
Amint az a 7. táblázatból látható, az átlagos plazmafentolaminkoncentráció csúcs kb. 5,4 ng/ml-nél, 0,25 és 0,50 óra közötti időben jelentkezik, ezután a fentolamin- 30 koncentráció csökkenni kezd 0,50 és 0,75 óra elteltével.
A 8. táblázatban a plazma-fentolaminkoncentrációt adjuk meg 40 mg dózis gyorsan oldódó orális készítményben történő adagolása után (amelyet az 1. táblázat szerint állítunk elő).
8. táblázat
Egyedi és átlagos plazma-fentolaminkoncentrációk (ng/ml) 40 mg fentolamin-mezilát-tabletta adagolása után
| Önkéntes 0,000 óra 0,083 óra 0,125 óra 0,167 óra 0,250 óra 0,500 óra 0,750 óra 1,000 óra 1,500 óra 2,000 óra 4,000 óra 6,000 óra 8,000 óra
1. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,2 38,2 25,9 16,3 11,6 8,7 6,3 <5,0 <5,0
2. <5,0 <5,0 <5,0 6,1 13,0 20,1 13,5 10,5 10,0 7,7 <5,0 <5,0 <5,0
3. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,0 20,6 15,9 14,3 13,7 9,6 <5,0 <5,0 <5,0
4· <5,0 <5,0 5,6 5,4 8,2 11,8 17,9 15,3 10,6 9,2 5,3 <5,0 <5,0
5. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,2 6,6 <5,0 <5,0 9,7 9,3 <5,0 <5,0 <5,0
1 6· <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 11,0 15,1 17,0 11,4 <5,0 <5,0 <5,0
1 7· <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 6,8 26,2 NS 20,0 14,4 10,8 <5,0 <5,0 <5,0
1 Átlag 0,0 0,0 0,8 1,6 6,3 16,7 14,0 13,1 12,4 9,5 1,7 0,0 0,0
Standard deviáció 0,0 0,0 2,1 2,8 4,7 13,9 8,6 6,4 2,7 1,2 2,8 0,0 0,0
| C.V.(%) 0 0 263 175 74,6 83,2 61,4 48,9 21,8 12,6 165 0 0
S. Ε. M. 0,0 0,0 0,8 1,1 1,8 5,3 3,5 2,4 1,0 0,5 1,1 0,0 0,0
N 7 7 7 7 7 7 6 7 7 7 7 7 7
1 Min. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 9,7 7,7 <5,0 <5,0 <5,0
Max. <5,0 <5,0 5,6 6,1 13,0 38,2 25,9 20,0 17,0 11,4 6,3 <5,0 <5,0
HU 222 044 Β1
A 9. táblázatban az egyedi és átlagos plazma-fentolaminkoncentrációt adjuk meg 60 mg a 6. táblázat szerinti gyorsan oldódó orális készítményben lévő fentolamin-mezilát-adagolás után.
Az adatokból látható, hogy az átlagos fentolamincsúcs a plazmában kb. 16,7 ng/ml, a csúcs kb. az adagolás után fél órával jelentkezik, és még 2 órával az adagolás után is mérhető hatóanyag-koncentráció található, sőt két beteg esetében még az adagolás után 4 órával is 5 mérhető a koncentráció.
