JP2002543128A - 雌性覚醒障害の処置 - Google Patents

雌性覚醒障害の処置

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JP2002543128A JP2000614999A JP2000614999A JP2002543128A JP 2002543128 A JP2002543128 A JP 2002543128A JP 2000614999 A JP2000614999 A JP 2000614999A JP 2000614999 A JP2000614999 A JP 2000614999A JP 2002543128 A JP2002543128 A JP 2002543128A
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ローラ エル． アレメイヤー，
ダイアン エル． ブラシアー，
ケネス エム． ファーギュソン，
ウィリアム イー． プルマン，
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リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 雌性患者における雌性覚醒障害（ＦＡＤ）の処置方法を開示する。本発明の方法は、雌性患者に環状グアノシン3',5'-モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・タイプ５を阻害する薬剤を経口投与する工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、１９９９年４月３０日に出願せる仮特許出願Ｎｏ．６０／１３２，
１２９の優先権を主張するものである。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、雌性性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）としても知られる雌性覚醒障害（Ｆ
ＡＤ）を処置するための、選択性の高いホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素阻
害剤と、それらの使用に関する。詳細には、本発明は医薬品として投与した場合
にＦＡＤの処置に対して有用な環状グアノシン3',5'-モノホスフェート特異的ホ
スホジエステラーゼ・タイプ５（ＰＤＥ５）の強力な阻害剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
雌性性的機能不全（ＦＳＤ）は、極めて蔓延している状態である（R.T. Miche
al et al., Sex in America, Little Brown, Boston, MA (1994)）。しかしなが
ら、雄性の***不全（ＭＥＤ）の処置における圧倒的な興味とは対照的に（Feld
man et al. 1994, NIH Consensus Development Panel on Impotence 1993, Rose
n et al. 1997, Sildenafil Study Group 1998）、女性における性的な問題には
比較的わずかな注意しか払われていない。雌性の性的応答の生理学的プロセスの
研究はほとんどなく、そして性的な問題に対して女性が利用可能な有効な処置も
ほとんどない。さらに、この領域での研究および開発への障壁は、ＦＳＤの処置
のための臨床試験において新薬を試験するための確立された診断分類の欠如、ま
たは確立された指標の欠如となっている。
【０００３】 ＦＳＤは、性的欲求障害、性的覚醒障害、オルガスム障害、***疼痛障害、膣
痙、***疼痛症、性的接触からの心的外傷、性的抑制、性的恐慌性障害、幼児期
性的***、および性行為耽溺または強制的行動を包含する、女性における種々の
性的障害を含めた「包括的な」言いまわしとして使用されている。多くの障害か
ら、The American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Man ual , Mental Disorders, Ed. 3, Washington, DC, APA (1980)およびInternatio
nal Classification of Diseases (World Health Organization) は、雌性性的
機能不全を以下の主たる４つのカテゴリーに識別している：（１）性的欲求障害
、（２）性的覚醒障害、（３）オルガスム障害、および（４）***疼痛障害。こ
れらのカテゴリーの各々は、さらに以下のようなサブタイプに分けることができ
る：終生タイプと後天的タイプ、広汎性タイプと状況性タイプ、病因論学的分類
（たとえば、器質性、心因性、混合形、未知）。
【０００４】 性的欲求障害は、以下の２つの診断の後に明らかにされる。性的欲求低下障害
（ＨＳＤＤ）は、性的空想／想念および／または性的行為に対する欲求もしくは