9. táblázat
Egyedi és átlagos plazma-fentolaminkoncentrációk (ng/ml) 60 mg fentolamin-mezilát-tabletta adagolása után
Önkéntes 0,000 óra 0,083 óra 0,125 óra 0,167 óra 0,250 óra 0,500 óra 0,750 óra 1,000 óra 1,500 óra 2,000 óra 4,000 óra 6,000 óra 8,000 óra
1. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 8,1 20,1 15,5 13,4 16,3 18,6 12,4 5,3 <5,0
2. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 42,2 41,0 25,1 17,2 13,7 8,1 <5,0 <5,0
3. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 15,4 38,2 43,8 27,7 16,3 7,1 <5,0 <5,0
4. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 13,7 32,1 23,5 14,6 8,0 <5,0 <5,0
5. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 20,1 18,4 12,2 10,3 6,7 <5,0 <5,0 <5,0
6. <5,0 <5,0 <5,0 5,7 11,8 12,8 21,2 17,4 25,2 13,5 5,8 <5,0 <5,0
7. <5,0 <5,0 <5,0 5,3 24,6 49,7 46,1 37,7 25,3 16,7 8,3 <5,0 <5,0
Átlag 0,0 0,0 0,0 1,6 6,4 22,9 27,7 26,0 20,8 14,3 7,1 0,8 0,0
Standard deviáció 0,0 0,0 0,0 2,7 9,4 17,3 13,5 12,3 6,3 3,8 3,7 2,0 0,0
C. V.(%) 0 0 0 169 147 75,5 48,7 47,3 30,3 26,6 52,1 250 0
S. E. M. 0,0 0,0 0,0 1,0 3,6 6,5 5,1 4,6 2,4 1,4 1,4 0,8 0,0
N 7 7 7 7 7 7 6 7 7 7 7 7 7
Min. <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 <5,0 13,7 12,2 10,3 6,7 <5,0 <5,0 <5,0
Max. <5,0 <5,0 <5,0 5,7 24,6 49,7 46,1 43,8 27,7 18,6 12,4 5,3 <5,0
A 9. táblázatban megadott eredményekből látható, hogy a 60 mg fentolamint gyorsan oldódó orális készítmény formájában kapott betegek plazmakoncentrációja kb. 27,7 ng/ml-nél éri el a maximumát kb. az adagolás után 0,75 órával, de még kimutatható hatóanyag-koncentráció található a plazmában még az adagolás után 4 órával is.
3. példa
Fentolamin-mezilát gyorsan oldódó orális készítményben történő adagolásának hatása férfiak merevedési képességére
Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a gyorsan oldódó orális fentolamin-mezilát-készítmény hatását a merevedési képességre, egyetlen vakkísérletet végeztünk.
Valamennyi betegnek szerves eredetű impotenciája volt. A betegeket a gyógyászati előéletük és fizikai vizsgálatuk alapján választottuk ki a kísérletben való részvételre, olyan betegeket választottunk, akiknek impotenciája kevesebb mint 3-4 év óta tart. Minden betegnek két tablettát adtunk, egy gyorsan oldódó tablettát, amely 40 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz (lásd 1. táblázat), és egy placebotablettát, amely nem tartalmaz fentolamin-mezilátot.
A betegeket megkértük, hogy vegyenek be egy tablettát 20-30 perccel a nemi érintkezés megkísérlése előtt. Egy vagy több nappal az első tabletta felhasználá35 sa után a betegek az eljárást megismételték a második tablettával.
A betegeket megkértük, hogy ne fogyasszanak alkoholt a tabletták alkalmazása előtt, és tájékoztattuk, hogy nem várhatnak merevedést szexuális stimulálás nélkül. A betegeknek elmondtuk, hogy bármelyik tabletta hatékony lehet, és kértük, hogy számoljanak be az eredményről, vagyis hogy tapasztaltak-e merevedést és történt-e hüvelyi behatolás, vagy a merevedés nem volt elegendő a hüvelybe történő behatoláshoz. Ugyancsak megkértük a betegeket, hogy számoljanak be az esetleges mellékhatásokról. A vizsgálat eredményét a 10. táblázatban adjuk meg.
10. táblázat
A tabletta (hatóanyag) A tabletta (placebo)
Csoport S U S u
A 2 2 0 4
B 1 3 0 4
Összesen 1 3 5 0 8
S=hüvelyi behatoláshoz megfelelő merevedés 60 U=hüvelyi behatoláshoz nem megfelelő merevedés
HU 222 044 Bl
Amint az a 10. táblázatból látható, az A csoportból a betegek 50%-a, akik a gyorsan oldódó orális készítményt kapták, képes volt a hüvelyi behatoláshoz elegendő merevedés eléréséhez 30 perccel a hatóanyag adagolása után, míg a B csoportból a betegek 33%-a volt sikeres. Ugyancsak látható a 10. táblázatból, hogy a placebo nem járt eredménnyel.
Bár 40 mg fentolamin-mezilát-dózis alkalmazásával értünk el jelentős eredményt, várhatóan a kb. 5 mg-kb. 100 mg fentolamindózis közötti tartomány ugyancsak hatékony a találmány értelmében.
Kiindulási pontként az így meghatározott orális dózisokat alkalmazva az optimális dózis úgy határozható meg, hogy megmérjük a hatóanyag adagolása előtt az alap artériás véráramlást a beteg genitális vérkeringésében kettős ultrahang velociméterrel, ahogy az az US 94/09048 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből ismert. Más módszerek, például termográfiás, pletizmográfiás, radiometriás vagy szcintigráfiás eljárások vagy egyéb, a szakirodalomból ismert eljárások is használhatók a véráramlásnak a nemi szervekbe történő áramlása meghatározására. Miután meghatároztuk a véráramlás alapvonalát, különböző dózisban adagoljuk a hatóanyagot, a találmány szerinti készítmények formájában, és megmérhetjük ezek hatását a véráramlásra. Az emberi szexuális reakció modulálására vagy növelésére szükséges véráramlás-növekedés nagyságrendje egyedenként változhat, de könnyen meghatározható a PCT/US 94/09048 számú dokumentum alapján.
4. példa
Női szexuális reakció modulálása
Amint fentebb már kifejtettük, párhuzamot lehet vonni a női és férfi nemi szervek érrendszeri anatómiája, valamint az ezen érrendszer által elősegített merevedési reakció között. Mind férfiaknál, mind nőknél a merevedési reakció akkor következik be, ha fizikai vagy pszichológiai stimulálásra a véráramlás megnövekszik a nemi szervek irányába azáltal, hogy a nemi szerveket ellátó erekben a sima izmok elemyednek.
A találmány szerinti eljárás vagy készítmény felhasználható a merevedési reakció elősegítésére vagy javítására olyan nők esetében, akiknél a szexuális reakció nem elégséges, és ez abban nyilvánul meg, hogy kisebb a kapacitás az ahhoz elegendő hüvelynedvek kiválasztására, amellyel elősegíthető a hímvessző könnyű behatolása, vagy egyéb, a csökkentett szexuális reakciókészség tünetében nyilvánul meg, amely összefüggésbe hozható a merevedési reakcióval.
Ugyanúgy, ahogy a férfi szexuális reakciójánál, anélkül, hogy a női merevedési reakcióban bármely klinikailag diagnosztizálható működészavar lenne, a találmány szerinti eljárás alkalmazható a normális női szexuális reakció elősegítésére. A találmány „kívánság szerinti” aspektusa lehetővé teszi, hogy a szexuális stimulálásra gyorsabb legyen a reakció, ugyanakkor a szövetekbe történő megnövekedett véráramlás miatt erősebb legyen az izgalmi állapot és a női szexuális reakció platofázisa.
A gyakorlatban a találmány szerinti eljárással elért női szexuális reakció javítása lényegében ugyanolyan, mint a férfiaknál.
A nőknek hatékony értágító dózisban értágító szert adagolunk a találmány szerinti készítmény formájában. Az adott értágító szer megfelelő dózisa a fentebb leírt eljárásokkal könnyen meghatározható. A női reakció a Masters W. H. és Johnson V. E., Humán Sexual Response, Little, Brown and Co., Boston, (1966) irodalmi helyen ismertetett eljárással mérhető. Alkalmazhatjuk a különféle véráramlásmérő eljárásokat, beleértve a Doppler ultrahangos velocimetriás eljárást, a termográfiás eljárást, ahol például izotermális véráramtranszduktort használunk, a radioszcintigráfiás eljárást, a fotopletizmográfiás eljárást, valamint a többi ismert eljárást. Ezenkívül mérhetjük a distalis összehúzódását, amely jellemző a női szexuális reakció platofázisára a hüvelyben, ez jól ismert eljárásokkal mérhető, például a nyúlásmérővel vagy egyéb izom-összehúzódást vagy izomtenziót mérő eszközökkel.