受容的、持続的または反復的な欠損（または非存在）であり、これが個人的な悩
みを起こすのである。性的嫌悪障害は、***渉の相手との性的接触に対する、持
続的または反復的な恐怖症的嫌悪、および回避であり、これも個人的な悩みを起
こすものである。
【０００５】 性的覚醒障害は、性的行為が完了するまで、性的興奮に伴う適切な湿潤／膨潤
応答に到達または維持することが反復してできないこととして定義される。覚醒
応答は、骨盤内での血管収縮、膣の潤滑化、ならびに外性器の拡大および膨潤か
らなるものである。その障害は、顕著な悩みまたは対人的な面倒を起こすに相違
ない。
【０００６】 オルガスム障害は、充分な性的刺激と覚醒の後のオルガスム到達への、持続性
または反復性の困難、遅延、またはオルガスムの非存在として定義され、これも
個人的な悩みを起こすものである。
【０００７】 ***疼痛障害は、以下の３つの診断の後に定義される。先ず***疼痛症は、性
交に伴う、反復性または継続性の性器疼痛である。膣痙は、膣への貫入を妨げる
膣の外側３分の１の筋系の、反復性または持続性の非自発的攣縮であり、これも
個人的な悩みを起こすものである。***以外の性的疼痛障害は、***以外の性的
刺激によって誘発される、反復性または持続性の性器疼痛である。
【０００８】 残念ながら、包括的な言いまわしとしてすべての障害を広く包含するような「
雌性性的機能不全」なる用語の使用によると、これらの障害の間の重要な臨床的
および生理学的差異を識別できず、そしてどのようにして適切に診断し、薬理学
的処置を処方するかに関しての指針を担当医に提供することはほとんどない。薬
理学的処置は、あらゆる種類の雌性性的機能不全に対して一様に有効なわけでは
ないので、当該技術分野においてその性的障害を処置するためにどの薬理学的療
法が有用であるかを同定することが希求されている。
【０００９】 Placeらの米国特許第５，８７７，２１６号は、選択された血管拡張剤を含有
する医薬製剤を、処置を施す固体の膣および／または外陰部に投与することによ
る、雌性個体における性的機能不全の処置方法を開示している。当該出願はプロ
スタグランジンに指向したものであるが、当該発明との組み合わせで有用なさら
なる血管拡張剤が開示されており、それはとりわけ、ホスホジエステラーゼ阻害
剤を包含するものである。ホスホジエステラーゼ阻害剤のさらなる定義付けはな
されていない。そしてＰＤＥ５阻害剤も雌性覚醒障害を処置するためのそれらの
使用も開示されていない。
【００１０】 ＥＰ ０ ７０２ ５５５には、雄性の***不全をＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ５
阻害剤で処置する方法が記載されている。当該特許出願はさらに、ＰＤＥ阻害剤
を雌性の性的機能不全、特に陰核の障害に関連するオルガスム機能不全に対して
使用しうることを示唆している。特にオルガスム機能不全に関連した開示および
言及をした化合物への言及によるものを除いて、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤
も、雌性性的機能不全もいずれも、さらなる定義付けはなされていない。
【００１１】 シルデナフィル・クエン酸塩（シルデナフィル、商標名VIAGRA（登録商標）と
して販売されている）は、既知のＰＤＥ５阻害剤であり、ＭＥＤに罹った男性に
おける***機能を亢進することが示されている。詳細には、シルデナフィルは中
枢および末梢の生理学的シグナルの効果を増幅し、その結果として環状グアノシ
ンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）が媒介する海綿体平滑筋弛緩が起こり、今度は
血管拡張および血液貯蔵が引き起こされて***をもたらす。雄性と雌性の外性器
の間には外見的な解剖学上の差異が明瞭にあるが、組織の相同性も認められる。
加えて、雌性性組織において生理学的応答が類似している証拠が蓄積してきてい
る（たとえば、「陰核海綿体の弛緩および性器の血管拡張」、K. Park et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. , 249(3):612-617 (1998)）。しかしながら、
雌性性組織での応答の臨床的重要性、そしてもしあるとすれば、この応答が何の
障害と相関しているのかは、開示されていない。
【００１２】 シルデナフィルは雄性での使用については認可されているが、女性での臨床研
究を言及した出版物もいくつかある。M. Fava et al., in Psychother. Psychos om. , 67 (6) : 328-31 (1998) は、１４名の鬱病患者（９名の男性と５名の女性
）における、抗鬱剤による誘発される性的機能不全に対するシルデナフィルの効
果を試験した。抗鬱剤で誘発された性的機能不全は一般的に、欲求の欠如（性的
欲求障害）ならびにオルガスムの遅延および無オルガスム症（オルガスム障害）
によって特徴付けられるものであるが、覚醒困難をも含みうる（H.G. Nurnberg
et al., J. Clin. Psychiatry, 60(1), 33-35 (1999)）。この研究では、性的機
能のあらゆる分域における統計学的に有意な改善が報告されており、患者の６９
％が改善を報告している。しかしながら、この研究では性別による応答性が示唆
されていない（１４名の患者のうち９名は男性であった）。加うるに、この研究
では偽薬での対照比較試験をしておらず、偽薬効果についてのデータでの補正を
行っていない。著者らは、「我々の患者における性的機能の臨床的改善は、非特
異的な偽薬様の効果の結果であるかもしれないという可能性を度外視」できなか
ったのである。かかる研究におけるこれらの不備のため、当業者は性的欲求障害
および無オルガスム症を処置する際にシルデナフィルを使用する効力に関して結
論を出すことができず、そしてこの研究が、雌性覚醒障害の処置での、シルデナ
フィルの有用性を研究することへの動機を提示するものではない。
【００１３】 Kaplan et al., in Urology 53(3):481-6 (1999)は、自らが認める性的機能不
全にかかる閉経後女性においての、シルデナフィルの安全性および効力を研究し
た。処置の対象たる性的機能不全の様態のさらなる定義または特徴付けはなされ
なかった。シルデナフィルは、性的機能不全の閉経後女性３３名にて試験された
。試験には、雌性の性的機能不全指数を用いたが、これには、膣の乾燥について
の質問が一つ含まれ、その他の質問は性的欲求、疼痛、満足、および陰核の感覚
に焦点を当てたものである。この研究は、覚醒障害を指向したものではなかった
。６名の患者が、治療的応答性が有意に改善されたことを報告した。湿潤化およ
び陰核の感覚の改善は、それぞれ０．５４（２３．２％）および０．６７（３１
．３％）まで改善された。陰核の不快感および「過感受性」が７名の女性に起こ
った（このうち３名は試験から降りた）。著者らは、シルデナフィルが閉経後女
性に良好な耐容性を示すと結論したものの、彼らはシルデナフィルが性機能全体
を有意に改善したわけではないとも結論付けている。
【００１４】 最後に、H.G. Nurnberg et al. in J. Clin. Psychiatry, 60(1):33-5 (1999)
によって、４名の患者（２名は男性で２名が女性）における、医原性のセロトニ
ン作動性抗鬱剤投薬により誘発された性的機能不全の処置ににつき、シルデナフ
ィルの研究が行われた。抗鬱剤投薬により誘発された機能不全は、***不全およ
び無オルガスム症（オルガスム機能不全）として報告される。雌性覚醒障害は開
示されていない。この研究により、４名の患者すべてが陽性に応答したことが報
告されているが、著者らは無作為化した偽薬での比較研究を懸案としたまま、抗
鬱剤により誘発された性的機能不全の処置におけるシルデナフィルの有用性に対
する結論を保留している。
【００１５】 このように、雌性の性的機能不全の処置についてのシルデナフィルの限られた
研究は主として、抗鬱剤により誘発された性的機能不全（主としてオルガスム機
能不全および性的欲求機能不全）に焦点を当てたものであり、そして決定的でな
い結果しかもたらされるに至っていない。
【００１６】 構造式（Ｉ）の化合物が、雌性覚醒障害を処置するのに極めて有効であること
が発見された。したがって本発明は、雌性覚醒障害を処置する方法を提供するも
のであり、この方法はそれを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物を投与す
る工程を含むものである。このような方法は新規であり、先行技術に示唆されて
いないものである。
【００１７】
【発明の要約】
本発明は、雌性患者における雌性覚醒障害（ＦＡＤ）の処置方法であって、当
該患者に環状グアノシン3',5'-モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・
タイプ５を阻害する薬剤の、医薬上有効な量を経口投与する工程を含む方法を提
供する。
【００１８】 本発明はさらに、雌性覚醒障害に罹っている雌性患者の処置方法であって、当
該患者における性器および膣の血流を高めるのに充分な量、環状グアノシン3',5
'-モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・タイプ５を阻害する方法を提
供する。
【００１９】 本発明はまた、雌性覚醒障害を処置するためのＰＤＥ５阻害剤の使用も提供す
る。
【００２０】 ［発明の詳細な説明］ 本明細書に開示および特許請求されたごとき本発明の目的のために、以下の用
語を下記のとおりに定義する。
【００２１】 「雌性覚醒障害」（ＦＡＤ）なる語句は、本明細書で使用する場合、覚醒状態
到来の不能もしくは遅延、または覚醒状態の維持ができないことによって特徴付
けられる状態を言及するものである。かかる状態の症状には、動悸、疼き、潤滑
化、および興奮の自覚ならびに覚醒などの性器または体性の応答の欠如が含まれ