Ezenkívül a javított szexuális reakciót mérhetjük egy sokkal szubjektívabb módon is, úgy, hogy egyszerűen megkéijük a vizsgált nőket, hogy számoljanak be a találmány szerinti eljárás során adagolt értágító szer által okozott esetleges érzésbeli változásról. Megfelelő placebokontroll itt is elvégezhető annak megállapítására, hogy az eredmény közvetlenül összeköthető-e az értágító szer adagolásával.
A találmány szerint előnyösen kb. 5 mg és kb. 80 mg közötti fentolamin-mezilátot adagolunk gyorsan oldódó orális találmány szerinti készítmény formájában, kb. 1 perccel-kb. 1 órával a nemi érintkezés előtt.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Fentolamint tartalmazó tablettából álló készítmény, ahol a tabletta szétesési ideje kevesebb mint kb. 20 perc, humán szexuális reakcióképesség javításánál történő alkalmazásra, a készítmény orális adagolásával.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta szétesési ideje 1 perc és 10 perc közötti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta szétesési ideje kevesebb mint 1 perc.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a fentolamin, fentolamin-mezilát vagy fentolamin-hidroklorid formájában van jelen.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta 5-80 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  7. 7. Az 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta 40 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  8. 8. Fentolamin alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely orálisan adagolva a humán szexuális reakcióképesség javítására szolgál, ahol a gyógyszer olyan tablettából áll, amelynek szétesési ideje kevesebb mint kb. 20 perc.
    HU 222 044 Bl
  9. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tabletta szétesési ideje 1 perc és 10 perc közötti.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tabletta szétesési ideje kevesebb mint egy perc.
  11. 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti alkal- 5 mazás, ahol a fentolamin fentolamin-mezilát vagy fentolamin-hidroklorid formájú.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tabletta fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tabletta 5-80 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tabletta 40 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz.
  15. 15. Készítmény, amely 5-80 mg fentolamin-mezilátot tartalmazó tablettából áll, ahol a tabletta szétesési ideje kevesebb mint kb. 20 perc.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta 40 mg fentolamin-mezilátot tartalmaz.
HU9802825A 1995-04-28 1996-04-26 Eljárás és készítmény emberi szexuális reakció modulálására HU222044B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/431,145 US5731339A (en) 1995-04-28 1995-04-28 Methods and formulations for modulating the human sexual response
PCT/US1996/005816 WO1996033705A1 (en) 1995-04-28 1996-04-26 Methods and formulations for modulating the human sexual response

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802825A2 HUP9802825A2 (hu) 1999-06-28
HUP9802825A3 HUP9802825A3 (en) 2000-06-28
HU222044B1 true HU222044B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=23710676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802825A HU222044B1 (hu) 1995-04-28 1996-04-26 Eljárás és készítmény emberi szexuális reakció modulálására

Country Status (35)

Country Link
US (6) US5731339A (hu)
EP (2) EP0962225A3 (hu)
JP (2) JP3469901B2 (hu)
KR (1) KR100363056B1 (hu)
CN (1) CN101816638A (hu)
AR (1) AR001739A1 (hu)
AT (1) ATE185695T1 (hu)
AU (1) AU710111B2 (hu)
BG (1) BG63071B1 (hu)
BR (1) BR9604983A (hu)
CA (1) CA2219502C (hu)
CZ (1) CZ294350B6 (hu)
DE (1) DE69604762T2 (hu)
DK (1) DK0767660T3 (hu)
EE (1) EE03472B1 (hu)
ES (1) ES2140847T3 (hu)
GR (1) GR3032182T3 (hu)
HU (1) HU222044B1 (hu)
IL (1) IL117871A (hu)
IS (1) IS4598A (hu)
LT (1) LT4404B (hu)
LV (1) LV12038B (hu)
MD (1) MD1663C2 (hu)
NO (1) NO314746B1 (hu)
NZ (1) NZ307020A (hu)
PL (1) PL185528B1 (hu)
PT (1) PT767660E (hu)
RO (1) RO116866B1 (hu)
RU (2) RU2239424C2 (hu)
SI (1) SI9620058A (hu)
SK (1) SK283847B6 (hu)
TR (2) TR199701260T1 (hu)
UA (1) UA70277C2 (hu)
WO (1) WO1996033705A1 (hu)
ZA (1) ZA963380B (hu)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US6036977A (en) * 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
US6387407B1 (en) 1995-09-29 2002-05-14 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Topical drug preparations
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6258032B1 (en) * 1997-01-29 2001-07-10 William M. Hammesfahr Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US6294517B1 (en) * 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
GR1002847B (el) 1997-05-06 1998-01-27 Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως
ES2270517T3 (es) * 1997-05-19 2007-04-01 Zonagen, Inc. Terapia de combinacion para modular la respuesta sexual humana.