る。これは雌性性的機能不全のサブタイプであり、欲求およびオルガスムと大き
く離れたものである。治療に応答しやすい患者は、順調な性的体験をしたことが
あり、そして任意の数の器質性因子、心因性因子、またはその他の未知の理由を
通して障害に陥ってしまっている。
【００２２】 「ＩＣ50」なる用語は、酵素、たとえばＰＤＥ５酵素（ＰＤＥ５）を阻害する
化合物の作用強度の基準である。ＩＣ50値は単一用量応答実験において５０％阻
害を引き起こす化合物の濃度である。一の化合物に対するＩＣ50値の定量は、Y.
Cheng et al., Biochem Pharmacology 22:3099-108 (1973) に総括的に記載さ
れた既知のイン・ビトロにおける方法論によって容易に実施される。
【００２３】 「阻害している」または「阻害する」なる語は、性器および膣の血流を高めて
、臨床的に有意な応答をもたらすのに充分な程度にまで、環状グアノシン3',5'-
モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・タイプ５の酵素活性を阻止する
ことを言及するものである。
【００２４】 「経口投与する」なる語句は、液状製剤、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤
（gelcaps）、等を含めた、多くの認知された経口製剤によってＰＤＥ５阻害剤
を投与することを言及するものである。
【００２５】 「ＰＤＥ５阻害剤」なる語は、環状グアノシン3',5'-モノホスフェート特異的
ホスホジエステラーゼ・タイプ５（ＰＤＥ５）酵素を阻害し、そしてＰＤＥ５に
対して１０ｎＭ以下のＩＣ50値を有する薬剤を意味する。
【００２６】 「医薬上有効な量」なる語は、雌性においてＰＤＥ５を阻害することができ、
そして臨床的に有意な応答を引き起こす化合物の量を表す。臨床的応答には、処
理される状態の改善、または状態の予防の改善が包含される。本発明において投
与される化合物の特定の用量は当然ながら、投与される化合物、処理されるべき
特定の状態および類似の検討材料を含め、その症例を取りまく特定の環境によっ
て決定されるはずである。
【００２７】 「薬剤」なる語は、医薬用途に好適な化学化合物を言及するものとする。
【００２８】 前記のとおり本発明は、雌性覚醒障害（ＦＡＤ）を処置するための、環状グア
ノシン3',5'-モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・タイプ５を阻害す
る式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。この方法は、雌性患者にＰＤＥ５阻害剤
を含む医薬製剤を経口投与する工程を含む。
【００２９】 構造式（Ｉ）の化合物、およびそれらの製造方法は、Dauganの米国特許第５，
８５９，００６号およびDauganらの米国特許第５，９８１，５２７号に開示され
ており、これらは各々、引用することによって本明細書に組み入れることとする
。
【００３０】
【化３】
【００３１】 ［式中、Ｒ3は水素またはメチルである］ならびにその塩および溶媒和物（たと
えば水和物）。
【００３２】 構造式（Ｉ）の化合物には、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチ
ル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]イン
ドール-1,4-ジオン、(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル
-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インド
ール-1,4-ジオン、生理学的に容認されうるそれらの溶媒和物、およびそれらの
混合物が包含される。
【００３３】 構造式（Ｉ）の化合物、およびそれらの調製は、米国特許第５，８５９，００
６号（これは引用することによって本明細書に組み入れることとする）に開示さ
れており、それらのＰＤＥ５に対する選択性のゆえに特に有利なものである。
【００３４】 本発明の方法は、好適な製剤に式（Ｉ）の化合物を組み入れて、それを必要と
している患者に、医薬上容認されうる量を投与することによって行うことができ
る。経口で使用するための医薬上容認されうる賦形剤ならばいずれであっても、
かかる製剤の調製用に好適である。好適な医薬製剤には、ＷＯ ９６／３８１３
１に記載されたものが包含される。好ましくは、製剤は、ラクトース、微結晶性
セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、およびコロイド状二酸化ケイ素などの、一般的に安全と認められ
た医薬用賦形剤を含むものである。
【００３５】 製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing
Co., Easton, PA (1990) に記載のごとき標準的な医薬製造技術によって調製さ
れる。かような技術には、たとえば湿式造粒を行い、その後乾燥、粉砕、および
圧縮を行って錠剤とする（フィルム・コーティングをしてもしなくてもよい）技
術；乾式造粒を行い、その後、粉砕、および圧縮を行って錠剤とする（フィルム
・コーティングをしてもしなくてもよい）技術；乾燥混和して、その後圧縮し錠
剤とする（フィルム・コーティングをしてもしなくてもよい）技術；成形打錠（
molded tablet）；湿式造粒（乾燥およびゼラチンカプセル剤に充填）；乾燥混
和（ゼラチンカプセル剤に充填）；あるいはゼラチンカプセル剤に懸濁液または
溶液として充填する技術などが挙げられる。一般的に固形の製剤には、その表面
に刻印または彫刻した識別記号が付される。
【００３６】 ＰＤＥ５阻害剤は、雌性においてＰＤＥ５を阻害して臨床的に有意な応答を引
き起こすことができる量にて経口投与される。臨床的応答には、処置される状態
または状態の予防の改善が包含される。本発明によって投与される化合物の特定
の用量は当然ながら、投与される化合物、処理されるべき状態の重症度、および
類似の検討材料を含め、その症例を取りまく特定の環境によって決定される。用
量は好ましくは、必要に応じ１日の総容量にして１乃至４００ｍｇであり、そし
てより好ましくは１乃至２０ｍｇの用量である。好ましくは、投与される用量は
、１日あたり５乃至２０ｍｇであり、最も好ましくは１日１回必要に応じて１０
ｍｇの用量が投与される。
【００３７】 以下の調製例および実施例は、特許請求された発明にかかる方法をさらに例証
するために提示するものである。本発明の範囲は、単に以下の調製例および実施
例からなるものと解釈されるべきではない。
【００３８】 調製例１ (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシ
フェニル)ピラジノ[2',1':6,l]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンは、米国特
許第５，８５９，００６号に記載の通りに調製し、そして湿式造粒を用いて錠剤
に製剤化した。ポビドンを水に溶解して１０％溶液をつくった。有効成分化合物
、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびラウリル硫酸ナ
トリウムを高剪断力ミキサに加えて、２分間混合した。ポビドン溶液および造粒
を完遂するのに必要とされるに応じた付加的な水にて、粉体を湿式造粒した。こ
うして得られる混合物を、乾燥に伴う失量が２．５％を下回るまで、７０℃±５
℃で吸気しながら流動層乾燥器にて乾燥させた。顆粒は、好適なスクリーン（ま
たは篩）を用いてコミル（Comil）を通し、そして好適なミキサに加えた。顆粒
外のクロスカルメロースナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム、ならびにコ
ロイド状無水シリカを好適な篩（たとえば５００ミクロン）に通して、ミキサに
加え、そして５分間混和した。ステアリン酸マグネシウムを加えて２分間混和し
た。混和物を９ｍｍの円形通常凹形金型を用いて２５０ｍｇの標的加圧／重量と
なるように圧縮した。
【００３９】 核錠は、オパドライ（Opadry）ＯＹ−Ｓ−７３２２の水性懸濁液で、アセラコ
タ（Accelacota）（または類似のコーティング・パン）を使用し、錠剤の重量が
およそ８ｍｇ分まで増加するようになるまで５０℃乃至７０℃にて吸気を用いな
がら被覆した。
【００４０】
【表１】
【００４１】 オパドライＯＹ−Ｓ−７３２２は、メチルヒドロキシプロピルセルロース（ヨ
ーロッパ薬局方）、二酸化チタン（ヨーロッパ薬局方）、トリアセチン（米国薬
局方）を含有している。オパドライは、各錠剤の重量を約２５８ｍｇに増加させ
る。錠剤ごとに適用されるフィルム・コートの量は、プロセスの効率に依存して
上記のものより低くすることができる。
【００４２】 錠剤はブリスター包装に入れて、化合物の安全性および有効性を記載している
添付文書を添える。
【００４３】 調製例２ 以下のバッチ処方を、完成品製剤を調製するのに使用する。
【００４４】
【表２】
【００４５】 これらの表の処方の製造には、精製水（米国薬局方）を使用した。水は加工の間
に除去して、最少レベルしか完成品に残存しないようにする。錠剤は湿式造粒プ
ロセスを使用して製造する。プロセスを段階を追って以下に説明する。
【００４６】 造粒すべき薬物および賦形剤は、安全に篩過させる（security sieved）。有
効成分薬剤は、ラクトース一水和物（噴霧乾燥体）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトース一水和物と共に乾式混
合する。得られる粉末混和物を、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル
硫酸ナトリウムの水溶液にて、パワレックス（Powerex）高剪断力造粒機を用い
て造粒する。さらなる水を所望の終末点に到達するまで添加してもよい。湿潤顆