US20030004170A1 (en) * 1997-05-19 2003-01-02 Zonagen, Inc. Combination therapy for modulating the human sexual response
EP0998274B1 (en) 1997-06-23 2006-01-18 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Microdose therapy of vascular conditions by no donors
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
JP2001509480A (ja) 1997-07-09 2001-07-24 アンドロソリューションズ，インク． 男性***機能不全を治療するための改良された方法及び組成物
US6103765A (en) * 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US5947901A (en) 1997-09-09 1999-09-07 Redano; Richard T. Method for hemodynamic stimulation and monitoring
US6593369B2 (en) 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
EP1027057A4 (en) 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
AU2318599A (en) 1998-01-13 1999-08-02 Urometrics, Inc. Devices and methods for monitoring female arousal
FR2774593B1 (fr) * 1998-02-12 2000-05-05 Philippe Gorny Obtention d'un medicament destine a combattre les dysfonctions sexuelles feminines
AU4068599A (en) * 1998-05-20 1999-12-06 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6011043A (en) * 1998-06-19 2000-01-04 Schering Corporation Combination of phentolamine and apomorphine for the treatment of human sexual function and dysfunction
US6525100B1 (en) 1998-08-03 2003-02-25 W. Jerry Easterling Composition and method for treating peyronie's disease and related fibrotic tissue disorders
US6031005A (en) 1998-08-03 2000-02-29 Easterling; W. Jerry Composition and method for treating Peyronie's disease and related connective tissue disorders
US20040170675A1 (en) * 1998-08-03 2004-09-02 Easterling W. Jerry Noninvasive method for treating cellulite through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
US6627663B2 (en) 1998-08-03 2003-09-30 W. Jerry Easterling Noninvasive method for treating hemangiomas through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
GR1003199B (el) * 1998-08-14 1999-09-01 Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες
WO2000012110A2 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Queen's University At Kingston Use of anti(w)pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction
US6482426B1 (en) * 1998-09-17 2002-11-19 Zonagen, Inc. Compositions for the treatment of male erectile dysfunction
US6706682B2 (en) * 1999-01-21 2004-03-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of vascular endothelial growth factor in the treatment of erectile dysfunction
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
WO2000053148A2 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
MXPA01010021A (es) * 1999-04-06 2002-07-30 Zonagen Inc Metodos para la modulacion de la respuesta sexual humana..