粒を脱塊し、乾燥させるのにミルを使用してもよい。湿潤顆粒は、流動層乾燥器
または乾燥オーブンのいずれかを用いて乾燥される。材料を一旦乾燥すれば、大
きな集塊をいずれも排除するためにサイズ調整をすることができる。微結晶性セ
ルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムは
安全に篩過させて乾燥サイズ調整済み顆粒に添加する。これらの賦形剤および乾
燥顆粒を、転動容器（tumble bin）、リボンミキサ、または他の好適な混合機器
を用いて均一になるまで混合する。混合プロセスは２つの相すなわち、第一相に
おいて微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび乾燥顆粒をミ
キサに加えて混和する、その後この顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて第
二相の混合を行う、という２相に分けることもできる。
【００４７】 混合された顆粒は次いで、回転圧縮機を用いて錠剤へと圧縮される。核錠は、
コーティング・パン（たとえば、Accela Cota）の中で適切な混色の水性懸濁液
を用いてフィルム・コートされる。コートされた錠剤は、錠剤の取扱適性を向上
するためにタルクを軽くまぶしてもよい。
【００４８】 実施例１：ＦＡＤ臨床試験 雌性覚醒障害の処置のための、ＰＤＥ５を阻害する薬剤の使用を、性的刺激が
ある状態での性器の血流の増強における当該薬剤の生理学的効果を評価し、覚醒
の改善を評価するための臨床的指標を測定する臨床試験で立証する。この試験は
、正常の健常な女性での二重盲検で、偽薬での対照比較試験を行うものである。
患者には被験薬物（１から２０ｍｇまでの用量にて）または偽薬を投与する。投
与後、患者は視覚的、触覚的、または嗅覚的刺激を包含する種々の刺激に曝され
る。評価される指標には、膣の光プレチスモグラフィー（ＶＰＡ）を用いて測定
した場合の血流変化が包含される。性器の応答の主観的指標（動悸、疼き、およ
び覚醒）の主観的な指標を測定する。
【００４９】 実施例２：ＦＡＤ臨床試験 雌性覚醒障害の処置のため、ＰＤＥ５を阻害する薬剤の使用を、性的刺激があ
る状態での性器の血流の増強における当該薬剤の生理学的効果を評価し、覚醒の
改善を評価するための臨床的指標を測定する臨床試験で立証する。この試験は、
軽度から中程度の後天性雌性覚醒障害に罹っている女性で行うものである。この
試験は、二重盲検で、偽薬での対照比較試験を２００名の女性で行うものである
。試験に際し、被験者には薬物または偽薬のいずれかが５ｍｇ、１０ｍｇ、また
は２０ｍｇの用量（毎日、または必要に応じて要求時に）で３ヶ月を上限として
与えられる。試験の指標は、５つのドメインを評価する有効質問書（雌性機能指
数）を用いて測定され、このうち１つのドメインが特異的に覚醒に対して焦点を
当てたものとなっている。この質問書は、ベースラインで、そして各月の訪問に
て与えられる。加えて、覚醒および性的満足に焦点を当てているイベント日記を
用いて性的経験を評定する。
【００５０】 本発明は、（１）雌性性的機能不全に罹っている患者の下位集合とは別のもの
である、雌性覚醒障害に罹っている患者の適切な診断、および（２）１０ｎＭ以
下の作用強度（すなわち、ＰＤＥ５に対するＩＣ50値）を有するＰＤＥ５阻害剤
を通じて治療の成功が成し遂げられるという発見に基づくものである。雌性覚醒
障害に罹っており、そして本明細書に記載された方法に応答する患者は、覚醒状
態到来の不能もしくは遅延、または覚醒状態の維持ができないようになってしま
っている患者達である。かかる状態の症状には、動悸、疼き、潤滑化、および興
奮の自覚または覚醒などの体性の応答の欠如が含まれる。雌性覚醒障害に罹る女
性は、順調な性的体験をしたことがあり、そして任意の数の器質性因子、心因性
因子、またはその他の未知の理由を通して障害に陥ってしまっている。意義深い
こととして出願人らは、欲求は覚醒の処置のために不可欠なものでないことを見
出している。欲求の有無の如何は、雌性覚醒障害び診断および処置に影響を及ぼ
すものではない。しかしながら、ＦＡＤの処置の成功は、より良好な性的体験を
もたらし、これが転じて欲求およびオルガスムの改善につながることになりうる
のである。
【００５１】 本発明の原理、好ましい実施態様、および操作の態様は、以上の詳細な説明に
記載したとおりである。しかしながら、開示された特定の形態は限定でなく例示
として考えられるべきであるので、ここで保護される発明がそれらに限定するも
のとして解釈されるべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブラシアー， ダイアン エル． アメリカ合衆国 46290 インディアナ インディアナポリス スプリング ハイラ ンド ドライブ 10431 (72)発明者 ファーギュソン， ケネス エム． アメリカ合衆国 98021 ワシントン ボ ウゼル 第14 プレイス ウエスト 23221 (72)発明者 プルマン， ウィリアム イー． アメリカ合衆国 46032 インディアナ カーメル タウニ ドライブ 3004 Ｆターム(参考） 4C065 AA02 BB04 CC06 DD03 EE03 HH04 JJ01 KK09 LL04 PP07 4C086 AA01 AA02 CB09 MA01 MA04 MA52 ZA81 ZC20