JP2002543128A (ja) 1999-04-30 2002-12-17 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー 雌性覚醒障害の処置
IT1312310B1 (it) 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
US20010003120A1 (en) * 1999-05-14 2001-06-07 M. D. Robert Hines Method for treating erectile dysfunction
US6916845B2 (en) * 1999-06-17 2005-07-12 Zhongcheng Xin Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction
US6730065B1 (en) * 2000-09-15 2004-05-04 Ocularis Pharma, Inc. Night vision composition
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
EP1280531B1 (en) * 2000-05-12 2007-01-24 Novalar Pharmaceuticals, Inc. Formulation consisting of phentolamine mesylate and the use thereof
AU2001273636A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Qualilife Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating females sexual response
BRPI0003386B8 (pt) * 2000-08-08 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda pró-droga homo ou heterodiméricas úteis no tratamento de doenças ou disfunções mediadas por fosfodiesterases; composições farmacêuticas contendo a pró-droga ou seus sais farmacêuticos aceitáveis; processo de obtenção destas pró-drogas
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20040002482A1 (en) * 2000-08-30 2004-01-01 Dudley Robert E. Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
KR20020020536A (ko) * 2000-09-09 2002-03-15 장우영 발기유발제
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20060211753A1 (en) * 2000-11-03 2006-09-21 Ocularis Pharma, Inc. Method and composition which reduces stimulation of muscles which dilate the eye
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
KR20040052489A (ko) 2001-03-06 2004-06-23 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
US20030138494A1 (en) * 2001-05-15 2003-07-24 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
EP1418907A4 (en) 2001-08-10 2004-10-20 Molecular Design Internat Inc NEW AGENTS WITH ALPHA ADRENERGIC EFFECT
ES2302835T3 (es) * 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
GB0130704D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd New use
AU2003286555A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Harbor-Ucla Research And Education Institute Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
US8133903B2 (en) * 2003-10-21 2012-03-13 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor—UCLA Medical Center Methods of use of inhibitors of phosphodiesterases and modulators of nitric oxide, reactive oxygen species, and metalloproteinases in the treatment of peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
CN100336506C (zh) * 2004-04-23 2007-09-12 北京科信必成医药科技发展有限公司 甲磺酸酚妥拉明口腔崩解片及其制备方法
PT1750766E (pt) 2004-05-11 2013-09-30 Emotional Brain Bv Formulações farmacêuticas e suas utilizações no tratamento de disfunção sexual feminina
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
US20060052402A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-09 Woodward John R Method of female sexual enhancement
US20060167022A1 (en) * 2004-09-08 2006-07-27 Woodward John R Method of female sexual enhancement
US20060252734A1 (en) * 2004-09-08 2006-11-09 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20080119445A1 (en) * 2004-09-08 2008-05-22 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
EA011391B1 (ru) * 2004-10-18 2009-02-27 Полимун Сайнтифик Иммунбиологише Форшунг Гмбх Липосомная композиция, содержащая активное вещество для релаксации гладкой мускулатуры, получение этой композиции и ее терапевтическое применение
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
US20070088012A1 (en) * 2005-04-08 2007-04-19 Woun Seo Method of treating or preventing type-2 diabetes
RS52671B (en) 2005-10-12 2013-06-28 Unimed Pharmaceuticals Llc IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
WO2008151204A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Sequent Medical Inc. Methods and devices for treatment of vascular defects
BR112015013106A2 (pt) * 2012-12-05 2017-07-11 Ge Nutrients Inc uso de extrato de feno-grego para melhorar a libido feminina
JP6335927B2 (ja) * 2013-02-01 2018-05-30 オキュラリス・ファーマ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＯｃｕｌａｒｉｓ Ｐｈａｒｍａ， Ｌｌｃ フェントラミンの水性点眼液およびそれらの医学的用途
WO2014121028A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Ocularis Pharma, Llc Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance
CN104013588A (zh) * 2014-04-14 2014-09-03 杨荣辰 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法
JP6483244B2 (ja) * 2015-04-17 2019-03-13 株式会社山田養蜂場本社 蜂の子を含有する滋養強壮剤
WO2017100324A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating female hypoactive sexual desire disorders