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 雌性患者における雌性覚醒障害の処置方法であって、該患者
    に以下の構造式： 【化１】 ［式中、Ｒ3は水素またはメチルである］を有する化合物ならびにその塩および
    溶媒和物の医薬上有効な量を経口投与する工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 前記雌性覚醒障害が、後天性雌性覚醒障害である請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-
    メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]
    インドール-1,4-ジオン、 (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2,3-ジメチル-6-(3,4-メチレンジ
    オキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン、 生理学的に容認されうるそれらの塩および溶媒和物、ならびにそれらの混合物か
    らなる群より選択される請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、以下の構造： 【化２】 を有する請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 雌性覚醒障害の処置のための医薬の調製における、環状グア
    ノシン3'5'-モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ・タイプ５の阻害剤
    の使用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013241463A (ja) * 2005-11-11 2013-12-05 Emotional Brain Bv 女性性的機能不全の処置におけるテストステロンを含む薬剤の組み合わせ
US9192669B2 (en) 2004-05-11 2015-11-24 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9211334B2 (en) 2006-11-03 2015-12-15 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NO20002097L (no) * 1999-04-30 2001-10-26 Lilly Icos Llc Fremstillingsgjenstander
US6943166B1 (en) 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
AU776722B2 (en) * 1999-08-03 2004-09-16 Icos Corporation Beta-carboline pharmaceutical compositions
JP2004533402A (ja) * 2000-06-08 2004-11-04 リリー アイコス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｐｄｅｖインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物
EP1305313A1 (en) * 2000-08-02 2003-05-02 Lilly Icos LLC Fused heterocyclic derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0204227D0 (en) * 2002-02-22 2002-04-10 Pfizer Ltd Modulation of pde11a activity
US20040193452A1 (en) * 2003-01-06 2004-09-30 Laura Berman Method and system for computerized sexual function assessment of female users
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521421A (en) 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
US4507323A (en) 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