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
EP3870170A4 (en) 2018-10-26 2022-07-20 Ocuphire Pharma, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PRESBYOPIA, MYDRIASIS AND OTHER EYE DISEASES
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2503059A (en) * 1950-04-04 Nxchj
US3937834A (en) * 1970-10-02 1976-02-10 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations
US3943246A (en) * 1972-07-10 1976-03-09 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
GB1500300A (en) * 1975-01-06 1978-02-08 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical preparation for the treatment of circulatory disorders
NZ179623A (en) * 1975-01-06 1978-03-06 Ciba Geigy Pharmaceutical preparation containing a beta-receptor blocking compound, a compound regulating thrombocyte function and optionally an alpha-receptor blocking compund
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
DE2965278D1 (en) * 1978-07-21 1983-06-01 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical mixtures containing an amantadine compound
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4530920A (en) * 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
EP0152379A3 (de) * 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
US4885173A (en) * 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US4863911A (en) * 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
SE463851B (sv) * 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US5059603A (en) * 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
WO1990015583A1 (en) * 1989-06-16 1990-12-27 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky I Ispytatelny Institut Meditsinskoi Tekhniki Device for treating sexual weakness in men
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
US5079018A (en) * 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5236904A (en) * 1989-09-18 1993-08-17 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence
US5298261A (en) * 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
US5565466A (en) * 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response

Also Published As

Publication number Publication date
MD1663C2 (ro) 2001-11-30
KR100363056B1 (ko) 2003-04-10
BG102010A (en) 1998-04-30
SK145897A3 (en) 1998-06-03
LV12038A (lv) 1998-05-20
DE69604762D1 (de) 1999-11-25
PL323087A1 (en) 1998-03-02
NO974965D0 (no) 1997-10-27
BR9604983A (pt) 1999-06-15
AU5576896A (en) 1996-11-18
JP4531301B2 (ja) 2010-08-25
EP0767660A1 (en) 1997-04-16
ZA963380B (en) 1996-11-08
EP0962225A2 (en) 1999-12-08
US6166061A (en) 2000-12-26
MD980007A (en) 1999-07-31
NZ307020A (hu) 1999-06-29
NO314746B1 (no) 2003-05-19
IS4598A (is) 1997-10-24
PL185528B1 (pl) 2003-05-30
US5731339A (en) 1998-03-24
WO1996033705A1 (en) 1996-10-31
BG63071B1 (bg) 2001-03-30
EE9700276A (et) 1998-04-15
US6124337A (en) 2000-09-26
HUP9802825A3 (en) 2000-06-28
CZ339397A3 (cs) 1998-03-18
AU710111B2 (en) 1999-09-16
CZ294350B6 (cs) 2004-12-15
DE69604762T2 (de) 2000-03-09
IL117871A (en) 2001-01-11
RU2177786C2 (ru) 2002-01-10
LV12038B (en) 1998-08-20
AR001739A1 (es) 1997-11-26
LT4404B (lt) 1998-11-25
EP0767660A4 (en) 1997-08-27
KR19990008131A (ko) 1999-01-25
LT97168A (en) 1998-06-25
US5981563A (en) 1999-11-09
JPH11504902A (ja) 1999-05-11
RU2239424C2 (ru) 2004-11-10
RO116866B1 (ro) 2001-07-30
TR199701260T1 (xx) 1998-03-21
US6100286A (en) 2000-08-08
EP0767660B1 (en) 1999-10-20
DK0767660T3 (da) 2000-04-25
CA2219502A1 (en) 1996-10-31
SK283847B6 (sk) 2004-03-02
US6051594A (en) 2000-04-18
TR199901973T2 (xx) 1999-09-21
UA70277C2 (en) 2004-10-15
NO974965L (no) 1997-12-23
GR3032182T3 (en) 2000-04-27
ES2140847T3 (es) 2000-03-01
JP2002087957A (ja) 2002-03-27
SI9620058A (sl) 1998-06-30
IL117871A0 (en) 1996-08-04
JP3469901B2 (ja) 2003-11-25
PT767660E (pt) 2000-04-28
CA2219502C (en) 2002-11-19
EE03472B1 (et) 2001-08-15
MD1663B2 (en) 2001-05-31
EP0962225A3 (en) 2000-05-10
ATE185695T1 (de) 1999-11-15
CN101816638A (zh) 2010-09-01
HUP9802825A2 (hu) 1999-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0767660B1 (en) Methods and formulations for modulating the human sexual response
EP0714300B1 (en) Methods for modulating the human sexual response
ES2270517T3 (es) Terapia de combinacion para modular la respuesta sexual humana.
AU723242B2 (en) Methods for modulating the human sexual response
AU696815C (en) Methods for modulating the human sexual response
CA2366903A1 (en) Methods for modulating the human sexual response

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030210

HC9A Change of name, address

Owner name: REPROS THERAPEUTICS INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ZONAGEN, INC., US