US5681718A (en) * 1986-03-14 1997-10-28 Celltech Limited Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof
SE463851B (sv) 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
GB9012469D0 (en) 1990-06-05 1990-07-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5773457A (en) 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
WO1994022460A1 (en) 1993-04-05 1994-10-13 University Patents, Inc. Diagnosis and treatment of erectile dysfunction
CZ285829B6 (cs) 1993-06-10 1999-11-17 Eli Lilly And Company Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
AU730670B2 (en) * 1997-04-25 2001-03-08 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the treatment of sexual dysfunction
AU740758B2 (en) 1997-10-28 2001-11-15 Vivus, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US5877216A (en) 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
TW542719B (en) 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
US6007824A (en) 1998-07-09 1999-12-28 Duckett; Melvin J. Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction
WO2000056719A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Bristol-Myers Squibb Company FUSED PYRIDOPYRIDAZINE INHIBITORS OF cGMP PHOSPHODIESTERASE

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9192669B2 (en) 2004-05-11 2015-11-24 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9700566B2 (en) 2004-05-11 2017-07-11 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US10441592B2 (en) 2004-05-11 2019-10-15 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
JP2013241463A (ja) * 2005-11-11 2013-12-05 Emotional Brain Bv 女性性的機能不全の処置におけるテストステロンを含む薬剤の組み合わせ
US9333203B2 (en) 2005-11-11 2016-05-10 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9737548B2 (en) 2005-11-11 2017-08-22 Eb Ip Lybrido B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US9211334B2 (en) 2006-11-03 2015-12-15 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
US9597335B2 (en) 2006-11-03 2017-03-21 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction
US10314848B2 (en) 2006-11-03 2019-06-11 Eb Ip Lybridos B.V. Use of testosterone and a 5-HT1A agonist in the treatment of sexual dysfunction

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